La présente invention concerne de nouveaux
dérivés d'acides cyclohexane-carboxyliques, leur procédé
de préparation, ainsi qu'une composition pharmaceutique
en contenant.
L'acide tranéxamique (acide trans-4-aminométhylcyclohexane-carboxylique) est un dérivé d'acide cyclohexanecarboxylique- et l'on sait qu'il exerce d'excellents effets anti-plasmines. On sait également que les esters de l'acide
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
Toutefois; il a été mentionné que l'acide 4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylique exerçait peu d'effets anti-plasmines
(ibid. ).
A présent, on a étudié une variété de dérivés de
cyclohexanc et l'on a abouti à la découverte faisant l'objet
de la présente invention.
Un objet de la présente invention est de fournir
de nouveaux dérivés d'acides cyclohexane-carboxyliques exerçant de puissants effets inhibiteurs sur la protéase, des
effets anti-ulcères, des effets anti-histamines, des effets anti-inflammatoires et des effets anti-allergiques.
Un autre objet de la présente invention est de
fournir un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés
d'acides cyclohexane-carboxyliques.
De plus, un autre objet de la présente invention
est de fournir un dérivé d'acide cyclohexane-carboxylique
utile comme agent anti-ulcère.
Ces différents objets de l'invention, ainsi que
d'autres qui apparaîtront plus clairement ci-après, peuvent
être réalisés grâce à la découverte de composés répondant
à la formule (I) :
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R représente un groupe vanilyle, un groupe naphtyle, un groupe pyri�yle, un groupe a-tocophéryle,
un groupe de formule
<EMI ID=4.1>
dans laquelle R2 représente
<EMI ID=5.1>
formyle, un groupe alcanoyle inférieur ou un groupe phényle,
<EMI ID=6.1>
dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle, un groupe benzyle, un groupe anisyle ou un groupe alcoxy inférieur-carbonylméthyle, tandis que n représente un rombre entier de 0 à 2. On a trouvé que ces dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables exerçaient d'excellents effets inhibiteurs sur la protéase, ainsi que d'excellents effets anti-ulcères, anti-histamines, anti-inflammatoires et anti-allergiques.
En particulier, on a trouvé que les composés de formule (II):
<EMI ID=7.1>
dans laquelle R3 et n ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, exerçaient d'excellents effets inhibi-
<EMI ID=8.1>
effets préventifs et curatifs sur différents ulcères gastriques, et duodénaux.
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
mentionner un groupe vanilyle, un groupe naphtyle, un groupe
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
Parmi les groupes naphtyle appropriés, il y a
<EMI ID=13.1>
groupes pyridyle appropriés, il y a le groupe 2-pyridyle, le groupe 3-pyridyle ou le groupe 4-pyridyle. Parmi les
groupes appropriés de formule
<EMI ID=14.1>
, il y a le groupe
phényle, le groupe méthoxyphényle, le groupe éthoxyphényle, le groupe propoxyphényle, le groupe formylphényle, le groupe acétylphényle, le groupe propanoylphényle, le groupe butyrylphényle, le groupe biphényle ou un groupe de formule
<EMI ID=15.1>
Parmi les groupes appropriés de
formule
<EMI ID=16.1>
il y a le groupe hydroxy-
carbonylphényle, le groupe méthoxycarbonylphényle, le
groupe éthoxycarbonylphényle, le groupe t-butoxycarbonylphényle, le groupe phénoxycarbonylphényle, le groupe benzyloxycarbonylphényle, le groupe anisyloxycarbonylphényle,
le groupe (éthoxycarbonyl)méthoxycarbonylphényle, le groupe hydroxycarbonylméthylphényle, le groupe méthoxycarbonylméthylphényle, le groupe éthoxycarbonylméthylphényle, le groupe t-butoxycarbonylméthylphényle, le groupe phénoxycarbonylméthylphényle, le groupe benzyloxycarbonylméthylphényle,
le groupe hydroxycarbonyléthylphényle, le groupe éthoxycarbonyléthylphényle, le groupe (éthoxycarbonyl)éthoxycarbonyléthylphényle, le groupe phénoxycarbonyléthylphényle, le groupe benzyloxycarbonyléthylphényle, le groupe anisyloxycarbonyléthylphényle ou analogues.
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
lièrement préférés.
Les sels pharrnaceutiquement acceptables des composés de la présente invention sont les sels d'addition d'acide formés à partir de l'acide chlorhydrique, de
<EMI ID=19.1>
bromhydrique, de l'acide acétique, de l'acide lactique, de l'acide maléique, de l'acide fumarique, de l'acide tartrique, <EMI ID=20.1>
Suivant la présente invention, on prépare les
<EMI ID=21.1>
dinométhyl-cyclohexane-carboxylique ou un de ses dérivés réactifs avec un composé de formule (III) :
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
naphtyle, un groupe pyridyle, un groupe a-tocophéryle ou
un groupe de formule
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe formyle, un groupe alcanoyle inférieur, un groupe phényle
<EMI ID=26.1>
représente un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle, une groupe benzyle, un groupe anisyle ou un groupe alcoxy inférieur-carbonylméthyle, tandis que n représente un nombre entier de 0 à 2 et, si on le désire, en éliminant le groupe benzyle, le groupe anisyle ou le groupe alcoxy inférieurcarbonylméthyle du produit.
Parmi les dérivés réactifs appropriés de l'acide 4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, il y a les halogénures d'acides, par exemple, le chlorure d'acide,
le bromure d'acide ou analogues, de même que les anhydrides mixtes en utilisant le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate de butyle ou analogues. On prépare les halogénures d'acides en faisant réagir l'acide 4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylique avec des réactifs d'halogénation tels que le chlorure de thionylc et le bromure de thionyle; à une température se situant entre la température ambiante et le point d'ébullition du réactif d'halogénation. On fait réagir les halogénures d'acides ainsi obtenus avec les composés de formule (III) pour obtenir les composés de la présente invention. On effectue cette réaction par agitation à une température se situant entre la température ambiante
et le point d'ébullition du solvant pendant une période de
1 à 40 heures. Parmi les solvants pouvant être utilisés,
il y a le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la pyridine, le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloro-
<EMI ID=27.1>
mandé d'utiliser un agent fixateur d'acide, par exemple, la triéthylamine, la diméthylaniline ou la pyridine.
Lorsqu'on fait réagir directement l'acide 4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique sans transformation en <EMI ID=28.1> réaction, de préférence, en présence d'un agent de condensation, par exemple, un carbodiimide tel que le dicyclohexyl-
<EMI ID=29.1>
aminopropyl)carbodiimide, un complexe d'acide sulfurique/ acide borique, le carbodiimidazole, le sulfodiimidazole ou
un acide de Lewis tel que l'oxychlorure de phosphore ou le trifluorure de bore. On effectue la réaction avec un solvant, par exemple, le toluène, le xylène ou le diméthylformamide,
un solvant du type mentionné ci-dessus, ou des mélanges de ces solvants, à une température se situant entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant.
On prépare les composés de formule (I) dans
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
un groupe benzyle ou un groupe anisyle, en présence d'un catalyseur, par exemple, le palladium. On peut également préparer ces composés en hydrolysant les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe butyle ou un groupe alcoxy inférieur-carbonylméthyle, en présence d'un catalyseur, par exemple, l'acide trifluoracétique ou un complexe d'acide chlorhydrique/acide acétique.
On peut également préparer les composés de formule (IV) :
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
celles définies ci-dessus, en faisant réagir les composés de formule (V) :
<EMI ID=34.1>
dans laquelle n a la, même signification que celle définie ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé de formule (VI) :
<EMI ID=35.1>
dans laquelle R3' a la même signification que celle définie ci-dessus.
On effectue la réaction par le même procédé d'estérification que celui mentionné ci-dessus. Ensuite,
<EMI ID=36.1>
techniques classiques.
Il est habituellement de loin préférable de récupérer les composés de la présente invention sous forme de leurs sels d'addition d'acide ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus.
Les composés de formule (I) peuvent contenir de l'eau de cristallisation en quantités équimolaires.
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
mots, les composés de la présente invention exercent d'excellents effets inhibiteurs sur une protéase telle que la trypsine, la chymotrypsine, la thrombine ou l'urokinase. Les composés de la présente invention exercent également d'excellents effets anti-ulcères. Dès lors, on peut les utiliser
pour des modèles d'ulcères tels que les ulcères de Shay,
les ulcères dus aux agressions, les ulcères dus à l'indométhacine, Les ulcères provoqués par l'acide acétique, les ulcères dus à la cystéamine ou à l'histamine.
On a trouvé que ces composés inhibaient fortement le volume de la sécrétion gastrique, l'acidité des sucs gastriques et l'activité peptique. De plus, ces effets semblent être de très longue durée. Des expériences de toxicité aiguë et subaiguë ont confirmé que les composés
de la présente invention avaient un faible degré de toxicité. En particulier, les composés de formule (II) exercent d'excellents effets anti-ulcères et semblent être remarquablement surs.
Les composés de la présente invention exercent également des effets anti-histamines, des effets antiinflammatoires et des effets anti-allergiques (essai d'anaphylaxie cutanée passive).
Les composés de formule (I) exercent d'excellents effets inhibiteurs sur la protéase. Les effets inhibiteurs ont été déterminés par les procédés suivants :
1) Effets inhibiteurs sur la trypsine :
Les effets inhibiteurs des composés sur la trypsine
<EMI ID=39.1>
M. Muramatsu et al. ("The Journal of Biochemistry", volume
58, 214 (1965)). En particulier, on a examiné les effets inhibiteurs exercés par les composés sur l'hydrolyse de l'ester méthylique de p-tosylarginine par la trypsine
(incubation à 37[deg.]C pendant 10 minutes).
2) Effets inhibiteurs sur la chymotrypsine :
Les effets inhibiteurs exercés par les composés sur la chymotrypsine ont été déterminés conformément au procédé décrit par M. Muramatsu ("The Journal of Bioche-
<EMI ID=40.1>
a examiné les effets inhibiteurs exercés par les composés sur l'hydrolyse de l'ester éthylique de N-acétyl-L-tyrosine par la chymotrypsine (incubation à 37[deg.]C pendant 10 minutes).
3) Effets inhibiteurs sur la thrombine :
Les effets inhibiteurs exercés par les composés sur la thrombine ont été déterminés conformément au procédé décrit par M. Murarnatsu et al. ("The Journal of Biochemistry"� volume 65 (1), 17 (1969)). En particulier, on a examiné les effets inhibiteurs exercés par les composés sur l'hydrolyse de l'ester méthylique de p-tosylarginine par la thrombine
(incubation à 37 [deg.]C pendant 10 minutes).
4) Effets inhibiteurs sur l'urokinase :
Les effets inhibiteurs exercés par les composés
sur l'urokinase ont été déterminés conformément au procédé décrit par A.J. Joeson et al. ("Throm. Diath. Haemorrh,"
21, 259-272 (1969)). En particulier, on a déterminé les effets inhibiteurs exercés par les composés sur l'hydrolyse de 1.'ester méthylique de N-acétylglycyl-lysine par l'urokinase (incubation à 37[deg.]C pendant 10 minutes).
Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 1 ci-après.
TABLEAU 1
EFFETS INHIBITEURS SUR LA PROTEASE
<EMI ID=41.1>
Composé 1 : chlorhydrate du trans-4-guanidinométhyl-cyclo-
hexane-carboxylate de 2'-benzyloxycarbonylphényle. Composé 2 : chlorhydrate du trans-4-guanidincméthyl-cyclo-
<EMI ID=42.1>
Composé 3 : chlorhydrate du trans-4-guanidinométhyl-cyclo-
hexane-carboxylate de phényle.
Composé 4 : chlorhydrate du trans-4-guanidinométhyl-cyclo-
hexane-carboxylate de 2'-éthoxyphényle. Composé 5 : chlorhydrate du trans-4-guanidinométhyl-cyclo-
hexane-carboxylate de 2'-phénoxycarbonylphényle. Composé 6 : chlorhydrate du trans-4-guanidinométhyl-cyclo-
hexane-carboxylate de 4'-éthoxycarbonylphényle. Composé 7 : chlorhydrate du trans-4-guanidinométhyl-cyclo-
hexane-carboxylate de 3'-pyridyle.
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
carboxylate de 4'-(2"-hydroxycarbonyléthyl)--
<EMI ID=45.1>
1. Ulcères de Shay
On prive de nourriture des rats mâles de la famille "Sprague-Dawley" pesant 160-180 g, mais on les laisse accéder librement à l'eau pendant 20 heures avant l'expérience.
Sous anesthésie à l'éther, on incise l'abdomen et on ligature le pylore comme décrit par Shay et al. ("Gastroenterology",
<EMI ID=46.1>
18 heures plus tard, on sacrifie les rats par une surdose d'éther et on procède à l'ablation de l'estomac.
On incise l'estomac le long de sa plus grande courbure et
on mesure à l'oeil nu la surface de chaque lésion survenue
à l'avant de l'estomac. La lésion est évaluée arbitrairement
en 6 degrés comme indice d'ulcère conformément au procédé d'Adami
et al. ("arch, int. Pharmacodyn.", 147, 113-145 (1964)) comme suit :
0 = pas de lésion
1 = suffusion hémorragique
<EMI ID=47.1>
3 = nombreux petits ulcères (plus de 5) ou 1
ulcère de forte dimension
4 = nombreux ulcères de forte dimension
5 = ulcère perforé.
On administre les médicaments d'essai par voie intrapéritonéale immédiatement après la ligature du pylore.
Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 2 ci-après.
TABLEAU 2
ULCERES DE SHAY
<EMI ID=48.1>
Composé B : sulfate d'atropine.
Le composé 1, le composé 3, le composé 8 et le composé A sont les mêmes que ceux définis ci-dessus.
2. Ulcères provoqués par l'acide acétique.
On utilise des rats mâles de la famille "SpragueDawley" pesant environ 200 g. Sous anesthésie à l'éther, on injecte prudemment 0,05 ml d'une solution d'acide acé-
<EMI ID=49.1>
du pylore, puis on ferme l'abdomen.. Ensuite, on maintient
<EMI ID=50.1>
de chaque médicament d'essai en solution ou en suspension
<EMI ID=51.1>
administration s'effectuant quotidiennement par voie orale pendant 10 jours à partir du lendemain de l'opération.
Le onzième jour, on sacrifie les rats sous anesthésie à l'éther et on procède à l'ablation des estomacs. On mesure la surface de l'ulcère et on l'évalue en 5 degrés en guise d'indice d'ulcère conformément au procédé suivant :
<EMI ID=52.1>
Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 3 ci-après.
TABLEAU 3
ULCERES PROVOQUES PAR L'ACIDE ACETIQUE
<EMI ID=53.1>
Composé 10 : chlorhydrate du trans-4-guanidinométhyl-
cyclohexane-carboxylate de 2'-hydroxy-
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
composé 9 et le composé A sont les mêmes que ceux définis ci-dessus .
3. Ulcères duodénaux (provoqués par la cystéamine).
Pendant 24 heures avant l'expérience, on prive
de nourriture des rats femelles de la famille "Sprague-Dawley" pesant environ 200 g. Ensuite, à ces rats, on administre une fois 400 mg de cystéamine/kg par voie sous-cutanée.
Sept heures plus tard, on fournit de la nourriture ad libitum aux animaux. On administre le médicament d'essai par voie orale sous forme d'une suspension aqueuse 7 heures après l'administration de la cystéamine, puis quotidiennement pendant 4 jours. Le lendemain de la dernière administration, on sacrifie les animaux sous anesthésie à l'éther. On mesure la surface des ulcères (mm2) et l'on établit ainsi l'indice
<EMI ID=56.1>
Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 4.
TABLEAU 4
ULCERES PROVOQUES PAR LA CYSTEAMINE
<EMI ID=57.1>
Le composé 1 est le même que celui défini ci-dessus.
4. Influence sur la sécrétion gastrique.
On prive de nourriture des rats mâles de la famille "Sprague-Dawley" pesant 160-180 g, mais on les laisse accéder librement à l'eau pendant 20 heures avant l'expérience. Sous anesthésie à l'éther, on incise l'abdomen et on ligature le pylore comme décrit par Shay et al.
<EMI ID=58.1>
la ligature du pylore, on administre le médicament d'essai par voie intrapéritonéale. 3; 6 et 12 heures plus tard,
on sacrifie les rats et on procède à l'ablation des estomacs. On recueille le suc gastrique et on l'analyse pour en déterminer le volume. On soumet ensuite le suc gastrique à une centrifugation à 1.300 g pendant 10 minutes à la température ambiante pour obtenir le produit surnageant. On détermine l'acidité totale et l'activité peptique du produit surnageant. On détermine l'acidité totale par titrage avec du NaOH 0,01N. On détermine 1'activité peptique conformément au procédé décrit par Anson et al. ("J. Gen. Physiol.", 22, 79-89 (1938)). les résultats sont repris dans les tableaux 5-7. L'acidité totale est indiquée par le volume de titrage (ml), tandis que l'activité peptique est indiquée par le poids correspondant (mg) de pepsine cristalline.
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
On décrira ci-après la toxicité d'un composé spécifique suivant la présente invention :
1. Toxicité aiguë.
On utilise des souris normales de la famille
<EMI ID=67.1>
On administre les médicaments d'essai par voie orale en utilisant une sonde gastrique. On observe les animaux pendant 7 jours. On calcule la dose létale à 50% (valeur
<EMI ID=68.1>
TABLEAU 8
<EMI ID=69.1>
Le composé 1 est le même que celui défini ci-dessus.
2. Toxicité subaiguë.
<EMI ID=70.1>
pesant environ 150 g. On administre la dose une fois par jour pendant 1 mois. Les dosages sont réglés à 4 valeurs :
40 mg/kg, 130 mg/kg, 400 mg/kg, 1.300 mg/kg du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de 2'benzyloxycarbonylphényle. On procède aux observations suivantes :
1) Observations des symptômes généraux, du poids du corps,
de l'ingestion de nourriture et de l'ingestion d'eau.
2) Examenshématologiques.
3) Examens biochimiques du sérum.
4) Poids des organes.
5) Examens histopathologiques.
<EMI ID=71.1>
meurent à la dose maximale (1.300 mg/kg), cependant que l'on n'observe pas des lésions toxiques aux autres doses.
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
drate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de phényle inhibent complètement la contraction de l'iléum
<EMI ID=74.1>
ment la contraction de l'ilélun d'un cobaye, sensibilisé
avec de l'albumine d'oeuf, lorsque le composé est administré
<EMI ID=75.1>
le trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de phényle inhibe l'inflammation provoquée par la carraghénine
(rats de la famille "Wister", voie intrapéritonéale, dose
<EMI ID=76.1>
les composés de la présente invention comme agents antiulcères, les composés répondant à la formule (II) sont particulièrement préférés. Ces composés exercent à la
fois des activités par voie orale et par voie parentérale mais, bien entendu, le mode d'administration préféré est l'administration par voie orale. L'administration par voie orale peut s'effectuer au moyen de capsules, de comprimés,
de poudres ou de granules. Dans la forme de dosage, les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant
inerte tel que le lactose, l'amidon de mais et la cellulose cristalline ; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium , un agent liant tel que l'hydroxypropyl-cellulose ; un agent colorant ; un parfum; un agent édulcorant ou ana logues.
On peut faire varier les dosages des composés
de la présente invention dans diverses compositions réellement utilisées. Toutefois, il est nécessaire que la quantité des composés soit calculée de façon à obtenir deux formes de dosage appropriées. N'importe quel dosage choisi dépend de l'effet thérapeutique souhaité, du mode d'administration et de la durée du traitement. Ce dosage se situe généralement dans un intervalle compris entre 50 et environ 1.500 mg/jour. La présente invention est illustrée de manière plus détaillée par certains exemples spécifiques qui sont donnés ici uniquement à titre d'illustration et qui ne limitent nullement l'invention.
Exemple 1
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de vitamine E :
Pendant 3Q heures, on agite, à la température ambiante, une suspension de 11,8 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 17,2 g de vitamine E et de 12,4 g de dicyclohexylcarbodiimide
dans 150 ml de pyridine. Après élimination des matières insolubles par filtration, on évapore le filtrat jusqu'à siccité et on traite le solide résiduel avec un mélange de
<EMI ID=77.1>
d'éthyle pendant une heure. On élimine les matières insolubles. On filtre la ccuche organique, on la concentre par.filtration et on ajoute également de l'éther pour obtenir des cristaux jaune pâle, à savoir 16,1 g (62,1%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de vitamine E d'un point de fusion de 183-186[deg.]C.
<EMI ID=78.1>
1740 (C=O).
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
environ 50% d'activité hydrolytique par la thrombine et la trypsine.
Exemple 2
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 8,5 g de 4-hydroxyphényl-propionate de benzyle et de 7,2 g de dicyclohexyl-carbodiimide dans 75 ml de pyridine. Après élimination des matières insolubles par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite. On traite le
<EMI ID=84.1>
0,1N et de 50 ml d'acétate d'éthyle, puis on élimine le solide obtenu par filtration. On filtre la couche organique, on la concentre et on traite les matières gommeuses résiduelles avec de l'éther, puis on agite pour obtenir des cristaux blancs qui, après recristallisation dans un
<EMI ID=85.1>
1745, 1725 (C=0).
<EMI ID=86.1>
Exemple 3
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
on agite une suspension de 11,8 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 10,7 g de 4-hydroxyphényl-propionate d'éthyle et de 11,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 150 ml de pyridine. Après élimination des matières insolubles par filtration, on évapore le filtrat. On traite le résidu avec 150 ml
<EMI ID=89.1>
par filtration et on lave le filtrat avec de l'éther. On concentre la couche aqueuse et on traite le résidu avec de
<EMI ID=90.1>
dans un mélange d'éthanol et d'éther, donnent 17,9 g (86,9%) du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=91.1>
point de fusion de 90-91[deg.]C.
<EMI ID=92.1>
1725, 1740 (C=O).
<EMI ID=93.1>
Exemple 4
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de phényle :
Pendant une nuit, à la température ambiante, on
agite une suspension de 11,8 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 5,6 g
de phénol et de 12,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans
75 ml de pyridine. Après évaporation du solvant, on traite <EMI ID=94.1>
les matières insolubles par filtration et on lave le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On concentre la couche aqueuse
à 100 ml, on fiLtre les cristaux obtenus et on les lave
avec un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
Exemple 5
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carbo-
<EMI ID=97.1>
Pendant une nuit, à la température ambiante, on agite une suspension de 11,8 g du chlorhydrate d'acide
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
évaporation du solvant, on traite le résidu avec un mélange
<EMI ID=100.1>
d'éthyle, on élimine les matières insolubles par filtration et on sépare la couche organique. Après évaporation jusqu'à siccité, on ajoute du méthanol, de l'acide acétique et de l'eau, puis on soumet la solution claire obtenue à une hydrogénation sur du charbon palladié à 10%. Après absorp-tion de la quantité théorique d'h ydrogène, on sépare le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat jusqu'à siccité et on recristallise les cristaux formés dans un mélange de méthanol et d'acide acétique pour obtenir 14,3 g
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
Exemple 6
<EMI ID=103.1>
xylate de 2'-benzyloxycarbonylphényle :
<EMI ID=104.1>
on agite une suspension de 10,6 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 11,4 g de salicylate de benzyle et de 11,3 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de pyridine. Après élimination des matières insolubles, on évapore le solvant. On traite
<EMI ID=105.1>
obtient ainsi des cristaux que l'on extrait avec du méthanol. On concentre l'extrait et on ajoute de l'eau, puis on recristallise le solide obtenu dans de l'acétone aqueuse pour obtenir 17,9 g (89,2%) du chlorhydrate de trans-4-guanidino-
<EMI ID=106.1>
1730 (c=o).
<EMI ID=107.1>
Calculé : C 61,95 H 6,33 ; N 9,42
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
de méthanol et d'éther pour obtenir des cristaux blancs,
<EMI ID=110.1>
point de fusion de 83 [deg.]C.
<EMI ID=111.1>
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 2'-hydroxycarbonylphényle :
On soumet une solution de 8,9 g du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de 2'-benzyloxycarbonylphényle dans 30 ml d'acide acétique et 10 ml de méthanol à une hydrogénation sur du charbon palladié à 10%. Après absorption d'hydrogène (environ
500 ml), on sépare le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat jusqu'à siccité, on lave les cristaux avec de l'éther et on les recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir 6,5 g (91,3%) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 166-168[deg.]C.
<EMI ID=112.1>
Calculé : C 54,01 ; H 6,23 ; N 11,81
Trouvé : C 53,85 ; H 6,05 ; N 11,42.
Exemple 8
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de 2'-éthoxycarbonylphényle :
Pendant 15 heures, à la température ambiante, on agite une suspension de 7,1 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 5,5 g de salicylate d'éthyle et de 7,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de pyridine. Après avoir éliminé les
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
on sépare encore d'autres matières insolubles par filtration et on lave le filtrat avec de l'éther. Après évaporation, on traite le résidu avec de l'éther et on l'agite, puis on recristallise le produit brut obtenu dans un mélange d'éthanol et
<EMI ID=115.1>
4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de 2'-éthoxy-
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
Exemple 9
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carbo-
<EMI ID=118.1>
Pendant 15 heures, à 30[deg.]C, on agite une suspension de 7,1 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
la solution. On traite le résidu avec un mélange de 100 ml d'acide chlorhydrique O,IN et de 100 ml d'acétate d'éthyle, puis on agite pendant 1 heure. On filtre encore d'autres matières insolubles et on sépare la couche organique. Après évaporation jusqu'à siccité, on lave le solide résiduel avec de l'éther et on le recristallise dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther pour obtenir
9,6 g (86,5%) du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate de 2'-méthoxy-4'-formylphényle
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
1760 (c=o) .
<EMI ID=124.1>
Exemple 10
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 2'-phénoxycarbonylphényle :
Pendant 21 heures, à la température ambiante, on agite une suspension de 27,5 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 25 g de salicylate de phényle et de 26,5 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de diméthylformamide. A cette solution, on ajoute 150 ml d'eau et 120 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on lave le solide ainsi précipité avec de l'eau. On traite alors le solide avec du méthanol et on évapore la couche de méthanol jusqu'à siccité, puis
<EMI ID=125.1>
du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 2'-phénoxycarbonylphényle d'un point de fusion de 157-162[deg.]C.
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
6,8.-8,1 (m, 9H).
<EMI ID=128.1>
Exemple 11
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 3Lbenzyloxycarbonylphényle :
Pendant 22 heures, à la température ambiante,
on agite 109,8 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylique, 106,3 g de 3-hydroxybenzoate de benzyle et 105,7 g de dicyclohexylcarbodiimide dans
450 ml de pyridine. Après évaporation de la pyridine,
on ajoute 100 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide
<EMI ID=129.1>
d'un séparateur centrifuge. On traite le solide obtenu avec du méthanol, puis on concentre la couche de méthanol.
En recristallisant le résidu dans de l'alcool isopropylique, on obtient 169,5 g (81,6%) du chbrhydrate de trans-4guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de 3'-benzyloxy-
<EMI ID=130.1>
1725, 1755 (C=0).
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
Exemple 12
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 3'-hydroxycarbonyle :
On dissout 80 g du chlorhydrate de trans-4guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de 3'-benzyloxycarbonylphényle dans un mélange de 300 ml de méthanol et <EMI ID=133.1>
à une hydrogénation sur du charbon palladié à 10%. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat jusqu'à siccité et on recristallise les cristaux formés dans du méthanol pour obtenir 56,8 g (89%) du composé
<EMI ID=134.1>
1700, 1740 (C=0).
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
Exemple 13
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-
<EMI ID=137.1>
Pendant 17 heures, à la température ambiante, on agite une suspension de 35 j 4 g du chlorhydrate d'acide
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
carbodiimide dans 350 ml de pyridine. Après évaporation
de la pyridine, on ajoute 300 ml d'eau au résidu et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique. On dissout le
solide blanc obtenu dans du méthanol et on sépare les
matières insolubles par filtration. On concentre la
couche de méthanol et on recristallise le résidu dans de l'éthanol pour obtenir 33,7 g (58,5%) du chlorhydrate de
<EMI ID=140.1>
éthoxycarbonylphényle d'un point de fusion de 181-1840C.
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
Exemple 14
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 4'-hydroxycarbonylphényle :
En adoptant le procédé décrit à l'exemple 12 et
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
phényle comme matière de départ, on obtient 45,8 g (88,3%) du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 4'-hydroxycarbonylphényle d'un point de
<EMI ID=146.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : J max (cm )
1750 (C=0).
Spectre de résonance magnétique nucléaire : 6 -diméthylsulfoxyde-d6, D20
<EMI ID=147.1>
Exemple 15
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 3'-méthoxycarbonylphényle :
Pendaat 24 heures, à la température ambiante,
on agite une suspension de 35,4 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 22,8 g de 3-hydroxybenzoate de méthyJ.e et de 34 g de dicyclohexyl-
<EMI ID=148.1>
des matières insolubles et évaporation de la pyridine, on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec du chloroforme. Après concentration de la couche de chloroforme, on recristallise le solide résiduel dans de l'acétone pour obtenir 20,9 g (37,7%) du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=149.1>
1705, 1745 (C=0).
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
Exemple 16
Dichlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 3'-pyridyle :
Pendant 24 heures, à la température ambiante, on agite une suspension de 47,1 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 19 g de 3-hydroxypyridine et de 45,4 g de dicyclohexyl-carbo-diimide dans 400 ml de pyridine. On extrait le solide recueilli avec du méthanol et on évapore la couche de méthanol jusqu'à siccité. On recristallise le résidu
<EMI ID=152.1>
hydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate
<EMI ID=153.1>
1750 (C=0).
Spectre de résonance magnétique nucléaire : 6 CD OD
<EMI ID=154.1>
Exemple 17
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=155.1>
Pendant 24 heures, à la température ambiante,
<EMI ID=156.1>
trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 28,8 g de �-naphtol et de 45,4 g de dicyclohexylcarbodiimide
dans 400 ml de pyridine. Après évaporation du solvant,
on ajoute 500 ml d'eau au résidu et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique. On dissout les cristaux blancs obtenus dans 500 ml de méthanol. Après évaporation du méthanol, on recristallise le résidu dans du méthanol
<EMI ID=157.1>
guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de p-naphtyle d'un point de fusion de 195-202[deg.]C.
<EMI ID=158.1>
sulfoxyde-d6
<EMI ID=159.1>
Exemple 18
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=160.1>
En suivant le procédé de l'exemple 17 et en utilisant 28,8 g d'a-naphtol au lieu de (3-naphtol comme
<EMI ID=161.1>
de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate d'anaphtyle d'un point de fusion de 191-203[deg.]C,
<EMI ID=162.1>
1745 (C=O).
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
Exemple 19
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 2'-formylphényle :
Pendant 16 heures, à la température ambiante, on agite une suspension de 94,3 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique,de 50 g <EMI ID=165.1>
pyridine, on ajoute 200 ml d'eau au résidu et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique. On filtre le solide blanc obtenu et on l'extrait avec 500 ml de méthanol.
On élimine la matière insoluble par filtration et on concentre le filtrat. On ajoute 200 ml d'acétone au résidu
et on élimine les matières insolubles par filtration. On
<EMI ID=166.1>
4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de 2'-formylphényle d'un point de fusion de 135-138[deg.]C.
<EMI ID=167.1>
1740 (c=o).
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
Une quantité de 0,1 mM de ce composé inhibe 56% d'activité hydrolytique par l'urokinase.
Exemple 20
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 2'-méthoxyphényle :
Pendant 24 heures, à la température ambiante,
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
Après élimination des matières insolubles, on concentre la solution jusqu'à siccité. On ajoute 300 ml d'eau au résidu et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique. On filtre les cristaux obtenus et on les recristallise dans de l'alcool isopropylique pour obtenir
<EMI ID=173.1>
fusion de 141-145[deg.]C.
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
Une quantité de 0,1 mM de ce composé inhibe 50% de l'activité hydrolytique par l'urokinase.
Exemple 21
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 4'-méthoxyphényle :
Pendant 23 heures, à la température ambiante, on agite une suspension de 47 g du chlorhydrate d'acide
<EMI ID=176.1>
dans 200 ml de diméthylformamide. Au mélange réactionnel, on ajoute 200 ml d'eau, 100 g de glace et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre les cristaux obtenus et on les lave avec de l'eau, puis on les dissout dans
300 ml de méthanol. On sépare les matières insolubles par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à siccité.
On cristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir
29,2 g (42�4%) du composé sous rubrique d'un point de
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
Une quantité de 0,1 mM de ce composé inhibe
52% d'activité hydrolytique par l'urokinase.
Exemple 22
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
on agite une suspension de 70,7 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 41,5 g
<EMI ID=181.1>
dans 300 ml de diméthylformamide. Au mélange réactionnel, on ajoute 100 ml d'eau et 350 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre les cristaux obtenus et on les lave avec de l'eau, puis on les dissout dans 300 ml de méthanol. On ,sépare les matières insolubles par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétone et on le traite avec de l'éther- pour obtenir 65 g (60,9%) du composé sous rubrique d'un point
de fusion de 144-148[deg.]C.
<EMI ID=182.1>
1750 (C=0).
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
Exemple 23
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 2'-acétylphényle :
Pendant 24 heures, à la température ambiante,
<EMI ID=185.1>
carbodiimide dans 300 ml de pyridine. Après élimination des matières insolubles, on concentre la solution jusqu'à siccité. On ajoute 200 ml d'eau au résidu et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique, puis on l'extrait avec du chloroforme. On concentre la couche de chloroforme jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans de l'alcool isopropylique pour obtenir 22,7 g (43,7%) du
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
Une quantité de 0,05 mM de ce composé inhibe
50% d'activité hydrolytique par la chymotrypsine.
Exemple 24
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 4'-acétylphényle :
Pendant 24 heures, à la température ambiante,
on agite une suspension de 35,4 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 20,4 g de p-hydroxyacétophénone et de 34 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 300 ml de pyridine. Après élimination des <EMI ID=189.1> siccité. On ajoute 300 ml d'eau au résidu et on acidifie le mélange avec de L'acide chlorhydrique. On filtre les cristaux obtenus et on les recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 42,4 g (80%) du composé sous rubrique d'un
<EMI ID=190.1>
1750 (C=0).
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
Exemple 25
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=193.1>
Pendant 24 heures, à la température ambiante,
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
On ajoute 300 ml d'eau au résidu et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
Exemple 26
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 4Lphénylphényle :
Pendant 24 heures, à la température ambiante,
<EMI ID=198.1>
trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 34 g de p-phénylphénol et de 44,5 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 250 ml de diméthylformamide. Après élimination des matières insolubles, on évapore la solution jusqu'à siccité.
On ajoute 300 ml d'eau au résidu et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique. On recristallise les cristaux
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire : �CD30D
<EMI ID=202.1>
Exemple 27
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 4'-phénoxycarbonylphényle :
Pendant 30. heures, à la température ambiante,
on agite une suspension de 22 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 20 g
de 4-hydroxybenzoate de phényle et de 22,9 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de pyridine. Après évaporation de la pyridine, on ajoute 300 ml d'eau au résidu et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique. On extrait le solide obtenu avec 500 ml de méthanol. Après concentration de l'extrait, on recristallise le résidu dans de l'éthanol pour obtenir 21,5 g (53,5%) du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de 4<1>-phénoxy-
<EMI ID=203.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire : 0 CD,OD
<EMI ID=204.1>
Exemple 28
<EMI ID=205.1>
Pendant 18 heures, à la température ambiante,
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
de dicyclohexylcarbodiimide dans 30 ml de pyridine. A ce
<EMI ID=209.1>
la solution avec de l'acide chlorhydrique et on agite
<EMI ID=210.1>
de méthanol. Après évaporation du méthanol, on recristallise le résidu dans du méthanol aqueux pour obtenir 8,4 g (88,2%) du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
Exemple 29
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=213.1>
En adoptant le procédé de l'exemple 12 et en utilisant 2,5 g du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate de 3'-anisyloxycarbonylphényle comme matière de départ, on obtient 1,5 g (80,3%) du composé sous rubrique.
Exemple 30
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 4'-benzyloxycarbonylphényle :
Pendant 20 heures, à la température ambiante, on agite une suspension de 119,4 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 115,6 g de 4-hydroxybenzoate de benzyle et de 114,9 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 430 ml de diméthylformamide. A ce mélange réactionnel, on ajoute 1.500 ml d'eau et on acidifie la solution avec 500 ml d'acide chlorhydrique. On extrait le solide obtenu avec 500 ml de méthanol. Après élimination des matières insolubles par filtration, on concentre le filtrat et on recristallise le résidu dans un mélange
de méthanol et d'eau pour obtenir 148,5 g (65,8%) du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
1710, 1750 (c-o).
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
Exemple 31
<EMI ID=219.1>
carboxylate de 4'-benzyloxycarbonylphényle :
Pendant 30 heures, à la température ambiante, on agite une suspension de 2,15 g du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de 4'hydroxycarbonylphényle, de 0,65 g d'alcool benzylique et
<EMI ID=220.1>
propyl)-carbodiimide dans 10 ml de pyridine. A ce mélange réactionnel, on ajoute 50 ml d'eau et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique, puis on filtre les cristaux formés et on les recristallise dans un mélange de méthanol
<EMI ID=221.1>
Exemple 32
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 2<1>-benzyloxycarbonylphényle :
Pendant 24 heures, à la température ambiante,
<EMI ID=222.1>
trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 5,71 g de salicylate de benzyle et de 5,75 g du chlorhydrate de
<EMI ID=223.1>
de pyridine. A ce mélange réactionnel, on ajoute 50 ml d'eau et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique. On filtre le solide obtenu et on le lave avec de l'eau, puis on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir 9,27 g (83,2%) du composé sous rubrique.
Exemple 33
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 3'-méthoxyphényle :
Pendant 24 heures, à la température ambiante,
on agite une suspension de 35,4 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 18,6 g
<EMI ID=224.1>
dans 300 ml de pyridine. Apres, élimination des matières ir.solubles, on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhy- drique et on l'extrait avec du chloroforme. Après concentration de la couche de chloroforme sous pression réduite, on lave le résidu avec de l'eau. On filtre le solide obtenu et on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 28,4 g
(55,4%) du composé sous rubrique d'un point de fusion de
<EMI ID=225.1>
1740 (C=0).
Spectre de résonance magnétique nucléaire : o CD30D
<EMI ID=226.1>
Exemple 34
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 4'-formylphényle :
Pendant 24 heures, à la température ambiante, on agite une suspension de 35,4 g du chlorhydrate d'acide
<EMI ID=227.1>
de p-hydroxybenzaldéhyde et de 34 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 300 ml de pyridine. Après évaporation de la
<EMI ID=228.1>
la solution avec de l'acide chlorhydrique. On filtre le solide obtenu et on l'extrait avec du méthanol. On concentre l'extrait jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir 22,5 g (44,2%) du composé
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
Exemple 35
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 4'-propionylphényle :
Pendant 24 heures, à la température ambiante, on agite une suspension de 35,4 g du chlorhydrate d'acide
<EMI ID=233.1>
de p-hydroxypropiophénone et de 34 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 3QO ml de pyridine. On filtre les cristaux obtenus et on les extrait avec 500 ml de méthanol.
On évapore l'extrait jusqu'à siccité et on recristallise
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
1750 (c=o).
<EMI ID=237.1>
J
<EMI ID=238.1>
Exemple 36
<EMI ID=239.1>
carboxylate de 4'-diphényle :
En adoptant le procédé de l'exemple 26 et en utilisant 2,95 g de méthane-sulfonate d'acide trans-4-
<EMI ID=240.1> hydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
Exemple 37
p-toluène-sulfonate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=243.1>
En adoptant le procédé de l'exemple 6 et en utilisant 3,71 g de p-toluène-sulfonate d'acide trans-4guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique au lieu du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique, on obtient 4,3 g (73,9%) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 110-114[deg.]C.
<EMI ID=244.1>
1735, 1760 (C=O).
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
Exemple 38
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de (3-naphtyle :
<EMI ID=247.1>
suspension de 1,8 g du chlorhydrate d'acide trans-4guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 1,44 g de
(3-naphtol, de 0,05 g d'acide sulfurique et de 0,03 g
d'acide borique dans un mélange de 10 ml de diméthylsulfo-
xyde et de 50 ml de xylène. On élimine l'eau formée par distillation azéotrope avec du xylène. Après concentration
du mélange réactionnel, on soumet le résidu à une chromatographie dans une colonne de gel de silice avec un mélange
de chloroforme et de méthanol comme éluant pour obtenir le composé sous rubrique.
Exemple 39
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 4'-diphényle :
Pendant 2 heures, à une température de 80-85[deg.]C� on agite un mélange de 23,6 g du chlorhydrate d'acide
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
Acres avoir ajouté 50 ml de toluène, on agite le mélange
à 80-85[deg.]C pendant 2 heures supplémentaires. On élimine le solvant par décantation et on ajoute de l'eau. On dépose la solution pendant une nuit dans un réfrigérateur et on recristallise les cristaux blancs formés dans du méthanol
<EMI ID=250.1>
Exemple 40
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=251.1>
Pendant 1 heure, à une température de 60[deg.]C, on agite une suspension de 1,92 g du chlorhydrate de trans-
<EMI ID=252.1>
xyéthyl)-phényle dans 10 ml de chlorure de thionyle. Après évaporation du chlorure de thionyle en excès, on dissout
le résidu dans 15 ml de chloroforme. A la température ambiante, on ajoute la solution jaune pâle obtenue à une solution de 0,65 g d'alcool benzylique et de 0,51 g de triéthylamine dans 5 ml de chloroforme. Après agitation
à 3S-40[deg.]C pendant 5 heures,'on évapore le solvant et on solidifie le résidu avec de l'eau pour obtenir 1,4 g (59,1%) du composé scus rubrique.
Exemple 41
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=253.1>
Pendant 10 heures, à une température de 130-
135[deg.]C, on agi.te une suspension de 1,92 g du chlorhydrate
<EMI ID=254.1>
Après évaporation de l'alcool benzylique en excès, on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir 1,2 g (50,6%) du composé sous rubrique.
Exemple 42
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 3<1>-méthoxycarbonylphényle :
Pendant 30 minutes, on chauffe à reflux une
<EMI ID=255.1>
méthyl-cyclohexane-çarboxylate de 3'-carboxyphényle dans
10 ml de chlorure de thionyle. Après avoir concentré
le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans 10 ml
de chloroforme et, à la solution ainsi formée, on ajoute
5 ml de méthanol tout en refroidissant. Après agitation pendant 30 minutes, on dépose la solution pendant une nuit dans un réfrigérateur. On filtre les cristaux formés et
on les lave avec un mélange d'eau et d'acétone pour obtenir
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
carboxylate de 2'-benzyloxycarbonylphényle à une molécule d'eau :
On recristallise le chlorhydrate de trans-4guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de 2'-benzyloxycarbonylphényle dans un mélange d'acétone et d'eau (85/15) <EMI ID=259.1>
d'un point de fusion de 96-105[deg.]C.
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
Calculé : 3,88
Trouvé : 3,98.
Exemple 44
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=263.1>
Pendant 24 heures, à la température ambiante,
on agite une solution de 9,4 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 9 g
de p-hydroxybenzoate d'éthoxycarbonylméthyle et de 9,1 g
de dicyclohexylcarbodiimide dans 50 ml de diméthylformamide,
On élimine les matières insolubles par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On ajoute de l'eau
au résidu et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique, puis on l'extrait avec du chloroforme.
On évapore l'extrait jusqu'à siccité. On recristallise
le résidu dans du méthanol pour obtenir 10,6 g (60%) du
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
carboxylate de 4.'-diphényle :
Pendant 2,5 heures, on chauffe, à une température
<EMI ID=271.1>
trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique et de
<EMI ID=272.1>
Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec de l'éther de pétrole et on le dissout dans du chloroforme. On ajoute la solution claire obtenue à une solution de
0,69 g de p-phénylphénol dans 5 ml de pyridine et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait la solution avec du chloroforme. On concentre l'extrait et on le soumet à une chromatographie dans une colonne garnie de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthane? 1 comme éluant. Ensuite, on traite le produit brut obtenu avec un mélange d'éther,
de méthanol et d'acide chlorhydrique 6N pour obtenir le composé sous rubrique.
Exemple 46
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 4-diphényle :
Pendant 2 heures, on chauffe à reflux un mélange de 1 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylique et de 5 ml de chlorure de thionyle.
Après concentration, on ajoute 10 ml de chloroforme au mélange réactionnel. On ajoute la solution ainsi obtenue
à une solution de 0,7 g de p-phénylphénol dans 5 ml de pyridine et on chauffe à 40-50[deg.]C pendant 2 heures. On ajoute de l'acide chlorhydrique au mélange réactionnel et on agite la solution obtenue, puis on la purifie par chromatographie pour obtenir le composé sous rubrique.
Exemple 47
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=273.1>
Pendant 40 heures, à la température ambiante,
on agite une suspension de 10,64 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 10,94 g
<EMI ID=274.1>
élimination des matières insolubles par filtration, on concentre le filtrat et on ajoute de l'eau au résidu.
On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir des précipités que l'on recueille par filtration
et que l'on extrait avec du méthanol. On évapore l'extrait obtenu sous vide j usqu'à siccité. On dissout le résidu huileux dans un mélange de méthanol et d'acide acétique
et on le soumet à une hydrogénation sur du charbon palla dié. Après absorption de l'hydrogène, on élimine le catalyseur <EMI ID=275.1>
l'acétone au résidu pour obtenir des cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 5,4 g (32,4%) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 174-176,5[deg.]C.
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
Exemple 48
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-
<EMI ID=280.1>
A une température comprise entre -15 et -10[deg.]C,
on ajoute 0,65 g de.chloroformiate d'éthyle à une suspension de 1,92 g du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-
<EMI ID=281.1>
dans 3 ml de pyridine et 10 ml de chloroforme. Après agitation du mélange à la même température pendant une heure, on ajoute 1,08 g d'alcool benzylique au mélange réactionnel. On agite continuellement la solution obtenue pendant 30 minutes à une température comprise entre -15 et
-10 [deg.]C. On évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu' à siccité et on ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique au résidu. On extrait la solution ainsi obtenue avec du chloroforme. On élimine le solvant de l'extrait. On ajoute de l'eau au résidu pour obtenir le composé sous rubrique.
Exemple 49
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 4<1>-carboxyméthylphényle :
1) Pendant 20 heures, à la température ambiante, on agite une solution de 4,7 g du chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique, de 5,5 g de p-hydroxyphénylacétate de tert-butyle et de 6,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de diméthylformamide.
On évapore le mélange réactionnel sous vide et on ajoute du chloroforme au résidu. On élimine les matières insolubles par filtration et on lave le filtrat avec de l'eau. On concentre la couche de chloroforme ainsi formée pour obtenir 6,9 g (81%) du chlorhydrate de trans-4-guanidino-
<EMI ID=282.1>
méthylphényle d'un point de fusion de 110-125[deg.]C.
2) Pendant 4 heures, à la température ambiante, on agite une solution de 3 g du chlorhydrate de trans-4guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de 4'-tert-butoxycarbonylméthylphényle dans 30 ml d'acide acétique et une solution d'acide acétique et de chlorure d'hydrogène à
15%. On évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité pour obtenir le composé sous rubrique.
<EMI ID=283.1>
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 2'-benzyloxycarbonylphényle :
1) Chlorhydrate du chlorure d'acide trans-
<EMI ID=284.1>
Pendant 3 heures, à la température ambiante, on agite une suspension de 1,2 g du chlorhydrate d'acide trans4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique et de 15 ml de chlorure de thionyle. Ensuite, on élimine le chlorure
de thionyle en excès par distillation sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'éther éthylique
anhydre pour obtenir 1,2 g du chlorhydrate de chlorure
<EMI ID=285.1>
sous forme d'une poudre incolore.
<EMI ID=286.1>
BtBX
1790 (C=0).
2) Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate de 2'-benzyloxycarbonylphényle :
A une température de 0[deg.]C, on ajoute une solution de 0,75 g de triéthylamine dans 2 ml de chlorure de méthylène anhydre à une suspension de 1,2 g du chlorhydrate de
<EMI ID=287.1>
carboxylique et de 1 g de salicylate de benzyle dans 10 ml
de chlorure de méthylène anhydre, puis on agite le mélange obtenu à 0[deg.]C pendant 10 heures. Après distillation du solvant, on lave le résidu avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturé pour éliminer l'acide tr-ans4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique n'ayant pas
réagi et, au résidu formé, on ajoute du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on extrait le mélange avec du chlorure
de méthylène. Après distillation du solvant, on lave le résidu avec de l'éther pour éliminer le salicylate de benzyle n'ayant pas réagi. On ajoute de l'alcool isopropylique au résidu, puis on élimine les matières insolubles
par filtration. On élimine le solvant du filtrat par distillation et on recristallise le résidu formé dans de
l'eau pour obtenir 320 mg du chlorhydrate de trans-4guanidinométhyl-cycloi.exane-carboxylate de 2'-benzyloxy- carbonylphényle à une molécule d'eau sous forme de cristaux incolores.
Exemple 51
<EMI ID=288.1>
d'eau :
<EMI ID=289.1>
guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylique et 0, 74 g de triéthylamine en suspension dans 20 ml de chlorure de méthylène et, à la suspension ainsi formée, on ajoute
<EMI ID=290.1>
30 minutes, on ajoute 1,66 g de salicylate de benzyle.
On agite le mélange obtenu pendant 2 heures tout en refroidissant à la glace et on l'agite encore pendant 36 heures
à la température ambiante. Après distillation du solvant,
on lave le résidu avec une solution d'hydrogénocarbonate
de sodium sature et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après distillation du solvant, on lave le
résidu avec de l'éther et on le purifie par chromatographie sur couche mince (n-butanol/acide acétique/eau = 4:1:1)
pour obtenir 285 mg du chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexane-carboxylate de 2'-benzyloxycarbonylphényle à une molécule d'eau.
Exemple S2
Comprimés : Un comprimé de 220 mg enrobé d'une pellicule contient les matières suivantes :
<EMI ID=291.1>
Le composé 1 est le même que celui défini ci-dessus.
<EMI ID=292.1>
suivantes :
<EMI ID=293.1>
Le composé 1 est le même que celui défini cidessus .
<EMI ID=294.1>
l'homme de métier comprendra que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans se départir de son esprit ou de son cadre tel qu'il est défini par les revendications ci-après.