FR2463774A1 - Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole - Google Patents

Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole Download PDF

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Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DU 2-PHENYL-IMIDAZO2,1-BBENZOTHIAZOLE. CEUX-CI SONT REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) ET LEURS SELS. ILS POSSEDENT UNE ACTION IMMUNOREGULATRICE ET SONT UTILISABLES COMME MEDICAMENTS ANTIALLERGIQUES, ANTIASTHMATIQUES, ANTIRHUMATHISMAUX, ANTICANCEREUX, DE TRAITEMENT DE LA MALADIE AUTOIMMUNE ET SUPPRESSEURS DU REJET POUR LES TRANSPLANTATIONS DE TISSUS ET LES GREFFES DE PEAU.

Description

i
Dérivés du 2-phénylimidazo 2,1-bjbenzothiazole.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 2-phénylimidazo[2,1b]-benzothiazole. Plus particulièrement l'invention concerne les dérivés du 2-phénylimidazo[2,1-bl benzothiazole représentés par la formule I R4 R1 I R3 dans laquelle R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe nitroso, un groupe amino, un groupe carboxy, un groupe nitrile, un groupe carbamoyle, un groupe sulfamoyle,un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxy alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe phényle alcoxy inférieur, un groupe carboxyalcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle
inférieur alcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle infé-
rieur, un groupe acyloxy, un groupe alcoylthio inférieur, un groupe alcoylsulfinyle inférieur, un groupe alcoylsulfonyle inférieur, un groupe alcoxysulfinyle inférieur, un groupe alcoxysulfonyle inférieur, un groupe mono ou di alcoylamino
inférieur, ou un groupe acylamino; deux R1, R2 et R3 adja-
cents pouvant se combiner l'un avec l'autre pour former un noyau benzénique ou un groupe alcoylènedioxy inférieur; R4,
R5 et R6 qui peuvent être identiques ou-différents, représen-
tent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe nitroso, un groupe amino, un groupe thiocyanate, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxy alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe carboxy alcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur alcoxy inférieur, un groupe acyloxy, un groupe alcoylthio inférieur, un groupe alcoylsulfinyle inférieur, un groupe alcoylsulfonyle inférieur, un groupe mono ou di alcoylamino inférieur, un groupe acylamino ou un groupe R'2 représenté par la formule / R; et la ligne en R 3 pointillé représente l'existence ou l'absence d'une double liaison; cependant lorsque R2 R3 et R4 sont tous un atome d'hydrogène, R5 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène un groupe nitro, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, la ligne en nointillé représente l'existence d'une double liaison, et (1) R6 est un atome d'hydrogène, R1 représente le groupe ci-dessus autre qu'un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome, un groupe nitro, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur; et (2) R6 est un atome de brome ou un groupe thiocyanate, R1 représente le groupe ci-dessus autre qu'un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et (3) R6 est un
groupe nitroso ou un groupe nitro, R1 représente le groupe ci-
dessus autre qu'un atome d'hydrogène ou un groupe nitro,et
leurs sels.
Par le te ne "inférieur" dans la formule générale I décrite ci-dessus on entend une chaîne carbonée droite ou ramifiée ayant 1-5 atomes de carbone. En consequence, le radical alcoyle inférieur du groupe alcoyle inférieur, du groupe hydroxy alcoyle inférieur, du groupe mono ou di alcoylamino
inférieur, du groupe alcoylthio inférieur, du groupe alcoyl-
sulfinyle inférieur, du groupe alcoylsulfonyle inférieur représentés par R1, R2, R3, R4, R5 et R6 est en pratique un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, un groupe sec-butyle,
un groupe tert-butyle, etc. De même le radical alcoxy infé-
rieur du groupe alcoxy inférieur, du groupe phényle alcoxy inférieur, du groupe carboxy alcoxy inférieur, du groupe alcoxycarbonyle inférieur alcoxy inférieur, et du groupe alcoxycarbonyle inférieur est en pratique un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe propoxy, un groupe butoxy, etc. De même comme radical.acyle du groupe acylamino et du groupe acyloxy on peut citer un groupe alcanoyle inférieur tel que le groupe formyle, le groupe acétyle, le groupe propionyle, le groupe butyryle, etc., un groupe acyle aromatique tel que le groupe benzoyle, le groupe 4-méthylbenzoyle, etc., ainsi qu'un groupe éthoxycarbonyle, un groupe méthoxalyle (COCOOCH3), un groupe éthoxalyle (-COCOOC2H5), un groupe
oxalo (-COCOOH), un groupe carbamoyle, un groupe tétrazol-5-
ylcarbonyle, un groupe méthanesulfonyle, un-groupe éthane-
sulfonyle, etc. Les atomes d'halogène sont illustrés par l'atome de fluor,
l'atome de chlore, l'atome d'iode et l'atome de brome.
De plus, comme groupe alcoylène dioxy formé par combinaison de deux R1, R2 et R3 adjacents, on peut citer un groupe méthylènedioxy, un groupe éthylènedioxy, etc. Les composés de la formule générale 1 représentée cidessus objet de la présente invention forment des sels d'addition avec les acides ou forment, selon le type des substituants, des sels avec les bases. La présente invention englobe les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la formule généraleI et des exemples de ces sels sont les sels d'addition d'acide avec un acide mineral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, etc., ou un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc. Comme sels avec les bases formés selon le type du substituant dans la formule générale I, on peut citer les sels avec des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium, etc., ou les métaux
alcalino-terreux tels que le calcium, etc.; les sels d'amro-
niaque et les sels avec des bases organiques telles que la méthylamine, l'éthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, l'arginine, la lysine, etc. Jusqu'ici comme dérivés du 2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole, on connait par exemple,- les composés suivants. Ceux-ci sont, le 2-phénylimidazo[2,1- blbenzothiazole (Chem. Abstr., 34, 50823
(1940)), le 2-(4-bromophényl, 4-chlorophényl ou 4-fluorophényl)-
imidazo[2,1-b]benzothiazole, le 2-(4-chlorophényl ou phényl)-
7-(éthoxy, méthoxy ou méthyl)imidazo[2,1-b]benzothiazole
(Chem. Abstr., 65, 7164a(1966)), le 2-4-nitrophényl)imidazo-
[2,1-b]benzothiazole, le 2-(4-nitrophényl)-3-nitroimidazo-
[2,1-b]benzothiazole, le 2-phényl-3-nitrosoimidazo[2,1-b]benzo-
thiazole (Chem. Abstr., 68, 95754g(1968)>, le 2-(4-nitrophényl
ou phényl)-3-(nitro ou nitroso)-5,6,7 ou 8-(méthoxy ou méthyl)-
imidazo[2,1-bjbenzothiazole, le 2-(4-nitro-phényl ou phényl)-
,6,7 ou 8-(méthoxy ou méthyl)imidazo[2,1-blbenzothiazole
(Chem. Abstr., 71, 124309t (1969)), le 2-(4-méthoxy-phényl)-
imidazo[2,1-b]benzothiazole (Chem. Abstr., 72, 100606g(1970)), le 2-(4bromophényl, 4-chlorophényl ou phényl)-3-(bromo ou thiocyanato)imidazo[2, 1-b]benzothiazole (Chem. Abstr., 77, 114304x(1972)), le 2-(4-biphényl ou 4-méthylphényl)imidazo
l1-b]benzothiazole-, le 2-(4-biphényl, 4-méthoxyphényl,4-méthyl-
phényl, 4-nitrophényl ouphényl)-7-(bromD-éthoxy, méthoxy, méthyl ou nitro) imidazo[2,1-bjbenzothiazole (Chem. Abstr., 77, 164598s
(1972)). Cependant, il n'y a aucune indication dans ces des-
criptions sur les utilisations de ces composés comme médicaments.
Le journal de l'Indian Chemical Soc., 51 (12), 1031(1974) (Chem. Abstr., 83, 164112c(1975)) indique que les dérivés du 2-phénylimidazo[2,1-bi]benzothiazole représentés par la formule
R3 2
dans laquelle R2 est Cl, Ph, OMe, OEt, ou Br et R3 est H, Me ou
Cl se sont avérés avoir une activité fongicide mais non qu ils pré-
sentent une activité antihistaminique. A savoir différents dérivés du 2phénylimidazo[2,1-bjbenzothiazole sont connus comme décrit ci-dessus mais il n'était pas connu que les composés de ce type étaient efficaces dans un système d'immunité
et possédaient une action immunorégulatrice puissante.
D'autre part, les composés de la présente invention possèdent une action immunorégulatrice et sont utiles comme agents
antiallergiques, agents antiasthmatiques, agents antirhuma-
thismaux, agents anticancéreux, agents thérapeutiques de la maladie autoimmune et comme suppresseurs du rejet lors de la
transplantation de tissus et de greffe de la peau.
Les composés de la présente invention ont une action immuno-
régulatrice mais sont classés en ceux possédant une action
immunosuppressive et ceux ayant une action immunostimulatrice.
Les composés de la présente invention présentant une action immunosuppressive qui possèdent une activité de suppression de l'immunité à médiation cellulaire, par excemple en supprimant la réaction d'hypersensibilité du type retardé dont le type est l'immunité à médiation cellulaire contre les déterminants antigéniquesdes proté5nes sont utiles comme agents antiallergiques, agents anti rhumatismaux, agents thérapeutiques de la maladie autoimmune
et comme suppresseurs du phénomène de rejet lors des trans-
plantations de tissus et des greffes de peau. En particulier, ces composés sont utiles comme agents hypersensibles du type retardé et comme agents antirhumatismaux. A savoir, jusqu'ici, seuls les stéroides sont connus comme agents antiallergiques en particulier comme agentshypersensiblesdu type retardé.
Ceci est vrai en ce qui concerne les antirhumatismaux.
Cependant, lorsque des stéroides sont utilisés pendant une longue durée, ils provoquent une action secondaire sérieuse et provoquent ce qui est appelé l'accoutumance aux stéroides et de ce fait on a souhaité développer des agents antiallergiques et antirhumatismaux d'un type non stéroidique donnant moins
de réactions secondaires.
Les composés de la présente invention présentant une actiond'hy-
persensibilité du type retardé puissante peuvent être utilisés
à la place de ces stérdides. De plus, ils peuvent être utili-
sés ensemble avec les stéroîdes, ce qui entraîne une réduction
de la quantité de stéroides utilisée.
Les composés de la présente invention présentant une action immunosuppressive et présentant aussi une suppression de la formation d'anticorps humoraux, par exemple une action de suppression de. la production d'anticorps IgE sont utiles comme agents antiallergiques puisqu'ils suppriment la production
de l'anticorps IgE qui est l'objet principal de l'hyper-
sensibilité immédiate.
Les composés de la présente invention présentant une action immunostimulante et présentant une activité augmentant
l'immunité à médiation cellulaire telle que l'activité augmen-
tant la réaction d'hypersensibilité du type-retardé ainsi qu' une activité de blastogénèse des lymphocytes et une activité augmentant la formation d'anticorps humoraux telle que 1' activité augmentant les anticorps dans le sang, sont utiles comme agents anticancéreux et agents antitumeurs
ainsi que comme agents antirhumatismaux et agents thérapeuti-
ques contre l'hépatite chronique.
Les composés de la présente invention présentent une action suppressive dans le test d'anaphylaxie cutanée passive (PCA), ce qui signifie que les composés de la présente invention ont une action antiallergique et sont utiles comme agents antiallergiques et antiasthmatiques..
De plus, puisque les composés de la présente invention pré-
sentent une toxicité très faible, ces composés peuvent être utilisés comme médicaments pour les divers usages décrits
ci-dessus.
Les compositions médicamenteuses contenant les composés de la présente invention comme composé principal sont formulées
de la manière habituelle en utilisant les supports pour for-
mutation et excipients usuels. Les médicaments peuvent être administrés par voie orale sous-forme de comprimés, pillules, capsules, granulés, etc. ou ils peuvent être administrés par voie parentérale sous forme d'injections telles que des injections intraveineuses, des injections intramusculaires, etc. ou sous forme d'aérosols, de suppositoires, etc. Les doses des médicaments sont déterminées convenablement selon chaque cas en considérant le symptôme, l'âge du malade, la distinction des sexes, etc. mais sont habituellement de
- 500 mg par jour pour un adulte dans le cas d'une admi-
nistration par voie orale et de 20 - 300 mg par jour pour un adulte dans le cas d'une administration-par voie parentérale
et sont administrées en deux ou trois prises par jour.
Les composés de la présente invention sont préparés par l'un quelconque des procédés suivants: (A) Cyclisation: R3 R62
R I
R5 - I-A (II)
R4NH R3
Cyclisation R
N 6 2
R3 dans laquelle A représente un groupe carbonyle ou un groupe Y
représenté par-CH- (dans laquelle Y représente un atome d'halo-
gène). Des exemples de l'atome d'halogène représenté.par Y sont l'atome d'iode, l'atome de brome, l'atome de chlore, etc. Dans la réaction cidessus, il y a une réaction utilisant le matériau de départ dans lequel A est un groupe carbonyle et une réaction utilisant le matériau de départ dans lequel A est le Y groupe représenté par -CH-. A savoir, dans le cas de la préparation du dérivé du 2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole représenté par la formule générale (Ia) R5 (Ia) le composé (IIa) dans lequel A est un groupe carbonyle est utilisé comme matériau de départ tandis que dans le cas de la préparation du dérivé du 2-phényl-2,3dihydroimidazo r2,1-b]benzothiazole représenté par la formule générale (Ib)
R5 RR P
R -R1 (Tb)
R
4 R3
le composé (IIb) dans lequel A est le groupe représenté par Y
-CH- est utilisé comme matériau de départ.
La réaction précédente-est habituellement effectuée dans un solvant et comme solvant employé dans ce cas on trouve, par
exemple, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthoxy-
éthanol, le méthylcellosolve (2-méthoxyéthanol), l'éthyl-
cellosolve, le Diglyme, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc. La réaction est effectuée sous chauffage, de préférence sous chauffage
au reflux.
D'autre part, la seconde réaction est effectuée habituelle-
ment dans un solvant en présence d'une base sous chauffage,
de préférence sous chauffage au reflux. Des exemples prati-
ques du solvant utilisé sont, par exemple, des solvants organiques tels que les alcools (méthanol, éthanol, etc) le
chlorométhane, le dichlorométhane,.le chloroforme, le tétra-
chlorure de carbone, le méthylcellosolve, l'éthylcellosolve, le Diglyme, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, etc, et l'eau ou des mélanges de ceuxci. Comme base utilisée dans la
réaction, on trouve des bases minérales telles que le-carbo-
nate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogéno-
carbonate de sodium, l'acétate de potassium, l'acétate de sodium, etc, et des bases organiques telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, etc. La pyridine, etc peuvent aussi être utilisées comme solvant. Dans ce cas, lorsque la matière de départ (II) dans laquelle au moins un des R1 à R6 est un groupe acyloxy est utilisée, elle est hydrolisée durant la réaction pour former le composé (I) correspondant de la présente invention dans lequel un au
moins des R1 à R6 est un groupe hydroxy.
De plus, les matières de départ (IIa) et (IIb) sont produites selon les formules réactionnelles suivantes et peuvent être
utilisées dans les réactions sans être isolées.
R 2
s R4 R R<
Y-CH-CO R
R3 )III NH2 IV. IIa
R,, R,
V R4 R5
6 R 2.
R R6 y 2 tâ-CH-CH Ri
SR- NH R.
R4 3
/HalogSnation IIb éduction R -4
-12 2463774
(B) Hydrolyse Le composé de la présente invention représenté par la formule générale (I) présentant un groupe hydroxy, un groupe carboxy ou un groupe amino peut être préparé en hydrolysant le composé présentant un groupe acyloxy, un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe acylamino de la manière usuelle. A savoir, le composé de formule (I) dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe hydroxy peut être préparé en hydrolysant le composé de formule (I) dans lequel au moins un des R1 à R6
est un groupe acyloxy sous une condition alcaline de la ma-
nière usuelle. Le composé de formule (I) dans lequel au moins
un des R à R3 est un groupe carboxy ou un groupe carboxy-
1 3
alcoxy inférieur peut être préparé en hydrolysant le composé
dans lequel au moins un des R1 à R est un groupe alcoxy-
carbonyle inférieur ou-un groupe alcoxycarbonyle inférieur-
alcoxy inférieur sous une condition alcaline de la manière usuelle et le composé de formule (I) dans lequel au moins un des R4à R6 est un groupe carboxy inférieur-alcoxy inférieur peut être préparé en hydrolysant le composé dans lequel au
moins un des R4 à R6 est un groupe alcoxycarbonyle inférieur-
alcoxy inférieur sous une condition alcaline de la manière usuelle. De même le composé de formule (I) dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe alcylamino contenant un groupe carboxy, tel qu'un groupe oxaloamido (-NHCOCOOH) peut être préparé en hydrolysant le composé présentant un groupe alcoxycarbonyle inférieur, par exemple le composé présentant un groupe éthoxalylamido (-NHCOCOOC2H5) sous une condition alcaline de la manière usuelle. De plus le composé de formule (I) dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe amino peut être préparé en hydrolysant le composé dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe. acylamino sous une condition
acide de la manière usuelle..
(C) Alcoylation: Le composé de la présente invention représenté dans la formule générale (I) présentant un groupe alcoxy inférieur, un groupe
phényle-alcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur-
alcoxy inférieur, un groupe dioxy-alcoylène inférieur, un
groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe mono- ou di-
alcoylamino inférieur peut être préparé en alcoylant le com- posé présentant un groupe hydroxy, un groupe carboxy ou un groupe amino en faisant réagir le composé avec un agent d'alcoylation correspondant de la manière usuelle. A savoir, le composé de formule (I) dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur-alcoxy inférieur peut être préparé en alcoylant le composé dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe hydroxy avec un agent d'alcoylation correspondant tel qu'un
halogénure d'alcoyle inférieur ou un halogénure d'alcoxy-
carbonyle inférieur de la manière usuelle. Le composé dans lequel au moins un des R1 à 3 est un groupe phényl-alcoxy inférieur peut être préparé en alcoylant le composé dans lequel au moins un des R1 à R3 est un groupe hydroxy avec un agent d'alcoylation correspondant tel qu'un halogénure de phényl-alcoyle inférieur de la manière usuelle, et le composé dans lequel deux groupes adjacents optionnels parmi R1 R3
sont combinés l'un avec l'autre pour former un groupe dioxy-
alcoylène inférieur peut être préparé en alcoylant le composé dans lequel deux des groupes R1 à R3 sont des groupes hydroxy avec un agent d'alcoylation correspondant tel qu'un dihalogénure d'alcoylène inférieur de la manière usuelle. De même, le composé de la présente invention représenté par la formule (I) dans lequel au moins un des R4 à R6 est un groupe alcoxycarbonyle inférieur peut être préparé en alcoylant le composé dans lequel au moins un des R4 à R6 est un groupe carboxy en faisant réagir le composé avec un agent d' alcoylation correspondant tel qu'un halogénure d'alcoyle inférieur de la manière usuelle, et le composé de formule (I)
dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe alcoxy-
carbonyle inférieur-alcoxy inférieur peut être préparé en alcoylant le composé dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe carboxy-alcoxy inférieur avec un agent d'alcoylation correspondant de la manière usuelle. De plus, le composé de formule (I) dans lequel au moins un des R à R6 est un groupe mono- ou di-alcoylamino inférieur peut être préparé en alcoylant le composé dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe amino avec un agent d'alcoylation correspondant tel
qu'un halogénure d'alcoyle inférieur de la manière usuelle.
(D) Acylation: Le composé de la présente invention présentant la formule générale (I) dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe acyloxy ou un groupe azylamino peut être préparé en acylant le composé dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe
hydroxy ou un groupe amino avec un agent d'acylation corres-
pondant tel qu'un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide
de la manière usuelle.-
(E) Formation d'amide: Le composé de la présente invention de formule générale (I) présentant un ou des groupes carbamoyles peut être préparé en mettant sous la forme amide le composé présentant un groupe carboxy ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur de la manière usuelle. A savoir, le composé de formule (I) dans lequel au moins un des R4 à R6 est un groupe carbamoyle peut être préparé en faisant réagir le composé dans lequel au moins un des R4 à R6 est un groupe carboxy ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur avec de l'ammoniac de la manière usuelle et le composé de formule (I) dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe acylamino présentant un groupe carbamoyle, par exemple le composé présentant un groupe oxamido (-NHCOCONH2) peut être préparé en faisant réagir le composé dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe
acylamino présentant un groupe carboxy ou un groupe alcoxy-
carbonyle inférieur tel qu'un groupe éthoxalylamido
(-NHCOCOOC2H5) avec de l'ammoniac de la manière usuelle.
(F) Halogénation: Le composé de la présente invention présentant la formule générale (I) dans lequel R6 est un atome d'halogène peut être préparé par halogénation du composé de formule (I) dans
lequel R6 est un atome d'hydrogène avec un agent d'halogéna-
tion tel que le brome, le chlore, l'iode, le chlorure de sulfuryle et l'imide d'acide bromo-succinique de la manière usuelle. (G) Nitration: Le composé de la présente invention présentant la formule générale (I) dans lequel R6 est un groupe nitro peut être préparé par nitration du composé de formule (I) dans lequel R6 est un atome d'hydrogène en faisant réagir le composé avec un agent de nitration tel que l'acide nitrique de la
manière usuelle.
(H) Formation du radical nitroso: Le composé de la présente invention représentant la formule générale (I) dans Iequel R6 est un groupe nitroso peut être préparé en faisant réagir le composé de formule (I) dans lequel R6 est un atome d'hydrogène avec un agent de formation du radical nitroso tel que de l'acide nitreux de la manière usuelle. (I) Réduction: Le composé de la présente invention présentant la formule
générale (I) présentant un groupe amino ou un groupe hydroxy-
alcoyle inférieur peut être préparé en réduisant le composé de formule (I) présentant un groupe nitro, un groupe alcanoyle inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur de la manière usuelle. A savoir, le composé de formule (I) dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe amino peut être préparé en réduisant le composé dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe nitro de la manière usuelle et le composé de formule (I) dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe hydroxy-alcoyle inférieur.peut être préparé en réduisant le composé dans lequel au moins un des R1 à R6 est un groupe alcanoyle inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle
inférieur de la manière usuelle.
(J) Formation du radical thio-alcoyle inférieur: Le composé de la présente invention présentant la formule générale (I) dans lequel R6 est un groupe thio-alcoyle inférieur peut être préparé en faisant réagir le composé de formule (I) dans lequel R6 est un atome d'hydrogène avec un agent de formation d'un radical thio-alcoyle inférieur tel qu'un halogène de sulfinyl-alcoyle inférieur de la manière usuelle. (K) Oxydation: Le composé de la présente invention présentant la formule générale (I) dans lequel au moins un des R1 à R6 est un
groupe sulfinyl-alcoyle inférieur ou un groupe sulfonyl-
alcoyle inférieur peut être préparé en oxydant le composé de formule (I) dans lequel au moins un des R à R est un groupe
thio-alcoyle inférieur de la manière usuelle.
Les composés recherchés de formule (I) ainsi préparés sont isolés et purifiés par une opération chimique conventionnelle utilisée habituellement dans la technique telle qu'une recristallisation, une extraction, les chromatographies diverses, etc.
Ensuite les résultats expérimentaux indiquant l'effet pharma-
cologique excellent des composés de la présente invention
sont indiqués ci-après.
Activité pour l'hypersensibilité du type retardé chez la souris Des souris ICR-SCL âgées de sept semaines (Assoc. Coopérative Agricole Shizuoka) ont été sensibilisées en badigeonnant 0,1 ml d'une solution.de chlorure de picryle à 7% dans de l'éthanol absolu sur l'abdomen rasé. Dans ce cas la solution
a été utilisée sous chauffage pour empêcher que le chlorure-
de picryle ne précipite. Après une période de sensibilisation de sept jours, les souris ont été comparées en badigeonnant 0,02ml d'une solution de chlorure de picryle à 1% dans de l'huile d'olive à l'intérieur de chaque oreille. L'épaisseur de l'oreille a été mesurée avec une jauge d'épaisseur à cadran. L'accroissement de l'épaisseur de l'oreille a été calculé comme différence entre la valeur mesurée avant le badigeonnage et 24 heures après celui-ci. Les composés essayés ont été administrés par voie orale entre le jour O et le jour 3 après l'immunisation. Les résultats sont donnés
dans le Tableau 1.
Médicament Dose (mg/kg) 2-(m-hyAroxyphényl)imidazo [2,1-bJbenzothiazole (Ex. 8) Témoin
7-hydroxy-2-(p-méthoxy-
phényl)imidazo [2,1-b]-
benzothiazole (Ex. 23) Témoin N
5
400 5
- 10
Accroissement
de l'épais-
seur de l'oreille (1/100 mm)
3,4 0,9
0,9 0,4
,6 0,6
2,0 0,8
2,2 '0,7
- 10 4,3 0,7
Semihydrate de 7-hydroxy-2-
(p-hydroxyphényl)imidazo[2,1-b] benzothiazole (Ex. 24) Témoin 7-hydroxy-2phénylimidazo [2,1-bjbenzothiazole (Ex. 25) Témoin
2-(3-chloro-4-hydroxy-
phényl)imidazo [2,1-bj benzothiazole (Ex. 28) Témoin
2-(3,5-dichloro-4-hydroxy-
phényl)imidazo[2,1-b] benzothiazole (Ex. 29)
5 2,4 0,6
400 5 2,5 0,8
- 10 4,3 0,7
5 2,5 0,2
2,4 0,7
4,3 0,7
5 3,4 1,1
400 5 2,7 0,5
- 10 5,3 0,5
3,4 0,7
1,3 0,6
Témoin 2-(3-hydroxy-4-méthylphényl) imidazo[2,1-b]benzothiazole (Ex. 30) Témoin
- 10 5,3 0,5
5 3,3 1,3
3,2 1,0
- lO 5,3 0,5 2-(4-chloro-3-hydroxyphényl) imidazo[2,1-blbenzothiazole (Ex. 32)
5 2,4 0,9
44,2
- 10 4,3 0,7
Inhibition (%) 39,3 83,9 53,5 48,8 44,2 41,9 41,9 44,2 ,8 48,6 ,8 ,2 37,7 39,6 Témoin Médicament
2-(m-nitrophényl)imidazo-
[2,1-b]benzothiazole (Ex. 33) Témoin 2-(m-méthoxycarbonylphényl) imidazo[2,1-b]jbenzothiazole (Ex.. 36) Témoin
3-méthyl-2-phénylimidazo-
[2,1-b]benzothiazole (Ex. 41) - Témoin
2,3-bis(p-chlorophényl)-
imidazo[2,1-blbenzothiazole (Ex. 46) Témoin 2-(0-hydroxyphényl)imidazo 2, l-b]benzothiazole (Ex. 50) Témoin Dose N Accroissement
(mg/kg) de l'épais-seur de l'oreille (1/1o00 mm)
5 3,2 0,4
2,1 0,5
Inhibition (%) 39,0 ,0
- 10 5,3 + 0,5
50. 5 1,9 0,7
1,9 0,5
- 10 5,3 + 0,5
5 3,9 0,7
400 5
- 10
3,7 0,8
,7 0,5
2,0 0,6
- io 5,5 0,4
400 5
- 10
1,4 0,2
*4,0 0,5
2-(p-hydroxyphényl)imidazo [2,1-bjbenzothiazole (Ex. 54) Témoin 2-(pcarboxyphényl)imidazo [2,1-b] benzothiazole (Ex. 60) Témoin 2-(mformamidophényl)imidazo [2, 1-b]benzothiazole (Ex. 72) Témoin
2-(p-chlorophényl)-3-nitroso-
imidazo[2,1-b]benzothiazole (Ex. 90)
5 3,4 0,8
400 5
- 10
5 3,8 0,7
2,9 0,6
- 10 5,7 0,5
5 2,6 0,7
2,2 + 1,1
- 10 4,3 0,7
2,9 0,3
5,5 + 0,4
63,8 63,8 31,6 ,1 63,6 ,0
3,6 + 0,4-
6,1 0,7
44,3 41,0 33,3 49,1 39,5 48,8 47,3 Témoin
EXEMPLE 1
Ck CL /t-NH COC 2Br2 2CO tS NH2 S,NH S NH.HBr CL A 150 ml d'acétonitrile anhydre ont été ajoutés 4,5 g de 2-aminobenzothiazole et 6,8 g de bromure de m-chlorophénacyle et le mélange a été chauffé jusqu'à 65 - 75 C pendant une heure sous brassage. Apres achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi, les cristaux formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'acétonitrile et séchés pour fournir 8,5 g de cristaux blancs de bromhydrate
de 2-imino-3-(m-chlorobenzoylméthyl)-2,3-dihydrobenzothiazole.
Ensuite, 8,5 g de cristaux du bromhydrate ont été chauffés au reflux dans 75 ml de méthylcellosolve. Apres achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi à environ 50 C et ensuite 30 ml d'ammoniaque à 5% ont été ajoutés au mélange réactionnel, ce par quoi des cristaux blancs se sont formés. Le mélange réactionnel a été de plus refroidi à la glace et les cristaux formés ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'éthanol pour
fournir 4,2 g de 2-(m-chlorophényl)imidazo[2,1-bJbenzothiazole.
Point de fusion 173 - 175 C.
Analyse élémentaire pour C15H9N2ClS:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 63,27 3,19 9,84 11,26 Trouvée: 63,17 3,03 9,68 11,48 En suivant le même processus que ci-dessus, on a préparé les composés suivants:
EXEMPLE 2
s I Point de fusion: 177-180 C Analyse élémentaire pc C(%) Calculée: 47, 89 Trouvée: 48,12
EXEMPLE 3
Point de fusion: 178-179 C Analyse élémentaire p C(%) Calculée: 63,27 Trouvée: 63,05 2-(p-iodophényl)imidazo L2,1-bJ benzothiazole )ur C15H9N2IS:
H(%) N(%) S(%)
2,41 7,45 8,52
2,43 7,34 8,28
2-(o-chlorophényl)imidazo[2,1-bJ benzothiazole our C15H9N2ClS: H(%) 3,19 2,98 N(%) 9,84 9,70 S(%) 11,26 11,56
EXEMPLE 4
2-(p-acétoxyphényl)imidazo[2,1-bl-
COCH3 benzothiazole Point de fusion: 177-179 C Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 66,22 Trouvée: 66,19
C17H12N202S:
H(%) N(%)
3,92 9,08
3,74 9,01
s(%) ,40 ,52
EXEMPLE 5
2-(3,4-dichlorophényl)imidazo [2,1-b]-benzothiazole Point de fusion: 1951970 C Analyse élémentaire pc
0 - C(%)
Calculée: 56,44-
Trouvee: 56,52 our C15H8N2C12S:
H N(%) N(%)
2,53 8,78
2,40 8,80
EXEMPLE 6
CL C 9. Point de. fusion: 198-199 C Analyse élémentaire p( C (%) Calculée: 56,44 Trouvée: 56,48 2-(2,4-dichlorophényl)imidazo [2,1- bjbenzothiazole our C15H8N2C12S: H(%) N(%) S(%) Cl(%)
2,53 8,78 10,.04 22,21
2,55 8,80 10,21 21,91
EXEMPLE 7
_t
N..NS 1
2-(2-naphtyl)imidazoli2,1-b] benzothiazole Point de fusion: 161-163 C s(%) ,04 ,17
C1 (%)
22,21 22,13 Analyse élémentaire C (%) Calculée: 75,97 Trouvée: 76,12 pour C19 12N2S: N(%) 4,03 3,89
EXEMPLE 8
OH N s b Point de fusion: 248 C Analyse élémentaire C(%) Calculée: 67,65 Trouvée: 67,47 2- (m-hydroxyphényl)imidazo t2,1-bJ benzothiazole pour C15H10ON20S:
H(%) N(%)
3,78 10,52
3,76 10,32
S(%) 12,04 12,17
EXEMPLE 9
7 N I h--2-(p-méthoxycarbonylphényl) cI A N YCOOCH3 imidazo[2,1-b) benzothiazole Point de fusion: 223 C Analyse élémentaire C(%) Calculée: 66,22 Trouvée: 66,03 pour C17H12N202S:
H(%) N(%)
3,92 9,08
3,85 8,89
EXEMPLE 10
SNHCOCH]2-(p-acétamidophényl)imidazo ,NHOC- 3 21-b]benzothiazole
_ [2,
N(%) 9,33 9,28 S (%) ,67 ,77 S (%) ,40 ,36 Point de fusion: 243-245 C Analyse élémentaire pour C17H13N3OS:
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 66,43 4,26 13,67 Trouvée: 66,21 4,20 13,46
EXEMPLE 11
N
Point de fusion: 161-162 C Analyse élémentaire pc C(%) Calculée: 77,27 Trouvée: 77,09
EXEMPLE 12
IIS k SOH
COOCH3
Point de fusion: 224-226 C Analyse élémentaire pc
C(%)
Calculée: 62,95 Trouvée: 63,20 2,3-diphénylimidazo[2,1-b] benzothiazole ) ur C21H14N2S H(%) 4,32 4,18 N(%) 8,58 8,46 S(%) 9,82 9,76
2-(4-hydroxy-3-méthoxycarbonyl-
phényl)-imidazo[2,1-blbenzothia-
zole :ur C H N O S
17 12N203S: 3
H(%) N(%)
3,73 8,64
3,60 8,33
S (%) 9,88 9,98
EXEMPLE 13
2- [p- (éthoxalylamido) i i IS; NHCOCOOC2H5 phényl]imidazoL21l-b] benzothiazole S (%) ,43 ,50 Point de fusion: 220 C Analyse élémentaire pour C19H15N303S: C(%O) H(%) Nt%) Calculée: 62,45 4,14 11,50 Trouvée: 62, 24 3,89 11,40
EXEMPLE 14
OH CH30 Point de fusion: 293-295 C Analyse élémentaire pour C (%) Calculée: 64,85 Trouvée: 64,76
2-(m-hydroxyphényl)-7-méthoxy-
imidazo[2,1-b]benzothiazole
C16H12N202S:
H(%) N(%)
4,08 9,45
4,02 9,53
S(%) ,82 11,65
EXEMPLE 15
N 2-(p-acétoxyphényl)-7-
CH O SOCOCH3 méthoxyimidazo[2,1-bi
3 benzothiazole -
Point de fusion: 193-195 C Analyse élémentaire pour C18H4N203S:
18 14N203S
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 63,89 4,17 8,28 Trouvée: 63,68 4,21 8,17 S(%) 9,47 9,43
EXEMPLE 16
OCOCH 2-(p-acétoxyphényl)-7-
C2H50 OC3 éthoxyimidazo [2,1-b] benzothiazole Point de fusion: 186-188 C S(%) 8,77 9,04 Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 64,76 Trouvée: 65, 01
C19H16N203S:
H(%) N(%)
4,58 7,95
4,49 7,80
EXEMPLE 17
N 2-(p-acétoxyphényl)-7-
CHY S i<jN OCOCH3 méthylimidazo [2,1-b] CH3 3 benzothiazole Point de fusion: 209 C Analyse élémentaire C(%) Calculée: 66,24 Trouvée: 66,23 pour C18H14N202S:
H(%) N(%)
4,32 8,58
4,18 8,64
EXEMPLE 18
2-(m-hydroxyphényl)-7-
méthylimidazoL2,1-b] benzothiazole Point de fusion supérieur Analyse élémentaire C(%) Calculée: 68,55 Trouvée: 68,25
à 300 C
pour C16H12N2OS:
H(%) N(%)
4,31 9,99
4,17 10,05
EXEMPLE 19
7-méthoxy-2-(p-méthoxy-
CH0 COOCH3 carbonylphényl)imidazo [2, l-b] benzothiazole Point de fusion: 215-217 C S(%) 9,10 9,11 s(%) 11,05 11,09 CH3 S(%) 11,44 11,32 Analyse élémentaire pour C18H14N203S:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 63,89 4,17 8,28 9,47 Trouvée: 63,76 4,04 8,44 9,50
EXEMPLE 20
2-(3,5-dichloro-4-éthoxy-
Nu NHCOOC2H5 carbonylamidophényl)imidazo
NNCO[2,1-b]benzothiazole.
CZ Point de fusion: 256-258 C Analyse élémentaire pour C18H13N302C2S:
18 13 30212S
C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) Calculée: 53,21 3,22 10,34 7,89 17,45 Trouvée: 53,05 3,12 10,34 7,79 17,28
EXEMPLE 21
kN -> < 2 Monohydrate de 7-acétamido-
H2 2-phénylimidazo[2,1-bl.
CH3C benzothiazole Point de fusion: 267-269 C Analyse élémentaire pour C17H 5N302:
17 15 302S
C(%) Ht%) N(%) S(%) Calculée: 62,75 4,65 12,91 9,85 Trouvée: 62,71 4,62 12,97 10,13
EXEMPLE 22
i H 2-(p-chlorophényl)-7-hydroxy-
HO S C imidazo[2,1-b]benzothiazole Point de fusion supérieur à 300 C Analyse élémentaire C(%) Calculée: 59,90 Trouvée: 59,80 pour C15H9N20SC1:
H(%) N(%-)
3,02 - 9,31
2,92 9,25
EXEMPLE 23
OCH 7-hydroxy-2-(p-méthoxyphényl) HO 3 imidazo[2,1-b]benzothiazole Point de fusion: 287-289c Analyse élémentaire C(%) Calculée: 64,85 Trouvée: 64, 83 pour C16H12N202S
H(%) N(%)
4,08 9,45
4,01 9,41
EXEMPLE 24
c r z m S s o O H HO N. l/ H 0 p
Semi-hydrate de 7-hydroxy-2-
(p-hydroxyphényl) imidazo [2,1-bjbenzothiazole Point de fusion supérieur à 300 C Analyse élémentaire pour C15H10N202S.lH2O: S(%)
Calculée: 11,00 -
Trouvée: 11,27
EXEMPLE 25
HO s 7-hydroxy-2-phénylimidazo r2,1-bjbenzothiazole Point de fusion 234236 C S(%) ,66 ,52 Cl (%) 11,79 12,00 S Mz
-10,82
,69 Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 67,65 Trouvée: 67,76
10N20S:
H(%) N(%)
3,78 10,52
3,73 10,66
EXEMPLE 26
2-(3,4-méthylènedioxyphényl) imidazoL[2,1-b]benzothiazole JNO Point de fusion: 210-212 C Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 65,29 Trouvée: 65,34
C16H10N202S:
H(%) N(%)
3,42 9,52
3,35 9,55
EXEMPLE 27
rN 'NO2
1 X S H
2-(4-hydroxy-3-nitrophényl) imidazo[2,1-b]benzothiazole Point de fusion: 264-266 C Analyse élémentaire pour C15H 9N303S:
C(%) H(%)
Calculée: 57,87 2,91 Trouvée: 57,81 2,94 N(%). 13,50 13,27
EXEMPLE 28
H
Point de fusion: 267-269 C Analyse élémentaire pour
C(%)
Calculée: 59,90 Trouvée: 59,76 2-(3-chloro-4-hydroxyphényl) imidazo[2,1-b] benzothiazole C15H 9N2OSCl:
H(%) N(%)
3,02 9,31
3,12 9,22
S(%) ,66 ,78 S(%) 12,04 11,96 S(%) ,89 ,74
EXEMPLE 29
2-(3,5-dichloro-4-hydroxy-
phényl)imidazo [2,1-b] benzothiazole Point de fusion supérieur à 310 C Analyse élémentaire pour C15H8N20SC12:
C(%) H(%)
Calculée: 53,75 2,41 Trouvée: 53,62- 2,41 N(%) 8,36 8,16
EXEMPLE 30
H a NS/CH3 Point de fusion: 308-310 C Analyse élémentaire pol
C(%)
Calculée: 68,55 Trouvée: 68,34 2-(3-hydroxy-4-méthylphényl) imidazo[2,1-b] benzothiazole ir C 16H12N2OS:
16 12 2
H(%) N(%)
4,31 9,99
4,37 9,97
S(%) 11,44 11,62
EXEMPLE 31
OH tIJIYkN OCH3 2-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl) imidazo[2,1-bjbenzothiazole Point de fusion: 160-162 C Analyse élémentaire pour C16H12N202S:
C(%) H(%) N(
Calculée: 64,85 4,08 9, Trouvée: 64,81. 4,28 9, (%) S(%) ,82 ,94 f: J7S,,
EXEMPLE 32
OH 1kS'N CQ 2-(4-chlôro-3-hydroxyphényl) imidazo[2,1-bJbenzothiazole Point de fusion: 310-312 C (décomposé) Analyse élémentaire pour C 15H9N2OSCl:
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 59,90 3,02 9,31 Trouvée: 59,74 2,98 9,5i S (%) ,66 ,58
EXEMPLE 33
NO2 Point de fusion: 232 C Analyse élémentaire C(%) Calculée: 61,01 Trouvée: 60,72
EXEMPLE 34
NHCOCH
SN 3
Point de fusion: 232 C Analyse élémentaire
C(%)
Calculée: 66,43 Trouvée: 66,28 2-(m-nitrophényl)imidazo [2,1-b] benzothiazole pour C 15H9N302S:
H(%) N(%)
3,07 14,23
2,95 14,40
S(%) ,86 ,99 2-(m-acétamidophényl)imidazo [2,1-b]benzo.thiazole pour C17H13N3OS:
H(%) N(%)
4,26 13,67
4,18 13,80
S(%) ,43 ,20
EXEMPLE 35
NHSO CH-
2 3 i2-(m-méthylsulfonylamidophényl) OI. S c$NHSO3 <imidazoL2,1bJbenzothiazole Point de fusion: 194 C Analyse élémentaire C(%) Calculée: 55,96 Trouvée.: 55,67
EXEMPLE 36
COOCH3
IN S-AN
Point de fusion: 146 C Analyse élémentaire pour C (%) Calculée: 66,22 Trouvée: 66,19 pour C16H13N302S2
H(%) N(%)
*3,82 12,24
3,90 12,39
s(%) 18,68 18,94 2-(m-méthoxycarbonylphényl) imidazo[2,1-blbenzothiazole
- 17 12N202S:
H(%) N(%)
3,92 9,08
3,78 9,13
S (%) ,40 ,26
EXEMPLE 37
o
S-OCH3
k17 J! \ CH3
2-(3-méthoxysulfinyl-4-méthyl-
phényl) imidazo [2,1-blbezothia-
zole Point-de fusion: 262-264 C Analyse élémentaire pour C17H14N202S2:
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 59,63 4,12 8,18 Trouvée: 59,46 3,98 8,31
EXEMPLE 38
Nl XOCH3 2-(m-méthoxyphényl)imidazo [2,1-blbenzothiazole Point de fusion: 154-156 C s(%) 18,73 18,43 Analyse élémentaire pour C16H12N2OS
C(%) H(%)
Calculée: 68,55 4,31 Trouvée: 68,42 4,28
EXEMPLE 39
CN
N '1 O
t Point de fusion: 234 C Analyse élémentaire C(%) Calculée: 69,80 Trouvée: 69,78 2-(m-cyanophényl) imidazo [2,1-bjbenzothiazole pour C16H9N3S:
H(%) N(%)
3,29 15,26
3,27 15,18
EXEMPLE 40
Point de fusion: 3060C Analyse élémentaire
C(%)
Calculée: 54,70 Trouvée: 54,54 32NH2 2-(m-sulfamoylphényl)imidazo [2, 1-b benzothiazole pour C15HllN302S2:
H(%). N(%)
3,37 12,76
3,51 12,44
S(%) 19,47 19,32
EXEMPLE 41
1 N CH 3
S-'N
A 50 ml d'acétonitrile, on a ajouté 10 g de 2-aminobenzothia-
zole et 7 g d'a-bromopropiophénone et le mélange a été chauffé a reflux pendant 3 jours. Après refroidissement du N(%) 9,99 ,19 S (%) 11,44 11,26 S(%) 11,64 11,63 mélange réactionnel, le bromhydrate de 2aminobenzothiazole précipité a été éliminé par filtration et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 50 ml de chloroforme et ensuite 100 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés à la solution. La partie surnageante
formée a été récupérée et concentrée sous pression réduite.
Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et ensuite le produit a été élué en-utilisant du chloroforme comme éluant pour fournir 1,5 g
de 3-méthyl-2-phénylimidazo[2,1-bjbenzothiazole.
Point de fusion: 136-137 C Analyse élémentaire pour C (%) Calculée: 72,70 Trouvée: 72,50 En suivant la même procédure
vants ont été préparés.
16H12 2S
H(%) N(%) S(%)
4,58 10,60 12,13
4,54 10,47 12,20
ue ci-dessus les composés sui-
EXEMPLE 42
CH CH30 Point de fusion: 82-84 C Analyse élémentaire p C(%) Calculée: 69, 36 Trouvée: 69,00
7-méthoxy-3-méthyl-2-phényl-
imidazo [2,1-b]benzothiazle our C17H14N2OS H(%) 4,79 4,61 N(%) 9,52 9,34 S (%) ,89 ,59
EXEMPLE 43
2-(3,5-dibenzyloxyphényl) imidazo[2,1-b]jbenzothiazole Point de fusion: 160-161 C Analyse élémentaire pour
C (-%)
Calculée: 75,30 Trouvée: 75,41
29 22N202S
H(%) 4,79 4,73
EXEMPLE 44
6-méthoxy-2-phényl-7-thio-
cyanatoimidazo[2,1-b] benzothiazole CH301 NCS Point de fusion: 217-220 C Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 60,52 Trouvée: 60,38 C17HllN3S20. H(%) 3,29 3,22
EXEMPLE 45
CH SO
2-(m-hydroxyphényl)-3-
méthylimidazo[2,1-bi benzothiazole Point de fusion: 246-248 C Analyse élémentaire pour C16H12N2OS: N(%) Calculée: 9,99 Trouvée: 9,78
EXEMPLE 46
2,3-bis(p-chlorophényl) imidazo [2,1-b] benzothiazole N(%) 6,06 ,87 S (%) 6,93 7,08 N(%) 12,45 12,26 - Point de fusion: 235 C Analyse élémentaire C(%) Calculée: 63,81 Trouvée: 64,01 pour C21H12N2SC12
H(%) N(%)
3,06 7,09
3,00 7,11
EXEMPLE 47
CH3S Point de fusion: 149 C Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 64,84 Trouvée: 64,59 7-méthylthio-2-phénylimidazo [2,1-b]benzothiazole
C16H12N2S2
H(%) 4,08 3,98 N(%) 9,45 9,34 S (M 21,63 21,59
EXEMPLE 48
I NHCOCOOC H
CH 0 S 25
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 1, en utili-
sant 3,6 g de 2-amino-6-méthoxybenzothiazole et 6 g de bromure de péthoxalylamidophénacyle comme matériaux de départ, on a obtenu 5,3 g de cristaux blancs de bromhydrate
de 2-imino-3-(p-éthoxalylamidobenzoylméthyl)-6-méthoxy-2,3-
dihydrobenzothiazole. Les cristaux blancs ont été chauffés
au reflux dans 150 ml de méthylcellosolve pendant 3 heures.
Après refroidissement du mélange réactionnel, les cristaux formés ont été récupérés par filtration et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour former une matière solide. Les cristaux récupérés ci-dessus ont été combinés avec la matière solide et après y avoir ajouté 30 ml d'une s(%) 8,11 8,10 37= solution saturée d'hydrogènocarbonate de sodium, le produit a été extrait avec 300 ml de chloroforme. L'extrait dans le chloroforme a été séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite pour fournir 2,5 g de 2-(p-éthoxalylamidophényl)-7méthoxyimildazo[2,1-b]benzothia- zole. Point de fusion: 218-219 C Analyse élémentaire pour C20H17N304S:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 60,75 4,33 10,63 8,11 Trouvée: 60,61 4,27 10,45 8,03
EXEMPLE 49
OCH3
A 70 ml de méthyléthylcétone ont été ajoutés 7 g de 2-amino-
benzothiazole et 10 g de bromure d'o-méthoxyphénacyle et le mélange a été chauffé au reflux pendant 10 heures. Le mélange réactionnel a été filtré tandis qu'il était chaud-pour récupérer les cristaux précipités. Les cristaux ont été lavés avec de la méthyléthylcétone et séchés pour fournir 3,0 g de bromhydrate de 2-(o-méthoxyphényl)imidazo[2,1-b] jbenzothiazole
ayant un point de fusion de 263-265 C.
Ensuite 3 g du bromhydrate ont été ajoutés à un mélange de ml de chloroforme et 20 ml d'ammoniaque à 10% et après brassage du mélange pendant 20 minutes à la température
ambiante, la couche de chloroforme formée a été récupérée.
La couche de chloroforme obtenue a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour former des matières solides blanches qui ont été recristallisée à partir de
toluène-n-hexane pour fournir 1,9 g de-2-(o-méthoxyphényl)-
imidazo[2,1-b]benzothiazole. Point de fusion: 183-185 C Analyse élémentaire pour C16H12N20S:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 68,55 4,31 9,99 11,44 Trouvée: 68,65 4,26 9,95 11,32
EXEMPLE 50
OH
- N
A 50 ml de méthyléthylcétone, on a ajouté 7,5 g de 2-amino-
benzothiazole et 12 g de bromure d'o-acétoxyphénacyle et le mélange a été chauffé au reflux pendant 3 heures. Apres achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi, le bromhydrate de 2aminobenzothiazole précipité a été éliminé par filtration et le filtrat a été concentré sous pression réduite et ensuite du toluène a été ajouté au résidu,ce par quoi des cristaux ont précipité. Les cristaux ont été récupérés par filtration et séchés pour fournir 3,5 g
de cristaux blancs de 2-imino-3-(o-hydroxybenzoylméthyl)-
2,3-dihydrobenzothiazole. Ensuite 2,2 g des cristaux ont été traités avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate qui a été chauffé avec 50 ml de méthylcellosolve et traité comme dans l'Exemple 1 pour fournir 1,6 g de cristaux blancs
de 2-(o-hydroxyphényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole.
Point de fusion: 191-192 C Analyse élémentaire pour C15H 10N2OS:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 67,65 3,78 10,52 12,04 Trouvée: 67,51 3,79 10,40 11,73
EXEMPLE 51
OH
OH
Une solution de 6,8 g de 2-aminobenzothiazole et 7,2 g de
2,4-diacétoxy-a-bromo-acétophénone dans 100 ml de méthyl-
éthylcétone a été chauffée au reflux pendant 3 heures. Apres refroidissement du mélange réactionnel, 50 ml d'éther ont été ajoutés au mélange réactionnel, les précipités formés ont été éliminés par filtration et la liqueur mère a été concentrée sous pression réduite. Le résidu formé a été dissous-dans 10 ml de tétrahydrofurane et 10ml d'éther et ensuite la
solution a été acidifiée par addition d'une solution éthanoli-
que d'acide chlorhydrique. Les cristaux formés ont été récu-
pérés par filtration, séchés et ensuite chauffés au reflux ensemble avec 50 ml de méthylcellosove pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été alcalinisé par addition d'ammoniaque concentrée et ensuite refroidi pour former des cristaux qui ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir
de tétrahydrofurane-n-hexane pour donner 1 g de 2-(2,4-
dihydroxyphényl)imidazo'2,1-b]benzothiazole. Point de fusion: 254-257 C Analyse élémentaire pour C15H10N202S:
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 63,82 3,57 9,92 Trouvée: 63,62 3,53 9,77
En suivant la même procédure que ci-dessus, le composé sui-
vant a été préparé.
EXEMPLE 52
OH Chlorhydrate de 2-(3,4-
mN < dihydroxyphényl)imidazo12,1-bl OHT benzothiazole HC- Point de fusion: 235 C Analyse élémentaire pour C15HllN202SCl: - S(%) Cl(%) Calculée: 10,06 11,12 Trouvée 9,76 11,18
EXEMPLE 53
a C- -CHv
S H OHN é
Apres avoir chauffé au reflux 4 g de chlorhydrate de 2-imino-
3-(e-hydroxyphénétyl)-2,3-dihydrobenzothiazole ensemble avec 40 ml de chloroforme et 9 ml de chlorure de thionyle pendant 2 heures, le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite pour fournir 4,2 g de cristaux bruts de chlorhydrate de 2-imino-3-(S-chlorophénétyl)-2,3dihydrobenzothiazole. Au produit ont été ajoutés 50 ml de chloroforme, 50 ml d'eau et 5 g d'hydrogénocarbonate de sodium et le mélange a été chauffé au reflux pendant 3 heures. Apres achèvement de la réaction, la couche de chloroforme a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner un matériau collant. Le matériau
collant a été traité avec un mélange acide chlorhydrique-
éthanol et les matières solides blanches ainsi obtenues ont été recristallisées à partir de l'éthanol pour fournir 1,4 g de chlorhydrate de 2-phényl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b] benzothiazole. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D6-DMSO) 6(ppm): 4,39 5,03 (2H, -CH2-)
6,01 (1H, -QH-)
7,2-8,2 (9H, H du noyau aromatique)
De plus le chlorhydrate de 2-imino-3-(e-hydroxyphénéthyl)-2,3-
dihydrobenzothiazole utilisé ci-dessus comme matière première a été préparé de la manière suivante: Dans 100 ml d'éthanol on a mis en suspension 7,5 g de bromhydrate de 2-imino-3-phénacyl-2,3dihydrobenzothiazole et après refroidissement de la suspension à 0-5 C, 1, 2 g de borohydrure de sodium ont été progressivement ajoutés à la suspension et le mélange a été brassé pendant une heure. Le
mélange réactionnel a été mélangé avec 5 ml d'eau et concen-
tré sous pression réduite. Le résidu a été extrait avec du toluène et l'extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite le solvant a été chassé par distillation pour donner un produit collant. Le produit collant a été dissous dans l'éthanol et un mélange acide chlorhydrique-éthanol a été ajouté à la solution pour
fournir 6 g de chlorhydrate de 2-imino-3-(e-hydroxyphénétyl)-
2,3-dihydrobenzothiazole. Point de fusion: 253-255 C.
EXEMPLE 54
S> N \ OH
Dans une solution de 2,5 g d'hydroxyde de potassium dans du
méthanol à 90% ont été mis en suspension 2 g de 2-(p-acétoxy-
phényl)imidazo-[2,i-blbenzothiazole et la suspension a été brassée pendant une heure à 40-50 C, ce par quoi l'additif a été complètement dissous. Ensuite, 3 ml d'acide acétique ont été progressivement ajoutés goutte à goutte au mélange réactionnel sous brassage, ce par quoi des cristaux ont S précipité. Les cristaux ont été récupérés par filtration, laves avec de l'eau et ensuite du méthanol et séchés pour
fournir 1,5 g de 2-(p-hydroxyphényl)imidazo[2,1-b]benzo-
thiazole. Point de fusion: 296-298 C Analyse élémentaire pi c (%) Calculée: 67,65 Trouvée: 67,48 our C15H10N20S H(%) 3,78 3,77 En suivant la procédure ci-dessus, les composés
été préparés.
suivants ont
EXEMPLE 55
N" CH3O m -' OH Point de fusion: 285-286 C Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 64,85
Trouvée: 64,64 -
2-(p-hydroxyphényl)-7-méthoxy-
imidazo[2,1-bjbenzothiazole
C16H12N202S:
H(%) N(%) S(%)
4,08 9,45 10,82
3,98 9,49 10,99
EXEMPLE 56
C2H5O OH
7-éthoxy-2-(p-hydroxy-
phényl)imidazo [2,1-b] benzo-
thiazole J N(%) ,52 ,39 S(%) 12,04 12,07 Point de fusion: 261-263 C Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 65,79 Trouvée: 65,51
C17H14N202S:
H(%) N(%)
4,55 9,03
4,73 8,78
EXEMPLE 57
CH N S-BN / \ OH
2-(p-hydroxyphényl)-7-méthyl-
imidazo[2,1-b]benzothiazole Point de fusion: 279-2820C
Analyse élémentaire pour C16H12N2OS -.
- C(%) H(%) N(%)
Calculée: 68,5-5 4,31 9,99 Trouvé: 68,25 4,20 9,82 S(%) 11,44 11,57
EXEMPLE 58
OH OH 2-(3,5-dihydroxyphényl) imidazo [2,1-b]benzothiazole Point de fusion: 287-290 C (décomposé) Analyse élémentaire pour C15H0N202S:
10N202S
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 63,82 3,57 9,92 Trouvée: 63,54 3,72 9,71
EXEMPLE 59
CH3
N SY- N /\ OH
2-(4-hydroxy-2-méthylphényl)-
imidazo[2,1-blbenzothiazole Point de fusion: 253-255 C S(%) ,33 ,20 S(%) 11,36 11,20 Analyse élémentaire pour C16H12N20S:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 68,55 4,31 9,99 11,44 Trouvée: 68,50 4,21 10,16 11,31
EXEMPLE 60
N
- L--- COOH
A un mélange de 15 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 20% et de 50 ml de méthanol ont été ajoutés 2,2 g de 2-(pméthoxycarbonylphényl)imidazo[2,1-blbenzothiazole et le mélange a été chauffé au reflux pendant 30 minutes. Après achèvement de la réaction, 4 ml d'acide acétique ont été ajoutés au mélange réactionnel et les cristaux précipités ont été récupérés par filtration, lavés successivement avec de l'eau, du méthanol et de l'éthanol, et séchés pour fournir 1,7
g de2-(p-carboxyphényl) imidazoL2,1-blbenzothiazole.
Point de fusion: supérieur à 300 C Analyse élémentaire pour C16HN202S:
16 10 202S
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 65,29 3,42 9,52- 10,89 Trouvée: 65,24 3,34 9,33 11,07 En suivant la procédure ci-dessus, les composés suivants ont été préparés:
EXEMPLE 61
rNN 2- [p-(carboxyméthoxy)phényl] > S AOCH2COOH imidazo[2,1-b] benzothiazole Point de fusion: 2550C Analyse élémentaire C (%) Calculée: 62,95 Trouvée: 62,65 pour C17H12N203S:
H(%) N(%)
3,73 8,64
3,84 8,59
EXEMPLE 62
2-(3-carboxy-4-hydroxyphényl) O imidazo [2,1-bJbenzothiazole COOH
ICOOH-
Point de fusion: supérieur à 300 C Analyse élémentaire pour C16H 1N203S:
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 61,93 3,25 9,03 Trouvée: 61,81 3,19 9,11 s(%) ,33 ,61
EXEMPLE 63
N - y 2-(p-carboxyphényl)-7-
CH3O S > COOH méthoxyimidazo [2,1-b] C3 benzothiazole Point de fusion: supérieur à 300 C Analyse élémentaire pour C17H12N203S:
C(%) H(%)
Calculée: 62,95 3,73 Trouvée: 62,71 3,57 N(%) 8,64 8,80 S(%) 9,88 ,25
EXEMPLE 64
COOH 2-(m-carboxyphényl)imidazo [2,1-b]jbenzothiazole Point de fusion:supérieur à 300 C S (%) 9,88 9,66 Analyse élémentaire pour C16H0N202S:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 65,29 3,42 9,52 10,89 Trouvée: 65,32 3,39 9,51 10,94
EXEMPLE 65
NHCOCOOH
C
Dans 600 ml d'eau ont été mis en suspension 2,08 g de 2-(p-chlorophényl)3-éthoxalylamidoimidazo12,1-b benzothiazole et ensuite, après adjonction de 10 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium à la suspension, le mélange a été brassé pendant 3 heures à la température ambiante. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration et de l'acide acétique a été ajouté au filtrat pour former des cristaux qui ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et
séchés pour fournir 1,1 g de 2-(p-chlorophényl)-3-oxaloamido-
imidazo[2,1-b}benzothiazole. Spectre de masse m/e: 271(M+) Analyse élémentaire pour C17H10N303SC1: S(%) Calculée: 8,62 Trouvée: 8,68
EXEMPLE 66
NH2
2HCú. 1/2H20
A un mélange de 30 ml d'acide chlorhydrique 2N et de 20 ml de méthanol ont été ajoutés 4 g de 2-(m-acétamidophényl)imidazo [2,1-bjbenzothiazole et le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite pour former des matières solides quiont été recristallisées à partir de l'éthanol pour fournir 4,2 g de dichlorhydrate semi-hydraté de 2-(m-aminophényl)imidazo
[2,1-b] benzothiazole.
Point de fusion: 241 C Analyse élémentaire pour C15H3N3SC2.1/2H 0)
13N3SC1.12H 2)
C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) Calculée: 51,88 4,06 12,10 9,23 20,42 Trouvée: 52,13 3,94 12,04 9,19 20,15
EXEMPLE 67
N
S
A un mélange de 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et 300 ml de méthylcellosolve ont été ajoutés 8,5 g de 7-acétamido-2-phénylimidazo[2,1b]benzothiazole monohydraté et le mélange a été brassé pendant 4 heures à 100-110 C. Le mélange réactionnel a été refroidi pour former des cristaux qui ont été récupérés par filtration. Les cristaux ont été mis en suspension dans 200 ml de méthylcellosolve et après avoir alcalinisé la suspension par adjonction d'ammoniaque concentrée, 80 ml d'eau ont été ajoutés au mélange suivi par
un refroidissement, ce par quoi des cristaux ont précipité.
Les cristaux précipités ont été récupérés par filtration et séchés pour fournir 5,76 g de 7-amino-2-phénylimidazol2,1-b[ benzothiazole. Point de fusion: 161-163 C Analyse élémentaire pour C15HllN3S:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 67,90 4,18 15,84 12,08 Trouvée: 67,99 4,11 15,80 12,12
EXEMPLE 68
i- N OCH2COOC2H5 A 40 ml de méthyléthylcétone ont été ajoutés 2,6 g de 2(p-hydroxyphényl)imidazo[2,I-bjbenzothiazole, 1,7 g d'ester éthylique de l'acide monobromacétique et 1,5 g de carbonate de potassium et le mélange a été chauffé au reflux pendant une nuit. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi, les matières insolubles ont été éliminées par filtration et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour fournir des matières solides qui ont été recristallisées
à partir du toluène-n-hexane pour-fournir 1,8 g de 2-(p-éthoxy-
carbonylméthoxyphényl)imidazo[2,1-bjbenzothiazole. Point de fusion: 129130 C Analyse élémentaire pour C 19H 16N203S:
C(%) H(%) N(%) S(%)
* Calculée: 64,76 4,58 7,95 9,10 Trouvée: 64,58 4,51 7,73.8,80 En suivant la procédure ci-dessus le composé suivant a été préparé.
EXEMPLE 69
N 7-éthoxycarbonylméthoxy-2-
s.L3L 0 SNphénylimidazo [2,1l-b]benzo-
CHCO H thiazole
CH2COOC2H5
Point de fusion: 114-116 C Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 64,76 Trouvée: 64,61
19 16 203S
H(%) 4,58 4,56 N(%) 7,95 7,89 S(%) 9,10 9,15
EXEMPLE 70
NHCOCOOC2H5
Dans un mélange de 15 ml de pyridine et 15 ml de chlorure de méthylène ont été dissous 1,8 g de 3-amino-2(p-chlorophényl) imidazo[2,1-b] benzothiazole et ensuite une solution de 1,5 g de chlorure d'éthyloxalyle dans 10 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée goutte à goutte à la solution à des températures inférieures à 5 C. La température du mélange a été relevée jusqu'à la température ambiante et, après brassage du mélange pendant 3 heures, le mélange réactionnel a été concentré sous
pression réduite. Le résidu a été extrait avec 400 ml d'acé-
tate d'éthyle et l'extrait a été lavé avec de l'eau, séché
sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pres-
sion réduite pour former des cristaux qui ont été récupérés et recristallisés à partir de l'éthanol pour donner 1,72 g de
2-(p-chlorophényl)-3-éthoxalylamidoimidazo 2,1-b]benzothiazole.
Point de fusion:243-245 C Analyse élémentaire pour C (%) Calculée: 57,07 Trouvée: 57,05 C19H1403N3SCl:
H(%) N(%)
3,53 10,51
3,47 10,35
En suivant la procédure ci-dessus, le composé suivant a été préparé.
EXEMPLE 71
N
NN S>N /
COCOOC2H5
Point de fusion: 238-241 C Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 62,45 Trouvée: 62,20
7-éthoxalylamido-2-phényl-
imidazo[2,1-b]benzothiazole
C19H15N303S:
H(%) N(%)
4,14 11,50
4,07 11,43
S(%) 8,77 9,07
EXEMPLE 72
A 15-ml d'un mélange d'anhydride acétique et d'acide formique sous un rapport 5: 3 en volume ont été ajoutés 1,2 g de
2-(m-aminophényl)-imidazo[2,1-b]benzothiazole sous refroidis-
sement à 3 - 10 C et ensuite le mélange a été brassé pendant une heure à la température ambiante. Au mélange réactionnel ont été ajoutés 100 ml d'eau et ensuite le produit a été extrait avec un mélange de 25 ml de toluène et 25 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau et ensuite une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression
réduite pour donner 1,2 g de cristaux blancs de 2-(m-formamido-
phényl)imidazoL2,1-b]benzothiazole. Point de fusion: 163 C Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 65,51 Trouvée: 65,54 C16H lN 3S H (%) 3, 78 3,82 N(%) 14,32 14,40 S(%) ,93 11,00
EXEMPLE 73
/ COOC2H5
% COOC2H5
A une solution de 1,5 g de 3-amino-2-(p-chlorophényl)imidazo [2,1bJbenzothiazole dans 10 ml de pyridine a été ajoutée goutte à goutte une solution de 1,2 g de chlorocarbonate d'éthyle dans 5 ml de chlorure de méthylène à des températures inférieures à 10 C. Ensuite le mélange a été brassé pendant
une nuit à la température ambiante et concentré sous pres-
sion réduite. Le résidu a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite pour former des cristaux qui ont été récupérés et recristallisés à partir de l'éthanol pour fournir 1,56 g de 2-(p-chlorophény)
-3-bis(éthoxycarbonyl)-amidoimidazo[2,1-blbenzothiazole.
Point de fusion: 140-142 C Analyse élémentaire pour C21H18N304SC1:
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 56,82 4,09 9,47 Trouvée: 56,67 4,08 9,39 S (%) 7,22 7,35 Cl (%) 7,99 8,13
EXEMPLE 74
OCOCH3
Une solution de 2,3 g de 2-(m-hydroxyphényl)imidazo[2,1-b] benzothiazole dans 3 ml d'anhydride acétique et 10 ml de pyridine a été brassée toute la nuit à 80 C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu formé a été extrait avec de l'acétated'éthyle. L' extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 10: 3 de toluène et d'acétate d'éthyle-comme éluant et les cristaux obtenus ont été recristallisés à partir d'un mélange de toluène et de n-hexane pour fournir 1,35 g de 2-(m-acétoxyphényl)imidazo [2,1-b]benzothiazole. Point de fusion:-101-102 C Analyse élémentaire pour C17H12N202S:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 66,Z2 3,92 9,08 10,40 Trouvée: 66,01 3,92 8,87 10,53
EXEMPLE 75
OCO -CH
A une solution de 1,5 g de 2-(m-hydroxyphényi)imidazo[2,1-b] benzothiazole dans 100 ml de tétrahydrofurane et 2 ml de triéthylamine a été ajoutée une solution de 0,96 g de chlorure de p-toluyle dans 10 ml de tétrahydrofurane à des températures inférieures à 10 C et le mélange a été brassé pendant la nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été mélangé
avec 100 ml de toluène, lavé avec de l'eau, séché sur du sul-
fate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite.
Le résidu a été recristallisé à partir d'un mélange de toluène
et de n-hexane pour fournir 2 g de 2-[3-(p-toluyloxy)phényl]-
imidazo[t2,1-b]benzothiazole. Point de fusion: 173-175 C Analyse élémentaire pour C23H16N202S: S(%) Calculée: 8,34 Trouvée: 8,36
EXEMPLE 76
N
CH3O N. s S.N A NHCOCONH2 CH30
A 2,5 g de 2-(p-éthoxyalylamidophényl)-7-méthoxyimidazo-
[2,1-b]benzothiazole ont été ajoutés 50 ml de méthylcellosolve
et 10 ml d'ammoniaque à 30% et après brassage du mélange pen-
dant une heure à la température ambiante, les cristaux formés ont été récupérés par filtration, lavés successivement avec du chloroforme et ensuite du méthanol et séchés pour fournir
1,9 g de 7-méthoxy-2-(p-oxamidophényl)imidazo r2,1-b]benzo-
thiazole. Point de fusion: supérieur à 300 C Analyse élémentaire pour C18H14N403S:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 59,01 3,85 15,29 8,75 Trouvée 58,74 3,82 15,02 8,63
EXEMPLE 77
Z N CONH2
N.N A 50 ml d'une solution méthanolique contenant 9 g d'ammoniac
ont été ajoutés 3,2 g de 2-(m-méthoxycarbonylphényl)imidazo-
[2,1-blbenzothiazole et le mélange a été brassé pendant une nuit dans un tube scellé à 100-110 C. Après refroidissement du mélange, les cristaux précipités ont été récupérés par filtration, lavés avec du chloroforme et séchés pour fournir 2 g de cristaux blancs de 2-(m-carbamoylphényl) imidazo[2,1-b] benzothiazole. Point de fusion: 261 C Analyse élémentaire pour C16HllN3OS:
C(%) H(%) NI%) S(%)
Calculée: 65,51 3,78 14,32 10,93 Trouvée: 65,26 3,65 14,18 10,97
EXEMPLE 78
Br CH30 Tout en brassant vigoureusement un mélange d'une solution de 2,0 g de 7-méthoxy-2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole dans ml de chloroforme et 30 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, une solution de 1,2 g de brome dans 5 ml de chloroforme a -été progressivement ajoutée goutte à goutte au mélange à la température ambiante. Ensuite la couche de chloroforme a été récupérée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour former des matières solides. Le produit solide a été recristallisé à partir d'un mélange de toluène et de
n-hexane pour fournir 2,0 g de 3-bromo-7-méthoxy-2-phényl-
imidazor2,1-bjbenzothiazole. Point de fusion: 180 C Analyse élémentaire pour C16HllBrN2OS: C(%) H(%) N(%) S(%) Br(%) Calculée: 53,50 3,09 7,80 8, 92 22,24 Trouvée: 53,36 2,94 7,33 9,08 22,42 En suivant la procédure cidessus, les composés suivants ont
été préparés.
EXEMPLE 79
Br
CH3 - S N
Point de fusion: 178-180 C Analyse élémentaire p( C (%) Calculée: 55,99 Trouvée: 55,94
3-bromo-7-méthyl-2-phényl-
imidazo[2,1-b]jbenzothiazole our C16Hl1BrN2S:
H(%) N(%)
3,23 8,16
3,08 8,01
s (%) 9,34 9,44 Br(%) 23,28 23,47
EXEMPLE 80
Br 3-bromo-2-[p-(éthoxalylamido) N N / \" H '.hényl] imidazo[2,1-b]benzoNHCOCOOC2H5 thiazole Point de fusion: 237-238 C AnalySe élémentaire pour C19H 1403N3SBr:
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 51,36 3,18 9,46 Trouvée: 51,27 - 3,03 9,27 S (%)
- 7,22
7,24
EXEMPLE 81
Br
CH30 S C9
3C Point de fusion: 239 C Analyse élémentaire C(%) Calculée: 48,81 Trouvée: 48,76
3-bromo-2-(p-chlorophényl)-
7-méthoxyimidazo[2,1-b] benzothiazole pour C16H10N H(%) 2,56 2,40
OSClBr: -
N(%) 7,12 7,07 s(%) 8,14 8,34
EXEMPLE 82
Br
CH3S S
3-bromo-7-méthylthio-2-phényl-
imidazo[2,1-bjbenzothiazole Point de fusion: 144 C Analyse élémentaire pour C16HllN2S2Br:
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 51,21 2,95 7,46 Trouvée: 51,37 2,91 7,71
EXEMPLE 83
Br c i ococH Point de fusion: 210 C Analyse élémentaire C(%) Calculée: 52, 73 Trouvée: 52,81
-(p-acétoxyphényl)-3-bromo-
midazo[2,1-blbenzothiazole pour C17HllN202SBr:
H(%) N(%)
2,86 7,23
2,71 7,18
S(%) 8,28 8,30
EXEMPLE 84
S N OH
Point de fusion: 219 C Analyse élémentaire pou C (%) Calculée: 52,19 Trouvée: 52,09 3-bromo-2-(p-hydroxyphényl) imidazo[2,1-bibenzothiazole r C15H9N20SBr:
H(%) N(%)
2,63 8,11
2,54 7,88
S(%) 9,29 9,20 S(%) 17,08 17,27 Br(%) 23,15 23,43
EXEMPLE 85
[ 3 -CQ
Dans 100 ml de chlorure de méthylène ont été dissous 2 g de 2-(pchlorophényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole et après y avoir
ajouté 20 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydrogéno-
carbonate de potassium et 1,8 g d'iode, le mélange a été
brassé pendant la nuit, vigoureusement, à la température am-
biante. Les cristaux formés ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir d'un mélange de méthylcellosolve
et d'eau pour donner 2,4 g de 2-(p-chlorophényl)-3-iodoimidazo-
t2,1-b]benzothiazole. -
Point de fusion: 253-255 C Analyse élémentaire pour C15H8N2SClI:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 43,87 1,96 6,82 7,81 Trouvée: 43,90 1,80 6,78 8,08
EXEMPLE 86
A une solution de 2 g de 2-(p-chlorophényl)imidazo[2,1-bjbenzo-
thiazole dans 40 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée une solution de 0,95 g de chlorure de sulfuryle dans 5 ml de chlorure de méthylène et après brassage pendant 10 minutes, 40 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydrogénocarbonate de
potassium ont été ajoutés au mélange suivi par un brassage.
La couche organique formée a été récupérée, lavée avec de
l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concen-
trée sous pression réduite pour former des cristaux qui ont été recristallisés à partir de l'éthanol pour donner 1,4 g de
3-chloro-2-(p-chlorophényl)imidazo [2,1-b]benzothiazole.
Point de fusion: 152-155 C Analyse élémentaire pour C15H8N2SC12:
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 56,44 2,53 8,79 Trouvé: 56,70 2,56 8,76 S(%) ,04 ,06 En suivant la procédure ci-dessus, le composé suivant a été préparé.
EXEMPLE 87
CH30 s Point de fusion: 180 C Analyse élémentaire po C(%) Calculée: 60,28 Trouvée: 60,25
3-chloro-7-méthoxy-2-phényl-
imidazo 2,1-bJbenzothiazole Dur C16HllN20SC1:
H(%) N(%)
3,48 8,79
3,51 8,80
S(%) 11,31 11,22
EXEMPLE 88
X NS <Br OH
A 30 ml de chloroforme ont été ajoutés 1,35 g de 2-(m-acétoxy-
phényl)imidazo[2,1-b)benzothiazole et 0,94 g de N-bromo-
succinimide et le mélange a été brassé toute une nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu a été lavé avec de l'éther et séché pour donner du 2-(macétoxyphényl)-3-bromoimidazo [2,1-blbenzothiazole. Le produit a été mis en suspension dans ml de méthanol et après y avoir ajouté 4 ml d'une solution méthanolique 0,84N d'hydroxyde de potassium, le mélange a été brassé pendant 30 minutes à la température ambiante. Au mélange réactionnel a été ajouté de l'acide acétique pour acidifier le mélange et ensuite 50 ml d'eau ont été ajoutés au mélange pour former des cristaux qui ont été récupérés par
filtration et recristallisés à partir d'un mélange de méthyl-
cellosolve et d'eau pour donner 1,2 g de 3-bromo-2-(m-hydroxy-
phényl)imidazo[2,1-bjbenzothiazole. Point de fusion: 218-220 C Analyse élémentaire pour C15H N2BrOS: C(%) H(%) N(%) Br(%) Calculée: 52,19 2,63 8, 11 23,15 Trouvée: 52,25 2,62 7,99 23,18
EXEMPLE 89
X N NO 2
Après refroidissement de 30 ml d'acide nitrique fumant entre
-35 et -45 C, 3 g de 2-(p-chlorophényl)imidazo[2,1-bjbenzo-
thiazole y ont été ajoutés progressivement. Le mélange réac-
tionnel a été versé dans de l'eau glacée et les cristaux formés ont été récupérés par filtration et recristallisés à
partir d'acide acétique pour donner 2,2 g de 2-(p-chloro-
phényl)-3-nitroimidazo[2,1-bjbenzothiazole. Point de fusion: 180-183 C Analyse élémentaire pour S(%) Calculée: 9,72 Trouvée: 9,53
C10H802N3SC1:
Ci1(%) ,75 ,75
EXEMPLE 90
NO S/N Cz
A 700 ml d'acide acétique ont été ajoutés 14 g de 2-(p-chloro-
phényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole et après y avoir ajouté 5 g de nitrite de sodium, sous brassage, à la température ambiante, le mélange a été brassé pendant 3 heures. Ensuite 500 ml d'eau ont été ajoutés au mélange et les cristaux ainsi formés ont été récupérés par filtration-et lavés avec de l'eau et ensuite du n-hexane, et de plus 400 ml de chloroforme pour donner 10 g de 2-(p-chlorophényl)3-nitrosoimidazo[2,1-b] benzothiazole. Le produit a été recristallisé à partir du chloroforme pour donner
des cristaux ayant un point de fusion de 203-206 C.
Analyse élémentaire C(%) Calculée: 57,42 Trouvée: 57,34 pour C15H8ON3SC1
H(%) N(%)
2,57 13,39
2,42 13,26
EXEMPLE 91
Apres avoir mis en suspension 9g de 2-(p-chlorophényl)-3-
nitrosoimidazo[2,1-bjbenzothiazole dans 200 ml d'acide acéti-
que, 6 g de poudre de zinc ont été progressivement ajoutés à Ci (%) 11,30 11,48 S(%) ,22 ,29 la suspension à des températures inférieures à 15 C. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration et 3 gouttes d'acide sulfurique concentré ont été ajoutées au
filtrat pour former un précipité. Après élimination par fil-
tration du précipité, 20 ml d'acide sulfurique concentré ont été ajoutés à la liqueur mère et le mélange a été laissé au repos pendant la nuit. Les cristaux formés ont été récupérés par filtration et ajoutés à un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. Après y avoir ajouté du carbonate de potassium et avoir brassé, la couche d'acétate d'éthyle formée a été récupérée, lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour former des cristaux qui ont été récupérés et recristallisés
à partir du toluène pour donner 2,3 g de 3-amino-2-(p-chloro-
phényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole.
Point de fusion: 193-196 C (décomposé) Analyse élémentaire pour C15Ho10N3SC1:
C(%) H(%) N(%) C1(%) S(%)
Calculée: 60,10 3,36 14,02 11,83 10,69 Trouvée: 60,42 3,24 13,99 12,01 10, 87
EXEMPLE 92
CH OH
N < 2N
A une suspension de 2 g de 2-(p-chlorophényl)-3-formylimidazo [2,1blbenzothiazole dans 100 ml de chloroforme et 200 ml d'éthanol, on a ajouté 1 g de borohydrure de sodium et le
mélange a été brassé pendant une nuit à la température ambian-
te. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression
réduite et 900 ml de chloroforme ont été ajoutés au résidu.
Après avoir éliminé les matières insolubles formées, le résidu a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de
magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Le rési-
du obtenu a été recristallisé à partir d'alcool isopropylique
pour fournir 1,2 g de 2-(p-chlorophényl)-3-hydroxyméthyl-
imidazo [2,1-b]benzothiazole.
Point de fusion: 218-220 C Analyse élémentaire pour C16Hl1N20SC1
C(%) H(%) H(%)
- Calculée: 61,05 3,52 8,90 Trouvée: 60,90 3,42 8,97 S(%) ,18 ,24 Cli%) 11,26 11,24
EXEMPLE 93
A une solution de 10 g de 2-(p-chlorophényl)imidazo[2,1-b] benzothiazole dans 70 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté
goutte à goutte une solution dans le 1,1,2,2-tétrachloro-
éthane de chlorure de méthylsulfinyle obtenu à partir de 4 g de disulfure de diméthyle et 5,2 g de chlorure de sulfuryle sous refroidissement à la glace. Ensuite, le mélange a été brassé pendant une nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et ensuite le résidu a été extrait avec 200 ml de chloroforme. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé à partir de méthylcellosolve pour donner 10,9 g de 2-(p-chlorophényl)-3méthylthioimidazo
[2,1-b] benzothiazole.
Point de fusion: 190-192 C Analyse élémentaire pour C16HllN2S2C1:
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 58,09 3,35 8,47 Trouvée: 57,80 3,16 8,62 S(%) 19,38 19,12
C1 (%)
,72 11,01
EXEMPLE 94
N /S-CH3
N S iN Cú
A une solution de 1,5 g de 2-(p-chlorophényl)-3-méthylthio-
imidazo[2,1-b]benzothiazole dans 50 ml de chloroformeront été ajoutés 1,7 g d'acide m-chloroperbenzoique et le mélange a été brassé pendant une nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été lavé avec une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression
réduite. Le résidu a été recristallisé à partir de méthyl-
cellosolve pour donner 1,25 g de 2-(p-chlorophényl)-3-méthyl-
thiosulfinylimidazo[2,1-b]benzothiazole. Point de fusion: 185-187 C (décomposé) Analyse élémentaire pour C16HllN2S20C1
C(%) H(%) N(%) C1(%) S(%)
Calculée: 55,41 3,20 8,08 10,22 18,49 Trouvée: 55,28 3,25 7,92 10,31 18, 32
EXEMPLE 95
Br N-
CH S/=
3
A 1,5 g de 7-méthylthio-2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole ont été ajoutés 50 mi de chloroforme et 20 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et, tout en brassant vigoureusement, une solution de 1,6 g de brome dans ml de chloroforme a été ajoutée goutte à goutte au mélange. Ensuite, la couche de chloroforme formée a été récupérée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Les matièressolides- résiduelles ont été soumises à une chromatographie sur colonne de gel de silice
et le produit a été élué en utilisant un mélange de chloro-
forme et d'acétate d'éthyle pour donner 0,8 g de 3-bromo-7méthylsulfinyl-2-phénylimidazo[2,1-bjbenzothiazole. Point de fusion: 206 C Analyse élémentaire pour C16HllN20S2Br:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 49,11 2,83 7,16 16,39 Trouvée: 48,95 2,77 7,01 16,32
EXEMPLE 96
*N CH OH
2O
A une solution préparée en ajoutant 0,2 g d'hydrure de lithium-
aluminium à 20 ml de tétrahydrofurane refroidis à 0-5 C a été progressivement ajoutée goutte à goutte une solution de 1,2 g de 2-(mméthoxycarbonylphényl)imidazo[2,1'-bbenzothiazole dans 10 ml de tétrahydrofurane et le mélange a de plus été brassé pendant 10 minutes à 0-5 C. Après avoir ajouté progressivement ml d'acide acétique à 10% au mélange réactionnel, 50 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés au mélange et le produit a été extrait. L'extrait a été séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré pour donner 10 g de matières solides qui ont été recristallisées à partir de l'isopropanol pour donner
0,8 g de 2-(m-hydroxyméthylphényl)imidazo [2,1-blbenzothiazole.
Point de fusion' 1590C Analyse élémentaire pour C16H12N20S:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 68,55 4,31 9,99 11,44 Trouvée: 68,36 4,30 10,07 11,56 En suivant la même procédure, le composé illustré dans
l'Exemple suivant a été préparé.
EXEMPLE 97
7-(1-hydroxyéthyl)-2-
phénylimidazo[2,1-b] benzothiazole Point de fusion: 132 C Analyse élémentaire C(%) Calculée: 69,36 Trouvée * 69,20 pour C17H14N20S:
H(%) N(%)
4,79 9,52
,01 9,49
En suivant la même procédure que dans l'Exemple
sés suivants ont été prépares.
1, les compo-
EXEMPLE 98
X SN /SCH3
S-N CH 3
Point de fusion: 130-132 C Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 65,85 Trouvée: 65,78
EXEMPLE 99
O
NS S AJCH3
C]FSN-'J CH3
2-(4-méthyl-3-méthylthiophényl) imidazo[2,1-b}benzothiazole
C17H14N2S2:
H(%) 4,55 4,55 N(%) 9,03 9,02 s(%) ,84 ,66
2-(4-méthyl-3-méthylsulfinyl-
phényl)imidazo [2,1-b]lbenzo-
thiazole Point de fusion: 220-222 C OH C CH3CH S(%) ,89 ,75 Analyse élémentaire pour C17H14N20S2:
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 62,37 4',27 8,35 Trouvée: 62,55 4,32 8,58
EXEMPLE 100
Il
N SCH3
SAN -CH3
Point de fusion: 261-263 C Analyse élémentaire pour C(%) Calculée: 59,56 Trouvée: 59,63
2-(4-méthyl-3-méthylsulfonyl-
phényl) imidazo [2,1-b] benzo-
thiazole
C17H14N202S2:
H(%) N(%)
4,05 8,02-
4,12 8,18
s (%) 18,55 18,73
EXEMPLE 101
N ---COOCH3
I s-q.1ZHo
7-hydroxy-2-(m-méthoxy-
carbonylphényl)imidazo [2,1-bjbenzothiazole semi-hydraté Point de fusion: 210-2120C Analyse élémentaire pour C17H12N203S-lH20
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 61,25 3,93 8,40 Trouvée: 61,50 3,70 8,40 S(%) 9,62 9,91
EXEMPLE 102
OH N
HO '. S> N 2/3 HP0
7-hydroxy-2-(m-hydroxy-
phényl) imidazo [2, 1-b] benzothiazole 2/3hydraté Point de fusion: 1781800C S(%) 19,49 19,64 Analyse élémentaire pour C 15H0N202 /3H20
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 61,21 3,88 9,52 Trouvée: 61,36 3,81 9,35 En suivant la même procédure que dans l'Exemple 75,
composé suivant a été préparé.
S(%) ,89 ,61 le
EXEMPLE 103
kS OCH3 COCH3 Point
7-acétoxy-2-(p-méthoxy-
phényl)imidazo[2,1-b] benzothiazole de fusion: 215 C Analyse élémentaire pour C18H14N203S:
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 63,89 4,17 8,28 Trouvée: 63,95 4,03 - 8,23 S (%) 9,47 9,52 En suivant la même procédure que dans l'Exemple 60, le
composé suivant a été préparé.
EXEMPLE 104
1/2 H20
7-carboxyméthyloxy-2-
phénylimidazo[2,1-b]benzo-
thiazole semi-hydraté de fusion: 240-243 C Analyse élémentaire pour C17H12N203S-1/2H20
C(%) H(%) N(%)
Calculée: 61,25 3,93 8,40 Trouvée: 61,42 3,96 8,15 S.(%) 9,62 9,36 Point
EXEMPLE 105 -
N
EN 8 QI11O
CH3:
A 50 ml d'éthanol ont été ajoutés 500 mg de 7-amino-2-phényl-
imidazo 2,1-bjbenzothiazole, 265 mg d'iodure de méthyle et
260 mg de carbonate de potassium et, tout en brassant vigou-
reusement, le mélange a été chauffé au reflux pendant deux
jours. Le mélange réactionnel a été refroidi et ensuite con-
centré sous pression réduite. Le résidu a été extrait avec ml d'acétate d'éthyle et l'extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite l'extrait a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: toluene:acetate d'éthyle dans le rapport 4:1) et les cristaux obtenus ont été recristallisés à partir du toluene pour donner 50 mg de 7-méthylamino-2-phénylimidazo
[2,1-blbenzothiazole.
Point de fusion: 175-176 C Analyse élémentaire pour C16H13N3S:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Calculée: 68,79 4,69 15,04 11,48 Trouvée: 68,85 4,57 14,93 11,59
EXEMPLE 106
/CH3
N a N NCH3
SX'N.2HCZ
A 50 ml de méthyléthylcétone ont été ajoutés 2,6 g de 2-(m-aminophényl) imidazo[2,1-b]benzothiazole, 2,8 g d'iodure de méthyle et 2,8 g de carbonate de potassium et le mélange
a été chauffé au reflux pendant 2 heures et ensuite les ma-
tières insolubles ont été éliminées par filtration et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 50 ml d'eau et extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle formée a été récupérée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite le solvant a été chassé par distillation pour donner un produit huileux. Le produit huileux a été dissous dans 20 ml d'une solution éthanolique IN d'acide chlorhydrique et 20 ml d' éther ont été ajoutés a la solution et ensuite les cristaux blancs formés ont été récupérés par filtration pour donner 2,0 g de dichlorhydrate de 2-[m-(N,N-diméthyl) phényl]imidazo [2,1-b]benzothiazole. Point de fusion: 218-220 C Analyse élémentaire pour C17H17N3SC12: C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée: 55,74 4,68 11,48 19,36
Trouvée: 5589 4,91 11,17 19,06.

Claims (12)

REVENDICATIONS
1. Un nouveau dérivé du 2-phénylimidazoC2,1-b]benzothiazole, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule I
R5 R6N R2
N
S AN R
R 1
R4 - R3 dans laquelle R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe nitroso, un groupe amino, un groupe carboxy, un groupe nitrile, un groupe carbamoyle, un groupe sulfamoyle, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxy alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe phénylealcoxy inférieur, un groupe carboxyalcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle
inférieur alcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle infé-
rieur, un groupe acyloxy, un groupe alcoylthio inférieur, un groupe alcoylsulfinyle inférieur, un groupe alcoylsulfonyle inférieur, un groupe alcoxysulfinyle inférieur, un groupe alcoxysulfonyle inférieur, un groupe mono ou di alcoylamino
inférieur, ou un groupe acylamino; deux R1, R2 et R3 adja-
cents pouvant se combiner l'un avec l'autre pour former un noyau benzénique ou un groupe alcoylènedioxy inférieur; R4,
R et R qui peuvent être identiques ou différents, représen-
tent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe nitroso, un groupe amino, un groupe thiocyanate, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxy alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe carboxy alcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur alcoxy inférieur, un groupe acyloxy, un groupe alcoylthio inférieur, un groupe alcoylsulfinyle inférieur, un groupe alcoylsulfonyle inférieur, un groupe mono ou di alcoylamino inférieur, un groupe acylamino ou un groupe R2 représenté par la formule / R1; et la ligne en R3 pointillé représente l'existence ou l'absence d'une double liaison; cependant lorsque R2, R3 et R4 sont tous un atome d'hydrogène, R5 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène un groupe nitro, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, la ligne pointillé représente l'existence d'une double liaison, et (1) R6 est un atome d'hydrogène, R1 représente le groupe ci-dessus autre qu'un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome, un groupe nitro, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur; et (2) R6 est un atome de brome ou un groupe thiocyanate, R1 représente le groupe ci-dessus autre qu'un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et (3) R6 est un
groupe.nitroso ou un groupe nitro, R1 représente le groupe ci-
dessus autre qu'un atome d'hydrogène ou un groupe nitro.
2. Un nouveau dérivé du 2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole, caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel du nouveau
dérivé selon la revendication 1.
3. Un nouveau dérivé du 2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole selon la revendication 1,
caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-(m-hydroxyphényl)imidazo-
[2,1-bjbenzothiazole.
4. Un nouveau dérivé du 2-phénylimidazo[2,1-b] benzothiazole selon la revendication 1,
caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-(o-hydroxyphényl)imidazo-
[2,1-b]benzothiazole.
5. Un nouveau dérivé du 2-phénylimidazo[2,1bjbenzothiazole selon la revendication 1,
caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-(p-hydroxyphényl)imidazo-
[2,1-bjbenzothiazole.
6. Un nouveau dérivé du 2-phénylimidazo[2,1blbenzothiazole selon la revendication 1,
caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-(m-nitrophényl)imidazo-
[2,1-blbenzothiazole
7. Un nouveau dérivé du 2-phénylimidazo[2,1blbenzothiazole selon la revendication 1,
caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-(m-méthoxycarbonylphényl)-
imidazo[2,1-blbenzothiazole. -
8. Un nouveau dérivé du 2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole selon la revendication 1,
caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-
imidazo [2,1-blbenzothiazole.
9. Un nouveau dérivé du 2-phénylimidazo[2,1-bJbenzothiazole selon la revendication 1,
caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-(3,5-dichloro-4-hydroxy-
phényl)imidazo[2,1-blbenzothiazole.
10. Un nouveau dérivé du 2phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole selon la revendication 1,
caractérisé en ce qu'il s'agit du 7-hydroxy-2-(p-hydroxy-
phényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole.
11. Un procédé de production du nouveau dérivé du 2-phényl-
imidazo[2,1-bJbenzothiazole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise le dérivé du benzothiazole représenté par la formule
R5 6 R2
R5 6
R4 N CH - A RR
R4 S NH R
dans laquelle A représente un groupe carbonyle ou un groupe Y représenté par -CH- (dans lequel Y représente un atome d'halogène), R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe nitroso, un groupe amino, un groupe carboxy, un groupe nitrile, un groupe carbamoyle, un groupe sulfamoyle,un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxy alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe phényle alcoxy inférieur, un groupe carboxyalcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle
inférieur alcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle infé-
rieur, un groupe acyloxy, un groupe alcoylthio inférieur, un groupe alcoylsulfinyle inférieur, un groupe alcoylsulfonyle inférieur, un groupe alcoxysulfinyle inférieur, un groupe alcoxysylfonyle inférieur, un groupe mono ou di alcoylamino
inférieur, ou un groupe acylamino; deux R1, R2 et R3 adja-
cents pouvant se combiner l'un avec l'autre pour former un noyau benzénique ou un groupe alcoylènedioxy inférieur; R4,
R5 et R6 qui peuvent être identiques ou différents, représen-
tent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe nitroso, un groupe amino, un groupe thiocyanate, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxy alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe carboxy alcoxy ingérieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur alcoxy inférieur, un groupe acyloxy, un groupe alcoylthio inférieur, un groupe alcoylsulfinyle inférieur, un groupe alcoylsulfonyle inférieur, un groupe mono ou di alcoylamino inférieur, un groupe acylamino ou un groupe
R
représenté par la formule R1; et la ligne en R3 pointillé représente l'existence ou l'absence d'une double liaison; cependant lors R2, R3 et R4 sont tous un atome d'hydrogène, R5 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène un groupe nitro, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, la ligne pointillé représente l'existence d'une double liaison, et (1) R6 est un atome d'hydrogène, R1 représente le groupe cidessus autre qu'un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome, un groupe nitro, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur; et (2) R6 est un atome de brome ou un groupe
thiocyanate, R1 représente le groupe ci-dessus autre qu'un-
atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et (3) R6 est un
groupe nitroso ou un groupe nitro, R1 représente le groupe ci-
dessus autre qu'un atome d'hydrogène ou un groupe nitro et
ensuite, si nécessaire, on hydrolyse, alcoyle, acyle, trans-
forme en amide, halogène, soumet à une nitration, forme en nitroso, réduit, forme en alcoylthio inférieur ou oxyde le
produit.
12. Un nouveau médicament caractérisé en ce que son principe actif est constitué par un dérivé du 2-phénylimidazo 2,1-bJbenzothiazole selon l'une
quelconque des revendications 1 à 10.
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