NO169792B

NO169792B - Overflateaktiv blanding, fremgangsmaate ved dens fremstilling og anvendelse av blandingen ved oljeutvinning

Info

Publication number: NO169792B
Application number: NO853911A
Authority: NO
Inventors: Theodorus Antonius Ben Bolsman; George William Fernley
Original assignee: Shell Int Research
Priority date: 1984-10-05
Filing date: 1985-10-03
Publication date: 1992-04-27
Also published as: DK449285D0; DE3574938D1; AU4825185A; AU572349B2; EP0177098A3; CA1249428A; MY102330A; NO169792C; NO853911L; GB8425195D0; EP0177098A2; EP0177098B1; DK165993C; DK449285A; GB2165281A; GB2165281B; JPS6192291A; DK165993B

Abstract

Overflateaktiv blanding for anvendelse ved utvinning av olje fra en olje-frende undergrunnsformasjon, omfattende et alkoholalkoxyacetat og et alkylarylsulfonat i form av salter, i slike mengder at blandingen får et innhold av alkylarylsulfonatet på 1 - 100 vektdeler pr. 100 vektdeler alkoholalkoxyacetat.

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk, aktive estere av (3-trifluormethylfenoxy)-(4-halogenfenyl)-eddiksyre.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive kjemiske forbindelser som generelt kan beskrives som esterderivater av (3~trifluormethyl-fenoxy)-(4-halogenfenyl)-eddiksyre.

Undersøkelser viser at cholesterol og triglycerider spiller en vesentlig rolle ved dannelsen av atherosclerotiske flekker ved å påskynde avsetningen av blodlipider i arterieveggen„ Det er målet for oppfinnelsen å angi en ny gruppe kjemiske forbindelser som effektivt nedsetter konsentrasjonen av cholesterol, triglycerider og andre lipider i blodserum, og følgelig bedrer tilstander som er forbundet med blodllpidavsettelse.

Fra nederlandske patenlansøkningcr 6.503»5^0 og éoSOS^ZB

(som svarer til norsk patent 119.413), er det kjent at a-fenoxy-uj-fenylalkansyreestere, f»eks. ethy1-2-(4-klorfenyl)-2-(3-trifluormethylf enoxy)-acetat , har hypocholesterolemisk aktivitet.

Fremgangsmåteforbindelsene oppviser omtrent samme hypocholesterolemiske aktivitet som ovenstående kjente forbindelser, men de forårsaker imidlertid mindre irritasjon i fordøyelseskanalen og er derfor meie fordelaktige. Den foretrukne fremgangsmåteforbindelse er acetamidoethyl-2-(3-trifluormethylfenyl)-2-(4-klorfenyl)-acetat på grunn av kombinasjonen av egenskaper.

De ifølge oppfinnelsen fremstilte (3-trifluormethylfenoxy)-(4-halogenfenyl)-eddiksyreestere er forbindelser med den generelle

formel.

hvor R er fenyl-lavere alkyl, f.eks. benzyl, lavere alkanamido-

lavere alkyl y f.eks. acetamidoethyl, eller benzamidorlavere alkyl, f.eks. benzamidoethyl, og X er halogen, som klor, brom, fluor eller jod. Fremgangsmåteforbindelsene oppviser særlig god hypocholesterolemisk og hypolipemisk aktivitet og forårsaker liten irritasjon i for-døyelseskanalen.

Produktene (1) fremstilles bekvemt ifølge oppfinnelsen ved å omsette et (3-trifluormethylfenoxy)-(4-halogenfenyl)-acetylhalogenid med en passende alkohol. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i et opp-løsningsmiddel som er stort sett inert med hensyn til reaktantene,

som f.eks. ether, dimethylformamid, tetrahydrofuran, etc. I alminnelighet kan fremgangsmåten utføres ved den omgivende temperatur, men i noen tilfelle lettes reaksjonen ved tilførsel av varme,

som f.eks» ved oppvarmning ved temperaturer på ca. 8o - 100°C. Følgende ligning illustrerer denne fremstillingsmetode:

hvor Y er halogen, f.eks. klor, brom, etc, og R og X er som ovenfor angitt. Forbindelsene av formel (I) kan overføres til sine salter på i og for seg kjent vis ved f.eks. å behandle dem med en egnet syre eller base, hvorved man får krystallinske derivater i form av de tilsvarende syreaddisjonssalter som isoleres og så renses på konvensjonelt vis.

(3-trifluormethylfenoxy)-(4-halogenfenyl)-eddiksyreesterne (I) kan, når de fåes som krystallinske faste stoffer, renses ved om-kryst allisas jon fra et passende oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler som ethylalkohol, isopropylalkohol, methylcyclohexan, acetonitril, n-butylklorid, isopropylether, ethylacetat, etc.

(3-t rifluormethylf enoxy)-(4-halogenfenyl)-acetylhalogenidene som anvendes som utgangsmaterialer ved foreliggende fremgangsmåte, fåes fra de tilsvarende 4-halogenfenylacetonitril-forløpere (V)

ved behandling av de sistnevnte med en vandig oppløsning av en base, fulgt av behandling med en sterk syre, som konsentrert svovelsyre, for å få den tilsvarende 4-halogenfenyleddiksyre- (VI); det således erholdte syre-mellomprodukt får så lov til å reagere med thionylklorid og bromeres og forestres så med en lavere alkanol for å danne det tilsvarende (4-halogenfenyl)-bromacetat (VII), hvilken ester så behandles med 3-trifluormethylfenol i nærvær av en

natriumalkoxyd-lavere alkanolblanding for å få (3-trifluormethyl-fenoxy)-(4-halogenfenyl)-acetat (VIII); det således erholdte mellomprodukt (VIII) hydrolyseres så til den tilsvarende syre (IX) på konvensjonelt vis, dvs. ved behandling med en base og derpå med en syre, og til slutt behandles denne syre (IX) med et halogener-ingsmiddel, som thionylklorid, for å danne den ønskede (3-trifluormethylf enoxy ) -(4-halogenf enyl ) -eddiksyre (Ila). De følgende lign-inger, hvor den lavere alkanol og halogeneringsmidlet som anvendes,

er methanol og thionylklorid, illustrerer fremgangsmåten. Det vil imidlertid forståes at andre alkanoler, som ethanol , propanol, isopropanol, etc., og andre halogeneringsmidler også kan anvendes i en ellers tilsvarende fremgangsmåte for å fremstille analoge (3-trifluormethylfenoxy)-(4-halogenfenyl)-eddiksyrehalogenid-derivater (II og Ila):

Der er ingen klar enighet om den virkelige rolle av cholesterol- og triglyceridsyntese i lokaliseringen av atherosclerotiske flekker, men tallrike studier understøtter det syn at cholesterol og triglycerider spiller en 'hovedrolle i patogenesen av atheroscler-ose fordi de sammen med andre lipider og fibrin samler seg i den arteriske intima og subintima og bevirker arterisk korrosjon»

Da cholesterol og triglycerider er tilstede i noen grad i alle vanlige dietter, og da de også syntetiseres av legemets organer fra mellomprodukter av stoffskiftenpprinnelse, har utviklingen av et kjemoterapeutisk middel som vil bevirke en betraktelig reduksjon av serumcholesterol og triglyceridinnhold vist seg å være ønskelig.

I denne hensikt ble (3-trifluormethylfenoxy)-(4-halogenfenyl)-eddiksyreesterne fremstilt ifølge oppfinnelsen, undersøkt og funnet å ha god hypocholesterolemisk og hypolipemisk aktivitet. Dessuten forener visse produkter fremstilt ifølge oppfinnelsen, f.eks. 2-acetamidoethyl-(3-t rifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat, benzyl-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat og 2-benzamidoethyl-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat god hypocholesterolemisk og hypolipemisk aktivitet med den ytterligere fordel at de bevirker liten eller ingen gastrisk irritasjon.

For å bestemme den hypocholesterolemiske aktivitet av frem-gangsmåtef orbindelsene ble der utført følgende forsøk: Holtzman-albino-hanrotter som veiet I30 - l40 g, ble holdt på standardfor ("Purina Laboratory Chow") i ca. en uke. Rottene, som veiet l65 g, ble så delt i flere grupper, hver på 10 rotter, med en jevn vektfordeling blant gruppene, og satt på forsøksfor (halv-renset casein-sucrosediett)„ Kontrollgruppen fikk bare dette for. Forsøksforbindelsene ble administrert ved inkorporering i foret i

de ønskede mengder ved å formale dem i en morter med en 100 g por-sjon av caseinet i dietten. Efter ni dagers forløp ble 2 ml blod-prøver tatt ved hjertepunktering under lett pentobarbital-bedøvning og anbrakt i reagensglass inneholdende 0,2 ml 0,4 M natriumcitrat. Det ved sentrifugering erholdte plasma ble analysert på total-cholesterol og triglycerid. Rottene fikk spise foret efter ønske.

Ved museforsøkene ble der anvendt umodne 4 uker gamle han-

mus (Sharp & Dohme stamme). De ble holdt på den halvrensede diett i 2 dager før administrering av forbindelsene. Forbindelsene ble inkorporert i dietten i de ønskede mengder og matet til grupper på

6 mus hver. Efter 5 dager ble 1 ml blodprøver tatt ved å kappe hodet av musene og anbrakt i 0,1 ml 0,4 M natriumcitrat. Plasmaene ble analysert som beskrevet for rottene.

Ved sammenligning med de data som er angitt i tabell A på

side 7 i norsk utlegningsskrift 119.413» vil det sees at den cholesterolsenkende virkning, som i begge tilfelle er sammenlignet med den for den samme kjente forbindelse, er omtrent den samme for forbindelsene ifølge det nevnte utlegningsskrift og foreliggende forbindelser.

p-klorfenoxyisosmørsyre (CPIB) krever doser over 500 mg/kg for å gi blødning i fordøyelseskanalen hos rotter, og den dannede ester ga ikke blødning ved 1000 mg/kg. p-klorfenyl-2-(m-trifluormethyl-fenoxy)-eddiksyre og dets natriumsalt ga en høy forekomst av blødning ved doser under 100 mg/kg, men aluminiumsaltet var mindre irriter-ende. Flere derivater av p-klorfenyl-2-(m-trifluormethylfenoxy)-eddiksyre ga ingen eller liten blødning ved. en oral dose på 500 mg.

Ved undersøkelsen på blødning i fordøyelseskanalen ble alle forbindelser gitt oralt i methylcellulosesuspensjon til rotter sem hadde sultet i 24 timer. 6 timer senere ble rottene avlivet og mavene ble undersøkt på tilstedeværelsen av blødning. Ethvert blød-ningsområde på 2 mm. eller større i dets største diameter ble be-traktet som positiv. ED^0 ble anslått grafisk.

Som nevnt gir p-klorfenyl-2-(m-trifluormethylfenoxy)-eddiksyre og dens salter et høyere antall blødninger enn CPIB eller dens esterform. De tre forbindelser som fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte, benzyl-2-(4-klorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenoxy)-acetat, 2-benzamidoethyl-(4-klorfenyl)-3-trifluormethylfenoxy)-acetat og 2-acetamidoethyl-(4-klorfenyl)-(3-t rifluormethylfenoxy)-acetat, ga liten eller ingen blødning i doser ved 50O mg/kg eller høyere, og er derfor fordelaktige fremfor de tidligere kjente forbindelser.

Eksemplene som følger, illustrerer fremgangsmåten ved fremstilling av (3-trifluormethylfenoxy)-(4-halogenfenyl)-eddiksyre-esterne (I) ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

2- acetamidoethyl-( 3- trifluormethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- acetat Fremstilling av utgangsmateriale

Trinn A: 4- klorfenyleddiksyre

151,5 g (1,0 mol) 4-klorfenylacetonitril og 1 liter 20%-ig vandig natriumhydroxyd ble blandet og oppvarmet på dampbad under omrøring i 20 timer. Den dannede oppløsning ble avkjølt og ekstrahert med ether for å fjerne en liten mengde oljeaktig materiale. Den vandige oppløsning ble så syret med konsentrert svovelsyre og av-kjølt til 5°C<> Det krystallinske produkt ble oppsamlet,, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra 700 ml 70%-ig ethanol, hvilket ga l65 g (97%) 4-klorfenyleddiksyre med smeltepunkt 103 - 105°C

Trinn B: methyl-( 4- klorfenyl)- bromacetat

170 g (1,0 mol) 4-klorfenyleddiksyre og 150 g (1,25 mol) thionylklorid ble anbrakt i en 2-liters kolbe forsynt med rører, tilbakeløpskjøler og dråpetrakt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer med omrøring mens l6o g (1,0 mol) brom ble tilsatt fra en dråpetrakt i løpet av 3 timer. Oppvarmning under tilbakeløp ble fortsatt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til værelsetemperatur, og 1 liter methylalkohol ble tilsatt, langsomt til å begynne med og derpå hurtigere eftersom den exoterme begynnelsesreaksjon stilner av. Overskuddet av methandl ble fordampet i vakuum, og residuet ble behandlet med vann. Ether ble anvendt for å ekstrahere produktet, og ekstraktet ble tørret over magnesiumsulfat og destillert. Man fikk således 212 g (80%) methyl-

(4-klorfenyl)-bromacetat som en farveløs olje med kokepunkt 96 - 100°C/1 mm.

Trinn C: methyl-( 3- trifluormethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- acetat

20.4 g (0,125 mol) 3-trifluormethylfenyl i 25 ml methylalkohol ble tilsatt til en oppløsning av 0,125 mol natriummethoxyd i 125 ml methylalkohol. Til dette ble tilsatt en oppløsning av 31,9 g (0,125 mol) methyl-(4-klorfenyl)-bromacetat i 25 ml methanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer og ble så konsentrert i vakuum. 500 ml ether og 150 ml vann ble tilsatt til residuet, og det organiske skikt ble fraskilt, vasket med fortynnet natriumhydroxyd og vann og derpå tørret og inndampet. Residuet ble krystallisert fra 70 ml methylcyclohexan, hvilket ga 28,0 g (65%) methyl-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat med smeltepunkt 86 - 88°c.

Trinn D; ( 3- trifluormethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- eddiksyre

En oppløsning av 28,O g (0,0812 mol) methyl-(3-trifluormethyl-fenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat i 220 ml 96%-ig ethanoloppløsning inneholdende 18,2 g (0,325 mol) kaliumhydroxyd. ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Efter fordampning av oppløsningsmidlet i vakuuiri ble 750 ml vann tilsatt til residuet. Oppløsningen ble behandlet med trekull, filtrert og syret med saltsyre. Den således erholdte (3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre med smeltepunkt 91 - 96°C, utskilles som en olje som snart størkner. Produktet omkrystalliseres fra 75 ml methylcyclohexan, hvilket gir 23,4 g (87,3%) (3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre med smeltepunkt 99 - 10l°C.

Trinn E: ( 3- trifluormethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- acetylklorid

44.5 g (0,375 mol) thionylklorid tilsettes i løpet av 5 minutter til en suspensjon av lOO g (0,30 mol) (3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre i 125 ml kloroform. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 30 minutter og oppvarmes så under tilbakeløp i 6 timer. Så snart som temperaturen når kokepunktet, fåes en klar,

homogen oppløsning. Ved utløpet av reaksjonsperioden fjernes opp-løsningsmidlet og flyktige reaksjonsprodukter ved fordampning i vakuum. 105 g meget rent (3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetylklorid fåes som en gjenværende olje i nesten teoretisk utbytte.

Fremstilling av sluttprodukt

Trinn F: 2-acet amidoethyl-(3-t rifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat

En oppløsning av 20,9 g (0,06 mol) (3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetylklorid i 25 ml ether tilsettes til en blanding av 6,19 g (0,06 mol) acetamidoethanol, 70 ml dimethylformamid og 5,4 ml pyridin ved 5°C i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres og beskyttes fra atmosfærisk fuktighet under tilsetningen. Efter omrøring i ytterligere 1 time ved 5°C varmes reaksjonsblandingen opp til værelsetemperatur og får lov til å stå i 16 timer.

300 ml vann og 100 ml ether tilsettes, og det dannede vandige skikt fraskilles og ekstraheres to ganger med 100 ml ether. Etherekstraktene forenes og konsentreres hvorved man får 23,2 g krystall-"> insk residuum med smeltepunkt 82 - 89°C. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol gir 15,3 g 2-acetamidoethyl-(3-trifluormethyl-fenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat med smeltepunkt 93,5 - 95,5°C.

Analyse for C^H-, yClF^NO^ :

Beregnet: C 54,88; H 4,12; N 3,37;

Funnet: C 54,82; H 4,19; N 3,35.

Eksempel 2

2- Kjnzamidoethyl-( 3- trifludrmethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- acetat

Ved å anvende 7,91 g (0,06 mol) benzamidoethanol istedenfor acetamidoethanol i eksempel 1, trinn F, og ved å følge den der be-skrevne fremgangsmåte, fåes et krystallinsk residuum ved inndampning av etheroppløsningen. Det således erholdte krystallinske produkt omkrystalliseres fra methylcyclohexan, hvorved man får ren 2-benzamidoethyl-(3-t rifluormet hylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat med smeltepunkt 90 - 92°C.

Analyse for C^H^ClF^NO^ :

Beregnet: C 60,32; H 4,01; N 2,93;

Funnet: C 60,22; H 3,77; N 2,95.

Eksempel 3

Benzyl-( 3- t rifluormethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- acetat

Fremstilling av utgangsmateriale

A. 20,0 g (0,0757 mol) (3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre og 40 ml thionylklorid ble innført, i en rundkolbe forsynt, med tilbakeløpskjøler. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 0,5 timer, avkjølt og overskudd av thionylklorid fjernet ved vakuumdest illa sjon.

Fremstilling av sluttprodukt

B. lOO ml benzen og 17 ml benzylalkohol ble tilsatt til blandingen erholdt i trinn A, og den dannede blanding ble kokt under til-bakeløp i 45 minutter. Blandingen ble så avkjølt til værelsetemperatur, og oppløsningen vasket med 100 ml natriumbicarbonat og to ganger med lOO ml vann. Det dannede organiske skikt ble så tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til en olje. Den erholdte olje ble oppløst i 100 ml absolutt ethanol, hvorpå den krystalliserte ved henstand og ga 24,3 g (76,5%) benzyl-(3-trifluormethylf enoxy ) -(4-klorf enyl) -acetat , smeltepunkt 90 - 91,5°C.

Analyse for C^H-^ClF^O^:

Beregnet: C 62,79; H 3,83; Cl 8,43;

Funnet: C 62,93; H 3,93; Cl 8,57.

Eksempel 4

Benzyl- l-( 3- trifluorm ethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- acetat Fremstilling av utgangsmateriale

T rinn A: d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-c inchonidin- salt

100 g (0,303 mol) dl-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre og 89,3 9 (0,303 mol) cinchonidinalkaloid ble tilsatt til 2000 ml isopropylalkohol ved værelsetemperatur. Krystallisasjon av saltet begynte i løpet av få minutter. Temperaturen ble så hevet til tilbakeløpstemperaturen (83°C), og blandingen fikk avkjøle til 55°C hvorpå den ble eldet i 2 timer. Det krystallinske materiale som ble dannet, ble oppsamlet, vasket med 200 ml varm isopropylalkohol og tørret, hvilket ga 110 g rått cinchonidinsalt med smeltepunkt 204 - 206°C. (Den således erholdte morlut ble anvendt i trinn C og D i dette eksempel for å fremstille l-(3-trifluormethyl-fenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre). Det rå cinchonidinsalt ble suspendert i 2000 ml ethylalkohol og 400 ml methylalkohol under til-bakeløp, og ble derpå omrørt og fikk avkjøle over natten. Efter oppsamling ved filtrering og vasking méd 200 ml ethylalkohol ble produktet lufttørret ved 6o°C til en konstant vekt på 69,2 g og hadde da smeltepunkt (spaltning) 213 - 2l4°C, [a]D -30,2°

(c = 0,5 i methylalkohol). Omkrystallisasjon av 58 g fra l800 ml

ethylalkohol ga 43,1 g rent d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klor-fenyl)-eddiksyre, cinchonidinsalt med smeltepunkt (spaltning) 2l6 - 217°C, [a] -29,8° (c = 0,5 i methylalkohol)„

Trinn B: d-( 3- trifluormethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- eddiksyre d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchoni-dinsaltet (7,1 9) fra trdnn A ble tilsatt til en blanding av 200 ml ether, 200 ml vann og 4 ml konsentrert svovelsyre, Skiktene ble skilt, og etheroppløsningen ble vasket 3 ganger med 200 ml vann. Efter tørring ble etheroppløsningen inndampet, og oljen krystallisert fra 25 ml methylcyclohexan, hvilket ga 2,95 g d-(3-trifluormethylf enoxy ) -(4-kotrfenyl) -eddiksyre med smeltepunkt 98 - 100,5°C, [a] + 95,3° (c = 0,5 i methylalkohol).

Trinn C: 1-(3-trifluormethylf enoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchonidinsalt

Morluten fra det rå d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchonidinsalt isolert i trinn A ble oppvarmet for å. bevirke fullstendig oppløsning og fikk derpå avkjøle. En liten mengde fast stoff som var tilstede ved 30°C, ble fjernet ved filtrering,

det klare filtrat ble omrørt ved værelsetemperatur over natten, og det således erholdte krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 200 ml isopropylalkohol, hvilket ga 58,8 g l-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchonidinsalt, smeltepunkt (spaltning) 200 - 201°C [a]D -94,7° (c = 0,5 i methylalkohol). Produktet (43,8 g) ble omkrystallisert fra 800 ml isopropylalkohol, hvilket ga 37,3 g rent l-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchonidinsalt, smeltepunkt (spaltning) 200,5 - 201,5°C, [a] -95,5° (c = 0,5 i methylalkohol).

Trinn D: 1-( 3- trifluormethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- eddiksyre

5,9 g rent 1-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchonidinsalt fra trinn C ble overført på i det vesentlige samme måte som beskrevet i trinn B for den tilsvarende d-syre til ren l-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre, (2,7 g) med smeltepunkt 98 - 100°C, [a]D -99° (c = 0,5 i methylalkohol).

Fremstilling av sluttprodukt

Trinn E; Benzyl- l-( 3- trifluormethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- acetat

5,0 g (0,0189 mol) l-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre og 20 ml thionylklorid ble anbrakt i en rundkolbe forsynt

med tilbakeløpskjøler. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 minutter, og overskudd av thionylklorid ble fjernet under vakuum på dampbad. 20 ml benzen ble tilsatt til det oljeaktige residuum og fordampet under vakuum fulgt av tilsetning av 20 ml benzen og 4 ml benzylalkohol. Den således erholdte blanding ble kokt under tilbakeløp i 45 minutter, blandingen ble avkjølt til værelsetemperatur, og 8o ml ether ble tilsatt og blandingen vasket to ganger med 300 ml mettet natriumbicarbonat og to ganger med 300 ml vann. Det organiske skikt ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i 20 ml absolutt ethanol og avkjølt til -20 C. Det således erholdte krystallinske produkt ble frafiltrert ved -20°C, vasket med 1 ml absolutt ethanol (holdt ved -30°C) og tørret under vakuum til konstant vekt, hvilket ga 4,7 9 (73,8%) benzyl-l-(3-trifluormethyl-fenoxy) -(4-klorfenyl)-acetat , sm.p. 46 - 47,5°C, [a.]^ + 41,8°

(c = 0,5 i methylalkohol).

Eksempel 5

Benzyl- d-( 3- t rifluormethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- acetat

Fremstilling av utgahqsmateriale

A. 5,0 g (0,Ol89 mol) d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre og 20 ml thionylklorid ble anbrakt i en rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 minutter, og overskudd av thionylklorid ble fjernet ved fordampning på dampbad under vakuum.

Fremstilling av sluttprodukt

B. 20 ml benzen ble tilsatt til det oljeaktige residuum fra trinn A og fordampet ved vakuumdestillasjon, og blandingen ble tilsatt 20 ml benzen og 4 ml benzylalkohol. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 45 minutter og derpå avkjølt til værelsetemperatur og 80 ml diethylether ble tilsatt. Oppløsningen ble så vasket to ganger med 300 ml mettet natriumbicarbonat og to ganger med 300 ml vann. Etheroppløsningen ble tørret over vannfritt magnes-iumsulf at , tørreruidlet ble frafiltrert og oppløsningen inndampet til en olje. Den erholdte olje ble oppløst i 20 ml absolutt ethanol og avkjølt til ~20°C. Det således erholdte produkt ble frafiltrert ved -20°C og vasket med 1 ml absolutt ethanol (holdt ved en temperatur på -30°C) og tørret under vakuum ved 30°C til konstant vekt, hvilket ga 2,1 g (33%) benzyl-d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klor-fenyl)-acetat, sm.p. 46 - 47,5°C, [a]D -42,3° (c = 0,5 i methylalkohol) .

Eksempel 6

Acetamidoethyl- 1 - ( 3- t rif luormethylfenoxy ) - ( 4- klorf" enyl) - acetat Fremstilling av utgangsmateriale

Trinn A: d-(3-t rifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchonidinsalt

100 g (0,303 mol) dl-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre og 89,3 g (0,303 mol) cinchonidinalkaloid ble tilsatt til 2000 ml isopropylalkohol ved værelsetemperatur„ Krystallisasjon av saltet begynte i løpet av få minutter» Temperaturen ble så hevet til tilbakeløp (83°C), og bl åndingen fikk avkjøle til 55 C, hvorpå den ble eldet i to timer» Det krystallinske materiale som ble dannet, ble oppsamlet, vasket med 200 ml varm isopropylalkohol og tørret, hvilket ga 110 g rått cinchonidinsalt med sm.p. 204 - 206°C.

(Den således erholdte morlut ble anvendt i trinn C og D i dette eksempel for å fremstille l-( 3-t rif luormethylf enoxy)-(4-klorfenyl) - eddiksyre). Det rå cinchonidinsalt ble suspendert i 2000 ml ethylalkohol <p>g 400 ml methylalkohol under tilbakeløp og ble omrørt og fikk avkjøle over natten. Efter oppsamling ved filtrering og vasking med 200 ml ethylalkohol ble produktet lufttørret ved 6o°C til en konstant vekt på 69,2 g, smeltepunkt (spaltning) 213 - 2l4°C, [<a>]D <->30,2°, (c = 0,5 i methylalkohol). Omkrystallisasjon av 58 g fra l800 ml ethylalkohol ga 43,1 g rent d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchonidinsalt, sm.p. (spaltning) 216 - 217°C, [a] -29,8° (c = 0,5 i methylalkohol).

Trinn B: d-( 3- trifluormethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- eddiksyre

7,1 g av d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchonidinsaltet fra trinn A ble tilsatt til en blanding av 200 ml ether, 200 ml vann og 4 ml konsentrert svovelsyre. Skiktene ble skilt, og etheroppløsningen ble vasket tre ganger med 200 ml vann. Efter tørring ble etheroppløsningen inndampet og oljen krystallisert fra 25 ml methylcyclohexan, hvilket ga 2,95 g d-(3-trifluormethyl-fenoxy )-(4-klorfenyl)-eddiksyre med sm.p. 98 - 100,5°C, [a]D + 95,3°

(c = 0,5 i methylalkohol).

Trinn C: 1-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-c inchonidinsalt

Morluten fra det rå d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchonidinsalt isolert i trinn A ble oppvarmet for å bevirke fullstendig oppløsning og fikk derpå avkjøles. Den lille mengde fast stoff som var tilstede ved 30°C, ble fjernet ved filtrering, det klare filtrat ble omrørt ved værelsetemperatur over natten, og det således erholdte krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 200 ml isopropylalkohol, hvilket ga 58,8 g l-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchonidinsalt med sm.p. (spaltning) 200 - 201°C, [ci]D -94,7° (c = 0,5 i methylalkohol). Produktet (43,8 g) ble omkrystallisert fra 80O ml

isopropylalkohol, hvilket ga 37,3 g rent l-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchonidinsalt med sm.p. (spaltning) 200,5 - 201,5°C, [a]D -95,5° (c = 0,5 i methylalkohol).

Trinn D: 1-( 3- trifluormethylf enoxy)-( 4- klorfenyl)- eddiksyre

5,9 g rent 1-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre-cinchonidinsalt fra trinn C ble overført i det vesentlige'på samme måte som beskrevet i trinn D for den tilsvarende d-syre, til 2,7 g

ren 1-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre med sm.p.

98 - 100°C, [a]D -99°, (c = 0,5 i methylalkohol).

Trinn E: 1-( 3- trifluormethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- acetylklorid

11<*>,45 g (0,0346 mol) l-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre og 23 ml thionylklorid ble anbrakt i en kolbe forsynt med tilbakeløpskjøler, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter. Overskuddet av thionylklorid ble fjernet ved vakuumdestillasjon på dampbad, og 30 ml benzen ble tilsatt og fordampet under vakuum.

F remstilling av sluttprodukt ,

Trinn F; Acetamidoethyl-l-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat

Det således erholdte rå l-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klor-fenyl)-acetylklorid ble oppløst i 40 ml ether, og den dannede oppløs-ning ble tilsatt 5,3 g (0,0522 mol) 2-acetamidoethanol (holdt ved en temperatur på under 5°C) i 150 ml dimethylformamid og 4,6 ml pyridin. Oppløsningen fikk så lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og ble orarørt i ca. 16 timer. 300 ml vann og 100 ml diethylether ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt. Vannskiktet ble fraskilt og ekstrahert med 2 x lOO ml ether, og etherekstraktene ble forenet, vasket med 3 x 100 ml vann og så tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Den tørrede etheroppløsning ble inndampet til en olje som ble oppløst i 10 ml isopropylalkohol og derpå avkjølt ved -20°C

i 72 timer. Den dannede suspensjon ble så filtrert ved -20°C, og det erholdte faste stoff ble vasket med 10 ml isopropylalkohol (holdt ved -30°C). Det således erholdte produkt ble tørret i 36 timer ved værelsetemperatur til konstant vekt, hvilket ga 3,3 9

(22,9%) acetamidoethyl-l-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat, med sm.p. 77 - 79°C, [a]^ -54,8° (c = 0,5 i methylalkohol).

Eksempel 7

Acet amidoethyl- d-( 3- t rifluormethylfenoxy)-( 4- klorfenyl)- acet at Fremstilling åv utgangsmateriale

7,5 g (0,0227 mol) d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-eddiksyre og 15 ml thionylklorid ble anbrakt i en kolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter. Overskuddet av thionylklorid ble fjernet ved vakuumdestillasjon på dampkjegle og derpå ble 20 ml benzen tilsatt og fordampet under vakuum.

Fremstilling av sluttprodukt

Det således erholdte rå. d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klor-fenyl )-acetylklorid ble oppløst i 25 ml ether, og den dannede oppløs-ning ble tilsatt til en oppløsning av 3,52 g (0,034l mol) 2-acetamidoethanol (holdt ved en temperatur under 5°C) og 3,1 ml pyridin. Oppløsningen fikk så lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og ble omrørt i ca. 16 timer. 300 ml vann og 100 ml ether ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt. Vannskiktet ble så ekstrahert to ganger med lOO ml ether, og etherekstraktene ble forenet, vasket tre ganger med lOO ml vann og derpå tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Den tørrede etheroppløsning ble så inndampet under vakuum til en olje som ble oppløst i IO ml isopropylalkohol og avkjølt ved -20°C i 72 timer. Den dannede blanding ble filtrert ved -20°C, og det således erholdte produkt ble vasket med 10 ml isopropylalkohol (holdt ved -30°C). Det således erholdte produkt ble tørret i 36 timer under vakuum ved værelsetemperatur, hvilket ga 4,0 g (42,3%) acetamidoethyl-d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat med sm.p. 77 - 79°C [a]p<5> +56,1° (c = 0,5 i methylalkohol).

Fremgangsmåteforbindelsene kan administreres i en lang rekke

terapeutiske doser i konvensjonelle bærere som f«eks. ved oral administrasjon i form av en kapsel eller tablett såvel som ved intra-

venøs injeksjon. Doseringen av produktene kan også varieres over et vidt område, f.eks, i form av kapsler eller rissede tabletter inneholdende 5, 10, 20, 25,. 50, 100, 150, 250 og 500 milligram,

dvs. fra 5 til ca. 500 mg, av den aktive bestanddel for symptomatisk avpasning av dosen til den pasient som behandles. Disse doser er vel under den giftige eller dødelige dose for produktene.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen: hvor R er fenyl-lavere alkyl, lavere alkanamido-lavere alkyl eller benzamido-lavere alkyl, og X er halogen, og salter derav, karakterisert ved at en forbindelse av formelen: hvor X er som ovenfor angitt, og Y er halogen, omsettes med en forbindelse av formelen HOR, hvor R er som ovenfor angitt, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et salt derav på ;i og for seg kjent vis.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-acetamidoethyl-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat, karakterisert ved at (3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetylklorid omsettes med 2-acetamidoethanol.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av acetamidoethyl-l-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat, karakterisert ved at l-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetylklorid omsettes med 2-acetamidoethanol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av acetamidoethyl-d-(3-trifluormethylfenoxy)-(4-klorfenyl)-acetat, karakterisert ved at d.-( 3-trif luormethylf enoxy)-(4-klorfenyl)-acetylklorid omsettes med 2-acetamidoethanol.