CS212245B2 - Způsob výroby 2-[4-/4-chlorfenyl/benzyloxy]alkanových kyselin - Google Patents
Způsob výroby 2-[4-/4-chlorfenyl/benzyloxy]alkanových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CS212245B2 CS212245B2 CS806919A CS691980A CS212245B2 CS 212245 B2 CS212245 B2 CS 212245B2 CS 806919 A CS806919 A CS 806919A CS 691980 A CS691980 A CS 691980A CS 212245 B2 CS212245 B2 CS 212245B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- optically active
- benzyloxy
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 abstract description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- RVPCSOXIXXTDIG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(C(O)=O)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RVPCSOXIXXTDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- NFCOSRCEYMBQCJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[4-(chloromethyl)phenyl]benzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NFCOSRCEYMBQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- ZQVJUXOAHFXWBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(=O)OCC)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZQVJUXOAHFXWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYBCQQMOAQEIKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(O)C1=CC=CC=C1 ZYBCQQMOAQEIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVPCSOXIXXTDIG-HSZRJFAPSA-N (2r)-2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylbutanoic acid Chemical compound O([C@@](CC)(C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RVPCSOXIXXTDIG-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- MPDFUDHEMAKTED-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(O)=O)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MPDFUDHEMAKTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQHQYRKSHUSINY-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(C(O)=O)OCC1=CC=CC=C1 CQHQYRKSHUSINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical group [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- RPKWISPSNKCALW-UHFFFAOYSA-I [Al+3].[Na+].[OH-].[Na+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-] Chemical compound [Al+3].[Na+].[OH-].[Na+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-] RPKWISPSNKCALW-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UGOFYAXVVVXMQT-UHFFFAOYSA-N clobuzarit Chemical compound C1=CC(COC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 UGOFYAXVVVXMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GDKCRYKFCHXXDO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(C(=O)OC)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GDKCRYKFCHXXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRWRMHONGHPLV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2-phenylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 UBRWRMHONGHPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JTMYXRSOKZFFOS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylbutanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C(CC)(C([O-])=O)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JTMYXRSOKZFFOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Tento vynález se týká nových derivétťl kyseliny hydroxyoctové, které mají účinné antiv
arthritické vlastnosti současně s požadovanými farmakokinetickými vlastnostmi a minimee
nežádoucích účinků.
Podle tohoto vynálezu se vyrábějí deriváty hydroxyoctové kyseliny obecného vzorce I,
R, (i)
ci cHz° ~ ~c°zH
R2
kde znamená
H1 vodík nebo alkyl ε 1 až 4 atomy uhlíku a
p
R fenyl, popřípadě substituovaný halogenem,
nebo jejich farmaceuticky vhodné bazické adiční soli v raoemické nebo opticky aktivní formě
s antiarthritickými vlastnostmi,
hydrolýzou sloučenin obecného vzorce 11',
Description
Tento vynález se týká nových derivétťl kyseliny hydroxyoctové, které mají účinné antiv arthritické vlastnosti současně s požadovanými farmakokinetickými vlastnostmi a minimee nežádoucích účinků.
Podle tohoto vynálezu se vyrábějí deriváty hydroxyoctové kyseliny obecného vzorce I, R, (i) ci cHz° ~ ~ c°zH R2 kde znamená
H1 vodík nebo alkyl ε 1 až 4 atomy uhlíku a p
R fenyl, popřípadě substituovaný halogenem, nebo jejich farmaceuticky vhodné bazické adiční soli v raoemické nebo opticky aktivní formě s antiarthritickými vlastnostmi, hydrolýzou sloučenin obecného vzorce 11',
Cl
(II) ve kterém zněměné
Q ' alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v felkoxylové části, benzyloxykarbonyl nebo kyanoskupínu, v případě výroby farmaceuticky vhodné bazické adiční soli se nechá reagovat kyselina obecné ho vzorce I s vhodnou bézí poskytující vhodný ketlon, v případě, že je vyžadován opticky aktivní izomer sloučeniny obecného vzorce I, bu3 se Štěpí racemlcké forma kyseliny reakcí s opticky aktivní formou organické béze, vzniklá sůl se oddělí a opticky aktivní forma kyseliny obecného vzorce X se uvolní okyselením výěe uvedené soli, nebo se postup provede s opticky aktivní formou sloučeniny obecného vzorce II.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jak v racemické, tak ve dvou opticky aktivních formách. Tento popis se týká způsobu výroby racemické formy sloučenin obecného vzorce I a kterékoli jednotlivé opticky aktivní formy, které mé uvedené aktivní účinky. Z oboru a z následujících příkladů je zřejmé, jak se připraví opticky aktivní forma hu3 Štěpením racemické formy, nebo provedením způsobu podle vynálezu použitím opticky aktivní sloučěniny obecného vzorce II.
V případě, že substituent r' znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, může to být například methyl nebo ethyl.
V případě substituce halogenem na substituentu R , může být halogenem fluor, chlor nebo bromT
Konkrétní význam substituentu R je například, je-li to fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorf enyl nebo 4-bromfenyl.
Výhodná skupina sloučenin, které lze připravit postupem podle vynálezu, zahrnuje ta1 2 kové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená R methyl nebo ethyl a R fenyl a jejich farmaceuticky vhodné bazické ediční soli.
Bazické adiční soli sloučenin obecného vzorce I jsou například soli alkalických kovů bo kovů alkalických zemin, například sodné, draselná, vápenatá nebo hořečnaté sůl, hlinitá sůl, například dvojsodné sůl hydroxidu hlinitého, amonná sůl, nebo sůl organické báze poskytující farmaceuticky vhodný kation, například triethanolamin nebo tris(hydroxymethyl)methylamin.
Určité sloučeniny, které lze získat způsobem podle vynálezu, jsou popsány dále v příkladech. Zejména výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionová kyselina a 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylméselné kyselina nebo její farmaceuticky vhodné bazické adiční sůl.
Zvlóště vhodný význam substituentu Q, znamené-li alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, je například methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl.
Hydrolýze se vhodně provede například reakcí sloučeniny obecného vzorce II s vhodnou bézí, například hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný v organickém rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu, popřípadě smíšenými s vodou. Hydrolýzu lze provést například při 15 až 100 °C a zvláště vhodné je provedení při 60 až 80 °C.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je význam substituentu Q jiný než kyenoskupina, lze vhodně získat reakcí 4-(4-chlorfenyl)benzylchloridu a sodné soli vhodné hydroxysloučeniny obecného vzorce III,
HO-CO,R-> (III) ve kterém znamená r3 alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam, vhodně při 15 až 30 °C a ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo hexamethylfosforamid, popřípadě společně s tetrahydrofuranem, jak je doloženo v příkladech.
Odpovídající kyanosloučeniny obecného vzorce II lze získat obdobným způsobem, ale nahrazením sodné soli hydroxysloučeniny obecného vzorce III soudnou solí sloučeniny obecného vzorce IV,
HO-C-CN (IV) kde obecné symboly mají výše uvedený význam.
V případě, je-li požadována příprava farmaceuticky vhodné bazické adiční soli kyseliny obecného vzorce I, nechá se uvedené kyselina zreagovat běžným způsobem s požadovanou bází poskytující farmaceuticky vhodný kation. V případě, že je požadován opticky aktivní izomer, bu3 se štěpí racemické forma kyseliny reakcí s opticky aktivní bází, například (+) nebo (-) alfa-raethylbenzylaminem, vzniklé sůl se oddělí a opticky aktivní forma kyseliny obecného vzorce I se uvolní okyselením minerální kyselinou, například kyselinou sírovou, nebo se výěe uvedený postup provede za použití opticky aktivních výchozích látek.
Jak je výše uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I mají cenné antiarthritické vlastnosti, které mohou týt demonstrovány následujícím standardním laboratorním způsobem, založeným na principu podle Newboulda (Brit. J. Pharmacol 1963, 21, 127 až 136). Postup zahrnuje indukci arthritidy u krys intradermální injekcí suspenze tepelně usmrcených tuberkulózních bacilů v parafinovém oleji do jedné zadní tlapky každé krysy a pak měření Účinků denních orálních dávek testované sloučeniny na otok zkoušené tlapky a na inhibici zvýšení hladiny alfa-kyselin glykoprateinů v krevním séru, v obou případech nejméně 28 dní. Při této zkoušce projevily sloučeniny obecného vzorce I významnou účinnost při denní dávce 100 mg/kg nebo méně a bez nějakých zjevných toxických účinků. Tak například (í)-2-L4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylméselné kyselina poskytuje 38% inhibici růstu otoku tlapek a 47% inhibici růstu hladiny sérových a,-glykoprotelnů po 28 dnech orálního podávání denní dávky 80 mg/kg, bez příznaků jakýchkoli zjevných toxických nebo jiných vedlejších účinků. Podobně nebyly žádní takové vedlejší účinky pozorovány po 14denním orálním podávání 300 mg/kg této sloučeniny normálním krysám.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I mají také žádoucí fařmakokinetické vlastnosti, což je například naznačeno jejioh poměrně krátkými vylučovacími poločasy z krevního séra u pokusných zvířat. Například (Í)-2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylméselná kyselina má vylučovací poločas z krevního séra krys asi 10 hodin, zatímco známé sloučenina, 2-[4-(4-ehlorfenyl)benzyloxy]-2-methylpropionové kyselina mé vylučovací poločas u krys asi 5 dní.
Relativně krátký vylučovací poločas je zvléětě důležitý, protože umožňuje, aby bylo terapeutických hladin těchto sloučenin dosaženo rychle za použití jednoduchého režimu dávkování, zahrnujícího pravidelné intervaly dávkování menší než 1 den mezi jednotlivými dávkami .
Stejně tek v případě nějakého nežádoucího účinku těchto sloučenin zabezpečuje relativně krátký vylučovací poločas, že hladina těchto látek v séru rychle klesá na přijatelnou hladinu po přerušení podávání.
Zatím není zpracována zvláštní teorie, co ae týče mechanismu účinku sloučenin obecného vzorce I. Uvažuje se, že jejich účinnost náleží základnímu účinku na arthrltlcké chorobné procesy vytvářející poškození tkání, spíše než pouhému zmírňujícímu účinku na výsledné záněty vzniklé arthritidou.
Proto se uvažuje, že sloučeniny připravitelné podle vynálezu budou cenná i při léčení jiných chorob spojovacích tkání, jako je ateroakleróza, kromě jejich použití při léčení arthritiekýeh kloubních onemocnění, jako je revmatoidnl arthritida, artropatieké lupénka a anhylosní spondylitida.
Pro vyvolání antiarthritických účinků u teplokrevnýeh zvířat budou obecně podávány sloučeniny obecného vzorce I v denní orální dávce například v rozmezí 5 až 100 mg/kg. Na příklad u člověka je vhodná celková denní dávka od 125 do 2 500 mg, podávaných v rozdělených dávkách, je-li to nutné.
Vynález je doložen dále příklady provedení, které jej nija)c neomezují a ve kterých:
všechna odpařování, pokud není uvedeno jinak, se provádějí rotačním vakuovým odpařováním , reakce, jejichž provádění je uváděno při teplotě místnosti, se provádějí při teplotě 18 až 25 °C, výtěžky (kde jsou udávány) jsou čistě ilustrativní a neměly by být chápány jako výtěžky maximálně dosažitelné pro uvedené postupy a všechny sloučeniny, pokud není uvedeno jinak, jsou v racemické (i) formě.
Přikladl
Roztok 7,9 g ethylesteru kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionové ve 100 ml methanolu obsahujícího 11,0 g hydroxidu draselného se zahřívá 2 hodiny na teplotu zpětného toku a odpaří se. Zbytek se rozdělí mezi 100 ml vody a 30 ml etheru. Vodná fáze se oddělí a okyselí 4 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3 a extrahuje 3 x 30 ml etheru. Etherové-extrakty se promyjí vodou, suěí síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek ae překryatáli zuje ze směsi oetanu ethylnatého a hexanu za vzniku 3,5 g kyseliny 2-Q4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionové o teplotě táni 125 až 126 °C.
Výše uvedený substituovaný propionét se získá takto: 1,05 g (50% hmot./hmot. disperze v minerálním oleji) hydridu sodného se přidá k míchanému roztoku 3,48 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-fenylpropionové ve 100 ml dimethylformamidu při 4 °C. Po 1 hodině sa přidá 4,74 g 4-(4-chlorfenyl)benzylchloridu a míchá se nepřetržitě 1 hodinu při 4 °C a pak 20 hodin při teplotě místnosti. Směs se neutralizuje přidáním 1 N kyseliny chlorovodíková a extrahuje etherem. Extrakty se promyjí vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří za vzniku
7,9 g ethylesteru kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionové jako oleje.
Příklad 2
Použitím způsobu popsaného v příkladu 1 se získá 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné kyselina jako pevné látka v 53% celkovém výtěžku, o teplotě tání 128 až 130 °C po rekrystalizaci ze eměsi octanu ethylnetého a hexanu. Použije se methylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-fenylméselné místo ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-fenylpropionové, s intermediérní izolací 2-[4-(4-ehlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylbutyrétu methylnatáho jako olejovité pevné látky vyhovující čistoty.
Přiklad 3
Použitím stejného způsobu jako v příkladu 1 se získá kyselina S-(-)-2-[4-(4-chlorfenyl) benzyj.oxy]-2-f enylmáselné v 15% výtěžku, teplota tání 115 až 116 °C, [a]^ = -52,3°, (e = = 1,098, chloroform), hydrolýzou odpovídajícího S-methylesteru.
S-(+)-methyl-2-hydroxy-2-fenylbutyrét, požadovaný pro výrobu výchozího S-methylesteru, se získá způsobem podle autorů Mc Kenzie a Ritchie (Chem. Ber., 1937, 70, 23) a absolutní konfigurace se zjistí podle absolutní konfigurace S-(+)-2-hydroxy-2-fenylmáselné kyseliny, stanovené autory Mitsui a kol. (Chemistry and Induatry, 1964, 333).
Příklad 4 ml (+)-alfa-methylbenzylaminu se přidá k roztoku 200 g (±)-2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné kyseliny v 1,4 1 ethenolu. Po 10 hodinách při teplotě místnosti se pevná látka, která se vyloučí, oddělí filtrací a pevná látka i filtrát (A) se uchovají.
Pevná látka ae rekrystaluje dvakrát z ethanolu a třepe s 800 ml kyseliny sírové. Získaná směs se extrahuje 1,2 1 etheru, extrakt se promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří. Pevný zbytek se rekrystaluje ze směsi octanu ethylnatáho a hexanu za vzniku 36,0 g (ve dvou výtěžcích) S-(-)-2-£4-(4-chlorfenyl)benzyloxyj-2-fenylmáselné kyseliny, teplota tání 116 až 117 °C, [a]25 = -55,5° (c = 1, chloroform).
Příklad 5
Filtrát A získaný v příkladu 4 se protřepe s 1 1 2 N kyseliny sírové a směs se extrahuje 0,8 1 etheru. Extrakt se promyje vodou, suěl síranem hořečnatým a odpaří; 120 g získaného zbytku, který obsahuje jak racemickou formu (±), tak (+)-formu 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné kyseliny, se rozpustí v 1 1 ethanolu. K roztoku se přidá 50 ml (-)-alfa-methylbenzylaminu. Po ,8 hodinách při teplotě místnosti sa vyloučená pevná látka oddělí filtrací a rekrystaluje dvakrát z ethanolu. Získaný krystalický materiál se suspenduje ve 2 M kyselině sírové a směs se extrahuje etherem, tak, jak je popsáno v příkladu 4. Takto se získá z vysušeného etherového extraktu ve dvou výtěžcích 30,9 g R-(+)-2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenyloctové kyseliny o teplotě tání 117 až 118 °C, [aj^ = +54,5° (c - 1, chloroform) po rekrystalizaci ze směsi octanu ethylnetého a hexanu.
Příklad 6
Roztok 0,407 g hydroxidu sodného v 10,25 ml vody se přidá k míchané suspenzi 4,0 g kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylméselné ve 100 ml vody. Směs se míchá 15 minut a nerozpuštěné látka se odfiltruje. Filtrát se odpaří. Zbylé pevné látka se dále odpaří dvakrát s toluenem (2 x 20 ml) a pak se suší ve vakuu nad kysličníkem fosforečným do konstantní hmotnosti. Získá se 3,95 g sodné soli kyseliny 2-[4-(4-chlorfexiyl)benzyloxyJ-2-fenyltpáselné.
Mikroenalýza: CgjHgQClNaO^ vypočteno: 68,57 % C, 5,0 % H, nalezeno: 68,2 % C, 5,1 % H.
Příklad 7
Použitím stejného postupu jako v příkladu 6, ale za nahrazení hydroxidu sodného roztokem 0,576 g hydroxidu draselného ve 14,8 ml vody, se získá 3,7 g draselné soli kyseliny
2-£4- (4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné.
Mikroanalýza: C^H^ClKOj vypočteno: 65,93 % C, 4,81 % H, nalezeno: 65,9 % C, 4,9 % H.
Příklad 8
Použitím stejného postupu jako v příkladu 6, ale nahrazením hydroxidu sodného roztokem 1,211 g tris(hydroxymethyl)methylaminu v 10 ml vody a použitím 3,81 g kyseliny 2—£4—(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné se získá tris(hydroxymethyl)methylsmonium 2—Q4—(4— -ehlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylbutyrét (4,56 g).
Mikroanalýza: C27H32C1NO . 0,25 H20 vypočteno: 64,0 % C, 6,4 % H, 2,8 % N, nalezeno: 63,8 % C, 6,3 » H, 2,5 % N.
Příklad 9
Opakuje se postup podlé přikladu 6 za vzniku vodného roztoku sodné soli 2-£4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné kyseliny, K vodnému roztoku se přidá rpztok 0,564 g chloridu vápenatého v 50 ml vody. Vzniklé hustá sraženina, které se vyloučí, se oddělí filtrací a promyje vodou a ethanolem, suší se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným při 90 °C do konstantní hmotnosti za vzniku 3,86 g vápenaté soli kyseliny 2-[] 4-(4-ohlorfenyl) benzyloxy]-2-fenylmáselné.
| Mikroanalýza: C46H4OC12 | OgCa | . 1,5 H20 | |
| vypočteno: 66,8 % C, | 5,2 | % H, 8,6 | % Cl, |
| nalezeno: 66,6 % C, | 5,2 | ® H, 8,2 | ® Cl. |
| Příklad 10 | |||
| Přebytek amoniakáln | ího methanolu se přidá k | ||
| oxy]-2-fenylmáselné kyše | liny | v 50 ml methanolu. ! | |
| luje ze směsi etheru a h | exanu za vzniku | amoniové | |
| -2-fenylmáselné (3,68 g) | • | ||
| Mikroanalýza: C^H^CINO | 3 ’ < | ),25 H20 | |
| vypočteno: 68,7 % C, | 6,1 | % H, 3,5 | % N, |
| nalezeno^ 68,7 $ C, | 6,1 | % H, 3,2 | £ N. |
| Příklady 11 | až | 14 | |
| Použitím obdobného | postupu, jak je | popsáno ’ |
nolického hydroxidu sodného, se získají déle uvedené kyseliny obecného vzorce I ve výtěžcích 60 až 85 58 hydrolýzou odpovídajících methyl- nebo ethylesterů následovanou rekrystalizací surového produktu ze eměsi ethylacetát/hexan.
. 212245
Příklad R1 R2 Optická Teplota tání forma (°C)
| 11 | H | Ph | (±) | 136 | až | 137 | |
| 12 | H | Ph | ( + ) | 119 | až | 121 | (pozn. a) |
| 13 | H | Ph | (-) | 120 | až | 121 | (pozn. b) |
| 14 | H | 4-Cl-Ph | (í) | 120 | až | 122 |
pozn. a: Γα1 2^ = +104° (c = 1, chloroform)
L J D pozn. b: = -104° (c = 2,1, chloroform) L JD
Výchozí suroviny vzorce III je možno získat způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 .
Claims (4)
- P 6' E D M 6 T VYNÁLEZU1. Způsob výroby 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy] alkanových kyselin obecného vzorce I,R1ClR2 ve kterém znamenáR1 vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a oR fenyl, popřípadž substituovaný halogenem, nebo jejich farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli, v racemické nebo opticky aktivní formě, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II, (IX) ve kterém znamenáQ alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu a 1 2R a R mají výěe uvedený význam, a popřípadě se pro přípravu farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli nechá reagovat kyselina obecného vzorce I s bází poskytující farmaceuticky přijatelný kati on, a popřípadě se pro přípravu opticky aktivního izomeru kyseliny obecného vzorce I štěpí racemioké forma kyseliny reakcí s opticky aktivní formou organické báze, vzniklá sůl se oddělí a opticky aktivní forma kyseliny obecného vzorce I se uvolní okyselením výše uvedené soli, něho se postup provede s opticky aktivní formou sloučeniny obecného vzorce II.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce II s bází v organickém rozpouštědle, popřípadě smíšeném s vodou, a při teplotě od 15 do 100 °C,
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako báze používá hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo draselný, jako organického rozpouštědla methanolu nebo ethanolu a hydrolýza se provádí při teplotě v rozmezí od 60 do 80 °C.
- 4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se používá výchozí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená methyl nebo ethyl, RZ fenyl a Q mé výše uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS806919A CS212245B2 (cs) | 1978-09-08 | 1980-10-13 | Způsob výroby 2-[4-/4-chlorfenyl/benzyloxy]alkanových kyselin |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7836173 | 1978-09-08 | ||
| CS796015A CS212244B2 (en) | 1978-09-08 | 1979-09-05 | Method of making the 2-/4-/4-chlophenyl/benzyloxy/ alcane acids |
| CS806919A CS212245B2 (cs) | 1978-09-08 | 1980-10-13 | Způsob výroby 2-[4-/4-chlorfenyl/benzyloxy]alkanových kyselin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212245B2 true CS212245B2 (cs) | 1982-03-26 |
Family
ID=25746294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS806919A CS212245B2 (cs) | 1978-09-08 | 1980-10-13 | Způsob výroby 2-[4-/4-chlorfenyl/benzyloxy]alkanových kyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS212245B2 (cs) |
-
1980
- 1980-10-13 CS CS806919A patent/CS212245B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en racemisk eller optisk aktiv (+)-thiolacton eller (+)-bioton | |
| GB1561561A (en) | Bis (i-phenoxyalkane carboxylic acids) and derivatives thereof process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0151072B1 (fr) | Dérivés de l'acide méthylènediphosphonique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant | |
| JP4598276B2 (ja) | ラセミ化方法 | |
| GB2048850A (en) | 4,5 - dihydro - 1 - (3 - mercapto - 1 - oxopropyl) - 3 - phenyl - 1h - pyrazole - 5-carboxylic acids and esters | |
| US4486594A (en) | Thiazolidine derivatives and production thereof | |
| US4659728A (en) | Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid | |
| CS212244B2 (en) | Method of making the 2-/4-/4-chlophenyl/benzyloxy/ alcane acids | |
| SE434836B (sv) | Tiazolidinforeningar | |
| CS212245B2 (cs) | Způsob výroby 2-[4-/4-chlorfenyl/benzyloxy]alkanových kyselin | |
| US4740518A (en) | 4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-B)thiophene derivatives | |
| US4127667A (en) | Substituted thiopyrano(4,3-b)pyrans | |
| IL28645A (en) | Tropine derivatives | |
| US5399576A (en) | Thiazoles | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US4247715A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| NO743135L (cs) | ||
| US4334088A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| KR800001636B1 (ko) | 티아졸리딘 화합물의 제조방법 | |
| US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| US4265911A (en) | Propionamidoxime derivatives | |
| US4291168A (en) | Silylated indanyloxyacetates | |
| NZ247748A (en) | Thiosemicarbazonic acid ester derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS61109770A (ja) | ２位置にα‐ヒドロキシル鎖が置換した４‐ヒドロキシ‐３‐キノリンカルボン酸より誘導される新エステル、その製造、薬剤としての使用及びそれを含む組成物 | |
| NL8401770A (nl) | Therapeutische compositie met anti-anflammatoire en analgetische eigenschappen. |