KR800001636B1 - 티아졸리딘 화합물의 제조방법 - Google Patents

티아졸리딘 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

티아졸리딘 화합물의 제조방법
본 발명은 치료학상 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 티아졸리딘 화합물 및 그의 약리학상 허용 가능한 염류의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2및 R3은 각각 수소, 저급알킬(예 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸), 또는 페닐핵 상의 임의의 위치에서 1종 이상의 치환기로 치환시켜도 좋은 페닐기로서, 각 치환기는 할로겐(F,cl,Br 또는 I), 저급 알킬(예 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸), 저급 알콕시(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시), 히드록시 및 니트로중에서 각각 선택되며, 또는 R2및 R3은 모두 알킬렌(예 : 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌)형을 취해도 좋다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가수 분해시켜 제조될 수 있다.
Figure kpo00002
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 전술한 정의와 같고,
R는 저급 알카노일(예 : 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴) 또는 저급 알킬카르바모일(예 : 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-, 부틸-, 이소부틸-, 펜틸-, 또는 헥실-카르바모일)이다.
이 가수분해는 통상 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 암모니아 또는 히드라진 등의 염기성 물질 존재 중에 또는 염산 또는 황산 등의 무기산존재 중에 물, 메탄올 또는 에탄올 등의 불활성 용매 내에서 실온하, 바람직하게는 불활성 대기하에서 수행된다.
일반식(Ⅱ)의 원료 화합물은 예컨대 하기 일반식(Ⅲ)의 카르본산의 관능성 유도체를 하기 일반식(Ⅳ)의 L-시스테인으로부터 제조한 4(R)-티아졸리딘카르복실산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 각 식에서, R,R1,R2및 R3은 전술한 정의와 같다.
일반식(Ⅲ)의 카르복실산의 관능성 유도체의 예로는 산 할로겐화물(예 : 산염화물 또는 산 브롬화물), 산무수물, 알킬탄산염이나 무기산 할로겐화물(예 : 염화티오닐, 옥시염화인 또는 삼염화인)과의 혼합산 무수물, 또는 반응성 에스테르(예 : p-니트로페닐 에스테르 또는 p-폴리클로로페닐에스테르)가 있다.
이 반응은 통상 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 염화칼륨 등의 산 수용체 존재하에 물, 염화메틸렌, 클로로포름, 에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 디옥산 또는 디메틸포름아미드중에서 실온 또는 가열 또는 냉각하에 진행시킨다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염 등의 금속염 또는 디시클로헥실아민염, N-메틸헥실아민염, 디에탄올아민염, N-메틸피페라진염, 피리딘염, 피롤리딘염, 디메틸아민염, 디에틸아민염, 브르신염 및 N-메틸-D-글루카민염과 같은 유기염기, 또는 글리신염, 리신염 및 아르기닌염 등의 아미노산염으로 전화시킬 수 있다.
본 발명의 티아졸리딘 화합물은 광학적 이성체, 입체이성체 뿐만 아니라 이들 이성체의 혼합물로서 존재한다. 이들 모두가 본 발명의 범위내에 속한다. 이들 이성체의 혼합물은 필요시에는 분별 경정화 또는 크로마토그라피와 같은 공지의 방법으로 각개 이성체로 분리시킬 수 있다.
고형압증은 노인병의 중요한 위험인자의 하나로 생각되어 수많은 강압제가 개발되고 있는 바, 이뇨제(利尿劑)를 제외하면 신경계에 작용하는 약제와 직접 혈관계에 작용하는 약제로 대별된다. 근년 고혈압증의 주된 요인으로서 레닌-안지오텐신·알드스테론 계에 적지않게 주목이 모아지고 있다. 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 타이졸리딘 화합물은 강력한 안지오텐신 Ⅰ변환 효소 제해 활성을 갖고 있어 강압제로서 신성(腎性)고혈압, 악성, 고혈압, 본태성 고혈압의 치료에 유용하다는 연구 결과의 사실에 입각하여 완성된 것이다.
약리 실험에 의하면, 본 발명의 화합물은 래트에 있어서의 승압 반응의 억제 활성 및 모르모트의 적출회장의 안지오텐신 Ⅰ에 대한 수축 반응의 억제 활성 및 지발성 고혈압증 래트 및 신성 고혈압 래트에 있어서 강압 활성을 나타낸다. 그 뿐만 아니라 화합물(Ⅰ)의 빈박(頻博), 카라게닌 부종형성증대, 래트에 있어서의 브라데키닌 유발 동통(疼痛)반응의 증대 등의 부작용이 부도 적고 래트 및 마우스에 있어서의 급성 독성은 지극히 작다.
전술한 것을 포함한 여러 가지 시험으로 보아, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물(산 또는 염)은 적당하며 또한 상용의 제약적으로 허용되는 부형제와의 이약 제제의 형으로 환자에 부작용을 주는 일 없이 고혈압증의 치료를 위하여 안전하게 투여할 수 있다.
의약 제제는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제 등 상용의 형태를 취할 수 있다.
화합물(Ⅰ)은 또한 그 염의 성인 1일 용량은 경구투여의 경우, 통상 약 30㎎내지 약 1500㎎이고, 이것을 1회 또는 수회로 나누어 투여한다.
본 발명을 실시예를 가지고 상술하면 하기와 같다.
[실시예 1]
3-(3-에틸카르바모일티오프로피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산 1.5g을 질소 분위기하에 4N의 수산화나트륨 20㎖에 서서히 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 이 반응 혼합물에 빙냉하에 희염산을 가하여 pH치가 3이하로 되게 하고 식염수로 포화시킨다. 단리된 유상 물질을 에틸에스테르로 추출시킨다. 추출액을 포화 식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 유거한다. 담황색의 유상 잔사를 공지 방법, 즉 염기 생성물을 아세톤 중의 디시클로헥실아민으로 처리함으로써 디시 클로헥실아민염으로 전환시킨다. 이와 같이하여 백색 결정성 분말체인 융점 195-197℃(이소프로판올)의 3-(3-메르캅토프로피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르북실산의 디시클로헥실아민염을 얻는다.
[비교예 1]
실시예 1의 원료 물질 3-(3-에틸카르바모일티오프토피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르북실산은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
3-에틸카르바모일티오프로피온산 5.3g과 무수벤젠 25㎖로 된 용액에 40-45℃에서 염화티오닐 5.4g을 가하고, 이 혼합물을 40℃에서 30분간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압 농축시킨다. 이와 같이하여 얻은 염화 3-에틸카르바모일티오프로피오닐을 -10℃에서 냉각하에 염화메틸렌 중의 4(R)-티아졸리딘카르북실산 4g과 트리에틸아민 6.7g의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 -8°내지 -5°에서 교반한 다음 다시 4시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서 그 반응 혼합물을 감압 농축시킨다. 그 잔사에 빙냉하에 3N의 염산을 첨가하고 분리된 유상 물질을 클로로포름으로 추출시킨다. 추출액을 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 유거시킨다. 그 담황색 유상 잔사에 초산에틸을 가하여 침전을 여별하여 초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정화하면 회백색 결정체인 융점 137-139℃의 3-(3-에틸카르바모일티오프로피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산이 생성된다. 이 생성물(4g)을 아세톤 40㎖에 용해하고, 이 때 아세톤 10㎖중의 디시클로헥실아민 2.5g을 빙냉하에 첨가한다. 침전을 여별하여 에탄올에서 재결정화하면 백색 결정체인 융점 180∼183℃의 디시클로헥실아민을 얻는다.
[실시예 2]
(A) 실시예 1의 방법을 사용하되, 3-(3-에틸카르바모일티오-2-메틸프로피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산 1.6g을 사용하여, 무색 유상 물질인 3-(3-메르캅토-2-메틸프로피오닐)-4(R)-(티아졸리딘카르복실산을 얻는데, 이것은 방치하면 일부 정출된다. 공지의 방법으로 제조한 3-(3-메르캅토-2-메틸프로피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산의 디시클로헥실아민염은 백색 결정성 분말체로서 융점은 189-191℃이다. 유리산은 공지방법으로 디시 클로헥실아민염을 처리하면 수득되는데 고융점은 112-114℃이다. 비고예 1의 방법에 의하여 3-에틸카르바모일티오-2-메틸프로피온산 5.9g을 사용하여 무색 유상물질인 원료 3-(3-에틸카르바모일티오-2-메틸프로피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산을 얻는다.
(B) 비교예 1의 방법에 따르되, 염화 3-에틸카르바모일티오-2(S)-메틸프로피오닐 4g과 4(R)-티아졸리딘카르복실산 2.7g을 사용하여 무색 유상 물질인 3-(3-에틸카르바모일티오)-2(S)-메틸프로피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산을 얻는다. 대응하는 디시클로헥실아민염의 융점은 121-123℃이다. 이 산 생성물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하면, 융점 112-114℃의 3-(3-메르캅토-2(S)-메틸프로피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산을 얻는다. 공지 방법으로 제조한 이 생성물의 디시클로헥실아민염의 융점은 189-191℃이다. 유리산과 그의 염은 각각 전술한 방법(A)에서 얻은 것과 동일하다.
[실시예 3]
3-(3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산 1g을 질소 분위기하에 물 15㎖중의 히드라진히드레이트 0.4g의 용액에 가하고, 그 혼합물을 실온하에 1시간 교반한다. 이 반응 혼합물은 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 백색 결정성 분말체인 융점 112-114℃의 (3-3-메르캅토-2-메틸프로피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산을 얻는다.
[비교예 2]
실시예 3의 원료 물질 3-(3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
비교예 1의 방법을 사용하되, 염화 3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐 11.7과 4(R)-티아졸리딘카르복실산 9.3g을 사용하여 유상 물질인 3-(3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산을 얻는다. 공지 방법으로 제조한 대응하는 디시클로헥실아민염은 이소프로판올에서 2회 재결정 후의 융점이 201-203℃인 백색 결정성 분말체이다. 유리산은 공지의 방법으로 이 디시클로헥실아민염을 처리하여 얻으며 백색 결정성 분말체로서 융점이 106-108℃이다.
[실시예 4]
3-(3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐)-2-(P-클로로페닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산 6g을 질소분위기하에 3N의 수산화나트륨용액 50㎖에 서서히 가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 이 반응혼합물에 빙냉하에 30% 황산 30㎖를 가하고, 분리되는 유상 물질을 에틸에테르로 추출시킨다. 추출액을 포화 식염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압 유거시킨다. 고체 잔사를 초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정시켜서 백색 결정성 분말체인 융점 100-103℃의 2-(P-클로로페닐)-3-(3-메르캅토-2-메틸프로피오닐)-4(R-티아졸리딘카르복실산을 얻는다.
[비교예 3]
실시예 4의 원료 물질 3-(3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐)-2-(P-클로로페닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산은 다음의 방법으로 제조될 수 있다.
무수 벤젠 25㎖중의 3-아세틸티오 2-메틸프로피온산 5.4g의 용액에 염화티오닐 7.1g을 가하고, 이 혼합물을 50-60℃에서 2시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 감압 농축한다. 이와 같이 하여 얻은 염화 3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐을 -10℃냉각하에 염화메틸렌 중의 2-(P-클로로페닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산 10.7g과 트리에틸아민 8.9g의 용액을 가한 다음, 이 혼합물을 -8°내지 -5°에서 1시간, 실온에서 4시간 교반한다. 이어서 이 반응 혼합물을 감압 농축한다. 잔사에 빙냉한 3N의 염산을 가하고 분리되는 유상 물질을 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압 유거시킨다. 담황색의 유상 잔사를 아세톤 50㎖에 용해하고 아세톤 20㎖중의 디시클로헥실아민 8.2g의 용액을 빙냉하에 가한다. 침전을 여별하여 에탄올에서 재결정하면, 백색 결정성 분말체인 융점 233-234℃(분해)의 3-(3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐)-2-(P-클로로페닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산이 생성된다.
[실시예 5]
염화메틸렌 중의 염화 3-아세틸티오-2(S)-메틸프로피오닐 6.6g, 2-(P-메톡시페닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산 11g 및 트리에틸아민 9g의 혼합물을 비교예 3과 동일한 방법으로 처리하여 담황색유상물질인 3-(3-아세틸티오-2(S)-메틸프로피오닐)-2-(P-메톡시페닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산을 얻는다.
Figure kpo00004
=+78.2(메탄올)
이 생성물을 실시예 3 또는 4의 방법으로 가수분해시킨다. 이와 같이 하여 융점 130-132℃의 3-(3-메르캅토-2(S)-메틸프로피오닐)-2-(P-메톡시페닐)-4(R)-티아졸리딘카르복실산을 얻는다.
상기 실시예 5와 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00005
실시예 1내지 4의 방법과 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
비교예 1내지 3과 유사한 방법에 따라 일반식(Ⅱ)의 다음 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00008

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 티아졸리딘 화합물 및 그의 약리학상 허용 가능한 염류의 제조 방법.
    Figure kpo00009
    상기 각 식에서, R1은 수소 또는 메틸기이고, R2및 R3은 각각 수소, 저급 알킬기 또는 페닐핵상의 임의의 위치에서 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 및 니트로 중에서 각각 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환시켜도 좋은 페닐기, 또는 R2및 R3은 모두 다 알킬렌형을 취해도 좋고, R는 저급 알카노일 또는 저급 알킬카르바모일이다.
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