FR2468574A1 - Derives de l'acide 4-chlorobiphenylalcoxy-acetique, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne l'industrie pharmaceutique. Elle a pour objet des dérivés d'acides hydroxyalcanoïques de formule :
Description
I La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'acides
hydroxyalcanoiques et, plus particulièrement,
à des dérivés d'acides hydroxyalcanoïques ayant d'utiles pro-
priétés antiarthritiques, à des compositions pharmaceutiques de ces composés convenant pour le traitement d' affections
arthritiques des articulations et à des procédés pour prépa-
rer ces dérivés.
Des recherches antérieures de la Demanderesse ont permis de savoir que divers acides phénylalkoxyacétiques ont la
propriété de faire baisser la concentration en au moins un fac-
teur impliqué, croit-on, dans l'athérosclérose, par exemple la concentration en cholestérol du sérum, en triglycérides du sérum ou en fibrinogène du plasma, et ont aussi des propriétés
anti-inflammatoires (brevet anglais n 1.121.027). La Deman-
deresse a également découvert un fait constituant la base de la présente invention, qui est que l'introduction d'un radical
4-chlorophényle en position para du radical phényle de ces com-
posés conduit & de nouveaux composés ayant des propriétés anti-
arthritiques inattendues.
L'invention a pour objet un dérivé d'acide hydroxy-
alcanoique de formule: Pli
C1 A.O.C.C02R3 I
- R2
o A représente un diradical alkylène en C2 - C6 en chaîne droite ou ramifiée, R1 et R2 représentent indépendamment des
atomes d'hydrogène ou radicaux alkyle en C1 - C6 et R3 repré-
sente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C6 ou au cas o R3 représente un atome d'hydrogène, un de ses
sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables.
Il convient de noter que les composés de formule I o R1 et R2 sont différents ou bien o A représente un diradical alkylène ramifié non symétriquement comprennent au moins un atome de carbone asymétrique et peuvent, dès lors, être isolés sous
forme racémique et sous deux formes optiquement actives. L'in-
vention concerne la forme racémique des composés de formule I
comprenant un atome de carbone asymétrique et toute forme opti-
quement active ayant les propriétés utiles précitées et il est 2- de la compétence courante du spécialiste de résoudre une forme racémique ou de synthétiser un isomère optique au moyen d'un composé de départ optiquement actif, puis de déterminer les
propriétés biologiques des isomères optiques.
Une signification particulière pour RI ou R2 repriésentant
un radical alkyle en C1 - C6 est, par exemple, un radical mé-
thyle, éthyle, propyle, i-propyle ou butyle.
Une signification particulière pour R3 est, par exem-
ple, i-propyle ou butyle.
Une signification particulière pour R3 est, par exem-
ple, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle.
Une signification particulière pour A représentant un
diradical alkylène en C2 - C6 en chaîne droite est, par exem-
ple, un radical éthylène ou triméthylène, et pour A représen-
tant un diradical alkylène en C2 - C6 en chaîne ramifiée est,
par exemple, un radical éthylidène, propylidène, 2-méthyl-
propylidène ou butylidène.
Un sel d'addition de base particulier d'un composé de formule I o R3 représente un atome d'hydrogène est, par
exemple, un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exem-
ple un sel de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium,
un sel d'aluminium, par exemple un disel d'hydroxyde d'alumi-
nium, un sel d'ammonium ou un sel d'une base organique appor-
tant un cation pharmaceutiquement acceptable, par exemple un
sel de triéthanolamine ou de tris(hydroxyméthyl)méthylamine.
Une signification préférée pour R3 est un atome d'hydrogène. Un groupe particulierde composés de l'invention comprend ceux de formule I o A représente un diradical alkylène en C2 - C6 en chaîne ramifiée, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C - C. par exemple un radical méthyle ou éthyle, et
au cas o R3 représente un atome d'hydrogène, leurs sels d7addi-
tion de bases pharmaceutiquement acceptables.
-35 = Un autre groupe particulier de composés de l'inven-
tion comprend ceux de formule I o A représente un diradical alkylène en C2 - C6 en chaîne droite et spécialement un radical éthylène, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente
un atome d'hydrogène ou-un radical alkyle en C1 - C, par exem-
pie un radical méthyle ou éthyle, et au cas o R3 représente
3 2468574
un atome d'hydrogène, leurs sels d'addition de bases pharmaceuti-
quement acceptables.
Des composés spécifiques faisant l'objet de l'inven-
tion sont décrits ci-après. Parmi ceux-ci, un composé préféré est l'acide 2- [2-[4-(4-chlorophényl)phényl]éthoxy J propionique
ou un de ses sels d'addition de bases pharmaceutiquement accep-
tables.
Les composés de formule I peuvent être préparés par tout procédé chimique dont il est connu qu'il est applicable à la synthèse de composés chimiquement analogues. Ces procédés font également l'objet de l'invention et sont donnés ci-après
à titre d'exemple dans lesquels R1, R2, R3 et A ont les signi-
fications ci-dessus, sauf indication contraire.
(a) Un sel d'addition de base d'un composé de formule: Ci 1 A.OH I est mis à réagir avec un composé halogéné de formule: Ri I Hal.C.C02R3 III j 2
R2
o Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.
Un sel d'addition de base particulièrement approprié d'un composé de formule II est, par exemple, un sel de métal alcalin, comme un sel de sodium ou de potassium. Le sel requis
d'un composé de formule II est de préférence formé au préala-
ble par réaction d'un composé de formule II avec une base appropriée, par exemple un hydrure ou alcoolate en C1 - C6
de métal alcalin, comme l'hydrure ou l'éthylate de sodium, avan-
tageusement dans un solvant approprié qui peut aussi servir de solvant pour la réaction avec le composé halogéné de formule III. Un solvant particulièrement approprié lorsque la base est
un hydrure de métal alcalin est, par exemple, le diméthyl-
formamide et lorsque la base est un alcoolate en C1 - C6 de
métal alcalin est, par exemple, l'alcanol en C1 - C6 correspon-
dant.
En variante, le sel d'addition de base d'un composé de formule II peut être formé au cours m8me de la réaction par utilisation d'un composé de formule II plutôt que de son sel comme composé de départ et par conduite de la réaction avec le composé halogéné de formule II en présence d'une base con-
venable et d'un solvant approprié tels que définis ci-dessus.
Le procédé peut être exécuté, par exemple, à une tem-
pérature de 0 à 100 C et avec un avantage particulier à une tem-
pérature de 15 à 30 C et est effectué avantageusement dans un solvant inerte convenable, par exemple le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou 1 'hexaméthylphosphoramide, éventuellement en présence, par exemple, de tétrahydrofuranne. En variante, un alcanol en C1 - C6, comme l'éthanol, peut servir de solvant, mais il est évident que lorsque R3 représente un radical alkyle
en Cl à C6 qui ne correspond pas à l'alcanol en C1 - C6 ser-
vant de solvant, la réaction peut s'accompagner d'une certaine transestérification. I1 convient de noter que lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, il est nécessaire d'utiliser au moins deux équivalents moléculaires du sel d'addition de base du composé
de formule II.
(b) Un composé de formule: Cl. A. al IV o Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, est mis à réagir avec un sel d'addition de base d'un composé de formule: R1 HO.C. Co2R3 V R2
R
Ce procédé convient spécialement pour les composés de formule I, o A représente un diradical alkylène en C3 - C6
3 6-
en chalne droite.
Un sel d'addition de base particulièrement approprié d'un composé de formule V est, par exemple, un sel de métal alcalin,
comme un sel de sodium ou de potassium, ou, au cas o R3 repré-
sente un atome d'hydrogène, -est, par exemple, un disel de métal
alcalin, par exemple un sel de disodium ou de potassium.
Le sel requis d'un composé de formule V peut être formé au prélable par réaction avec une base appropriée dans
un solvant convenable tel que défini ci-dessus à propos du pro-
cédé (a) ou bien peut être formé au cours de la réaction dans
des conditions analogues à celles indiquées de même ci-dessus.
(c) Pour la préparation d'un composé de formule I o R3 représente un atome d'hydrogène, un composé de formule: Ri
- - I1
Ci A.O.C.Q VI
-R/2
o Q représente un radical alkoxy(C1 - C6)carbonyle, benzyloxy-
carbonyle, phénoxycarbonyle ou cyano, est soumis à l'hydrolyse.
Une signification particulièrement appropriée pour Q représentant un radical alkoxy(C1 - C6)carbonyle est, par
exemple, un radical méthoxycarbonyle-ou éthoxycarbonyle.
L'hydrolyse est exécutée avantageusement, par exemple, par réaction du composé de formule VI avec une base
convenable, comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de po-
tassium dans un solvant organique, comme le méthanol ou l'étha-
nol, éventuellement en mélange avec de l'eau. L'hydrolyse peut être exécutée, par exemple, à une température de 15 à 1000 C et avec un avantage particulier, à une température de
à 8000 C.
Les composés de départ nécessaires de formule VI o Q ne représente pas un radical cyano. peuvent être obtenus avantageusement suivant la technique et dans les conditions de réaction générales du procédé (a), mais au moyen du sel de sodium d'un composé de formule II et d'un dérivé bromé de formule:
R1
I Br.C. C02R: VII R
o R représente un radical alkyle en Ci - C6, benzyle ou phé-
nyle.
: i 6
0 6-.2468574
Les composés cyanés correspondants de formule VI peuvent être obtenus de manière analogue, mais au moyen d'un composé brome de formule: R1 Br.C.CN VIII (d) Pour la préparation d'un composé de formule I o R3 représente un radical alkyle en Ci - C6, un composé de formule I o R3 représente un atome d'hydrogène(appelé ci-après acide de
formule I) est estérifié.
L'estérification peut être exécutée suivant tout
procédé général connu pour la préparation de composés analogues.
Ainsi, un acide de formule I ou un de ses dérivés réactifs peut être mis à réagir avec un alcanol en C1 - C6
par exemple le méthanol ou l'éthanol.
Lors de l'utilisation d'un dérivé réactif, le procé-
dé est exécuté de préférence en-présence d'une base convena-
ble, comme la pyridine ou la triéthylamine,et avantageusement dans un solvant inerte, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température qui est, par exemple de 0 à 10O0 C, et de préférence de 15 à 30 C. Un dérivé réactif particulièrement approprié d'un acide de formule I, par exemple un halogénure d'acide, comme un chlorure ou bromure d'acide, un azide d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte issu d'un acide de formule I et d'un acide alcanoique en C1 - C4,comme l'anhydride acétique.
Lorsqu'un acide de formule I est le composé de dé-
part, l'estérification peut être exécutée: (i) en présence d'un agent de condensation tel que le
dicyclohexylcarbodiimide, de préférence en milieu sensible-
ment anhydre et à une température qui est, par exemple, de à 30 C, pendant une longue durée et dans un solvant inerte tel que défini ci- dessus, ou
(ii) en présence d'un acide fort catalytique, comme l'aci-
de sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide p-toluène-
sulfonique, auquel cas l'alcanol en CI - 6 peut être utilisé avec avantage en excès et l'opération est avantageusement 0 effectuée au point d'ébullition du mélange de réaction, par
'.- - -.,
exemple de 40 à 100 C.
Ensuite, lorsqu'un sel d'addition de base pharmaceu-
tiquement acceptable d'un acide de formule I est requis, cet acide est mis à réagir suivant les techniques habituelles avec la base nécessaire apportant un cation pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, un acide de formule I peut être neutralisé par réaction avec une quantité stoechiométrique de la base appropriée dans de l'eau, puis évaporé pour la formation du sel d'addition de base recherché. En variante, une solution
aqueuse d'un sel d'addition de base hydrosoluble d'acide de for-
mule I, comme un sel d'ammonium, peut être mise à réagir avec une solution aqueuse d'un sel d'une autre base formant avec l'acide de formule I un sel d'addition de base insoluble dans l'eau, par exemple avec une solution de chlorure de calcium. Le
sel insoluble peut être collecté ensuite par filtration.
Lorsqu'un isomère optique est requis, la forme racé-
mique d'un acide de formule I est dédoublée par réaction avec
une base optiquement active, par exemple la (+) ou (-)-a-mé-
thylbenzylamine, puis, si la chose est désirée, ensuite estéri-
fiée suivant le procédé (d) ci-dessus ou bien l'un des procé-
dés (a) à (c) est exécuté au moyen d'un compos6 de départ opti-
quement actif.
Les composés de départ nécessaires pour les procédés
ci-dessus peuvent être obtenus suivant les techniques habituel-
les de la chimie organique et comme décrit dans les exemples ci-après. Comme indiqué précédemment, les composés de formule I ont d'utiles propriétés antiarthritiques qui peuvent être mises en évidence au cours de l'épreuve de laboratoire normalisée décrite ci-après basée sur celle mise au point par Newbould (Brit. J. Pharmacol., 1963, 21, 127 - 136). L'épreuve consiste à induire l'arthrite chez le rat par injection intradermique d'une suspension de bacilles de tuberculose tués par la chaleur dans de l'huile de paraffine au coussinet de la patte arrière, puis à mesurer les effets d'une dose quotidienne orale d'un composé sous examen sur l'accroissement d'épaisseur de la
patte injectée et sur l'inhibition de l'enrichissement en 1-
glyco-protéines acide dans le sérum du sang, dans les deux cas après au moins 21 jours. Au cours de cette épreuve, les composés
de formule I manifestent une activité sensible en dose quoti-
8_
-8 0 -- 2:4685-74-
dienne de 100 mg par kg sinon beaucoup moins, sans donner lieu à des effets toxiques apparents. Ainsi, à titre d'exemple, l'acide 2- f 2-[4-(4chlorophényl)phényl]éthoxy3 propionique, qui est un nouveau composé, induit une réduction sensible de l'augmentation de l'épaisseur de la patte injectée après 21 jours d'administration par voie orale en dose de 5 mg par kg
sans que des signes apparents de toxicité ou d'autres effets se-
condaires soient observés.
Bien que la validité de l'invention ne soit liée à celle d'aucune hypothèse particulière relative au mode d'action -des composés de formule I, la Demanderesse est portée à croire
que leur activité est due à un effet fondamenta], sur le proces-
sus arthritique induisant les dégradations tissulaires plutôt qu'à un simple effet palliatif sur l'inflammation résultante que
provoque l'arthrite.
Il est dès lors à envisager que les composés de l'in-
vention offrent de l'intérêt pour le traitement d'autres affec-
tions des tissus conjonctifs, comme l'athérosclérose, en plus de leur intérêt pour le traitement des affections arthritiques des articulations, comme l'arthrite rhumatoide, l'arthrite
psoriatique et la spondylite ankylosante.
Pour exercer un effet antiarthritique chez les animaux homéothermes, les composés de formule I sont généralement administrés en dose quotidienne par voie orale s'échelonnant, par exemple, de 1 à 50 mg par kg. Par exemplechez l'homme, cette quantité est de nature à conduire à une dose quotidienne totale de 50 à 2500 mg à répartir, si nécessaire, en plusieurs prises. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques et suivant une autre
particularité, l'invention a pour objet une composition pharma-
ceutique qui comprend un composé de formule I sous une forme
pharmaceutiquement acceptable.
Par "forme pharmaceutiquement acceptable", il y a -lieu d'entendre une préparation pharmaceutique dans laquelle le composé est associé à un diluant pharmaceutiquement acceptable ou une composition pharmaceutique, par exemple une capsule, dans laquelle le composé est confiné dans une forme dosée unitaire
sans être nécessairement associé à un diluant.
- l- es formes pharmaceutiquement acceptables préférées
9- 2468574
sont celles se prêtant à l'administration par voie orale, par
exemple les comprimés, capsules, suspensions, sirops ou élixirs.
Toutefois, les forces se prêtant à l'administration par voie
parentérale, comme les solutions aqueuses stériles ou les sup-
positoires conviennent aussi. Les compositions peuvent être obtenues suivant les techniques habituelles et, si la chose
est désirée, au moyen de diluants ou excipients classiques.
Les formes dosées contiennent de préférence 50 à 500 mg de
composé de formule I par dose unitaire.
Pour le traitement des affections inflammatoires des
articulations, les compositions de l'invention peuvent égale-
ment comprendre un ou plusieurs agents supplémentaires qui peu-
vent exercer un effet favorable sur l'affection ou sur des états associés, par exemple un agent choisi parmi: les agents anti-inflammatoires ou analgésiques, comme l'acide acétylsalicylique, le paracétamol, le dextropropoxyphène, la codéine, la phénylbutazone, l'indométhacine, l'ibuprofen, le cétoprofen, le naproxen et le sulindac;
les stéroides anti-inflammatoires, comme la predniso-
lone; les dérivés organo-auriques; les agents uricosuriques, comme le probénécide;
la chloroouine et la D-pénicillamine.
L'invention est illustrée par les exemples non limi-
tatifs ci-après dans lesquels: --
(i) toutes les évaporations, sauf indication contraire, sont effectuées sous vide à l'évaporateur rotatif;
(ii) les réactions indiquées comme exécutées à la tempé-
rature ambiante sont effectuées à une température de 18 à 25 C; (iii) l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de à 60 C est apDelé "éther de pétrole 40-60" et les autres
fractions d'éther de pétrole sont qualifiées de manière sem-
blable;
(iv) les rendements (éventuellement précisés) sont illustra-
tifs et ne constituent pas le maximum qu'il est possible d'at-
teindre dans le procédé illustré.
FrF&,LE 1.-
On ajoute 5,5 g d'hydroxyde de potassium à une solu-
tion de 7,0 g de 2- [2-[4-(4-chlorophényl)phényl]éthoxy propio-
nate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et on chauffe la solution
-.. - -.: D
résultante au reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange et on en chasse le solvant par évaporation, puis on mélange le résidu avec 50 mi d'eau et on extrait la solution résultante deux fois avec 50 ml d'éther à chaque reprise pour séparer les constituants non acides. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 4 N jusqu'à pH 2 - 3, puis on l'extrait
trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise.
On lave les extraits à l'eau et on les sèche sur du sulfate de magnésiumpuis on les évapore. Par trituration dans l'hexane on fait se solidifier l'huile résultante pour obtenir en quantité de 3,9 glsoit avec un rendement de 57%, l'acide 2- [2- [4-(4-chlorophé:iyl)phényl]éthoxy I propionique fondant à 90 - 92 C (après recristallisation dans un mélange d'hexane
et de toluène) et donnant un ion moléculaire M+ 304.
Le propionate substitué précité est obtenu de la
manière suivante.
On ajoute 0,8 g d'hydrure de sodium, sous forme de
dispersion à 80%1o en poids dans de l'huile minérale,à une solu-
tion agitée de 5,0 g de 2-[4-(4-chlorophényl)phényl]éthanol
dans 20 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la tempé-
rature ambiante en atmosphère d'azote pendant 5 heures. On ajoute alors 3 ml de 2-bromopropionate d'éthyle et on agite le mélange à la température ambiante. Après 18 heures, on soumet le mélange à un partage entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'acide chlorhydrique 4 N. On sépare la phase organique qu'on lave avec 30 ml d'eau, puis Qu'on évapore pour obtenir 7,0 g de 2- t2-[r-(4-chlorophényl)phényl]éthoxy] propionate
d'éthyle sous la forme d'une huile.
T,'éthanol substitué précité est obtenu de la manière
suivante.
On ajoute 12 ml de complexe de borane et d-e sulfure
de méthyle à une solution agitée de 24,7 g d'acide 2-[4-(4-
chlorophényl)phé.nyl]acétique dans 100 ml de tétrahydrofuraune
qu'on maintient à 40C, en opérant dans l'atmosphère d'azote.
Après 1 heure à 4 C, on laisse le mélange de réaction se ré-
chauffer jusqu'à.la température ambiante, puis on l'agite pen-
dant encore 20 heures. On décompose ensỉte le borane en excès par addition prudente de 50 ml d'eau au mélange de réaction agité. On ajoute alors au mélange 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de l 2468574 sodium. Après séparation, on lave la phase organique à l'eau
et on la sèche sur du sulfate de magnésium, puis on l'évapore.
On recristallise le résidu dans un mélange d'hexane et de
toluène pour obtenir 21,5 g de 2-[4-(4-chlorophényl)phényl]-
éthanol fondant à 113 - 115 C.
EXEMPLES 2 à 4.-
En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare les
acides de formule I ci-aprèsen isolant les esters corres-
pondants, en l'occurrence:
(Exemple 2): on obtient l'acide 2-{2-[±(4-chlorophényl)phényl]-
éthoxy} butyrique avec un rendement d'ensemble de 35% sous la
forme d'un solide fondant à 90 - 92 C et donnant un ion molé-
culaire M+ 318, en partant d'une quantité équivalente de 2-bromo-
butyrate d'éthyle au lieu de 2-bromopropionate d'éthyle et en
isolant l'ester intermédiaire, à savoir le 2- {2-[4-(4-chloro-
phényl)phényl] éthoxy butyrate d'éthyle;
(Exemple 3): on obtient l'acide 2- [2-[±(4-chlorophényl)-
phényl]éthoxy} valérique avec un rendement d'ensemble de 25% sous la forme d'un solide fondant à 89 - 90 C et donnant un ion moléculaire M+ 332 en partant d'une quantité équivalente de 2-bromovalérate d'éthyle au lieu de 2-bromopropionate d'éthyle et en isolant l'ester intermédiaire, à savoir le 2- t2-[4-(±chlorophényl)phényl]éthoxy valérate d'éthyle;
(Exemple 4): on obtient l'acide 2- t2-[4-(4-chlorophényl)-
phényl]éthoxy 3-méthylbutyrique avec un rendement d'ensemble de.7% sous la forme d'un solide fondant à 91 - 92 C et donnant un ion moléculaire M+ 332, en partant d'une quantité équivalente de 2-bromo-3-méthylbutyrate d'éthyle au lieu de 2-bromopropionate d'éthyle. et après purification chromatographique de l'ester
intermédiaire, à savoir le 2-{ 2-[4-(4-chlorophényl)phényl]-
* éthoxy} 3-méthylbutyrate d'éthyle, sur une colonne de gel de
silice qu'on élue au chloroforme.
EEPLEz 5. -
On chauffe au reflux pendant 5 heures, une solution de 3,0 g de 2- ú1-lr a(--chloroph6nyl)phényl]éthoxy 1propionate d'éthyle dans un mélange de 150 ml d'éthanol et de 5 ml d'eau contenant 5,0 g d'hydroxyde de sodium. On évapore ensuite le
mélange et on dilue le résidu avec 50 ml d'eau, puis on exé-
cute une extraction à l'éther. On rejette l'extrait éthéré et on acidifie la phase alcaline aqueuse jusqu'à un pH 1 - 3
12 - 2468574
par addition d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange soigneusement à l'éther. On combine les extraits et on
les lave à l'eau, puis on les sèche sur du sulfate de magné-
sium et on les évapore. On triture le résidu avec de l'éther de pétrole 40 - 60, puis on sépare le solide résultant et on
le recristallise dans le toluène pour obtenir, avec un rende-
ment de 26%, l'acide 2- fl-[±(4-chlorophényl)phényl]éthoxy -
propionique fondant à 144l - 146 C00.
Le propionate substitué précité est obtenu de la
manière suivante.
On ajoute graduellement 0,7 g d'hydrure de sodium, sous forme de dispersion à 80%/o en poids dans de lhuile minérale,
à une solution agitée de 4,7 g de 1-[4-(4-chlorophényl)phényl]-
éthanol dans 20 ml de diméthylformamide sec en maintenant la tempé-
rature au-dessous de 40 C. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute 2,6 ml de 2-bromopropionate d'éthyle en maintenant la température au-dessous de 30 C. Après 16 heures d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange dans 150 ml d'eau et on extrait le mélange résultant à l'éther. On combine les extraits éthérés et on les lave à l'eau, puis on les sèche sur du sulfate de magnésiun et on les évapore pour obtenir 3,0 g de 2- t{ 1-[4-(4-chlorophényl)phényl]éthoxy} propionate d'éthyle
sous la forme d'une huile.
EDCE?'LE 6.-
On répète les opérations de l'exemple 5 au moyen d'une quantité équivalente de bromoacétate d'éthyle au lieu de 2-bromopropionate d'éthyle. On obtient ainsi, avec un rendement d'ensemble de 35%, l'acide 2- i l-.[4-(4-chlorophényl)phényl]-éthoxyj acétique fondant à 117-149 C après recrista!lisation dans le toluene, avec
isolement de l'ester intermédiaire, à savoir le 2-t 1-[4-(±
chlorophényl) phényl] thoxy} acétate d' éthyle.
EXEMPLE 7.-
On. répète les opérations de l'exemple 5 au moyen d'une quantité équivalente de 2-bromobutyrate d'éthyle au lieu
de 2-brcmopropionate d'éthyle. On obtient ainsi, avec un rende-
ment d'ensemble de 11%, l'acide 2- {1-[4-(4-chlorophényl)phényl]-
éthoxy butyrique foIdant à 128 - 130 C après recristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole 100- 120,
avec isolement de l'ester intermédiaire à savoir le 2-.[1--'[-(4-
chlorophényl)phényl]éthoxyl butyrate d'éthyle.
EXEMPLE 8.-
On ajoute graduellement 1 g d'hydrure de sodiumsous forme de suspension à 50% en poids dans de l'huile minérale,à
une solution agitée de 4,9 g de 1-[4-(--chlorophényl)phényl]-
propanol dans 20 ml de diméthylformamide sec en maintenant la température au-dessous de 40 C. Après 2 heures d'agitation, on
ajoute 2,3 ml de bromoacétate d'éthyle en maintenant la tem-
pérature au-dessous de 30 C. Après 16 heures d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange dans 150 ml d'eau et
on extrait le mélange résultant à l'éther. On combine les ex-
traits et on les lave à l'eau, puis on les sèche sur du sul-
fate de magnésium et on les évapore pour obtenir 5 g de 2- 1-
[4-(4-chlorophényl)phényl]propoxyj acétate d'éthyle sous la
forme d'une huile.
On dissout cette huile dans un mélange de 100 ml
d'éthanol et 10 ml d'eau contenant 5 g d'hydroxyde de potas-
sium et on chauffe la solution au reflux pendant 2 heures. On évapore le mélange et on dilue le résidu avec de l'eau, puis on l'acidifie jusqu'à pH1 - 3 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange à l'éther, puis on combine les
extraits et on les agite avec de l'hydroxyde d'ammonium dilué.
On acidifie l'extrait alcalin au moyen d'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à l'éther. On combine les extraits éthérés et on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on les évapore pour obtenir 3,5 g de résidu solide qu'on
recristallise dans le toluène. On obtient ainsi,avec un ren-
dement d'ensemble de 28%, l'acide 2- [1-[ 4-(4-chlorophényl)-
phényl]propoxy acétique fondant à 170 - 172 C.
Le 1-[4-(4-chlorophényl)phényl]propanol de départ
pour le procédé ci-dessus est obtenu de la manière suivante.
On agite à la température ambiante pendant 3 heures, un mélange de 20 g de 4-(I-chlorophényl)propiophénone, de 100 ml d'éthanol et de 5 g de borohydrure de sodium, puis on le verse dans 300 ml d'eau et on filtre le nouveau mélange pour recueillir
20 g de 1-[4-(4-chlorophényl)phényl]propanol sous forme de rési-
du solide fondant à 114 - 116 C. On sèche ce résidu sous vide à 50 C et on l'utilise sans autre purification. Un échantillon
recristallisé dans l'éthanol fond à 117 - 118 C.
La 4-(I-chlorophényl)propiophénone est obtenue de la
manière suivante.
- - 1+2468574
On ajoute 36 g de chlorure d'aluminium anhydre gra-
duellement à une solution-agitée et refroidie de 47 g de 4chlorobiphényle dans 200 ml de chlorobenzène en maintenant la température à O - 50C. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes au-dessous de 5 C après la fin de l'addition. On ajoute alors lentement 23 ml de chlorure de propionyle au mélange agité en maintenant la température au-dessous de 10 C
On agite le mélange pendant 16 heures à la température am- --
biante, puis onle verse sur 400 g de glace et 130 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange aqueux ensuite à 60 C. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 200 ml de chlorobenzène. On combine les phases organiques et on les lave successivement avec 200 ml d'eau, ml de solution d'acétate de sodium à 10%o poids/volume et
deux fois 200 ml d'eau. On chasse le chlorobenzène par entraîne-
ment à la vapeur,puis on sépare le résidu solide et on le re-
cristallise dans l'éthanol pour obtenir la 4-(4-chlorophényl)-
n -propiophénone fondant à 109 - 11l C.
EXEMPLE 9.-
On répète les opérations de l'exemple 8 au moyen d'une quantité équivalente de 2-bromopropionate d'éthyle -au
lieu de bromoacétate d'éthyle. On obtient ainsiavec un rende-
ment d'ensemble de 19%, l'acide 2- [1-[4-(4-chlorophényl)-
phényl]propoxy 1 propionique fondant à 139 - 143 C après re-
cristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pé-
trole 60 - 80.
EXMPLE 10.-
On répète les opérations de l'exemple 8 au moyen
d'une quantité équivalente de 1-[4-(4-chlorophényl)phényl]-2-
méthylpropane-l-ol au lieu de 1-[4-(4-chlorophényl)phényl]-
propanol. On obtient ainsi,avec un rendement d'ensemble de 20%,
l'acide 2- 1-[4-(4-chlorophényl)phényl]-2-méthylpropoxy}-
acétique fondant à 163 - 164 C, après recristallisation dans un
mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60 - 80.
Le 1- ['-(1(-chlorophényl)phényl]-2-méthylpropane-l ol
de départ est obtenu de la manière suivante.
On agite à la température ambiante pendant2heures un mélange de 18 g de 4(4-chlorophényl)isobutyrophénone,-de ml d'éthanol et de 5 g de borohydrure de sodium, puis on 'le 4+0 verse dans lOO0'ml d'eau et on filtre le tout pour obtenir 17 g
-.-:-.
X -:
-
de 1-[. -(±chlorophényl)phényl]-2-méthylpropane-l-ol sous for-
me de résidu solide. On sèche ce résidu sous vide à 60 C et on
l'utilise sans autre purification. Un échantillon recristalli-
sé dans l'éthanol aqueux fond à 71 - 72 C.
La 4-(4-chlorophényl)isobutyrophénone est obtenue
d'une manière analogue à celle décrite à propos de la prépara-
tion de la 4-(4-chlorophényl)propiophénone dans l'iexemple 8,
mais au départ une quantité équivalente de chlorure d'isobu-
tyryle au lieu de chlorure de propionyle. On obtient ainsi la 4-(Qchlorophényl)isobutyrophénone fondant à 76 - 770 C
après recristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 11.-
On mélange soigneusement 200 parties en poids d'acide 2- {2-[±(4chlorophényl)hényl]éthoic propionique en poudre fine avec 30 parties en poids de lactose et 9 arties en poids de solution aqueuse à 10% poids/volume de gélatine. On granule ensuite le mélange et on mélange les granules avec 100 parties en poids
d'amidon de mais, puis 5 parties en poids de stéarate de ma-
gnésium. On façonne le mélange ensuite en comprimés se prêtant
à l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques.
Si la chose est désirée, on peut remplacer la solu-
tion aqueuse de gélatine par une quantité suffisante d'une solution aqueuse à 5% poids/volume de polyvinylpyrrolidone
pour la granulation.
On peut remplacer le constituant actif par un de ses sels d'addition de baes pharmaceutiquement acceptables ou par un autre composé de formule I décrit dans les exemples ci-dessus,
éventuellement sous forme de sel.
- 16 2468574-
Claims (11)
1.- Dérivé d'acide hydroxyalcanoïque de formule - Ri R' Ci A.O.C.CO2R3 -
- - 2
R2 o A représente un diradical alkylène en C2 - C en chaîne et R2 2 6 droite ou ramifiée, R1 et R2 représentent indépendamment des
atomes d'hydrogène ou radicaux alkyle en C1 -C6 et R3 repré-
sente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C6; ou au cas o R3 représente un atome d'hydrogène, un de ses
sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables.
2.- Composé suivant la revendication 1, dans la for-
mule duquel A représente un radical éthylène,? triméthylène, éthylidène, propylidène, 2-méthylpropylidène ou butylidène, -R1 et R2 représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle ou butyle -et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou
éthyle.
3.- Composé suivant la revendication 1, dans la for-
mule duquel A représente un diradical alkylène en C2 - C6 en
chaîne ramifiée, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 re-
présente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C.
4.- Composé suivant la revendication 1, dans la for-
mule duquel A représente un diradical alkylène en C2 - C6 en
chaúne droite, R représente un atome d'hydrogène et R3 repré-
sente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 - C+.
5.- Composé suivant l'une quelconque des revendi-
cations 1 à 4, dans la formule duquel R3 représente un atome
d' hydrogène.
6.- Lacide 2- 2-[4-(4-chlorophényl)phényl]éthoxy} -
urooionicue ou un de ses sels d'addition de base pharmaceutique-
ment acceptables.
7.- S d'adcLiion de base pharaceutiquement accep-
table d'un composé de formule I suivant l'une quelconque des re.......... os p.e......es qui est un sel de métal alcalin ou
alcalino-terreux, un sel d'aluminium ou un sel d'une base orga-
nique apportant un cation pharmaceutiquement acceptable.
-17 2468574
8.- Procédé de préparation d'un composé de
formule I ou d'un de ses sels d'addition de bases pharmaceu-
tiquement acceptables suivant la revendication 1, A, Rl, R2 et R3 ayant l'une quelconque des significations qui ont été
données à l'une quelconque des revendications 1 à 5, caracté-
risé en ce qu'on fait réagir un sel d'addition de base d'un composé de formule:
C 1 A.OE II
avec un composé halogéné de formule: Hal.C.C02R3 III *R o Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, puis, lorsqu'un sel d'addition de base pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I o R3 représente un atome d'hydrogène est requis, on fait réagir ce composé suivant une technique
classique avec la base nécessaire apportant un cation pharma-
ceutiquement acceptable.
9.- Procédé de préparation d'un composé de
formule I ou d'un de ses sels d'addition de bases pharmaceu-
tiquement acceptables suivant la revendication 1, A, R 1, R2 et R3 ayant l'une quelconque des significations qui ont été
données à l'une quelconque des revendications 1 à 5, caracté-
risé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: (:c3 5 /.Ral -IV o Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec un sel d'addition de base d'un composé de formule R1 hO..C00 2R3. V R2
:R2= -,::
2468574-
puis, lorsqu'un sel d'addition de base pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I o R3 représente un atome d'hydrogène est requis, on fait réagir ce composé suivant une technique classique avec la base nécessaire apportant un cation pharmaceutiquement acceptable. 10.- Procédé de préparation d'un composé de
formule I ou d'un de ses sels d'addition de bases pharmaceu-
tiquement acceptables suivant la revendication 1 dans laquelle A, R et R2 ont l'une quelconque des significations qui ont 6té
données à l'une quelconque des revendications 1 à 5, et R3
représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule: R1 - R2
o Q représente un radical alkoxy (C1 - C6)carbonyle, benzyloxy-
carbonyle, phénoxycarbonyle ou cyano, puis, lorsqu'un sel d'addition de base pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I o R3 représente un atome d'hydrogène est requis, on fait réagir ce composé suivant une technique classique avec la base nécessaire apportant un cation pharmaceutiquement
acceptable.
il.- Procédé de préparation d'un composé de formule I suivant la revendication i dans laquelle A, R et R ont l'une quelconque des significations qui ont été données à
l'une quelconque des revendications 1 à 5, et R3 représente un
radical alkyle en C1-C6, caractérisé en ce qu'on estérifie un
composé de formule I ou R3 représente un atome-d'hydrogène.
12.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I ou un de ses sels d'addition-de bases pharmaceutiquement acceptables suivant
l'une quelconque des revendications I à 7, sous une forme
pharmaceutiquement acceptable.
13.- Composition pharmaceutique suivant la-reven-
dication 12, caractérisée en ce que le composé de formule I ou
son sel est associé-à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
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