CS212245B2

CS212245B2 - Způsob výroby 2-[4-/4-chlorfenyl/benzyloxy]alkanových kyselin

Info

Publication number: CS212245B2
Application number: CS806919A
Authority: CS
Inventors: Michael D Edge
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1978-09-08
Filing date: 1980-10-13
Publication date: 1982-03-26

Abstract

Tento vynález se týká nových derivétťl kyseliny hydroxyoctové, které mají účinné antiv arthritické vlastnosti současně s požadovanými farmakokinetickými vlastnostmi a minimee nežádoucích účinků. Podle tohoto vynálezu se vyrábějí deriváty hydroxyoctové kyseliny obecného vzorce I, R, (i) ci cHz° ~ ~c°zH R2 kde znamená H1 vodík nebo alkyl ε 1 až 4 atomy uhlíku a p R fenyl, popřípadě substituovaný halogenem, nebo jejich farmaceuticky vhodné bazické adiční soli v raoemické nebo opticky aktivní formě s antiarthritickými vlastnostmi, hydrolýzou sloučenin obecného vzorce 11',

Description

Tento vynález se týká nových derivétťl kyseliny hydroxyoctové, které mají účinné antiv arthritické vlastnosti současně s požadovanými farmakokinetickými vlastnostmi a minimee nežádoucích účinků.

Podle tohoto vynálezu se vyrábějí deriváty hydroxyoctové kyseliny obecného vzorce I, _R, (i) ^{ci cHz}° ~ ~ ^c°^zHR² kde znamená

H¹ vodík nebo alkyl ε 1 až 4 atomy uhlíku a p

R fenyl, popřípadě substituovaný halogenem, nebo jejich farmaceuticky vhodné bazické adiční soli v raoemické nebo opticky aktivní formě s antiarthritickými vlastnostmi, hydrolýzou sloučenin obecného vzorce 11',

Cl

(II) ve kterém zněměné

Q ' alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v felkoxylové části, benzyloxykarbonyl nebo kyanoskupínu, v případě výroby farmaceuticky vhodné bazické adiční soli se nechá reagovat kyselina obecné ho vzorce I s vhodnou bézí poskytující vhodný ketlon, v případě, že je vyžadován opticky aktivní izomer sloučeniny obecného vzorce I, bu3 se Štěpí racemlcké forma kyseliny reakcí s opticky aktivní formou organické béze, vzniklá sůl se oddělí a opticky aktivní forma kyseliny obecného vzorce X se uvolní okyselením výěe uvedené soli, nebo se postup provede s opticky aktivní formou sloučeniny obecného vzorce II.

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jak v racemické, tak ve dvou opticky aktivních formách. Tento popis se týká způsobu výroby racemické formy sloučenin obecného vzorce I a kterékoli jednotlivé opticky aktivní formy, které mé uvedené aktivní účinky. Z oboru a z následujících příkladů je zřejmé, jak se připraví opticky aktivní forma hu3 Štěpením racemické formy, nebo provedením způsobu podle vynálezu použitím opticky aktivní sloučěniny obecného vzorce II.

V případě, že substituent r' znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, může to být například methyl nebo ethyl.

V případě substituce halogenem na substituentu R , může být halogenem fluor, chlor nebo bromT

Konkrétní význam substituentu R je například, je-li to fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorf enyl nebo 4-bromfenyl.

Výhodná skupina sloučenin, které lze připravit postupem podle vynálezu, zahrnuje ta1 2 kové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená R methyl nebo ethyl a R fenyl a jejich farmaceuticky vhodné bazické ediční soli.

Bazické adiční soli sloučenin obecného vzorce I jsou například soli alkalických kovů bo kovů alkalických zemin, například sodné, draselná, vápenatá nebo hořečnaté sůl, hlinitá sůl, například dvojsodné sůl hydroxidu hlinitého, amonná sůl, nebo sůl organické báze poskytující farmaceuticky vhodný kation, například triethanolamin nebo tris(hydroxymethyl)methylamin.

Určité sloučeniny, které lze získat způsobem podle vynálezu, jsou popsány dále v příkladech. Zejména výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionová kyselina a 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylméselné kyselina nebo její farmaceuticky vhodné bazické adiční sůl.

Zvlóště vhodný význam substituentu Q, znamené-li alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, je například methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl.

Hydrolýze se vhodně provede například reakcí sloučeniny obecného vzorce II s vhodnou bézí, například hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný v organickém rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu, popřípadě smíšenými s vodou. Hydrolýzu lze provést například při 15 až 100 °C a zvláště vhodné je provedení při 60 až 80 °C.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je význam substituentu Q jiný než kyenoskupina, lze vhodně získat reakcí 4-(4-chlorfenyl)benzylchloridu a sodné soli vhodné hydroxysloučeniny obecného vzorce III,

HO-CO,R-^> (III) ve kterém znamená r3 alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam, vhodně při 15 až 30 °C a ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo hexamethylfosforamid, popřípadě společně s tetrahydrofuranem, jak je doloženo v příkladech.

Odpovídající kyanosloučeniny obecného vzorce II lze získat obdobným způsobem, ale nahrazením sodné soli hydroxysloučeniny obecného vzorce III soudnou solí sloučeniny obecného vzorce IV,

HO-C-CN (IV) kde obecné symboly mají výše uvedený význam.

V případě, je-li požadována příprava farmaceuticky vhodné bazické adiční soli kyseliny obecného vzorce I, nechá se uvedené kyselina zreagovat běžným způsobem s požadovanou bází poskytující farmaceuticky vhodný kation. V případě, že je požadován opticky aktivní izomer, bu3 se štěpí racemické forma kyseliny reakcí s opticky aktivní bází, například (+) nebo (-) alfa-raethylbenzylaminem, vzniklé sůl se oddělí a opticky aktivní forma kyseliny obecného vzorce I se uvolní okyselením minerální kyselinou, například kyselinou sírovou, nebo se výěe uvedený postup provede za použití opticky aktivních výchozích látek.

Jak je výše uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I mají cenné antiarthritické vlastnosti, které mohou týt demonstrovány následujícím standardním laboratorním způsobem, založeným na principu podle Newboulda (Brit. J. Pharmacol 1963, 21, 127 až 136). Postup zahrnuje indukci arthritidy u krys intradermální injekcí suspenze tepelně usmrcených tuberkulózních bacilů v parafinovém oleji do jedné zadní tlapky každé krysy a pak měření Účinků denních orálních dávek testované sloučeniny na otok zkoušené tlapky a na inhibici zvýšení hladiny alfa-kyselin glykoprateinů v krevním séru, v obou případech nejméně 28 dní. Při této zkoušce projevily sloučeniny obecného vzorce I významnou účinnost při denní dávce 100 mg/kg nebo méně a bez nějakých zjevných toxických účinků. Tak například (í)-2-L4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylméselné kyselina poskytuje 38% inhibici růstu otoku tlapek a 47% inhibici růstu hladiny sérových a,-glykoprotelnů po 28 dnech orálního podávání denní dávky 80 mg/kg, bez příznaků jakýchkoli zjevných toxických nebo jiných vedlejších účinků. Podobně nebyly žádní takové vedlejší účinky pozorovány po 14denním orálním podávání 300 mg/kg této sloučeniny normálním krysám.

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I mají také žádoucí fařmakokinetické vlastnosti, což je například naznačeno jejioh poměrně krátkými vylučovacími poločasy z krevního séra u pokusných zvířat. Například (Í)-2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylméselná kyselina má vylučovací poločas z krevního séra krys asi 10 hodin, zatímco známé sloučenina, 2-[4-(4-ehlorfenyl)benzyloxy]-2-methylpropionové kyselina mé vylučovací poločas u krys asi 5 dní.

Relativně krátký vylučovací poločas je zvléětě důležitý, protože umožňuje, aby bylo terapeutických hladin těchto sloučenin dosaženo rychle za použití jednoduchého režimu dávkování, zahrnujícího pravidelné intervaly dávkování menší než 1 den mezi jednotlivými dávkami .

Stejně tek v případě nějakého nežádoucího účinku těchto sloučenin zabezpečuje relativně krátký vylučovací poločas, že hladina těchto látek v séru rychle klesá na přijatelnou hladinu po přerušení podávání.

Zatím není zpracována zvláštní teorie, co ae týče mechanismu účinku sloučenin obecného vzorce I. Uvažuje se, že jejich účinnost náleží základnímu účinku na arthrltlcké chorobné procesy vytvářející poškození tkání, spíše než pouhému zmírňujícímu účinku na výsledné záněty vzniklé arthritidou.

Proto se uvažuje, že sloučeniny připravitelné podle vynálezu budou cenná i při léčení jiných chorob spojovacích tkání, jako je ateroakleróza, kromě jejich použití při léčení arthritiekýeh kloubních onemocnění, jako je revmatoidnl arthritida, artropatieké lupénka a anhylosní spondylitida.

Pro vyvolání antiarthritických účinků u teplokrevnýeh zvířat budou obecně podávány sloučeniny obecného vzorce I v denní orální dávce například v rozmezí 5 až 100 mg/kg. Na příklad u člověka je vhodná celková denní dávka od 125 do 2 500 mg, podávaných v rozdělených dávkách, je-li to nutné.

Vynález je doložen dále příklady provedení, které jej nija)c neomezují a ve kterých:

všechna odpařování, pokud není uvedeno jinak, se provádějí rotačním vakuovým odpařováním , reakce, jejichž provádění je uváděno při teplotě místnosti, se provádějí při teplotě 18 až 25 °C, výtěžky (kde jsou udávány) jsou čistě ilustrativní a neměly by být chápány jako výtěžky maximálně dosažitelné pro uvedené postupy a všechny sloučeniny, pokud není uvedeno jinak, jsou v racemické (i) formě.

Přikladl

Roztok 7,9 g ethylesteru kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionové ve 100 ml methanolu obsahujícího 11,0 g hydroxidu draselného se zahřívá 2 hodiny na teplotu zpětného toku a odpaří se. Zbytek se rozdělí mezi 100 ml vody a 30 ml etheru. Vodná fáze se oddělí a okyselí 4 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3 a extrahuje 3 x 30 ml etheru. Etherové-extrakty se promyjí vodou, suěí síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek ae překryatáli zuje ze směsi oetanu ethylnatého a hexanu za vzniku 3,5 g kyseliny 2-Q4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionové o teplotě táni 125 až 126 °C.

Výše uvedený substituovaný propionét se získá takto: 1,05 g (50% hmot./hmot. disperze v minerálním oleji) hydridu sodného se přidá k míchanému roztoku 3,48 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-fenylpropionové ve 100 ml dimethylformamidu při 4 °C. Po 1 hodině sa přidá 4,74 g 4-(4-chlorfenyl)benzylchloridu a míchá se nepřetržitě 1 hodinu při 4 °C a pak 20 hodin při teplotě místnosti. Směs se neutralizuje přidáním 1 N kyseliny chlorovodíková a extrahuje etherem. Extrakty se promyjí vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří za vzniku

7,9 g ethylesteru kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylpropionové jako oleje.

Příklad 2

Použitím způsobu popsaného v příkladu 1 se získá 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné kyselina jako pevné látka v 53% celkovém výtěžku, o teplotě tání 128 až 130 °C po rekrystalizaci ze eměsi octanu ethylnetého a hexanu. Použije se methylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-fenylméselné místo ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-fenylpropionové, s intermediérní izolací 2-[4-(4-ehlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylbutyrétu methylnatáho jako olejovité pevné látky vyhovující čistoty.

Přiklad 3

Použitím stejného způsobu jako v příkladu 1 se získá kyselina S-(-)-2-[4-(4-chlorfenyl) benzyj.oxy]-2-f enylmáselné v 15% výtěžku, teplota tání 115 až 116 °C, [a]^ = -52,3°, (e = = 1,098, chloroform), hydrolýzou odpovídajícího S-methylesteru.

S-(+)-methyl-2-hydroxy-2-fenylbutyrét, požadovaný pro výrobu výchozího S-methylesteru, se získá způsobem podle autorů Mc Kenzie a Ritchie (Chem. Ber., 1937, 70, 23) a absolutní konfigurace se zjistí podle absolutní konfigurace S-(+)-2-hydroxy-2-fenylmáselné kyseliny, stanovené autory Mitsui a kol. (Chemistry and Induatry, 1964, 333).

Příklad 4 ml (+)-alfa-methylbenzylaminu se přidá k roztoku 200 g (±)-2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné kyseliny v 1,4 1 ethenolu. Po 10 hodinách při teplotě místnosti se pevná látka, která se vyloučí, oddělí filtrací a pevná látka i filtrát (A) se uchovají.

Pevná látka ae rekrystaluje dvakrát z ethanolu a třepe s 800 ml kyseliny sírové. Získaná směs se extrahuje 1,2 1 etheru, extrakt se promyje vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří. Pevný zbytek se rekrystaluje ze směsi octanu ethylnatáho a hexanu za vzniku 36,0 g (ve dvou výtěžcích) S-(-)-2-£4-(4-chlorfenyl)benzyloxyj-2-fenylmáselné kyseliny, teplota tání 116 až 117 °C, [a]²⁵ = -55,5° (c = 1, chloroform).

Příklad 5

Filtrát A získaný v příkladu 4 se protřepe s 1 1 2 N kyseliny sírové a směs se extrahuje 0,8 1 etheru. Extrakt se promyje vodou, suěl síranem hořečnatým a odpaří; 120 g získaného zbytku, který obsahuje jak racemickou formu (±), tak (+)-formu 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné kyseliny, se rozpustí v 1 1 ethanolu. K roztoku se přidá 50 ml (-)-alfa-methylbenzylaminu. Po ,8 hodinách při teplotě místnosti sa vyloučená pevná látka oddělí filtrací a rekrystaluje dvakrát z ethanolu. Získaný krystalický materiál se suspenduje ve 2 M kyselině sírové a směs se extrahuje etherem, tak, jak je popsáno v příkladu 4. Takto se získá z vysušeného etherového extraktu ve dvou výtěžcích 30,9 g R-(+)-2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenyloctové kyseliny o teplotě tání 117 až 118 °C, [aj^ ⁼ +54,5° (c - 1, chloroform) po rekrystalizaci ze směsi octanu ethylnetého a hexanu.

Příklad 6

Roztok 0,407 g hydroxidu sodného v 10,25 ml vody se přidá k míchané suspenzi 4,0 g kyseliny 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylméselné ve 100 ml vody. Směs se míchá 15 minut a nerozpuštěné látka se odfiltruje. Filtrát se odpaří. Zbylé pevné látka se dále odpaří dvakrát s toluenem (2 x 20 ml) a pak se suší ve vakuu nad kysličníkem fosforečným do konstantní hmotnosti. Získá se 3,95 g sodné soli kyseliny 2-[4-(4-chlorfexiyl)benzyloxyJ-2-fenyltpáselné.

Mikroenalýza: CgjHgQClNaO^ vypočteno: 68,57 % C, 5,0 % H, nalezeno: 68,2 % C, 5,1 % H.

Příklad 7

Použitím stejného postupu jako v příkladu 6, ale za nahrazení hydroxidu sodného roztokem 0,576 g hydroxidu draselného ve 14,8 ml vody, se získá 3,7 g draselné soli kyseliny

2-£4- (4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné.

Mikroanalýza: C^H^ClKOj vypočteno: 65,93 % C, 4,81 % H, nalezeno: 65,9 % C, 4,9 % H.

Příklad 8

Použitím stejného postupu jako v příkladu 6, ale nahrazením hydroxidu sodného roztokem 1,211 g tris(hydroxymethyl)methylaminu v 10 ml vody a použitím 3,81 g kyseliny 2—£4—(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné se získá tris(hydroxymethyl)methylsmonium 2—Q4—(4— -ehlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylbutyrét (4,56 g).

Mikroanalýza: C₂₇H₃₂C1NO . 0,25 H₂0 vypočteno: 64,0 % C, 6,4 % H, 2,8 % N, nalezeno: 63,8 % C, 6,3 » H, 2,5 % N.

Příklad 9

Opakuje se postup podlé přikladu 6 za vzniku vodného roztoku sodné soli 2-£4-(4-chlorfenyl)benzyloxy]-2-fenylmáselné kyseliny, K vodnému roztoku se přidá rpztok 0,564 g chloridu vápenatého v 50 ml vody. Vzniklé hustá sraženina, které se vyloučí, se oddělí filtrací a promyje vodou a ethanolem, suší se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným při 90 °C do konstantní hmotnosti za vzniku 3,86 g vápenaté soli kyseliny 2-[] 4-(4-ohlorfenyl) benzyloxy]-2-fenylmáselné.

Mikroanalýza: ^C46^H4O^C12	OgCa	. 1,5 H₂0
vypočteno: 66,8 % C,	5,2	% H, 8,6	% Cl,
nalezeno: 66,6 % C,	5,2	® H, 8,2	® Cl.
Příklad 10
Přebytek amoniakáln	ího methanolu se přidá k
oxy]-2-fenylmáselné kyše	liny	v 50 ml methanolu. !
luje ze směsi etheru a h	exanu za vzniku	amoniové
-2-fenylmáselné (3,68 g)	•
Mikroanalýza: C^H^CINO	3 ’ <	),25 H₂0
vypočteno: 68,7 % C,	6,1	% H, 3,5	% N,
nalezeno^ 68,7 $ C,	6,1	% H, 3,2	£ N.
Příklady 11	až	14
Použitím obdobného	postupu, jak je	popsáno ’

nolického hydroxidu sodného, se získají déle uvedené kyseliny obecného vzorce I ve výtěžcích 60 až 85 58 hydrolýzou odpovídajících methyl- nebo ethylesterů následovanou rekrystalizací surového produktu ze eměsi ethylacetát/hexan.

. 212245

Příklad R¹ R² Optická Teplota tání forma (°C)

11	H	Ph	(±)	136	až	137
12	H	Ph	( + )	119	až	121	(pozn. a)
13	H	Ph	(-)	120	až	121	(pozn. b)
14	H	4-Cl-Ph	(í)	120	až	122

pozn. a: Γ_α1 ²^ = +104° (c = 1, chloroform)

L J _D pozn. b: = -104° (c = 2,1, chloroform) ^{L J}D

Výchozí suroviny vzorce III je možno získat způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 .

Claims

P 6' E D M 6 T VYNÁLEZU

1. Způsob výroby 2-[4-(4-chlorfenyl)benzyloxy] alkanových kyselin obecného vzorce I,

R¹

Cl

R² ve kterém znamená

R¹ vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a o

R fenyl, popřípadž substituovaný halogenem, nebo jejich farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli, v racemické nebo opticky aktivní formě, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II, (IX) ve kterém znamená

Q alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu a 1 2

R a R mají výěe uvedený význam, a popřípadě se pro přípravu farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli nechá reagovat kyselina obecného vzorce I s bází poskytující farmaceuticky přijatelný kati on, a popřípadě se pro přípravu opticky aktivního izomeru kyseliny obecného vzorce I štěpí racemioké forma kyseliny reakcí s opticky aktivní formou organické báze, vzniklá sůl se oddělí a opticky aktivní forma kyseliny obecného vzorce I se uvolní okyselením výše uvedené soli, něho se postup provede s opticky aktivní formou sloučeniny obecného vzorce II.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce II s bází v organickém rozpouštědle, popřípadě smíšeném s vodou, a při teplotě od 15 do 100 °C,
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako báze používá hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo draselný, jako organického rozpouštědla methanolu nebo ethanolu a hydrolýza se provádí při teplotě v rozmezí od 60 do 80 °C.
4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se používá výchozí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R¹ znamená methyl nebo ethyl, R^Z fenyl a Q mé výše uvedený význam.