CS212244B2 - Method of making the 2-/4-/4-chlophenyl/benzyloxy/ alcane acids - Google Patents
Method of making the 2-/4-/4-chlophenyl/benzyloxy/ alcane acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS212244B2 CS212244B2 CS796015A CS601579A CS212244B2 CS 212244 B2 CS212244 B2 CS 212244B2 CS 796015 A CS796015 A CS 796015A CS 601579 A CS601579 A CS 601579A CS 212244 B2 CS212244 B2 CS 212244B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- benzyloxy
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 title claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 2
- 235000008180 Piper betle Nutrition 0.000 claims 1
- 240000008154 Piper betle Species 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 2
- WRKWBUDXYDNOEW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]acetic acid Chemical class C1=CC(COCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WRKWBUDXYDNOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NVKIKKDSJBHTIH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(COC(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NVKIKKDSJBHTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- -1 2- [4- (4-chlorophenyl) benzyloxy] -2-phenyl-propionyl Chemical group 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- NFCOSRCEYMBQCJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[4-(chloromethyl)phenyl]benzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NFCOSRCEYMBQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RVPCSOXIXXTDIG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(C(O)=O)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RVPCSOXIXXTDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPDFUDHEMAKTED-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(O)=O)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MPDFUDHEMAKTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQVJUXOAHFXWBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(=O)OCC)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZQVJUXOAHFXWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000002492 Rungia klossii Nutrition 0.000 description 1
- 244000117054 Rungia klossii Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- UGOFYAXVVVXMQT-UHFFFAOYSA-N clobuzarit Chemical compound C1=CC(COC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 UGOFYAXVVVXMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBCQQMOAQEIKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(O)C1=CC=CC=C1 ZYBCQQMOAQEIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- GDKCRYKFCHXXDO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(C(=O)OC)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GDKCRYKFCHXXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- JTMYXRSOKZFFOS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylbutanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C(CC)(C([O-])=O)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JTMYXRSOKZFFOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Tento vynález poskytuje způsob výroby derivátu kyseliny hydroxyoctové obecného vzorce · I,
(I) ve kterém znamená r1 vodík nebo a^y^iskupúnu s 1 až 4 atomy uhlíku, R ^nyl, popř^adě subs^-Uiovaný halogenem, a r3 vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená-li r3 atom vodí^, její farmaceuticky vhodné bazické adiční s°li v racemické nebo opticky aktivní formě s význačnými antianrthriiiyýýei vlastnostmi, který se provádí tak, že se nechá reagovat bazická adiční sůl látky obecného vzorce II,
co2r3 (II) kde obecné symboly mmaí výše uvedený význam, se' 4-(4-chlorfenyl)eenzylhalogenidee. Pro přípravu farmaceuticky vhodné bazické adiční soli sloutotány obecného vzorce к ve ktorém r3 znamená vodík reaguje uvedená sloučenina běžnými způsoby s požadovanou bází za vzniku farmaceuticky vhodného tetiontu. Je-li požadován opticky aktivní izomer, buň se štěpí racemické forma sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém' r3 znamená vo^:ík, reakci s opticty aktivnzf formou organické b-ze, vzniklá sůl se oddělí a opticky aktivní formy sloučeniny obecného vzorce I se uvolní okyselením uvedené soli., nebo se postup provede za použití opticky aktivní formy sloučeniny obecného vzorce II.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jak v racemické formě, tak ve dvou opticky aktivních formách. Tento popis se týká způsobu výroby racemické formy sloučeniny obecného vzorce I a kterékoli jednotlivé opticky aktivní formy, která vykazuje výše uvedené aktivní účinky. Z oboru a z následujících příkladů je zřejmé, jak připravit opticky aktivní formy bučí štěpením racemické formy, nebo provedením způsobu podle vynálezu použitím opticky aktivní látky obecného vzorce II.
V případ že substUuent r1 znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíky může to být například nebo ethyl.
V případě možné substituce halogenem na substituentu R , může být halogenem fluor, chlor nebo brom.
V přípαdě, že subbtituent r3 znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhl^u může to tyt napMklad nebo ethyl.
Typictym významem substituentu R je například, je-li to fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfeny! nebo 4-bromfenyl.
Výhodným významem substituentu r3 je vo^:ík.
Výhodná skupina sloučenin, které lze získat tímto postupem, zahrnuje takové sloučeni1 2 3 ny obecného vzorce I, ve kterých znamená subbtituent R methyl nebo ethyl, R feny! a R ' vodík mmthyl nebo ethy^ a znam^áH r3 vodík také farmaceuticty vhodné adiční bazické soli těchto sloučenin.
Bazické adiční soli složenin otocn^o vzorce к ve šerých r3 znamená vodík jsou například soli alkalických kovů nebo kovů alkalictych zemin, například sodná, draselná, vápenatá nebo hořečnatá sůl, hlinitá sůl, například dvojsodné sůl hydroxidu hlinitého, amonná sůl, nebo sůl organické báze poskytující farmaceuticky vhodný ketion, například triethanolamin nebo trse(yddooyymethyl)methylamin.
Určité sloučeniny, které lze získat způsobem podle vynálezu, jsou popsány dále v příkladech. Zejména výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou 2-[4-(4-chlorfenyl)benzylo3y] -2-fenylρropionlv- kyselina a 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxt']-2-fenyleásnlná kyselina a jejich farmaceuticky vhodné bazické ediční soli.
Zejména vhodné bazická adiční sůl sloučeniny obecného vzorce II je například sůl alkalického kovu, například sodná nebo draselná sůl, nebo znamená-li substituent R*5 vodík, například dvojná sůl alkalického kovu, například dvojsodná nebo dvojdraselná sůl. Požadovaná bazická adiční sůl může být vhodně připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce II s vhodnou bází, například hydridem alkalického kovu nebo alkoxidem s 1 až 4 atomy uhlíku, například hydridem nebo ethoxidem sodným, výhodně ve vhodném rozpouštědle, které má pak funkci rozpouštědla ve vlastním postupu. V případech, je-li jako báze použit hydrid alkalického kovu, je vhodným rozpouštědlem například dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid; je-li použito alkoxidu alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku, je vhodný například odpovídající alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku.
Bazická adiční sůl sloučeniny obecného vzorce II může být alternativně připravena během postupu použitím sloučeniny obecného vzorce II jako výchozí látky místo její soli a provedením reakce se substituovaným benzylhalogenidem za přítomnosti vhodné báze a vhodného rozpouštědla, jak je definováno výše.
Postup může být proveden například v rozmezí teplot 0 až 100 °C, zvlášť výhodně v rozmezí 15 až 30 °C. Výhodné je provést postup ve vhodném inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo hexamethylfosforamidu, popřípadě společně, například s tetrahydrofuranem. Alternativně může být jako rozpouštědlo použit alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, například ethanol. Je však třeba vzít v úvahu, že znamená-li substituent alkyl s 1 až 4 atomy ^hlíku, který neodpovídá alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku použitému jako rozpouštědlo, může částečně dojít к přeměně esteru.
Zvlášť výhodným 4-(4-chlorfenyl)benzylhalogenidem je například 4-(4-chlorfenyl)benzylchlorid nebo bromid.
Pro přípravu farmaceuticky vhodné bazické adiční soli sloučeniny obecného vzorce I, ve které R^ znamená atom vodíku, reaguje uvedená sloučenina běžnými způsoby s Žádanou bází za vzniku farmaceuticky vhodného kationtu, pro přípravu opticky aktivního izomeru se bučí štěpí racemická forma sloučeniny obecného vzorce I, ve které znamená vodík, reakcí s opticky aktivní formou organické báze, například (+) nebo (-)-alfa-methylbenzylaminem, vzniklá sůl se oddělí a opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I se uvolní okyselením uvedené soli minerální kyselinou, například kyselinou sírovou, nebo se výše uvedený postup provede použitím opticky aktivní formy sloučeniny obecného vzorce II.
Jak je výše uvedeno,' sloučeniny obecného vzorce I mají platné antiarthritické vlastnosti, které mohou být demonstrovány následujícím standardním laboratorním postupem, založeným na principu podle Newboulda (Brit. J. Pharmacol 1963, 21, 127 až 136). Postup zahrnuje indukci arthritidy ti krys intradermální injekcí suspenze tepelně usmrcených tuberkulózních bacilů v parafinovém oleji do jedné zadní tlapky každé krysy a pak měření účinků denních orálních dávek testované sloučeniny na otok zkoušené tlapky a na inhibici zvýšení hladiny alfa-kyselin glykoprotelnů v krevním séru, v obou případech hejméně 28 dní. Při této zkoušce projevily sloučeniny obecného vzorce významnou účinnost při denní dávce 100 mg/kg nebo méně, a bez nějakých zjevných toxických účinků. Tak například (í)-2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxyJ-2-fenylmáselné kyselina poskytuje 38¾ inhibici růstu otoku tlapek a 47¾ inhibici růstu hladiny sérových alfa-glykoproteinů po 28 dnech orálního podávání denní dávky 80 mg/kg, Ъег příznaků jakýchkoli zjevných toxických nebo jiných vedlejších účinků. Podobně nebyly žádné takové účinky pozorovány po 14denním orálním podávání 300 mg/kg této sloučeniny normálním krysám.
Jak bylo výše uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I mají také žádoucí farmakokinetické vlastnosti, což je například naznačeno jejich poměrně krátkými vylučovacími poločasy z krevního séra u pokusných zvířat. Například (t)-2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselná kyselina má vylučovací poločas z krevního séra krys asi 10 hodin, zatímco známé sloučenina,
2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-methylpropionové kyselina má vylučovací poločas u krys asi dní.
Relativně krátký vylučovací poločas je zvláště důležitý, protože umožňuje, aby bylo terapeutických hladin těchto sloučenin doайženo rychle za použití jednoduchého režimu dávkování, zahrnujícího pravidelné intervaly dávkování ménší než 1 den mezi jednotlivými dávkami .
Stejně tak v případě nějakého nežádoucího účinku těchto sloučenin zabezpečuje relativně krátký vylučovací poločas, že hladina těchto látek v séru rychle klesá na přijatelnou hladinu po přerušení podávání.
Zatím není zpracována zvláštní teorie, co se týče mechanismu účinku sloučenin obecného vzorce I; uvažuje se, že jejich účinnost náleží základnímu účinku na arthritické chorobné procesy vytvářející poškození tkání, spíše než v pouhém zmírňujícím účinku na výsledné záněty vzniklé arthritidou.
Proto se uvažuje, že sloučeniny podle vynálezu budou platné i při léčení jiných chorob spojovacích tkání, jako je ateroskleróza, kromě jejich použití při léčení arthritických kloubních onemocnění, jako je revmatoidní arthritida, artropatická lupénka a anhylosní spondylitida.
Pro vyvolání antiarthritických účinků u teplokrevných zvířat budou obecně podávány sloučeniny obecného vzorce I v denní orální dávce například v rozmezí 5 až 100 mg/kg. Například u člověka je vhodná celková denní dávka od 125 do 2 500 mg, podávaných v rozdělených dávkách, je-li to nutné.
Vynález je doložen dále příklady provedení, které jej nijak neomezují a ve kterých: všechna odpařování, pokud není uvedeno jinak, se provádějí rotačním vakuovým odpařováním , reakce, jejichž provedení je uváděno při teplotě místnosti, se provádějí při teplotě 18 až 25 °C, výtěžky (kde jsou udávány) jsou čistě ilustrativní a neměly by být chápány jako výtěžky maximálně dosažitelné pro uvedené postupy a všechny sloučeniny, pokud není uvedeno jinak, jsou v racemické (±) formě.
Přikladl
Roztok 7,9 g ethylesteru kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxyJ-2-fenylpropionové ve 100 ml methanolu, obsahujícího 11,0 g hydroxidu draselného, se zahřívá 2 hodiny na teplotu zpětného toku a odpaří se· Zbytek se rozdělí mezi 100 ml vody a 30 ml etheru. Vodná fáze se oddělí a okyselí 4 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3 a extrahuje se 3 x 30 ml etheru. Etherové extrakty se promyjí vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se prekrystalizuje ze směsi octanu ethylnatého a hexanu za vzniku 3,5 g kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionové o teplotě tání 125 až 126 °C.
Výše uvedený substituovaný propionát se získá takto: 1,05 g (50% hmot./hmot, disperze v minerálním oleji) hydridu sodného se přidá к míchanému roztoku 3,48 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-fenylpropionové ve 100 ml dimethylformamidu při 4 °C. Po 1 hodině se přidá 4,74 g 4-(4-chlorfenyl)benzylchloridu a míchá se nepřetržitě 1 hodinu při 4 °C a pak 20 hodin při teplotě místnosti. Směs se neutralizuje přidáním 1 N chlorovodíkové kyseliny a extrahuje etherem. Extrakty se promyjí vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří za vzniku 7,9 g ethylesteru kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionové jako oleje uspokojivé čistoty.
212244 '
Příklad 2
Použitím podobného způsobu, jak je popsán v příkladu 1, se získá methyl 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylbutyrát jako olejovitá pevná látka uspooooivé čistoty . a v 60% výtěžku.
PPíklad 3 .
12,26 g kyseliny mandlové se přidá k míchané suspenzi 8,44 g hydridu sodného (50% disperze v miner^ním ol-ejO ve 100 ml dLmethrlsulfoyi.du při 15 až 20 °C a směs se míchá při této teplotě 4 hodiny. Ke směsi se přidá · 18,96 g 4-(4-chlorfenyDtenzylchloridu a míchá se neppeeržitě 20 hodin při teplotě pH výsledné směsi se upraví opatriý! přidáním 1 N chlorovodíkové kyseliny na hodnotu 2 ai 3 a extrahuje se důkladně etherem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší sírimem hořečnatým a odppaí; Získaný pevný zbytek se rekryssali zuje ze směsi octanu ethylnatého a hexanu za vznito 22,2 g ^^-ta-chlorfe^y.)benzzyoxyy-2-fenyloctové kyseliny o teplotě tání 136 ai 137 °C.
PPíklad 4
3,04 g ^-mandlové kyseliny se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného (1,92 g, 50% disperze v minerálním oleji) v 50 ml dimeetihysulfoxidu při 15 ai 20 °C a směs se pak míchá pří této teplotě 4 hodiny. Ke směsi se přidá 4,74 g 4-(4-chlorfenyl)benzylchloridu a míchá se neppeeržitě při teplotě místnosti 1 hodinu; pH výsledné směsi se opatrně upraví přidáním 1 N chlorovodíkové kyseliny na hodnotu 1 ai 3 a extrahuje se důkladně etherem. Spojené etherové extrakty se proiomy! vodou, suSÍ síranem hořečnatým a odppae. Získaný pevný zbytek se rekrystali zuje ze směsi octanu etay^atélio a hexanu za vznitó 3,45 g (+)-2-C4-(4-chlorfjnyl)benzylvxyj-2-ferjlvctové ^seliny o teptata taní 119 121 °C, [a]^ = +1°4 °C (c=1, chloroform).
PPíklad 5
Pobitím stejného způsobu jako v příkladu 4, za pobití (---mandlové kyseliny, se získá 2,23 g (-)22-[4-(C-chlorfejl)l)benjlly:jJ-2-eeIj|lSoctsvé kyseliny, teplota tání 120 ai 121 °C,. [a]£5 = -104 °C ^=2,^ .
Příklad 6
Použitím stejného způsobu jako v příkladu 3 se získá 2--4-(4-chloreenyl)benzyloyyJ-2-(4-chlorfenyl)octové kyselina o teplotě tání 120 ai 122 °C ve 45% · výtěiku z kyseliny 4-chlo:ralndlové a 4-(4-chlorfenyl)benzylchloridu jako výchozích
PPíklad 7 ml (+)-alla-mehhyleenzyl--tnu se přidá k roztoku 200 g (i)-2-[4-(4-hh0orfeljl)bjnzyloxyy-2-eenyl-átelné kyseliny· v 1,4 1 ethanolu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se pevná látka, které se vyloučí, oddělí filtrací a pevná látka i filtrát (A) se uchová^. Pevná látka se retatystвltzujj dvelkrát z ethanol a třepe s 800 ml kyseliny sírové. Získaná směs se extrahuje 1, 2 1 etheru, extrakt se promyje vodou, su5í sírimem hořečnatým a odppaí. Pevný zbytek se ^krystalizuje ze směsi octanu ethyl-natého a hexanu za vzniku 36,0 g (ve dvou výtěicích) S-(---2-[4-(C-c01ornenyljbenjyVyjy]-f-fenylméselné kyseliny, teplota tání 116 ai 117 °C Mj£5 = -55,5 °C (c=1, dhLrnfrn).
Příklad 8
Filtrát A, získaný v příkladu 7, se protřepe s 1 1 2 M kyseliny sírové a směs se extrahuje 0,8 1 etheru. Extrakt se promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří; 120 g získaného zbytku, který obsahuje jak racemickou formu (t)-, tak (+)-formu 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxyJ-2-fenylmáselné kyseliny, se rozpustí v 1 1 ethanolu. К roztoku se přidá 50 ml (-)-alfa-methylbenzylaminu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se vyloučená pevná látka oddělí filtrací a rekrystalizuje dvakrát z ethanolu. Získaný krystalický materiál se suspenduje ve 2 M kyselině sírové a směs se extrahuje etherem, tak, jak je popsáno v příkladu 7. Takto se získá z vysušeného etherového extraktu ve dvou výtěžcích 30,9 g R-(+)-2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenyloctové kyseliny o teplotě tání 117 až 118 °C, [a]^ = +54,5 °C (c=1, chloroform) po rekrystalizaci ze směsi octanu ethylnatého a hexanu.
Příklad 9
Hydrid sodný (3,16 g 50% hmot, disperze v minerálním oleji) se přidá po částech к míchanému roztoku 4,98 g 2-hydroxy-2-fenylpropionové kyseliny ve 100 ml dimethylsulfoxidu. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá 9,5 g 4-(4-chlorfenyl)benzylchloridu a míchá se nepřetržitě 20 hodin. Na směs se opatrně působí 200 ml vody a 200 ml etheru a získá se sodná sůl 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionové kyseliny jako nerozpustná pevná látka. Tato pevná látka se oddělí filtrací a působí se na ni směsí 200 ml octanu ethylnatého a 200 ml 4 M kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří. Pevný zbytek se rekrystali zuje ze směsi octanu ethylnatého a hexanu za získání 5,35 g kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionové, teplota tání 127 až 130 °C. Organické fáze se oddělí, promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří. Pevný zbytek se rekrystalizuje ze směsi octanu ethylnatého a hexanu za získání 5»35 g kyseliny 2-f4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionové, teplota tání 127 až 130 °C.
Příklad 10
Roztok 0,407 g hydroxidu sodného v 10,25 ml vody se přidá к míchané suspenzi 4,0 g kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné ve 100 ml vody. Směs se míchá 15 minut a nerozpuštěné látka se odfiltruje. Filtrát sc odpaří. Zbylá pevná látka se déle dvakrát odpaří s toluenem (2 x 20 ml) a odparek se suší ve vakuu nad kysličníkem fosforečným do konstantní hmotnosti. Získá se 3,95 g sodné soli kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy] -2-fenylmóselné.
Mikroanalýza: G23^20C^Na03 vypočteno: 68,57 % C, 5,0 % Hj nalezeno: 68,2 % C, 5,1 % H.
Příklad 11
Použitím stejného postupu jako v příkladu 10, ale náhradou hydroxidu sodného roztokem 0,576 g hydroxidu draselného ve 14,8 ml vody se získá 3,7 g draselné soli kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl benzyloxy] -2-fenylmáselné.
Mikroanalýza: C23H 2OC1K°3 vypočteno: 65,93 % C, 4,81 % H; nalezeno: 65,9 % C, 4,9 % H.
Příklad 12
Za použití stejného postupu jako v příkladu 10, ale náhradou hydroxidu sodného roztokem 1,211 g trss(hdrooxymethyl)methylaminu v 10 ml vody a použitím 3,81 g kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxyJ-2-fenylmáselné se získá trSs(Уyduoyyπlethyl)taetУyaamonžum 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylbutyrát (4,56 g).
Mkroanalýza: C27H32C1NO . 0,25 H2O vypočteno: 64,0 % C, 6,4 % H, 2,8 % N; nalezeno: 63,8 % C , 6,3 % H , 2,5 & N1.
Příklad 13
Opakuje se postup podle příkladu 10 za vzniku vodného roztoku sodné soli 2-[4-(4-chlorfenyl)benzylooy]-2-fenylmáselné. K vodnému roztoku se přidá roztok 0,564 g chloridu vápenatého v 50 ml vody. Vzniklá hustá sraženina, která se vyloučí, se oddělí filtrací a promyje vodou a ethanolem, suSí se ve vakuu nad kysličnkkem fosforeným při 90 °C do konstantní hmotnosti za vzniku 3,86 g vápenaté soli kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzylooyJ-2-fenyIméselné. Mikroanalýza: C46H40C12°6Ca · ’,5 H2° vypočteno: 66,8 % C, 5,2 % H, 8,6 $ Cl;
nalezeno: бб^ % C , 5,2 % H , 8^ í Cl.
Příklad 14
Přebytek amcoíakálního mmthanolu se přidé k roztoku 4,0 g 2-[4-(4-chlorfeiyl)btizylooy]-2-fenylmáselné kyseliny v 50 ml methanolu. Směs se odppří a získaný zbytek se rekrysta11 zuje ze směsi etheru a hexanu za vzniku amoniové soli kyseliny 2-[4-(4-chlorfti]l)btizyloxyy-2-fenylmáselné (3,68 g).
| Mikr oanalýza: C23H24CINO3 vypočteno: 68,7 % C, 6,1 | . 0,25 H20 | |||
| % H, % H , | 3,5 % N; 3,2 % N. | |||
| nalezeno: 68,7 | % C, 611 | |||
| Příkl. ει d y | 15 až | 19 |
Použitím podobných postupů, jak je popsáno v příkladu 1, lze získat následující sloučeniny obecného vzorce I ve výtěžcích 15 až 60 , , za poiiužtí vhodného derivátu hydroxyoc tové kyseliny obecného vzorce II a 4-(4-chlorftiyl)btiZ]lchloridu:
Příklad R1 R2 R3 t. t. (°C)
| 15 | Me | Ph | H | 125 až 126 (rekrystalizováno ze směsi octan ^hy^atý/hexan) |
| 16 | Et | Ph | H | 128 až 130 (rekrystáli zováno , ze sí^j^:S octan ethy^aty/hexan) |
| 17 | H | Ph | Et | 50 až 51 |
| 18 | Et | Ph | H | 115 až 116* |
| 19 | Et | Ph | Me | 67 až 72 |
* S(-)-forma; [«J25=-52,30 (c = 1,098, chloroform) připraven z S-(+)-2-hydroxo~2-fenylměiáelné kyseliny (Mtsui a kol., Chemistry and Industry, 1964, 333).
Claims (3)
1. ZpAsob výroby 2--r4-(4-chlorferyrl)benzyloxy]alkanových kyselin obecného vzorce I, ve kterém znamená r1 vodíy nebo alyylovou skupinu, e 1 až 4 atomy uhli^u, R fb^l, popřípadě substituovaný halogenem a r3 vodíy nebo alkylovou skupinu e 1 až 4 atomy uhlzf1^ nebo znameen-li r3 atom vodíyu, jejich ifbrmaceet.icty pM.jaeelrých bazic^ch adičních solí, v 'racemiclé nebo opticky aktivní formě, vyznačuje! se tím, že se nechá reagovat bazická adiční sůl sloučeniny obecného vzorce II,
HO — C — COpR3 I2
R2 (II) kde obecné symboly mm jí výše uvedený význam, se 4-(4-chlorfbnyS)benzylhalogbnidbe, a popřípadě se pro přípravu fe^ima(^(^u1;:icly vhodné bazické adiční soU sloučeniny obecného vzorce у lde r3 znamená vodil nechá rea^vat uvedené složenina s p^a^vanou bází postytu jící farmac betely vhodný lati on, a popřípadě se pro přípravu opticky aktivního ^zemenu štěpí raumi-Clá forma sloučeniny obecného vzorce у lde r3 znamená vodíy realccí s opticty aktivní forraou organické báze, vytvlřbná sůl se oddělí a opticky aktivní forma sloučeniny obecného vzorce I se uvolní (okyselením uvedené soH, nebo se postup provede za použiti opticky aktivní f^umy sloučeniny obecného vzorce II.
2. Způsob podle bodu 1, vyznaa^í^ se tím, že se jalo bazické ediční soH sloučeniny obecného vzorce II použije s^oi allalCckého lovu, jalo 4-(4-chllrfenyl)eenzylhalogbnidt, se pou^je 4-(4“Chllrfbnyl)bbnzylchllridt nebo -bromidu a reakce se provádí v inertním roz^uš^dle při tep-ot.1 v rozmezí 0 až 100 °C.
3. Způsob podle bodu 1 hebo 2, vyznaaující se tím, že se jalo výchozích sloučenin použije 4-(4-chllr·.femyl)bbnzylchllridt nebo -bromidu a dvojné soli allalCckého lovu 2-hy<^ro^;^-2-fenylpropionové kyseliny nebo 2·-hhУ:гoly-2-fenyleásblné lyseeiny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS806919A CS212245B2 (cs) | 1978-09-08 | 1980-10-13 | Způsob výroby 2-[4-/4-chlorfenyl/benzyloxy]alkanových kyselin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7836173 | 1978-09-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212244B2 true CS212244B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=10499548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS796015A CS212244B2 (en) | 1978-09-08 | 1979-09-05 | Method of making the 2-/4-/4-chlophenyl/benzyloxy/ alcane acids |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4310544A (cs) |
| EP (1) | EP0009306B1 (cs) |
| JP (2) | JPS5538384A (cs) |
| AT (1) | ATE1855T1 (cs) |
| AU (1) | AU522183B2 (cs) |
| BE (2) | BE878594A (cs) |
| CA (1) | CA1142542A (cs) |
| CS (1) | CS212244B2 (cs) |
| DD (1) | DD145747A5 (cs) |
| DE (3) | DE2964097D1 (cs) |
| DK (1) | DK369579A (cs) |
| ES (2) | ES483977A1 (cs) |
| FI (1) | FI792564A (cs) |
| FR (2) | FR2468574A1 (cs) |
| GB (1) | GB2031406B (cs) |
| GR (1) | GR65651B (cs) |
| IE (1) | IE48791B1 (cs) |
| IL (1) | IL58074A (cs) |
| IT (1) | IT1122501B (cs) |
| NL (2) | NL7906339A (cs) |
| NO (1) | NO792589L (cs) |
| PH (1) | PH14631A (cs) |
| PL (2) | PL124197B1 (cs) |
| PT (1) | PT70146A (cs) |
| SE (2) | SE7907311L (cs) |
| ZA (1) | ZA794088B (cs) |
| ZW (1) | ZW15179A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2073178B (en) * | 1980-04-03 | 1984-01-25 | Ici Ltd | Dioxolane derivatives |
| FR2514355A1 (fr) * | 1981-10-14 | 1983-04-15 | Fabre Sa Pierre | Derives de biphenyl alcoyl carboxylates, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US5789434A (en) * | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
| HRP950558A2 (en) * | 1994-11-15 | 1997-12-31 | Scott M. Wilhelm | Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
| JP2002516855A (ja) * | 1998-06-02 | 2002-06-11 | アースロミックス・パブリック・リミテッド・カンパニー | 繊維症治療用の甲状腺ホルモン受容体と相互作用する化合物 |
| US8742167B2 (en) * | 2008-01-11 | 2014-06-03 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Therapeutic formulations based on asiatic acid and selected salts thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1140748A (en) * | 1966-06-23 | 1969-01-22 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
| DE2358789A1 (de) * | 1973-02-07 | 1975-06-05 | Merck Patent Gmbh | Hydratropasaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1979
- 1979-07-25 EP EP79301483A patent/EP0009306B1/en not_active Expired
- 1979-07-25 DE DE7979301483T patent/DE2964097D1/de not_active Expired
- 1979-07-25 AT AT79301483T patent/ATE1855T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 GB GB7926481A patent/GB2031406B/en not_active Expired
- 1979-08-06 GR GR59783A patent/GR65651B/el unknown
- 1979-08-07 CA CA000333277A patent/CA1142542A/en not_active Expired
- 1979-08-07 ZW ZW151/79A patent/ZW15179A1/xx unknown
- 1979-08-07 ZA ZA00794088A patent/ZA794088B/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE1510/79A patent/IE48791B1/en unknown
- 1979-08-08 NO NO792589A patent/NO792589L/no unknown
- 1979-08-09 AU AU49753/79A patent/AU522183B2/en not_active Ceased
- 1979-08-13 PH PH22892A patent/PH14631A/en unknown
- 1979-08-17 FI FI792564A patent/FI792564A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-08-20 IL IL58074A patent/IL58074A/xx unknown
- 1979-08-21 IT IT25221/79A patent/IT1122501B/it active
- 1979-08-22 NL NL7906339A patent/NL7906339A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-08-24 DE DE19792934398 patent/DE2934398A1/de not_active Withdrawn
- 1979-08-24 DE DE19792934375 patent/DE2934375A1/de not_active Withdrawn
- 1979-08-27 PL PL1979227292A patent/PL124197B1/pl unknown
- 1979-08-27 PL PL1979217978A patent/PL117130B1/pl unknown
- 1979-08-31 NL NL7906554A patent/NL7906554A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-09-03 SE SE7907311A patent/SE7907311L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-09-04 BE BE0/197011A patent/BE878594A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-09-04 DK DK369579A patent/DK369579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-09-04 BE BE197012A patent/BE878595A/fr unknown
- 1979-09-05 SE SE7907390A patent/SE437262B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-05 CS CS796015A patent/CS212244B2/cs unknown
- 1979-09-05 PT PT70146A patent/PT70146A/pt unknown
- 1979-09-06 DD DD79215387A patent/DD145747A5/de unknown
- 1979-09-07 FR FR7922375A patent/FR2468574A1/fr active Granted
- 1979-09-07 ES ES483977A patent/ES483977A1/es not_active Expired
- 1979-09-07 FR FR7922374A patent/FR2468575A1/fr active Granted
- 1979-09-07 JP JP11437179A patent/JPS5538384A/ja active Pending
- 1979-09-07 ES ES483978A patent/ES483978A1/es not_active Expired
- 1979-09-07 JP JP11437279A patent/JPS5538385A/ja active Pending
-
1980
- 1980-10-31 US US06/203,225 patent/US4310544A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-29 US US06/220,718 patent/US4304788A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2559152A1 (fr) | Nouveaux derives de la furo-(3,4-c)-pyridine substitues en position 6, ainsi que leur procede de preparation | |
| GB1561561A (en) | Bis (i-phenoxyalkane carboxylic acids) and derivatives thereof process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0151072B1 (fr) | Dérivés de l'acide méthylènediphosphonique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant | |
| CS212244B2 (en) | Method of making the 2-/4-/4-chlophenyl/benzyloxy/ alcane acids | |
| LU82223A1 (de) | 1-mercaptoacyldihydropyrazol-5-carbonsaeure-derivate und ihre salze mit basen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von hypertonie | |
| US4691020A (en) | Preparation of optically active carboxylic acids | |
| US4055595A (en) | Substituted aryloxy-3,3,3-trifluoro-2-propionic acids, esters and salts thereof | |
| US4486594A (en) | Thiazolidine derivatives and production thereof | |
| US4659728A (en) | Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid | |
| CS231979B2 (en) | Manufacturing process of 2-substituted 4-substituted5-thiazolcarboxylacides | |
| US4127667A (en) | Substituted thiopyrano(4,3-b)pyrans | |
| US4205087A (en) | Acetic acid derivatives | |
| JPH0246035B2 (cs) | ||
| GB2073189A (en) | Substituted triaryl thiazole compounds | |
| IL28645A (en) | Tropine derivatives | |
| CS212245B2 (cs) | Způsob výroby 2-[4-/4-chlorfenyl/benzyloxy]alkanových kyselin | |
| NO169792B (no) | Overflateaktiv blanding, fremgangsmaate ved dens fremstilling og anvendelse av blandingen ved oljeutvinning | |
| SU895291A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами | |
| FR2540860A1 (fr) | Nouveaux intermediaires pour la production de derives de l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylique ou d'un de ses sels et le procede de production desdits intermediaires | |
| US4247715A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| US4562287A (en) | 2-(4-Biphenylyl)-4-hexenoic acid and derivatives thereof having anti-inflammatory activity | |
| US4334088A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| US4291168A (en) | Silylated indanyloxyacetates | |
| CH395096A (fr) | Procédé de préparation de composés dérivés de la benzothiazine ou de la benzothiazépine | |
| HU206198B (en) | Process for producing rhodanidoisobutyric acid |