CN1368954A - 水杨酸酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(1a)及式(1b)表示的水杨酸酰胺衍生物、其制备中间体、它们的制备方法及以它们为有效成分的医药品。式(1a)及式(1b)表示的水杨酸酰胺衍生物具有NF－кB活化抑制作用,可作为副作用较少的抗炎剂、免疫抑制剂使用。

Description

水杨酸酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及新颖的水杨酸酰胺衍生物、其制备方法及以该衍生物为有效成分的药物制剂。更具体涉及具有NF-κB活化抑制作用的可作为抗炎剂、免疫抑制剂使用的新颖的水杨酸酰胺衍生物、该衍生物的制备中间体、它们的制备方法及以前述水杨酸酰胺衍生物或其盐为有效成分的医药品。
背景技术
以往使用类甾醇剂、前列腺素合成抑制剂等作为抗炎剂。此外，使用环孢子菌素和FK506藤霉素等作为免疫抑制剂。但是，这些药物制剂在效果和副作用方面都存在一些问题。
特别是以上大多数药物都具有较强的副作用，作为抗炎剂和免疫抑制剂使用时受到很大制约。
因此，希望开发或研制出副作用较少、且具有新颖的化学结构或作用机制的新药物制剂。为实现上述目的，进行了开发或研制具有不同于以往所用的药物制剂的化学结构及作用机制、且具备良好抗炎活性和免疫抑制活性的新化合物的研究。
经鉴定NF-κB是与免疫球蛋白κ链遗传基因的增强子结合的核蛋白(Cell 46，705-716，1986)，但最初认为它是对B细胞有特异性的转录因子，然后明确它存在于各种细胞中。NF-κB是由2个亚基组成的杂二聚体，由具备约300的氨基酸的Rel同源域(RHD)的p50、p52分别与RelA、c-Rel、RelB组合而成(Annu.Rev.Immunol.，14，649-681，1996)。
NF-κB是生物体防御反应的中心转录因子，由NF-κB衍生的遗传基因中的大多数除了与免疫球蛋白有联系之外，还与细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF等)、细胞粘着因子(E-选择蛋白、ICAM-1、VCAM-1等)、一氧化氮(NO)合成酶、Fas配体等免疫应答和炎症反应等有很深的联系(Cell，87，13-20，1996)。
可引发NF-κB活化的因子除了TNF-α之外，还包括IL-1、抗原刺激、TPA、UV、活性氧等(Annu.Rev.Immunol.，12，141-179，1994)。因此，如果能够找到可抑制因细胞受到TNF-α等刺激而衍生的NF-κB的活化的低分子物质，则能够将其发展为抗炎剂或免疫抑制剂。
发明的揭示
本发明者们对前述课题进行认真筛选后发现具有特定结构的新颖的水杨酸酰胺衍生物，即后述的式(1a)表示的化合物(DHM2EQ)及式(1b)表示的化合物(DHM3EQ)具备NF-κB活化抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供了以下新颖的水杨酸酰胺衍生物、它们的制备方法及以它们为有效成分的医药品。表示的水杨酸酰胺衍生物，式中，R1表示氢原子或C2～4烷酰基，R2表示以下式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)表示的基团，
Figure A0081148700092
其中R3表示C1～4烷基。
[2]进一步限定前述1记载的水杨酸酰胺衍生物，该衍生物为式(1a)或(1b)
Figure A0081148700101
表示的化合物。
[3]进一步限定前述1记载的水杨酸酰胺衍生物，该衍生物为式(2)
Figure A0081148700102
表示的化合物，式中符号的含义与前述1相同。
[4]进一步限定前述1记载的水杨酸酰胺衍生物，该衍生物为式(3)
Figure A0081148700103
表示的化合物，式中符号的含义与前述1相同。
[5]进一步限定前述1记载的水杨酸酰胺衍生物，该衍生物为式(4)表示的化合物，式中符号的含义与前述1相同。
[6]进一步限定前述1记载的水杨酸酰胺衍生物，该衍生物为式(5)
Figure A0081148700111
表示的化合物。
[7]进一步限定前述1记载的水杨酸酰胺衍生物，该衍生物为式(6)
Figure A0081148700112
表示的化合物，式中符号的含义与前述1相同。
[8]式(2)
Figure A0081148700113
表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，使2，5-二甲氧基苯胺与式(7)
Figure A0081148700114
表示的O-烷酰基水杨酰卤反应，式中，R1的含义与前述1相同，X表示卤原子。
[9]式(3)表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，在式C6H3I(OAc)2表示的化合物存在下，使式(2)表示的水杨酸酰胺衍生物与R3OH表示的烷醇反应，以上式中的符号含义与前述1相同，R3表示C1～4烷基，Ac表示乙酰基。
[10]式(4)
Figure A0081148700122
表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，使式(3)
Figure A0081148700123
表示的水杨酸酰胺衍生物进行环氧化反应，以上式中的符号含义与前述1相同。
[11]式(5)
Figure A0081148700124
表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，使式(4)表示的水杨酸酰胺衍生物进行脱二烷基缩酮反应，以上式中的符号含义与前述1相同。
[12]式(6)表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，使式(4)
Figure A0081148700133
表示的水杨酸酰胺衍生物进行还原反应，以上式中的符号含义与前述1相同。
[13]式(1a)表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，使式(5)
Figure A0081148700135
表示的水杨酸酰胺衍生物进行还原反应。
[14]式(1b)
Figure A0081148700141
表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，使式(6)
Figure A0081148700142
表示的水杨酸酰胺衍生物进行脱二烷基缩酮反应，以上式中的符号含义与前述1相同。
[15]以前述2记载的式(1a)或式(1b)表示的水杨酸酰胺衍生物或其盐为有效成分的药物制剂。
[16]以前述2记载的式(1a)或式(1b)表示的水杨酸酰胺衍生物或其盐为有效成分的NF-κB活化抑制剂。
[17]以前述2记载的式(1a)或式(1b)表示的水杨酸酰胺衍生物或其盐为有效成分的抗炎剂或免疫抑制剂。
附图说明
图1(A)及(B)分别表示DHM2EQ及DHM3EQ对NF-κB活化的抑制作用。
图2(A)及(B)分别表示DHM2EQ及DHM3EQ对小鼠的胶原蛋白诱发关节炎的抑制效果。
对发明的详细说明
前述式(1)的R2中的R3表示的C1～4烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基及它们的异构体基团，其中较好为甲基和乙基。
前述式(2)、(3)中R1表示的C2～4烷酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基及它们的异构体基团，其中较好为乙酰基。
前述式(7)中的X表示的卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，其中较好为氯原子、溴原子。
[本发明化合物的制备方法]
利用Wipf等的合成法(Synthesis，12号，1549～1561页，1995年)可制备本发明化合物(水杨酸酰胺衍生物)。
以下参照下述反应式对本发明化合物的制备方法进行说明。
以下步骤中，式(1a)及式(1b)表示的化合物及式(2)～(6)表示的制备中间体化合物都是新化合物。
     DHM2EQ、DHM3EQ的制备步骤
Figure A0081148700161
          DHM2EQ、DHM3EQ的制备步骤(续)
Figure A0081148700171
步骤a：N-(2-烷酰基苯甲酰基)-2，5-二甲氧基苯胺的制备
使2，5-二甲氧基苯胺溶于吡啶等溶剂中。在-78～50℃的温度下，最好在冰冷却下，在其中添加式(7)的O-烷酰基水杨酰氯的乙酸乙酯溶液，搅拌下使反应进行。然后，加水使反应停止，再加入乙酸乙酯，反应液依次用盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，干燥，减压浓缩，再真空干燥，获得式(2)表示的N-(2-烷氧基苯甲酰基)-2，5-二甲氧基苯胺化合物。不对该化合物进行精制直接将其用于以下步骤。
步骤b：3-(O-烷酰基水杨酰氨基)-4，4-二烷氧基-2，5-环己二烯酮化合物的制备
使以上获得的式(2)的化合物溶于甲醇等溶剂中，在-20～50℃的温度下，最好在冰冷却下，在其中添加二乙酰氧基碘苯，室温下搅拌使反应进行。然后减压浓缩，在其中添加乙酸乙酯，反应液分别用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤后，减压浓缩溶剂，用柱色谱法对残渣进行精制，获得式(3)表示的3-(O-烷酰基水杨酰氨基)-4，4-二烷氧基-2，5-环己二烯酮。
步骤c：5，6-环氧-4，4-二烷氧基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮化合物的制备
使式(3)表示的3-(O-烷酰基水杨酰氨基)-4，4-二烷氧基-2，5-环己二烯酮溶于四氢呋喃、甲醇等溶剂中。在-20～50℃的温度下，最好在冰冷却下，在其中添加过氧化氢水溶液及氢氧化钠，搅拌使反应进行。然后在反应液中加入乙酸乙酯，反应液依次用盐酸溶液、硫代硫酸钠水溶液和食盐水洗涤后干燥，再进行真空干燥。为了除去残存的原料化合物，将残渣溶于丙酮中，然后在其中添加对甲苯磺酸，室温搅拌使原料化合物分解。在减压蒸去甲醇后的残渣中加入乙酸乙酯，再用水洗涤。干燥乙酸乙酯层，通过柱色谱法对所得残留物进行精制，获得式(4)表示的5，6-环氧-4，4-二烷氧基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮化合物。
步骤d：5，6-环氧-2-水杨酰氨基-2-环己烯-1，4-二酮的制备
使式(4)的5，6-环氧-4，4-二烷氧基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮化合物溶于二氯甲烷中。在冰冷却下，在其中添加无机酸或有机酸(三氟化硼乙醚络合物等)，搅拌下使反应进行。然后在反应液中加入乙酸乙酯之类的溶剂，用水洗涤，将乙酸乙酯层浓缩后，所得残渣用甲醇洗涤，获得式(5)表示的5，6-环氧-2-水杨酰氨基-2-环己烯-1，4-二酮。
步骤e：5，6-环氧-4-羟基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮(DHM2EQ)的制备
使式(5)表示的5，6-环氧-2-水杨酰氨基-2-环己烯-1，4-二酮悬浮于甲醇、乙醇、THF之类的溶剂中。在-78～50℃的温度下，最好在冰冷却下，在其中添加硼氢化钠等还原剂使反应进行。在反应液中加入乙酸乙酯、二氯甲烷等溶剂后，反应液依次用盐酸和水洗涤。然后对溶剂层进行干燥和减压浓缩，使浓缩物悬浮于甲醇后搅拌洗涤，获得式(1a)表示的5，6-环氧-4-羟基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮(DHM2EQ)。
步骤f：3，3-二烷氧基-4，5-环氧-6-羟基-2-水杨酰氨基环己烯的制备
使式(4)的5，6-环氧-4，4-二烷氧基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮化合物溶于甲醇之类的溶剂和碳酸氢钠水溶液的混合溶剂中。在-78～50℃的温度下，最好在冰冷却下，在其中添加硼氢化钠之类的还原剂，搅拌下使反应进行。然后在反应液中加入乙酸乙酯之类的溶剂，反应液依次用盐酸和水洗涤后使溶剂层干燥，接着减压浓缩，真空干燥，用柱色谱法等精制，获得式(6)表示的3，3-二烷氧基-4，5-环氧-6-羟基-2-水杨酰氨基环己烯。
步骤g：5，6-环氧-4-羟基-2-水杨酰氨基-2-环己烯酮(DHM3EQ)的制备
使式(6)表示的3，3-二烷氧基-4，5-环氧-6-羟基-2-水杨酰氨基环己烯溶于丙酮之类的溶剂中。然后在其中添加对甲苯磺酸，室温下搅拌使反应进行。接着在反应液中添加乙酸乙酯之类的溶剂，用水洗涤后，干燥溶剂层，再减压浓缩，并精制，获得式(1b)的5，6-环氧-4-羟基-2-水杨酰氨基-2-环己烯酮(DHM3EQ)。
[药理活性]
通过以下试验确认本发明化合物DHM2EQ和DHM3EQ的生物学活性。
A)NF-κB活化的抑制活性
通过以下所示荧光素酶报道基因试验测定对NF-κB活化的抑制活性。
[荧光素酶报道基因试验]
使用荧光素酶DNA制作报道基因，利用启动子/报道基因试验测定对NF-κB活化的抑制活性。
1)质粒
作为荧光素酶试验的质粒，使用来自Igκ遗传基因的3×κB及HSV-TK启动子与来自萤火虫的荧光素酶基因结合而成的3×κBTK-Luc(东京大学医科学研究所，井上纯一郎博士提供)。此外，在β-半乳糖苷酶试验中，使用由β-肌动蛋白·启动子与β-半乳糖苷酶基因结合而成的质粒(东京大学医科学研究所，井上纯一郎博士提供)。
2)转染及荧光素酶试验
转染通过DEAE-葡聚糖法进行。1×TBS(Tris-HCl(25mM)、NaCl(137mM)、KCl(5mM)、Na2HPO4(0.5mM))洗涤2×106个细胞1次。然后，将其放在含有1μg质粒的转染缓冲液(2×TBS(200μl)、100×Ca2+·Mg2+(CaCl2·2H2O)(78mM，4μl)、MgCl2·6H2O(76mM)、DEAE-葡聚糖(1mg/ml，200μl))中每10分钟轻拍一次在室温下孵化30分钟。接着，1×TBS洗涤，在12孔板(costar：N.Y.，U.S.A)中，每孔撒1×106个细胞在37℃进行孵化。第二天，在其中添加各种浓度的DHM2EQ或DHM3EQ，孵化2小时后，再添加TNF-α(20ng/ml)，孵化6小时。然后，以3500rpm对细胞离心分离5分钟，除去上清液后，添加50μl溶胞缓冲液(Tris-HCl(25mM，pH7.8)，DTT(2mM)，1，2-二氨基环己烷-N，N’，N’，N-四乙酸(2mM)，10％甘油，1％TritonX-100)，在冰中30分钟使可溶化。然后，以15000rpm离心5分钟，将上清液作为试样。
在10μl试样中加入100μl发光基质溶液(Tricine，20mM)、(MgCO3)·4Mg(OH)2·5H2O(1.07mM)、MgSO4(2.67mM)、EDTA(0.1mM)、DTT(33.3mM)、辅酶A(270μM)、荧光素(470μM)和ATP(530μM)，用LumatLB9501(Berthold：Bad Wildbad，德国)测定发光量。然后，用β-半乳糖苷酶试验法对测定值进行校正，获得荧光素酶的活性值。
3)β-半乳糖苷酶试验
用β-半乳糖苷酶DNA测定转染率。
在20μl试样中加入230μl的Z缓冲液(KCl(10mM)，MgSO4(1mM)、2-巯基乙醇(50mM)、NaPO4(100mM，pH7.5))，再加入50μl的邻硝基苯基-β-D-半乳糖吡喃糖苷(ONPG；Sigma公司)和NaPO4(100mM，pH7.5)溶液(2mg/ml)，于37℃孵化。在溶液呈黄色后，添加250μl的Na2CO3(1M)，用分光光度计(日立制作所)测定420nm的吸收波长。
B)胶原蛋白诱发关节炎的抑制作用
使II型胶原蛋白与等容量的弗氏佐剂一起乳化，制成1.5mg/ml的药液。将0.1ml该药液接种于小鼠尾根部的皮下，使小鼠发生过敏反应(150μg/小鼠)。3周后，将经过同样操作方法乳化的II型胶原蛋白0.1ml注射入小鼠腹腔内，进行追加免疫，诱发关节炎(150μg/小鼠)。
以2mg/kg或4mg/kg的DHM2EQ及DHM3EQ给药量，从初次免疫开始每周3次按照0.1ml/10g体重的比例对6只/组小鼠进行腹腔注射，合计18次/6周。作为对照组(6只/组)，以同样程序注射0.5％的CMC溶液。此外，还设置没有诱发关节炎的正常组(4只/组)。对胶原蛋白诱发关节炎的抑制效果按照前肢及后肢的发红、肿胀及强直程度分为0～4级(四肢的合计最高级为16)来评估。0级表示完全无症状，1级表示四肢的指等小关节仅有1处发红或肿胀，2级表示有2处以上的小关节或前肢腕关节、后肢腕关节等较大关节处发红或肿胀，3级表示有1个前肢或后肢整个都发红或肿胀，4级表示有1个前肢或后肢整个发红或肿胀达到极限、且伴有关节强直。其结果如图2(A)和图2(B)所示。
从图1(A)及(B)的结果可看出，本发明的新化合物DHM2EQ量达到1μg/ml(图1(A))开始对NF-κB的活化具有抑制作用，而DHM3EQ量为10μg/ml(图1(B))时对NF-κB的活化具有抑制作用。
此外，从图2(A)及(B)的结果可看出，DHM2EQ及DHM3EQ，特别是DHM2EQ在患有慢性关节炎的小鼠动物试验模型中，对胶原蛋白诱发关节炎具有抑制作用，这就证明它具备体内有效性。
产业上利用的可能性
如前所述，本发明化合物DHM2EQ和DHM3EQ显现出对NF-κB活化的抑制活性及对体内胶原蛋白诱发关节炎的抑制作用。因此，式(1a)及(1b)表示的化合物可作为抗炎剂、免疫抑制剂使用。
前述式(1a)及(1b)表示的化合物是弱酸性物质，其盐包括季铵盐等与有机碱形成的盐或与各种金属形成的盐，例如，与钠等碱金属形成的盐。上述化合物也可以各自的盐的形式被使用。
式(1a)及(1b)表示的化合物或其盐可通过经口给药的固体组合物及液体组合物或非经口给药的注射剂、外用制剂、栓剂等形式使用。给药量由年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法及处理时间等决定，一般成人一天约1mg～100mg，一次给药或分数次给药。
经口给药的固体组合物包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等。按照常规方法，除了惰性稀释剂之外还可使组合物中包含润滑剂、崩解剂、助溶剂等添加剂。片剂或丸剂还可根据需要在外面包裹胃溶性或肠溶性膜。
经口给药的液体组合物包括药剂学上允许的乳浊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂等。该组合物中除了惰性稀释剂之外还可包含湿润剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂。
本发明的非经口给药的注射剂包括无菌水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳浊剂。注射剂中还可包含防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸)等助剂。
非经口给药的其他组合物包括外用溶液剂、软膏、涂剂、直肠内给药的栓剂等。
具体实施方式
以下，通过实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不仅限于此。
实施例1：N-(2-乙酰氧基苯甲酰基)-2，5-二甲氧基苯胺的合成
使2，5-二甲氧基苯胺(10.0g，65.3mmol)溶于吡啶(100ml)中。在冰冷却下，在其中添加O-乙酰基水杨酰氯(13.0g，65.3mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液，历时15分钟，然后在相同温度下搅拌15分钟。在反应液中加入水(10ml)使反应停止后，添加乙酸乙酯(500ml)，再依次用3当量盐酸(500ml)、水(500ml)、2％碳酸氢钠水溶液(500ml)和水(500ml)洗涤。乙酸乙酯层用芒硝干燥后，减压浓缩并真空干燥，获得呈淡黄色糖浆状的标题化合物(19.8g)。不对该化合物进行精制直接用于以下步骤。经过分离用薄层色谱法精制的标题化合物的物性如下所述。
红外吸收光谱：νmax(KBr)3409，1773，1671，1603，1535，1478，1283，1221，1179cm-1
紫外吸收光谱：λmax(MeOH)nm(ε)224(18100)，309(7890)
FAB质谱谱(m/z)：316(M+H)+
1H-NMR光谱(CDCl3，400MHz)：δ2.37(3H，s)，3.82(3H，s)，3.87(3H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.8和8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝7.2Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52(1H，dt，J＝2.0和7.2Hz)，7.99(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz)，8.31(1H，d，J＝2.8Hz)，8.93(1H，br s)。
实施例2：3-O-乙酰基水杨酰氨基-4，4-二甲氧基-2，5-环己二烯酮的合成
使实施例1获得的N-(2-乙酰氧基苯甲酰基)-2，5-二甲氧基苯胺(19.8g)溶于甲醇(400ml)中。在冰冷却下，在其中添加二乙酰氧基碘苯(27.3g，84.9mmol)，室温搅拌1小时。在减压浓缩反应液而获得的茶色糖浆状残渣中添加乙酸乙酯(1L)，反应液依次用5％碳酸氢钠水溶液(1L)、10％食盐水(1L)洗涤。然后将乙酸乙酯层减压浓缩，用硅胶柱色谱法(1kg，己烷/乙酸乙酯＝2/1)对所得茶色糖浆状残渣进行精制，获得12.8g固状物。将其悬浮于30ml甲醇中，搅拌洗涤，获得10.9g为白色固体的标题化合物(收率：50％，2个步骤)。
熔点：150～152℃
红外吸收光谱：νmax(KBr)3451，1769，1694，1520，1198cm-1
紫外吸收光谱：λmax(MeOH)nm(ε)238(14200)，313(13800)
FAB质谱(m/z)：332(M+H)+
1H-NMR光谱(CDCl3，400MHz)：δ2.47(3H，s)，3.31(6H，s)，6.48(1H，dd，J＝2.0和10.8Hz)，6.61(1H，d，J＝10.8Hz)，7.20(1H，d，J＝7.2Hz)，7.39(1H，t，J＝7.6Hz)，7.57(2H，重叠)，8.05(1H，dd，J＝1.6和7.6Hz)，8.89(1H，br s)。
实施例3：5，6-环氧-4，4-二甲氧基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮的合成
使3-O-乙酰基水杨酰氨基-4，4-二甲氧基-2，5-环己二烯酮(10.9g，33.0mmol)溶于四氢呋喃(200ml)中。在冰冷却下，在其中添加30％过氧化氢水溶液(60ml)及1当量的氢氧化钠(165ml)，在相同温度下搅拌2小时。原料化合物有残留，如果反应继续进行会使目的产物分解，所以需进行反应处理。在反应液中添加乙酸乙酯(500ml)，依次用1当量的盐酸(300ml)、10％硫代硫酸钠水溶液(300ml×2)、10％食盐水(300ml)洗涤后，乙酸乙酯层用芒硝干燥，然后真空干燥，获得呈淡黄色糖浆状的残渣。为使在TLC上与目的产物的点接近的原料化合物点能够容易地被除去，将残渣溶于丙酮(100ml)中，在其中加入对甲苯磺酸(100mg)，室温搅拌1.5小时使原料化合物分解。减压蒸去甲醇，在所得残渣中加入乙酸乙酯(200ml)，用水(200ml)洗涤。乙酸乙酯层用芒硝干燥后，用硅胶柱色谱法(400g，甲苯/乙酸乙酯＝1/1)对所得褐色糖浆进行精制，获得6.58g黄色固状物。使该固体悬浮于20ml甲醇中，搅拌洗涤，获得5.34g呈白色固状的标题化合物(收率：53％)。
熔点：147～149℃
红外吸收光谱：νmax(KBr)3264，1674，1651，1530，1236，1119，1053，1053cm-1
紫外吸收光谱：λmax(MeOH)nm(ε)242(5100)，314(19600)
FAB质谱(m/z)：306(M+H)+
1H-NMR光谱(CDCl3，400MHz)：δ3.35(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝2.4和4.4Hz)，3.75(3H，s)，3.89(1H，d，J＝4.4Hz)，6.94(1H，t，J＝8.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝0.8和8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.38(1H，dd，J＝1.2和8.4Hz)，7.49(1H，br，t，J＝8.4Hz)，8.65(1H，br s)，11.37(1H，s)。
实施例4；5，6-环氧-2-水杨酰氨基-2-环己烯-1，4-二酮的合成
使5，6-环氧-4，4-二甲氧基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮(1.0g，3.27mmol)溶于25ml二氯甲烷中。在冰冷却下，在其中添加三氟化硼乙醚络合物(1ml)，于相同温度下搅拌30分钟。然后，在反应液中添加乙酸乙酯(300ml)，用水(200ml)洗涤。乙酸乙酯层用芒硝干燥后，真空干燥，用甲醇(5ml)对所得茶色固状物进行洗涤，获得呈淡茶色固体的标题化合物(399mg)(收率：47％)。
熔点：210℃(分解)
红外吸收光谱：νmax(KBr)3453，3202，1713，1667，1642，1611，1537，1231cm-1
紫外吸收光谱：λmax(MeOH)nm(ε)250(11900)，326(15000)
FAB质谱(m/z)：259(M-)
1H-NMR光谱(丙酮-d6，400MHz)：δ3.91(1H，dd，J＝2.4和4.0Hz)，4.11(1H，d，J＝4.0Hz)，7.07(1H，t，J＝8.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，dt，J＝1.6和8.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.6和8.4Hz)，10.83(1H，br s)，10.88(1H，br s)。
实施例5：DHM2EQ的合成
使5，6-环氧-2-水杨酰氨基-2-环己烯-1，4-二酮(81.8mg，0.316mmol)悬浮于甲醇(10ml)中。在冰冷却下，在其中添加硼氢化钠(11.9mg，0.316mmol)，相同温度下搅拌10分钟。然后，在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)，反应液依次用1当量的盐酸(50ml)和水(50ml)洗涤。乙酸乙酯层用芒硝干燥后，减压浓缩，使所得淡茶色固体悬浮于甲醇(1ml)中，搅拌洗涤。获得呈白色固体的DHM2EQ(45.3mg)(收率：72％)。
外观及性质：白色粉末，弱酸性物质
熔点：185℃(分解)
TLC的Rf值：0.45(硅胶(Art，1.05715，メルク株式会社制)的薄层色谱法，展开溶剂为氯仿-甲醇(10∶1))
红外吸收光谱：νmax(KBr)3360，1663，1634，1609，1526，1204，1071cm-1
紫外吸收光谱：λmax(MeOH)nm(ε)242(5950)，314(20400)
FAB质谱(m/z)：262(M+H)+
分子式：C13H11NO5
1H-NMR光谱(DMSO-d6，400MHz)：δ3.43(1H，dd，J＝2.4和4.4Hz)，3.85(1H，dd，J＝2.4和4.0Hz)，4.83(1H，br s)，6.70(1H，br s)，6.99(2H，重叠)，7.45(1H，t，J＝8.8Hz)，7.93(1H，dd，J＝2.0和8.8Hz)，10.83(1H，br s)，10.88(1H，br s)。
实施例6：3，3-二甲氧基-4，5-环氧-6-羟基-2-水杨酰氨基环己烯的合成
使5，6-环氧-2-水杨酰氨基-2-环己烯-1，4-二酮(200mg，0.655mmol)溶于甲醇(5ml)和5％碳酸氢钠水溶液(5ml)的混合溶剂中。在冰冷却下，在其中添加硼氢化钠(24.8mg，0.655mmol)，相同温度下搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)，反应液依次用1当量的盐酸(50ml)和水(50ml)洗涤。乙酸乙酯层用芒硝干燥后，减压浓缩，用分离用薄层色谱法(甲苯/丙酮＝1/1作为展开溶剂)展开真空干燥后获得的糖浆(206mg)，获得为无色透明糖浆的标题化合物(97mg)(收率：48％)。
熔点：170～172℃
红外吸收光谱：νmax(KBr)3366，3285，1657，1537，1236，1128，1063，1046cm-1
紫外吸收光谱：λmax(MeOH)nm(ε)242(8180)，262(9190)，300(7610)
FAB质谱(m/z)：308(M+H)+
分子式：C13H11NO5
1H-NMR光谱(CDCl3，400MHz)：δ2.13(1H，d，J＝10.0Hz)，3.27(3H，s)，3.49(1H，s)，3.63(1H，s)，3.64(3H，s)，3.64(1H，重叠)，4.76(1H，dd，J＝2.0和10.0Hz)，6.68(1H，d，J＝2.0Hz)，6.89(1H，t，J＝7.6Hz)，7.01(1H，dt，J＝7.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.5和8.3Hz)，7.43(1H，t，J＝7.6Hz)，8.23(1H，s)，11.87(1H，s)。
1H-NMR光谱(CD3OD，500MHz)：δ3.28(3H，s)，3.51(1H，dt，J＝2.4和4.8Hz)，3.57(3H，s)，3.63(1H，d，J＝4.8Hz)，4.68(1H，t，J＝2.4Hz)，6.68(1H，t，J＝2.4Hz)，6.91(1H，dd，J＝0.4和8.4Hz)，6.93(1H，dt，J＝0.4和7.8Hz)，7.36(1H，dt，J＝2.0和7.8Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.0和7.8Hz)。
实施例7：DHM3EQ的合成
使3，3-二甲氧基-4，5-环氧-6-羟基-2-水杨酰氨基环己烯(87.0mg，0.283mmol)溶于丙酮(2ml)中。在其中添加对甲苯磺酸(5mg)，室温搅拌1小时。然后在反应液中加入乙酸乙酯(20ml)，用水(15ml)洗涤。乙酸乙酯层用芒硝干燥后，减压浓缩，将所得白色固体悬浮于乙酸乙酯(1ml)中，搅拌洗涤，获得为白色固体的DHM3EQ(55.1mg)(收率：74％)。
外观及性质：白色粉末，弱酸性物质
熔点：178～182℃
TLC的Rf值：0.36(硅胶(Art，1.05715，メルク株式会社制)的薄层色谱法测得，展开溶剂为氯仿-甲醇(10∶1))
红外吸收光谱：νmax(KBr)3457，3102，1696，1620，1559，1381，1233cm-1
紫外吸收光谱：λmax(MeOH)nm(ε)248(12000)，301(9360)
FAB质谱(m/z)：262(M+H)+
分子式：C13H11NO5
1H-NMR光谱(DMSO-d6，400MHz)：δ3.63(1H，d，J＝3.9Hz)，3.84(1H，br)，4.87(1H，br s)，6.97(2H，重叠)，7.42(2H，重叠)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，10.60(1H，br s)，11.71(1H，br s)。

Claims (17)

1.式(1)
Figure A0081148700021
表示的水杨酸酰胺衍生物，式中，R1表示氢原子或C2～4烷酰基，R2表示以下式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)表示的基团，
Figure A0081148700022
其中R3表示C1～4烷基。
2.如权利要求1所述的水杨酸酰胺衍生物，所述衍生物为式(1a)或(1b)表示的化合物。
3.如权利要求1所述的水杨酸酰胺衍生物，所述衍生物为式(2)表示的化合物，式中符号的含义与权利要求1所述相同。
4.如权利要求1所述的水杨酸酰胺衍生物，所述衍生物为式(3)表示的化合物，式中符号的含义与权利要求1所述相同。
5.如权利要求1所述的水杨酸酰胺衍生物，所述衍生物为式(4)
Figure A0081148700033
表示的化合物，式中符号的含义与权利要求1所述相同。
6.如权利要求1所述的水杨酸酰胺衍生物，所述衍生物为式(5)表示的化合物。
7.如权利要求1所述的水杨酸酰胺衍生物，所述衍生物为式(6)表示的化合物，式中符号的含义与权利要求1所述相同。
8.式(2)
Figure A0081148700042
表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，使2，5-二甲氧基苯胺与式(7)
Figure A0081148700043
表示的O-烷酰基水杨酰卤反应，式中，R1的含义与权利要求1所述相同，X表示卤原子。
9.式(3)表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，在式C6H3I(OAc)2表示的化合物存在下，使式(2)表示的水杨酸酰胺衍生物与R3OH表示的烷醇反应，式中，R1的含义与 1所述相同，R3表示C1～4烷基，Ac表示乙酰基。
10.式(4)
Figure A0081148700052
表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，使式(3)
Figure A0081148700053
表示的水杨酸酰胺衍生物进行环氧化反应，式中符号的含义与权利要求1所述相同。
11.式(5)表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，使式(4)表示的水杨酸酰胺衍生物进行脱二烷基缩酮反应，式中的符号含义与 1所述相同。
12.式(6)表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，使式(4)
Figure A0081148700063
表示的水杨酸酰胺衍生物进行还原反应，式中的符号含义与权利要求1所述相同。
13.式(1a)
Figure A0081148700064
表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，使式(5)
Figure A0081148700071
表示的水杨酸酰胺衍生物进行还原反应。
14.式(1b)
Figure A0081148700072
表示的水杨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，使式(6)
Figure A0081148700073
表示的水杨酸酰胺衍生物进行脱二烷基缩酮反应，式中的符号含义与 1所述相同。
15.药物制剂，所述药物制剂以权利要求2所述的式(1a)或式(1b)表示的水杨酸酰胺衍生物或其盐为有效成分。
16.NF-κB活化抑制剂，所述抑制剂以权利要求2所述的式(1a)或式(1b)表示的水杨酸酰胺衍生物或其盐为有效成分。
17.抗炎剂或免疫抑制剂，所述抗炎剂或免疫抑制剂以权利要求2所述的式(1a)或式(1b)表示的水杨酸酰胺衍生物或其盐为有效成分。
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