DE60031705T2 - Salicylamid-derivate - Google Patents

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Takeo Yoshioka
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Salicylamid-Derivate, auf ein Verfahren zur Herstellung derselben und auf Medikamente die diese als Wirkstoff enthalten. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue Salicylamid-Derivate, die eine Inhibierung der Aktivierung von NF-κB bewirken und als entzündungshemmende und immunosuppressive Wirkstoffe nützlich sind, auf Zwischenprodukte bei deren Herstellung, auf ein Verfahren zur Herstellung derselben und auf Medikamente die Salicylamid-Derivate oder Salze davon als Wirkstoff enthalten.
  • HINTERGRUNDTECHNIK
  • Üblicherweise benutzte entzündungshemmende Wirkstoffe umfassen steroide Wirkstoffe, Prostaglandinsyntheseinhibitoren und so weiter. Es sind auch Cyclosporin, FK506 (Tacrolimus) und so weiter sind als immunosuppressive Wirkstoffe benutzt worden. Es ist jedoch hervorgehoben worden, dass diese Medikamente Probleme bei der Wirkung und Nebenwirkungen haben.
  • Viele davon haben allgemein insbesondere starke Nebenwirkungen, was eine bedeutende Beschränkung bei ihrer Benutzung als entzündungshemmende und immunosuppressive Wirkstoffe darstellt.
  • Es war also wünschenswert, neue Medikamente zu entdecken und zu erzeugen, die schwache Nebenwirkungen aufweisen und neue chemische Strukturen und Wirkungsmechanismen aufweisen, so dass Untersuchungen zur Entdeckung und Erzeugung neuer Verbindungen angestellt worden sind, die von den üblicherweise benutzten Medikamenten unterschiedliche chemische Strukturen und Wirkungsmechanismen aufweisen und eine ausgezeichnete entzündungshemmende und immunosuppressive Aktivität zeigen.
  • NF-κB ist als an Enhancer des Immunoglobulin κ-Ketten-Gens (Cell,, 75-716, 1986) gebundenes Nucleoprotein identifiziert worden und es wurde zuerst als spezifischer Transkriptionsfaktor für B-Zellen angesehen, es hat sich doch später gezeigt, dass es in verschiedenen Arten von Zellen auftritt. NF-κB ist ein Heterodimer, der aus zwei Untereinheiten besteht und aus verschiedenen Kombinationen von p50 oder p52 zusammengesetzt ist, die eine Rel-Homologie-Domäne (RHD) von ungefähr 300 Aminosäuren mit RelA, c-Rel oder RelB (Annu. Rev. Immunol., 14, 649-681, 1996) aufweisen.
  • NF-κB ist ein dominanter Transkriptionsfaktor in der Biophylaxis-Reaktion und von NF-κB induzierte Gene umfassen außer Immunoglobulin, Cytokine (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, usw.), Zelladhäsionsfaktoren, (E-Selektin, ICAM-1, VCAM-1, usw.), Stickstoffoxid (NO)-Synthetase, Fas- Ligand usw., wobei die meisten davon stark bei der Immunantwort bzw. der Entzündungsreaktion (Cell, 87, 13-20, 1996) beteiligt sind.
  • Faktoren, für die bekannt ist, dass sie die Aktivierung von NF-κB erzeugen, umfassen außer TNF-α, IL-1, Antigenstimulation, TPA, UVA, aktivierten Sauerstoff (Annu. Rev. Immunol. 12, 141-179, 1994). Deshalb ist gefunden worden, dass die Stimulierung von Zellen mit TNF-α oder etwas ähnlichem und die Entdeckung einer durch die Stimulierung die die Aktivierung von NF-κB inhibiert induzierten Substanz mit niedrigem Molekulargewicht eine weitere Entwicklung von entzündungshemmenden und immunosuppressiven Wirkstoffen fördert.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Unter Anbetracht der obigen Probleme haben die vorliegenden Erfinder die Untersuchungen oft wiederholt, und als Ergebnis haben sie herausgefunden, dass neue Salicylamid-Derivate, die spezifische chemische Strukturen aufweisen, d.h. die durch die Formel (1a) (DHM2EQ) und die Formel (1b) (DHM3EQ), die unten beschrieben sind, wiedergegebenen Verbindungen eine Wirkung ausüben, die die Aktivierung von NF-κB inhibiert, wodurch die vorliegende Erfindung ausgeführt wird.
  • Das heißt, dass die vorliegende Erfindung, die folgenden neuen Salicylamid-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und sie als Wirkstoff enthaltende Medikamente bereitstellt.
    • [1] Salicylamid-Derivate dargestellt durch die Formel (1)
      Figure 00020001
      worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine C2-4-Alkanoylgruppe wiedergibt, R2 eine Gruppe wiedergibt, die durch die folgende Formeln (A), (B), (C), (D), (E), (F) oder (G) dargestellt wird:
      Figure 00020002
      worin R3 eine C1-4-Alkylgruppe wiedergibt.
    • [2] Salicylamid-Derivate wie in [1] beschrieben, dargestellt durch die Formel (1a) oder (1b)
      Figure 00020003
    • [3] Salicylamid-Derivate wie in [1] beschrieben, dargestellt durch die Formel (2)
      Figure 00020004
      worin das Symbol in der Formel dieselbe Bedeutung wie die in [1] oben beschriebene hat.
    • [4] Salicylamid-Derivate wie in [1] beschrieben, dargestellt durch die Formel (3)
      Figure 00030001
      worin die Symbole in der Formel dieselben Bedeutungen wie die in [1] oben beschriebene haben.
    • [5] Salicylamid-Derivate wie in [1] beschrieben, dargestellt durch die Formel (4)
      Figure 00030002
      worin das Symbol in der Formel dieselbe Bedeutung wie die in [1] oben beschriebene hat.
    • [6] Ein Salicylamid-Derivat wie in [1] beschrieben, dargestellt durch die Formel (5)
      Figure 00030003
    • [7] Salicylamid-Derivate wie in [1] beschrieben, dargestellt durch die Formel (6)
      Figure 00030004
      worin das Symbol in der Formel dieselbe Bedeutung wie die in [1] oben beschriebene hat.
    • [8] Ein Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-Derivaten, dargestellt durch die Formel (2)
      Figure 00030005
      worin das Symbol in der Formel dieselbe Bedeutung wie oben beschrieben hat, umfassend die Reaktion von 2,5-Dimethoxyanilin mit O-Alkanoyl-Salicyloyl-Halogenid, dargestellt durch die Formel (7)
      Figure 00040001
      worin R1 dieselbe Bedeutung wie die im Patentanspruch 1 beschriebene hat, und X ein Halogen-Atom darstellt.
    • [9] Ein Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-Derivaten, dargestellt durch die Formel (3)
      Figure 00040002
      worin die Symbole in der Formel dieselbe Bedeutung wie oben beschrieben haben, umfassend die Reaktion eines Salicylamid-Derivats dargestellt, durch die Formel (2)
      Figure 00040003
      worin das Symbol in der Formel dieselbe Bedeutung wie die in [1] oben beschriebene hat, mit einem Alkanoyl, dargestellt durch die Formel R3OH, worin R3 eine C1-4-Alkyl-Gruppe ist, in Anwesenheit von einer Verbindung, die durch die Formel C6H3I(OAc)2 dargestellt ist, worin Ac eine Acetylgruppe ist.
    • [10] Ein Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-Derivaten, dargestellt durch die Formel (4)
      Figure 00040004
      worin das Symbol in der Formel dieselbe Bedeutung wie oben beschrieben hat, umfassend eine Epoxidierung eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (3)
      Figure 00040005
      worin die Symbole in der Formel dieselben Bedeutungen wie die in [1] oben beschriebene haben.
    • [11] Ein Verfahren zur Herstellung eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (5)
      Figure 00050001
      umfassend eine Dedialkylketalation eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (4)
      Figure 00050002
      worin die Symbole in der Formel dieselben Bedeutungen wie die in [1] oben beschriebene haben.
    • [12] Ein Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-Derivaten, dargestellt durch die Formel (6)
      Figure 00050003
      worin das Symbol in der Formel dieselbe Bedeutung wie oben beschrieben hat, umfassend eine Reduktion eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (4)
      Figure 00050004
      worin die Symbole in der Formel dieselben Bedeutungen wie die in [1] oben beschriebene haben.
    • [13] Ein Verfahren zur Herstellung eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (1a)
      Figure 00050005
      umfassend eine Reduktion eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (5)
      Figure 00060001
    • [14] Ein Verfahren zur Herstellung eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (1b)
      Figure 00060002
      umfassend eine Dedialkylketalation eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (6)
      Figure 00060003
      worin das Symbol in der Formel dieselbe Bedeutung wie die in [1] oben beschriebene hat.
    • [15] Ein Medikament, umfassend ein Salicylamid-Derivat, dargestellt durch die Formeln (1a) und (1b) nach [2] oben oder ein Salz davon als Wirkstoff.
    • [16] Ein Agens zum Inhibieren der Aktivierung von NF-κB, umfassend ein Salicylamid-Derivat, dargestellt durch die Formeln (1a) und (1b) nach [2] oben oder ein Salz davon als Wirkstoff
    • [17] Ein entzündungshemmendes Agens oder ein immunosuppressives Agens, umfassend ein Salicylamid- Derivat, dargestellt durch die Formeln (1a) und (1b) nach [2] oben oder ein Salz davon als Wirkstoff.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die 1(A) und 1(B) sind Graphiken, die die Erzeugung von Inhibitionswirkungen jeweils durch DHM2EQ und DHM3EQ von NF-κB.
  • Die 2(A) und 2(B) sind Graphiken, die die Wirkungen von jeweils DHM2EQ und DHM3EQ auf die Kollagen-induzierte Arthritis bei der Maus darstellt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die durch R3 in R2 in der obigen Formel (1) wiedergegebene C1-4-Alkylgruppe umfasst Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butylgruppen und ihre Isomergruppen, wobei eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe dabei bevorzugt werden.
  • Die durch R1 in den obigen Formeln (2) und (3) wiedergegebenen C2-4-Alkanoylgruppen umfassen Acetyl-, Propionyl- und Butanoylgruppen und ihre Isomergruppen, wobei eine Acetylgruppe dabei bevorzugt wird.
  • Die durch X in der Formel 57) wiedergegebene Halogengruppe umfasst Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, wobei Chlor- und Jodatome dabei bevorzugt werden.
  • [Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung]
  • Die Verbindungen (Salicylamid-Derivate) der vorliegenden Erfindung können nach dem Syntheseverfahren von Wipf et al. (Synthesis, Nr. 12, Seiten 1549 bis 1561 n, 1995) hergestellt werden.
  • Als Nächstes wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf der Basis des folgenden Reaktionsschemas dargestellt.
  • In den folgenden Schritten sind die durch die Formeln (1a) und 1(b) und die durch die Formeln (2) bis (6) dargestellten Zwischenprodukte neue Verbindungen.
  • Produktionswege von DHM2E0 und DHM3EQ
    Figure 00070001
  • Produktionswege von DHM2EQ und DHM3EQ (Fortsetzung)
    Figure 00080001
  • Schritt a: Herstellung von N-(2-Alkanoylbenzoyl)-2,5-dimethoxyanilin
  • 2,5-Dimethoxyanilin wird in einem Lösemittel (Pyridin, usw.) gelöst, eine Ethylacetatlösung von O-Alkanoylsalicyloylhalogen wird zwischen –78°C und 50°C, bevorzugt bei Eiskühlung hinzugefügt und die Mischung wird unter Rühren zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion durch Hinzufügen von Wasser unterbrochen wird, wird Ethylacetat zur Reaktionslösung hinzugefügt, welche dann nacheinander mit Salzsäure, Wasser, Natriumwasserstoffkarbonat-Lösung und Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen wird die organische Schicht bei reduziertem Druck konzentriert und im Vakuum getrocknet, um eine durch die Formel (2) wiedergegebene N-(2-Alkanoylbenzoyl)-2,5-dimethoxyanilin-Verbindung zu erhalten. Die Verbindung kann im nächsten Schritt ohne Reinigung benutzt werden.
  • Schritt b: Herstellung von 3-(O-Alkanoylsalicyloyl) amino-4,4-dialkoxy-2,5-cyclohexadienon
  • Die wie oben beschrieben erhaltene Verbindung mit der Formel (2) wird in einem Lösemittel wie Methanol aufgelöst. Dazu wird zwischen –20°C und 50°C Diacetoxyiodobenzen bevorzugt bei Eiskühlung hinzugefügt und die Mischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Nach der Konzentration unter reduziertem Druck, wird Ethylacetat hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird mit Natriumwasserstoffkarbonat-Lösung und Saline gewaschen. Dann wird das Lösemittel bei reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rest wird durch eine Säulenchromatographie gereinigt, um 3-(O-Alkanoylsalicyloyl) amino-4,4-dialkoxy-2,5-cyclohexadienon zu erhalten.
  • Schritt c: Herstellung einer 5,6-Epoxy-dialkoxy-3-salicyloylamino-2-cyclohexon-Verbindung
  • Die durch die Formel (3) wiedergegebene Verbindung 5,6-Epoxy-dialkoxy-3-salicyloylamino-2-cyclohexon wird in einem Lösemittel (Tetrahydrofuran, Methanol, usw.) aufgelöst, Wasserstoffperoxyd-Wasser und Natriumhydroxyd werden dazu zwischen –20°C und 50°C bevorzugt bei Eiskühlung hinzugefügt und die Mischung wird unter Rühren zur Reaktion gebracht. Ethylacetat wird zur Reaktionsmischung hinzugefügt, was nacheinander mit Chlorwasserstofflösung, wässriger Natriumthiosulfatlösung und Saline gewaschen wird. Nach dem Trocknen wird die Reaktionsmischung in Vakuum getrocknet. Um die verbleibende Ausgangsverbindung zu entfernen, wird der Rest in Aceton aufgelöst, p-Toluensulfonsäure wird dazu hinzugefügt und bei Raumtemperatur gerührt, um die Ausgangsverbindung abzubauen. Ethylacetat wird zum unter reduziertem Druck durch Wegdestillieren des Methanols erhaltenen Rest hinzugefügt und die Lösung wird mit Wasser gewaschen. Der durch Austrocknen der Ethylacetatschicht erhaltene Rest wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um die durch die Formel (4) wiedergegebene Verbindung 5,6-Epoxy-dialkoxy-3-salicyloylamino-2-cyclohexon zu erhalten.
  • Schritt d: Herstellung von 5,6-Epoxy-2-Salicyloylamino-2-cyclohexen-1,4-dion
  • Die durch die Formel (4) wiedergegebene Verbindung 5,6-Epoxy-dialkoxy-3-salicyloylamino-2-cyclohexon wird in Methylenchlorid aufgelöst, es wird eine anorganische Säure und eine organische Säure (Trifluoroboron-diethylether-Komplex, usw.) bevorzugt bei Eiskühlung hinzugefügt und die Mischung wird unter Rühren zur Reaktion gebracht. Es wird ein Lösemittel (Ethylacetat usw.) zur Reaktionsmischung hinzugefügt, die dann mit Wasser gewaschen wird. Nach der Konzentration der Ethylacetatschicht wird der erhaltene Rest mit Methanol gewaschen, um die durch die Formel (5) wiedergegebene Verbindung 5,6-Epoxy-2-Salicyloylamino-2-cyclohexen-1,4-dion zu erhalten.
  • Schritt e: Herstellung von 5,6-Epoxy-4-hydroxy-3-salicyloylamino-2-cyclohexon (DHM2EQ)
  • Die durch die Formel (5) wiedergegebene Verbindung 5,6-Epoxy-2-Salicyloylamino-2-cyclohexen-1,4-dion wird in einem Lösemittel (Methanol, Ethanol, THF, usw.) in Suspension gebracht und dazu wird ein Reduktionsmittel (Natriumborohydrid, usw.) zwischen –78°C und +50°C bevorzugt bei Eiskühlung hinzugefügt. Es wird ein Lösemittel (Ethylacetat, Methylenchlorid, usw.) zur Reaktionsmischung hinzugefügt, die dann nacheinander mit Salzsäure und Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen wird die Lösemittelschicht bei reduziertem Druck konzentriert, in Suspension gebracht, gerührt und mit Methanol gewaschen, um die durch die Formel 1(a) dargestellte Verbindung 5,6-Epoxy-4-Hydroxy-3-salicyloylamino-2-cyclohexon (DHM2EQ) zu erhalten.
  • Schritt f: Herstellung von 3,3-Dialkoxy-4,5-epoxy-6-hydroxy-2-salicyloylamino-cyclohexen
  • Die durch die Formel (4) dargestellte Verbindung 5,6-Epoxy-4,4-dialkoxy-3-salicyloylamino-2-cyclohexon wird in einer Mischlösung aus einem Lösemittel wie Methanol und einer Natriumwasserstofflösung aufgelöst, dazu wird ein Reduktionsmittel (Natriumborohydrid, usw.) zwischen –78°C und +50°C bevorzugt bei Eiskühlung hinzugefügt und die Mischung wird unter Rühren zur Reaktion gebracht. Ein Lösemittel (Ethylacetat, usw.) wird zur Reaktionsmischung hinzugefügt die dann mit Salzsäure und Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen wird die Lösemittelschicht bei reduziertem Druck konzentriert, unter Vakuum getrocknet und mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um die durch die Formel (6) dargestellte Verbindung 3,3-Dialkoxy-4,5-epoxy-6-hydroxy-2-salicyloylamino-cyclohexen zu erhalten.
  • Schritt g: Herstellung von 5,6-Epoxy-4-hydroxy-2-salicyloylamino-2-cyclohexon (DHM3EQ)
  • Die durch die Formel (6) dargestellte Verbindung 3,3-Dialkoxy-4,5-epoxy-6-hydroxy-2- salicyloylamino-cyclohexen wird in einem Lösemittel aufgelöst, p-Toluensulfonsäure wird zur Lösung hinzugefügt, die dann bei Raumtemperatur gerührt wird, um die Reaktion auszuführen. Es wird ein Lösemittel (Ethylacetat usw.) zur Reaktionsmischung hinzugefügt, die dann mit Wasser gewaschen wird. Die Lösemittelschicht wird getrocknet und gereinigt, um die durch die Formel (1b) dargestellte Verbindung 5,6-Epoxy-4-hydroxy-2-salicyloylamino-2-cyclohexon (DHM3EQ) zu erhalten.
  • [Pharmakologische Aktivität]
  • Die biologische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde bei DHM2EQ und DHM3EQ durch die folgenden Tests bestätigt.
  • A) Inhibierung der NF-κ-Aktivität
  • Die Inhibierung der der NF-κ-Aktivität wurde wie unten gezeigt durch ein Luziferase-reporter- Gen-Assay gemessen.
  • [Luziferase-Reporter-Gen-Assay]
  • Es wurde eine Reporterluziferase-ADN hergestellt und die Inhibierung der NF-κ-Aktivität wurde unter Benutzung eines Promoter/Reporter-Assays hergestellt.
  • 1) Plasmid
  • Wie das Plasmid für den Luziferase-Assay, wurde 3 × κBTK-Luc (von Dr. Junichiro INOUE vom Institut für Medizinische Wissenschaften, The University of Tokya), das durch Koppeln des vom Lampyrid abgeleiteten Luziferasegens mit vom Igκ-Gen und HSV-TK abgeleiteten 3 × κB erhalten wurde, benutzt. Außerdem wurde für den β-Galaktosidase-Assay ein Plasmid benutzt, das durch Koppeln vom β-Galaktosidase-Gen mit dem β-Aktin-Promoter (von Dr. Junichiro INOUE vom Institut für Medizinische Wissenschaften, The University of Tokya) erhalten wurde.
  • 2) Transfektions-und Luziferase-Assay
  • Die Transfektion wurde mit Hilfe eines DEAE-Dextran-Verfahrens durchgeführt. 2 × 106 Zellen wurden einmal mit 1 × TBS (Tris-HCL (25 mM), NaCl (137mM), KCl (5mM) und Na2HPO4 (0,5mM)) gewaschen und bei Raumtemperatur während 30 Minuten mit 10-minütigem Klopfen in einem Transfektionspuffer (2 × TBS (200 μl), 100 × Ca2+. Mg2+ ((CaCh. 2 H2O) (78 mM, 4 μl), MgCl2. 6 H2O (76mM)) und DEAE-Dextran (1 mg/ml, 200 μl)), das 1 μg Plasmid enthält, inkubiert. Danach wurden die Zellen mit 1 × TBS gewaschen und bei 37°C auf einer 12-Lochplatte (Coster: N. Y., U.S.A) mit 1 × 106 Zellen/Loch eingeimpft. Am nächsten Tag wurden DHM2EQ und DHM3EQ-Lösungen in verschiedenen Konzentrationen hinzugefügt. Nach 2 Stunden Inkubierung wurde außerdem TNF-α (20 ng/ml) hinzugefügt und die Inkubierung wurde während 6 Stunden ausgeführt. Die Zellen wurden während 5 Minuten bei 3500 Umdrehungen pro Minute. Nach der Entfernung des Überstandes wurden jeweils 50 μl Lisispuffer (Tris-HCL (25 mM, pH 7,8), DTT (2mM), 1,2-Diaminocyclohexan-N,N'; N,N'-Tetraessigsäure (2mM) und 10 % Glycerol, 1 % Triton X-100 hinzugefügt und die Zellen wurden in Eis während 30 Minuten gelöst. Dann wurde es bei 15000 Umdrehungen pro Minute während 5 Minuten zentrifugiert und der Überstand wurde als Probe benutzt.
  • Für 10 μl der Probe wurden 100 μl lumineszierende Substratlösung (Tricin (20 mM), (MgCO;). 4 Mg(OH)2. 5 H2O (1,07mM), MgSO4 (2,67mM) EDTA (0,1 mM), DTT (33,3 mM), Coenzym A (270 μM), Luziferin (470 μM) und ATP (530 μM) hinzugefügt und die Lumineszenzhöhe wurde unter Benutzung eines Lumat LB9501 (Berthold: Bad Wildbad, Deutschland) quantifiziert. Außerdem wurde die gemessene Lumineszenzhöhe durch einen β-Galaktosidase-Assay korrigiert, um den Wert der Luziferase-Aktivität zu erhalten.
  • 3) β-Galaktosidase-Assay
  • Die β-Galaktosidase-Assay-DNA diente dazu, die Transfektionswirksamkeit zu messen und die Normalisierung durchzuführen.
  • 20 μl einer Probe wurden 230 μl Z-Puffer (KCL (10 mM), MgSO4 (1 mM), 2-Mercaptoethanol (50 mM), und NaPO4 (100mM: pH 7,5)) und außerdem 50 μl o-Nitrophenyl-β-D-galaktopyranosid (ONPG, Sigma) und eine NaPO4-Lösung (100 mM, pH 7,5) (2 mg/ml) hinzugefügt und die Mischung wurde bei 37°C inkubiert. Als die Lösung gelb wurde, wurden 250 μl Na2CO3 (1 mM) dazu hinzugefügt und die optische Dichte wurde bei einer Absorptionswellenlänge von 420 nm unter Benutzung eines Spektrophotometers (Hitachi, Ltd) gemessen.
  • B) Wirkung zur Vermeidung der Kollagen-induzierten Arthritis
  • Typ II-Kollagen wurde zusammen mit einem äquivalenten Volumen eines kompletten Freund-Zusatzes emulgiert, um 1,5 mg/ml der Administrierungslösung herzustellen. Diese Lösung wurde intradermal in den Radikular-Teil eines Mausschwanzes in einer Menge von 0,1 ml (150 μg/Maus) eingeimpft, um die Maus zu sensibilisieren. Nach drei Wochen wurden 0,1 ml von Typ II-Kollagen, das auf dieselbe beschriebene Weise emulgiert worden war, der Maus intraperitoneal verabreicht (150 μg/Maus), um eine Boosterimmunisierung gegenüber der induzierten Arthritis auszuführen.
  • 6 Tieren/Mausgruppe wurden intraperitoneal DHM2EQ und DHM3EQ in Dosierungen von 2 mg/kg oder 4 mg/kg dreimal pro Woche ab dem Tag der Anfangsimmunisierung in einem Verhältnis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht insgesamt 18 mal in 6 Wochen verabreicht. Der Kontrollgruppe (6 Tiere/Gruppe) und der normalen Gruppe (4 Tiere/Gruppe) bei der keine Kollagenarthritis induziert war, wurden 0,5 CMC-Lösung mit dem selben oben beschriebenen Zeitplan verabreicht. Die Wirkung zur Inhibierung der Kollagen-induzierten Arthritis wurde durch in Graden von Rötung, Anschwellen und Versteifen der Vorder- und Hintergliedmassen in einer Skala zwischen 0 und 4 bewertet (das maximale Ergebnis aller 4 Gliedmassen war 16). Das Ergebnis 0 wurde dem Fall zugeteilt, bei dem kein Symptom beobachtet wurde. das Ergebnis 1 wurde erteilt für den Fall bei dem nur eines der kleinen Gelenke wie Finger der 4 Gliedmassen Rötung und Anschwellen zeigte, das Ergebnis 2 wurde erteilt für den Fall, dass 2 oder mehr kleine Gelenke oder relativ große Gelenke wie Hand- oder Fußgelenk der 4 Gliedmassen Rötung und Schwellung aufwiesen, das Ergebnis 3 wurde erteilt für den Fall, dass eine ganze Hand oder ein Fuß Rötung oder Schwellung aufwies und das Ergebnis 4 wurde erteilt wurde für den Fall erteilt bei dem das Anschwellen einer Hand oder eines Fußes das Maximum mit einem Steifwerden des Gelenks erreicht hat. Die erhaltenen Ergebnisse werden auf den 2(A) und 2(B) gezeigt.
  • Wie es aus den auf den 1(A) und 1(B) gezeigten Ergebnissen hervorgeht, inhibierten die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung die NF-κB-Aktivität beginnend mit 1 μg/ml für den Fall von DHM2EQ (1(A)) und 10 μg/ml für den Fall von DHM3EQ (2(A)). Außerdem geht aus den 2(A) und 2(B) hervor, dass DHM2EQ und DHM3EQ, insbesondere DHM2EQ, die Kollagen- induzierte Arthritis inhibiert, d.h. in einem Tierexperimentmodell eines chronischen Gelenkrheumatismus wurde unter Benutzung von Mäusen ihre Wirksamkeit in vivo nachgewiesen.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • [Anwendung als Medikament]
  • Wie oben beschrieben, zeigten die Verbindungen DHM2EQ und DHM3EQ der vorliegenden Erfindung eine inhibierende Wirkung der NF-κB-Aktivität und in vivo eine inhibierende Wirkung der Kollagen-induzierten Arthritis. Deshalb werden die durch die Formeln (1a) oder (1b) dargestellten Verbindungen nützlich als entzündungshemmende und immunosuppressive Wirkstoffe angesehen.
  • Die durch die Formeln (1a) oder (1b) dargestellten Verbindungen sind schwach saure Substanzen und ihre Salze umfassen Salze mit verschiedenen Metallen wie quaternäres Ammoniumsalz, oder Salze mit verschiedenen Metallen, z.B. Salze mit Alkalimetallen wie Natrium. Sie können in Form solcher Salze benutzt werden.
  • Die durch die Formeln (1a) oder (1b) dargestellten Verbindungen und deren Salze können verabreicht werden, nachdem sie in Form fester oder flüssiger Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung, Injektionen für eine parenterale Verabreichung, externen Präparationen Zäpfchen usw. hergestellt worden sind. Die Dosierung kann in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, Symptom, Therapeutischer Wirkung Verabreichungsverfahren, Behandlungszeit und so weiter variieren, aber normalerweise werden sie in einer Menge, von ungefähr 1 mg bis 100 mg pro Tag für einen Erwachsenen auf einmal oder auf mehrere Male verteilt verabreicht.
  • Die feste Zusammensetzung für eine orale Verabreichung umfasst Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulat, und so weiter. Die Zusammensetzung kann zusätzlich zu inerten Verdünnungsmitteln, verschiedenen Additiven, z.B. Gleitmittel, Desintegratoren oder Auflösehilfen nach einem konventionellen Verfahren umfassen. Die Tabletten oder Pillen können mit einem Film aus einer im Magen oder Bauch löslichen Substanz beschichtet sein.
  • Die flüssige Substanz für eine orale Verabreichung umfasst Emulsionen, Lösungen, Säfte, Elixiere, usw., die pharmazeutisch verträglich sind. Die Zusammensetzung kann zusätzlich zu den inerten Verdünnungsmitteln verschiedene Hilfsstoffe wie Befeuchtungsmittel, Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Geruchsstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
  • Die Injektion für eine parenterale Verabreichung nach der vorliegenden Erfindung umfassen sterile wässrige und nicht wässrige Lösemittel, Suspensionsmittel, und Emulgiermittel. Die Injektion kann außerdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Stabilisatoren, Auflösungshilfen (z.B. Glutaminsäure oder Asparaginsäure) enthalten.
  • Die Zusammensetzung für eine parenterale Verabreichung umfasst externe flüssige Wirkstoffe, Salben, Einreibemittel, Zäpfchen für eine rektale Verabreichung usw.
  • DIE BESTE ART ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung ausführlicher beispielhaft beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Beispiel 1: Synthese von N-(2-Acetoxybenzoyl)-2,5-dimethoxyanilin
  • 2,5-Dimethoxyanilin (10, 0 g, 65,3 mmol) wurde in Pyridin (100 ml) aufgelöst und eine Lösung von O-Acetylsalicyloyl-Chlorid (13,0 g, 65,3 mmol) in Ethylacetat wurde dazu während 15 Minuten unter Eiskühlung hinzugefügt. Danach wurde die Mischung während 15 Minuten bei derselben Temperatur wie oben gerührt. Nach dem Hinzufügen von Wasser (10 ml) zur Reaktionsmischung um die Reaktion anzuhalten, wurde Ethylacetat (500 ml) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde mit 3 N Salzsäure (500 ml), Wasser (500 ml), 2% Natriumwasserstoffkarbonatlösung (500 ml) und Wasser (500 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach dem Trocknen über Glaubersalz, wurde die Ethylacetatschicht bei reduziertem Druck konzentriert und bei Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (19,8 g) als hellgelben Saft zu erhalten. Die Verbindung wurde in dem nachfolgenden Schritt ohne Reinigung benutzt. Die durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigte Titelverbindung hatte die folgenden physikalischen Eigenschaften:
    Infrarotabsorptionsspektrum: νmax (Kbr) 3409, 1773, 1671, 1603, 1535, 1478, 1283, 1221, 1179 cm–1,
    Ultraviolettabsorptionsspektrum: λmax (MeOH) mm (ε) 224 (18100), 308 (7890),
    FAB-Massenspektrum (m/z): 316 (M + M)+,
    1H-NMR-Spektren: (CDCl3, 400 mHz): δ 2,37 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,62 (1H, dd, J = 2,8 und 8,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,52 (1H, dt, J = 2,0 und 7,2 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 2,0 und 8,0 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,93 (1H, br s).
  • Beispiel 2: Synthese von 3-(O-Acetylsalicyloyl)amino-4,4-dimethoxy-2,5-cyclohexadienon
  • Die im Beispiel 1 erhaltene Verbindung N-(2-Acetoxybenzoyl)-2,5-dimethoxyanilin (19,8 g) wurde in Methanol (400 ml) aufgelöst und Diacetoxyiodobenzen (27,3 g, 84,9 mmol) wurden dazu unter Eiskühlung hinzugefügt und die Mischung wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um einen braunen saftartigen Saft zu erhalten, zu dem Ethylacetat (11) hinzugefügt wurde. Die Mischung wurde mit 5 % Natriumwasserstoffkarbonatlösung (11) und 10 % Saline (11) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um einen braunen saftartigen Saft zu erhalten, der durch Silicagelchromatographie (1kg, Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt wurde, um 12,8 Feststoffe zu erhalten. Sie wurden in 30 ml Methanol in Suspension gebracht und gerührt um sie zu reinigen. So wurden 10,9 g der Titelverbindung als weißer Feststoff (Ertrag: 50 % in zwei Schritten) erhalten.
    Schmelzpunkt: 150 bis 152°C
    Infrarotabsorptionsspektrum: νmax (Kbr) 3451, 1769, 1694, 1520, 1189 cm–1,
    Ultraviolettabsorptionsspektrum :: λmax (MeOH) nm (ε) 238, (14200), 313 (13800), FAB-Massenspektrum (m/z): 332 (M + M)+
    1H-NMR-Spektren: (CDCl3, 400 mHz): δ 2,47 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,31 (6H, s), 6,48 (1H, dd, J = 2,0 und 10,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,57 (2H, überlappt), 8,05 (1H, dd, J = 1,6 und 7,6 Hz), 8,89 (1H, br s).
  • Beispiel 3: Synthese von 5,6-Epoxy-4,4-dimethoxy-3-salicyloylamino-2-cyclohexenon
  • 3-(O-Acetylsalicyloyl) amino-4,4-dimethoxy-2,5-ceyclohexadienon (10,9 g, 33,0 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml), 30 % Wasserstoffperoxyd (60 ml) und 1N Natriumhydroxid (165 ml) wurden dazu hinzugefügt und die Mischung während 2 Stunden bei derselben Temperatur wie oben gerührt. Während die Ausgangsverbindung blieb, da die die Reaktion entsprechend fortgesetzt wurde, trat eine Zersetzung der erfindungsgemäßen Verbindung auf. Es wurde Ethylacetat (500 ml) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde mit 1N-Salzsäure (300 ml) wässriger 10 % Natriumthiosulfatlösung (300 ml × 2) und 10 % Saline (300 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach dem Trocknen über Glaubersalz, wurde die Ethylacetatschicht bei Vakuum getrocknet, um einen hellgelben saftartigen Rest zu erhalten. Um die Entfernung der Ausgangsverbindung zu erleichtern, die einen Fleck nahe der erfindungsgemäßen Erfindung nach der Dünnschichtchromatographie aufweist, wird der Rest in Aceton (100 ml) aufgelöst, p-Toluensulfonsäure wurde hinzugefügt und bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt um die Ausgangsverbindung zu zersetzen. Methanol wurde bei reduziertem Druck wegdestilliert, um den Rest zu erhalten, wozu Ethylacetat (200 ml) hinzugefügt wurde und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Glaubersalz getrocknet, um einen dunkelbraunen Saft zu erhalten, der mit Hilfe der Silicagelsäulenchomatographie (400 g, Toluen/Ethylacetat-1/1) gereinigt wurde, um 6,58 g eines gelben Feststoffs zu erhalten. Der Feststoff wurde in Methanol (20 ml) in Suspension gebracht, gerührt und gewaschen, um 5,34 g der Titelverbindung als weißen Feststoff (Ertrag: 53 %) zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 147-149°C
    Infrarotabsorptionsspektrum: νmax (Kbr) 3264, 1674, 1651, 1530, 1236, 1119, 1053 cm–1,
    Ultraviolettabsorptionsspektrum :: λmax (MeOH) nm (ε) 242, (5100), 314 (19600),
    FAB-Massenspektrum (m/z): 306 (M + M)+,
    1H-NMR-Spektren: (CDCl3, 400 mHz): δ 3,35 (3H, s), 3,58 (1H, dd, J = 2,4 und 4,4 Hz), 6,75 (3H, s), 3,89 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,94 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 0,8 und 8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 1,2 und 8,4 Hz), 7,49 (1H, br t, J = 8,4 Hz), 8,65 (1H, br s), 11,37 (1H, s).
  • Beispiel 4: Synthese von 5,6-Epoxy-2-salicyloylamino-2-cyclohexen-1,4-dion
  • 5,6-Epoxy-4,4-dimethoxy-3-salicyloylamino-2-cyclohexenon (1,0 g, 3,27 mmol) wurde in Methylchlorid (25 ml) gelöst, ein Trifluoroborondiethylether-Komplex (1 ml) wurde dazu unter Eiskühlung hinzugefügt und die Mischung wurde bei derselben oben angegebenen Temperatur während 30 Minuten umgerührt. Ethylacetat (300 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser (200 ml) gewaschen. Nach der Trocknung der Ethylacetatschicht über Glaubersalz wurde die Ethylacetatschicht bei Vakuum getrocknet, um einen braunen Feststoff zu erhalten, der mit Methanol (5 ml) gewaschen wird um die Titelverbindung (399 mg) als hellbraunen Feststoff zu erhalten (Ertrag: 47 %).
    Schmelzpunkt: 210°C (zersetzt),
    Infrarotabsorptionsspektrum: νmax (Kbr) 3453, 3202, 1713, 1667, 1642, 1611, 1537, 1231 cm'
    Ultraviolettabsorptionsspektrum :: λmax (MeOH) nm (ε) 250, (11900), 326 (15000),
    FAB-Massenspektrum (m/z): 259 (M + M)+,
    1H-NMR-Spektren: (CDCl3 400 mHz): δ 3,91 (1H, dd, J = 2,4 und 4,0 Hz), 4,11 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (1H, dt, J = 1,6 und 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,6 und 8,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 1,2 und 8,4 Hz), 10,83 (1H, br s), 11,88 (1H, br s).
  • Beispiel 5: Synthese von DHM2EQ
  • 5,6-Epoxy-2-salicyloylamino-2-cyclohexen-1,4-dion (81,8 mg, 0,316 mmol) wurden in Methanol (10 ml) in Suspension gebracht, dann wurde Natriumborohydrid (11,9 mg, 0,316 mmol) dazu unter Eiskühlung hinzugefügt und die Mischung wurde bei derselben oben angegebenen Temperatur während 10 Minuten umgerührt. Ethylacetat (50 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N-Salzsäure (50 ml) und Wasser (50 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach deren Trocknung über Glaubersalz wird die Ethylacetatschicht bei Vakuum getrocknet um einen hellbraunen Feststoff zu erhalten, der in Methanol (1 ml) in Suspension gebracht wird und dann umgerührt und gewaschen wird, um DHM2EQ (45,3mg) als weißen Feststoff (Ertrag: 72 %) zu erhalten.
    Erscheinungsform und Eigenschaft: Weißes Pulver, schwach saure Substanz,
    Schmelzpunkt: 185°C (zersetzt)
    Rf-Wert der Dünnschichtchromatographie: 0,45, gemessen nach der Entwicklung durch Dünnschicht-Silicagel-Chromatographie (Art. 1,05715, hergestellt von Merck, Inc.) mit Chloroform-Methanol (10 : 1) als Entwicklungslösemittel,
    Infrarotabsorptionsspektrum: νmax (Kbr) 3360, 3202, 1663, 1634, 1609, 1526, 1204, 1071 cm–1
    Ultraviolettabsorptionsspektrum :: λmax (MeOH) nm (ε) 242, (5950), 326 (20400),
    FAB-Massenspektrum (m/z): 262 (M + M)+,
    1H-NMR-Spektren: (DMSO-d6, 400 mHz): δ 3,43 (1H, dd, J = 2,4 und 4,4 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 2,4 und 4,0 Hz), 4,83 (1H, br s), 6,70 (1H, br s),, 6,99 (2H; überlappt), 7,45 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 2,0 und 8,8 Hz), 10,83 (1H, br s), 10,88 (1H, br s).
  • Beispiel 6: Synthese von 3,3-Dimethoxy-4,5-Epoxy-6-hydroxy-2-salicyloylamino-cyclohexen
  • 5,6-Epoxy-2-salicyloylamino-2-cyclohexen-1,4-dion (200 mg, 0,655 mmol) wurde in einer Mischlösung aus Methanol (5 ml) und 5% Natriumwasserstoffkarbonat (5 ml) aufgelöst und dazu wurde unter Eiskühlung Natriumborohydrid (24,8 mg, 0,655 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde bei derselben oben angegebenen Temperatur während 30 Minuten umgerührt. Ethylacetat (50 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde mit einer 1N-Salzsäure (50 ml) und Wasser (50 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach deren Trocknung über Glaubersalz wird die Ethylacetatschicht bei reduziertem Druck konzentriert und bei Vakuum getrocknet, um einen Saft zu erhalten (206mg), der mit Hilfe der preparativen Dünnschichtchromatographie mit einer Toluen/Aceton-Entwicklungslösung (1/1) entwickelt wird, um die Titelverbindung (97 mg) als farblosen, transparenten Saft (Ertrag: 48 %) zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 170-172°C
    Infrarotabsorptionsspektrum: νmax (Kbr) 3366, 3285, 1657, 1537, 1236, 1128, 1063, 1046 cm–1
    Ultraviolettabsorptionsspektrum :: λ max (MeOH) nm (ε) 242, (8180), 262 (9190), 300 (7610),
    FAB-Massenspektrum (m/z): 308 (M + M)+,
    1H-NMR-Spektren: (CDCl3, 400 mHz): δ 2,13 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,27 (3H, s), 3,49 (1H, s), 3,63 (1H, s), 3,64 (3H, s), 3,64 (1H, überlappt), 4,76 (1H, dd, J = 2,0 und 10,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,5 und 8,3 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,23 (1H, s), 11,87 (3H, s).
    1H-NMR-Spektren: (CD3OD, 500 mHz): δ 3,28 (3H, s), 3,51 (1H, dt, J = 2,4 und 4,8 Hz), 3,57 (3H, s), 3,63 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,68 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,68 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 0,4 und 8,4 Hz), 6,93 (1H, dt, J = 0,4 und 7,8 Hz), 7,36 (1H, dt, J = 2,0 und 7,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,0 und 7,8 Hz).
  • Beispiel 7: Synthese von DHM3EQ
  • 3,3-Dimethoxy-4,5-Epoxy-6-hydroxy-2-salicyloylamino-cyclohexen (87,0 mg, 0,283 mmol) wurden in Aceton (2 ml) aufgelöst, p-Toluensulfonsäure (5mg) wurde dazu hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde umgerührt. Ethylacetat (20 ml) wurde zur Reaktionsmischung hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (15 ml) gewaschen.. Nach deren Trocknung über Glaubersalz wird die Ethylacetatschicht bei reduziertem Druck konzentriert, um weiße Feststoffe zu erhalten, welche in Ethylacetat (1 ml) in Suspension gebracht und zum Waschen umgerührt werden, um DMH3EQ (55,1 mg) als weiße Feststoffe zu erhalten (Ertrag: 74 %).
    Erscheinungsform und Eigenschaft: Weißes Pulver, schwach saure Substanz,
    Schmelzpunkt: 178 bis 182°C (zersetzt)
    Rf-Wert der Dünnschichtchromatographie: 0,36, gemessen nach der Entwicklung durch Dünnschicht-Silicagel-Chromatographie (Art. 1,05715, hergestellt von Merck, Inc.) mit Chloroform-Methanol (10 : 1) als Entwicklungslösemittel,
    Infrarotabsorptionsspektrum: νmax (Kbr) 3457, 3102, 1696, 1620, 1559, 1381, 1233 cm–1
    Ultraviolettabsorptionsspektrum :: λmax (MeOH) nm (ε) 248, (12000), 301 (9360),
    FAB-Massenspektrum (m/z): 262 (M + M)+,
    Molekularformel: C13H11NO5,
    1H-NMR-Spektren: (DMSO-d6, 400 mHz): δ 3,63 (1H, d, J = 3,9 Hz), 3,84 (1H, br), 4,87 (1H, br s), 6,97 (2H; überlappt), 7,42 (2H; überlappt), 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,60 (1H, br s), 11,71 (1H, br s).

Claims (17)

  1. Salicylamid-Derivate dargestellt durch die Formel (1)
    Figure 00170001
    worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine C2-4-Alkanoylgruppe wiedergibt, R2 eine Gruppe wiedergibt, die durch die folgenden Formeln (A), (B), (C), (D), (E), (F) oder (G) dargestellt wird:
    Figure 00170002
    worin R3 eine C1-4-Alkylgruppe wiedergibt.
  2. Salicylamid-Derivate nach Patentanspruch 1, dargestellt durch die Formel (1a) oder (1b)
    Figure 00170003
  3. Salicylamid-Derivate nach Patentanspruch 1, dargestellt durch die Formel (2)
    Figure 00170004
    worin das Symbol in der Formel die selbe Bedeutung wie im Patentanspruch 1 beschrieben hat.
  4. Salicylamid-Derivate nach Patentanspruch 1, dargestellt durch die Formel (3)
    Figure 00180001
    worin die Symbole in der Formel die selben Bedeutungen wie im Patentanspruch 1 beschrieben haben.
  5. Salicylamid-Derivate nach Patentanspruch 1, dargestellt durch die Formel (4)
    Figure 00180002
    worin das Symbol in der Formel die selbe Bedeutung wie im Patentanspruch 1 beschrieben hat.
  6. Ein Salicylamid-Derivat nach Patentanspruch l, dargestellt durch die Formel (5)
    Figure 00180003
  7. Salicylamid-Derivate nach Patentanspruch 1, dargestellt durch die Formel (6)
    Figure 00180004
    worin das Symbol in der Formel die selbe Bedeutung wie im Patentanspruch 1 beschrieben hat.
  8. Ein Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-Derivaten, dargestellt durch die Formel (2)
    Figure 00180005
    worin das Symbol in der Formel die selbe Bedeutung wie oben beschrieben hat, umfassend die Reaktion von 2,5-Dimethoxyanilin mit O-Alkanoyl-Salicyloyl-Halogenid, dargestellt durch die Formel (7)
    Figure 00190001
    worin R1 die selbe Bedeutung wie im Patentanspruch 1 beschrieben hat, und X ein Halogen-Atom darstellt.
  9. Ein Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-Derivaten, dargestellt durch die Formel (3)
    Figure 00190002
    worin die Symbole in der Formel die selbe Bedeutung wie oben beschrieben haben, umfassend die Reaktion eines Salicylamid-Derivats dargestellt, durch die Formel (2)
    Figure 00190003
    worin das Symbol in der Formel dieselbe Bedeutung wie im Patentanspruch 1 beschrieben hat, mit einem Alkanoyl, dargestellt durch die Formel R3OH, worin R3 eine C1-4-Alkyl-Gruppe ist, in Anwesenheit von einer Verbindung, die durch die Formel C6H3I (OAc)2 dargestellt ist, worin Ac eine Acetylgruppe ist.
  10. Ein Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-Derivaten, dargestellt durch die Formel (4)
    Figure 00190004
    worin das Symbol in der Formel die selbe Bedeutung wie oben beschrieben hat, umfassend eine Epoxidierung eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (3)
    Figure 00190005
    worin die Symbole in der Formel die selben Bedeutungen wie im Patentanspruch 1 beschrieben haben.
  11. Ein Verfahren zur Herstellung eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (5)
    Figure 00200001
    umfassend eine Dedialkylketalation eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (4)
    Figure 00200002
    worin die Symbole in der Formel die selben Bedeutungen wie im Patentanspruch 1 beschrieben haben.
  12. Ein Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-Derivaten, dargestellt durch die Formel (6)
    Figure 00200003
    worin das Symbol in der Formel die selbe Bedeutung wie oben beschrieben hat, umfassend eine Reduktion eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (4)
    Figure 00200004
    worin die Symbole in der Formel die selben Bedeutungen wie die im Patentanspruch 1 beschrieben haben.
  13. Ein Verfahren zur Herstellung eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (1a)
    Figure 00200005
    umfassend eine Reduktion eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (5)
    Figure 00210001
  14. Ein Verfahren zur Herstellung eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (1b)
    Figure 00210002
    umfassend eine Dedialkylketalation eines Salicylamid-Derivats, dargestellt durch die Formel (6)
    Figure 00210003
    worin das Symbol in der Formel die selbe Bedeutung wie im Patentanspruch 1 beschrieben hat.
  15. Ein Medikament, umfassend ein Salicylamid-Derivat, dargestellt durch die Formeln (1a) und (1b) nach Patentanspruch 2 oder ein Salz davon als der Wirkstoff.
  16. Ein Agens zum Inhibieren der Aktivierung von NF-κB, umfassend ein Salicylamid-Derivat, dargestellt durch die Formeln (1a) und (1b) nach Patentanspruch 2 oder ein Salz davon als der Wirkstoff.
  17. Ein entzündungshemmendes Agens oder ein immunosuppressives Agens, umfassend ein Salicylamid-Derivat, dargestellt durch die Formeln (1a) und (1b) nach Patentanspruch 2 oder ein Salz davon als der Wirkstoff.
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