JPH01258667A

JPH01258667A - 高脂血症治療用組成物

Info

Publication number: JPH01258667A
Application number: JP63287514A
Authority: JP
Inventors: Robert A Izydore; ロバート・エイ・イズィドア; Iris H Hall; イリス・エッチ・ホール
Original assignee: University of North Carolina at Chapel Hill; North Carolina Central University
Current assignee: University of North Carolina at Chapel Hill; North Carolina Central University
Priority date: 1987-11-13
Filing date: 1988-11-14
Publication date: 1989-10-16
Also published as: DK632388D0; EP0321090A3; EP0321090A2; US4946963A; DK632388A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、抗脂血薬としてのＮ−置換インオキサゾリジ
ン−３，５−ジオンおよび唾乳動物（人間以外）の高脂
血症の抑制にそれらを使用する方法に関する。特に、本
発明はインオキサゾリジン−３，５−ジオンから選択さ
れた抗脂血薬によって哺乳動物（人間以外）を治療して
高脂血症を抑制する方法を目指す。

従来の技術および発明が解決すばき課題コレステロール
は哺乳動物、特に人間、のあらゆる組織および血液中に
一般に見られる。肝臓や他の細胞中で他のステロイドや
胆汁酸への基質および膜合成の成分として製造されるの
で、コレステロールやその代謝生成物は胆汁の正常な構
成成分である。認識されているように、多（のよ（知ら
れている食品はコレステロールを含み、い（つかのもの
は他のものよシも多（含んでいる。体のコレステロール
の適正レベルを保持することは現在の食物では重要な要
因となつ℃いる。というのは甲状腺機能低下症や糖尿症
のような疾患やコレステロールを高濃度に含む食物の摂
取は高脂血的疾患状態と相関した血中コレステロールの
高レベルをもたらし得ることを医学が証明しているから
である。

哺乳動物におけるコレステロール、リン脂質および／ま
たはトリグリセリド９しはルの上昇と関連付けられる健
康状態を通常高脂血症とみなす（すなわち本明細書中で
使用する場合、高脂血症という意味は高コレステロール
血症と高トリグリセリド９血症の両方を含むことを意味
し、従って抗脂血効果を持つ化合物はコレステロールゴ
ｄよび／またはトリグリセリド脂質レベルを低下させる
活性を示すであろう）。高脂血症は他の心血管性疾患状
態を引き起こし得るアテローム性動脈硬化症のような重
大な健康上の問題を起こし得る。脂質は血中では主にコ
レステロールおよびトリグリセリドとして存在し、少量
はリン脂質、脂肪酸および脂肪酸エステルとして存在す
る。遊離脂肪酸は血漿アルブミンと結合してお）、その
他の脂質はタンパク質と複合体を形成して、いわゆるリ
ポタンパクとして存在する。これらは組成、大きさおよ
び密度が異なり、アポタンパク成分の比重によって超低
比重リポタンパク（ＶＬＤＬ）　、低比重リポタンツク
（ＬＤＬ）および高比重リポタンツク（ＨＤＬ）を含む
。ＶＬＤＬとＬＤＬ分画がアテローム性動脈硬化症に関
連しているという医学的な証拠が示している。

対照的にＨＤＬ分画はコレステロールを血管壁から肝臓
へ運び、そこでコレステロールは処理されて胆汁に排泄
されると考えられている。高脂血症状聾はアテローム性
動脈硬化症を強めるので、ＶＬＤＬおよびＬＤＬコレス
テロールは増加Ｌ、ＨＤＬコレステロールは減少する。

臨床データによると高濃度のＨＤＬコレステロールと低
濃度のＬＤＬコレステロールは人間を心筋梗塞から保護
するので有効な抗脂血薬はこの比率を逆転する必要があ
る。従ってＶＬＤＬおよびＬＤＬ分画のコレステロール
濃度を低下させ、ＨＤＬ分画のコレステロール濃度を増
加させるように、高脂血症に悩む哺乳動物を治療するこ
とが強く望まれる。

市販されている薬としてはニコチン酸誘導体、クロフィ
ブラート、コレスチラミンおよびコレステロールがある
。哺乳動物の高脂血症治療用に多（の化合物が提案され
ている。例えば米国特許部４．４９９，３０３号には有
効な抗脂血薬として新規のｇ類（ＯＮ−ベンジルスルフ
ァミン酸塩、Ｎ−ベンゾイルスルファミン酸塩、および
ベンゾイルスルホンアミドの使用が記述されている。米
国特許部４．３９５，４１７号は有効な抗脂血薬として
環状イミド９、ジオン、還元型ジオンおよび類似物の使
用を提案している。オルチン酸もラットの血漿脂質しは
ルを減少することが示されている。１．）］、］ホー７
５９−６４１９８５）；１．Ｈ，ホール、Ｇ、Ｈ，ココ
ラス（ｃｏｃｏｌａａ）およびＷ、Ｌ、ウィリアムス（
Ｗｉ’ｌｌｉａｍｓ　）　。

Ｊｒ、、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、７３．１８−２
０（１９８４）。

米国特許部４，６３９，４４４号には有効な抗脂血薬と
して３，５−ジアルキル−４，６−ジアリールチトラヒ
ドロー２８−１．３．５−チアジアジン−２−チオンル
シ導体が記述されている。米国特許第４，６８１，８９
３号はいくつかのトランス−６−（２−（３−または４
−カルボキシアミド−置換ピロル−１−イル）アルキル
ツー４−ヒドロキシピラン−２−オンおよびそれらの開
環した酸が強い抗脂血薬であると教示している。また、
米国特許第４，３５１，８４４号には天然の発酵産物で
あるメビノリンから誘導される抗コレステロール血症性
ラクトン化合物およびそれらの遊離酸が記述されている
。さらに最近ある種の４−ピリミジンカルボン酸を使用
して高脂血症を抑制することがホールらによってＪ、Ｐ
ｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、７４．７５９（１９８５）に記
述された。

高脂血症の抑制に多（の化合物や方法が提出さねたにも
かかわらず、血清中のりボタンバク脂質レベルを低下さ
せる効果を高める薬物が未だに必要とされている。

それゆえ、本発明は噴孔動物に投与するとＬＤＬ分両の
コレステロールを望ましく減少させるとともにＨＤＬ分
画のコレステロール濃度を著るしく増加させるある種の
抗脂血性化合物を供給する。さらに、トリグリセリドや
中性脂質を肝臓から組織へ運ぶＶＬＤＬ分画中のトリグ
リセリドや中性脂質濃度も著しく減少する。

課題を解決するための手段本発明は抗脂血活性を持ち、構造式（Ｉ）凸（式中Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なったものであ
るが、Ｒ３がアルケニルまたはシクロアルケニル基であ
る時には両者とも水素であることはないもので、水素；
炭素数１〜１８のアルキル；炭素数１〜１８の置換アル
キル；環の炭素数４〜１０の７クロアルキル；環の炭素
数４〜１０の置換シクロアルキル；炭素数１〜８のアル
コキシ；アミド９；カルバモイル；アシロキシ：アルコ
キシカルボニル；ハロゲン；アリールおよび置換アリー
ルから選択されるか；またはＲ１およびＲ２が一緒に０
３〜Ｃ７のアルキレン基を形成しており；そしてＲ３が
水素；低級アルキル；置換低級アルキル・；シクロアル
キル；置換シクロアルキル；アリール；置換アリール；
−ＣＯＲ’、ただしＲ４が水素、低級アルキル、ｈｅ低
級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ア
リール、または置換アリールである基；−ＣＯＮＨＲ５
、ただしＲ５がＲ４と同様の意味を持つ基；アルコキシ
カルボニル基−Ｇｏ２Ｒ６、ＬだしＲ６がＲ４と同様の
意味を持つ基；アルケニル基−ＣＲ７＝ＣＲ８Ｒ９、こ
こでＲ７、Ｒ８およびＲ９はＲ４と同様の意味を持つが
、同一であるかまたは異なりたものであシ得る基；シク
ロアルケニル基ただしｎが３から８の整数のもの；また
は基ただしＲＩＯおよびＲ１１がＲ４と同様の意味を持
つかまたはＲＩＯおよびＲ１１が一緒ＫＯ３〜Ｃ７のア
ルキレン基を形成し、Ｒ１２およびＲ１３が同一または
異なったものであり得るもので、ＲｓよびＲと同様の意
味を持つがＲ１およびＲ２の両者が水素であることはな
い）の化合物、それらの医薬として許容される塩、およ
びそれらの混合物を有効量を哨乳動物（人間以外）に投
与することを特徴とする噴孔動物（人間以外）の高脂血
症を抑制する方法を供給する。

さらに本発明は医薬として許容される担体とともに、抗
脂血活性を持つ上記の構造式（１）の化合物およびそれ
らの医薬として許容される塩、（ここでＲ３は−ＣＯＲ
４、ただしＲ４が水素、低級アルキル、置換低級アルキ
ル、シクロアルキル、１攪換シクロアルキル、アリール
、またはｖｆｆｉ換アリールである基；　−ＣＪＤＮＨ
Ｒ５、ただしＲ５がＲ４と同様の意味ヲ持ツ基；アルコ
キシカルボニル基−ＣＯ２Ｒ６、ただしＲ６がＲ４と同
様の意味を持つ基；アルケニル基−鵠？　＝　ｃＦ１８
Ｒ９、ただしＲ７、Ｒ８およびＲ９はＲ４と同様の意味
を持つが同一であるかまたは異なつたものであり得る基
；シクロアルケニル基ただしｎが３から８の整数のもの
；または基ただしＲＩＯおよびＲ１１がＲ４と同様の意
味を持つかまたはＲＩＯおよびＲ１１が一緒に０３〜Ｃ
７のアルキレン基を形成し、Ｒ１２およびＲ１３は同一
または異なりたものであり得るもので、Ｒ１およびＲ２
と同様の意味を持つが、Ｒ１およびＲ２の両者が水素で
あることはない）を抗脂血症的に有効な倚含む医薬組成
物を供給する。

抗脂血薬として使用され得る多数のイソオキサゾリジン
−３，５−ジオン化合物は新規のものであシ、従つて本
発明の実施態様として新規種類の化合物を示す。特に抗
脂血活性を示す構造式（式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ
炭素数１〜４のアルキルであり；Ｒ３は炭素数１〜４のアルコキシ基を１〜３個含むアル
コキシベンゾイル基、炭素数１〜４のアルキル基を含む
アルキルはンゾイル基、ハロベンゾイル基、または基ただしＲＩＯＳよびＲ１１は一緒に０３〜Ｃ７のアルキ
レン基を形成し、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ炭素数
１〜４のアルキルである）のインオキサゾリジン−３，
５−ジオン、それらの医薬として許容される塩、および
それらの混合物である。具体的には１．１−ビス−（２
−（４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジ
オン）〕シクロヘキサン：２−　（３，４，５−トリメ
トキシベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリ
ジン−３，５−ジオン；２−（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，
５−ジオン；２−（４−メトキシベンゾイル）−４，４
−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン；２−
（４−メチルベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキ
サゾリジン−３，５−’）オン；および２〜（４−クロ
ロベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキサシリシア
ー３．５−’；オンである。好適なのは、２−　（３゜
４．５−）ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジエチル
イソオキサゾリジン−３，５−’）オン；２−（４−メ
チルベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−３，５−ジオン；または２−（４−クロロベンゾイ
ル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−
ジオンのような化合物である。

本明細書中で指示したように、「抗脂血活性」とは投与
した動物中、特に血清および大動脈壁のような血管壁中
のコレステロールおよび／またはトリグリセリド９０レ
ベルを低下させる式（Ｉ）の化合物の能力を指す。

多数のインオキサゾリジン−３，５−ジオンの合成が文
献に記載されている。例えばＮ−ベンゾイル−４，４−
ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオンの合成は
Ｇ、シンナー（Ｚｉｎｎｅｒ）ｇよびＲ０ＣＡ６５：１
０５７５ｆに記載されている。同様に、Ｎ−アセチルイ
ソオキサゾリジン−３，５−ジオンは重合に関して研究
されている。Ａ、Ｂ、ＩＪコン（２）１３３−４０（１
９８６）（す７／８６−３００９５）は、それぞれアル
ド−スリダクターゼ阻害剤および抗凝血剤としてＮ−ア
シル置換基を欠くインオキサゾリジン−３，５−ジオン
を検討している。しかし、この参考文献では、インオキ
サゾリジン−３，５−ジオン化合物の抗脂血活性に関し
ては、何も示唆されていない。

我々は上記の式（Ｉ）のインオキサゾリジン−３，５−
ジオン化合物が哺乳動物の血清Ｒよび犬動脈壁脂質を効
果的に低下させることを見い出した。本明細書中で使用
される哺乳動物なる用語はその通常の意味で用いられて
いる。従ってマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ
、ヒツジ、ウシなどばかりでな（人間も同様に含んでい
る。本発明の抗脂血薬を用いることによりて、アシルＣ
ｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（コレス
テロールエステル）、アセチルＣｏＡカルボキシラーセ
（ｇＩｆ肪酸）、８ｎグリセロール−３−ホスフエイト
アフルトランス７エラーゼおよびホスファチジレイトホ
スホヒドロラーゼ（トリグリセリド）、およびヘパリン
誘発の膜結合リポタンパクリパーゼ（血漿）の血清レベ
ルの低下と同様にコレステロール合成の速度制限酵素（
ＨｌｖｉＧ　ＣｏＡ　ＩＪダクターゼ）の活性阻害も観
察された。

本発明の抗脂血性インオキサゾリジンジオンは血清コレ
ステロールやトリグリセリドレイルと大動脈壁コレステ
ロールレベルの両方とも減少させることができ、ニコチ
ン酸誘導体、クロフィブラート、クレスチラミンおよび
コレステロールのような市販されている抗脂血薬よシも
少ない投与量で使用できる。我々は、本発明のインオキ
サゾリジンジオン薬を用いることによってＨＤＬコレス
テロールレベルの著しい上昇および排泄物を経由する胆
汁への脂質排泄の促進によるＶＬＤＬおよびＬＤＬコレ
ステロールレはルの低下を観察している。

本明細書中では゛低級アルキル°および０低級アルコキ
シ”なる用語は炭素数１〜８の置換基を指すことを意味
しておシ、直鎖または分枝があシ得る。好適なアルキル
基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルが挙げられ、よシ好適
な基はメチルまたはエチルである；好適なアルコキシと
してはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ
が挙げられ、よシ好適なのはメトキシである。

適当なシクロアルキル基の具体例としてはシクロブチル
、シクロ５ンチルマタハシクロヘキシ／ｌ／があり、好
適なのはシクロヘキシルである。

１置換アルキル“および１置換シクロアルキル“なる用
語は少なくとも１個の置換基の付いたアルキル基（ここ
でアルキル基は炭素数１〜８である）および少な（とも
１個の置換基の付いたシクロアルキル基（ここでシクロ
アルキル基は炭素数４−１０である）を指すことを意味
する。置換基としては、例工ば、アルキル、アルコキシ
、オキソ、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトロ、
アリール、カルバモイル、アミン、アミド９．アシロキ
シ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルチオ、スルホキ
シド、スルホン、チオール、スルホニル、スルフアノ、
ホスホノおよびシリルがある。

本明細書中では、”アリール”なる用語は炭素数で任意
に１個またはそれ以上の一〇−１−Ｓ−１−Ｎ−から選
択されるヘテロ原子を含む芳香族基を含むことを意味す
る。例としてはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオゾリル、キノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、また
はベンズオキサシリルが挙げられる。

”置換アリール“なる用語は少なくとも１個の置換基の
付いた芳香環の存在を指す。置換基としては、例えば、
低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、ア
シル、アルコキシカルボニル。

ハロゲン、ニトロ、カルバモイル、アミン、アミド、ア
シロキシ、ヒト８０キシ、カルボキシ、アルキルチオス
ルホキシド、スルホン、チオール、スルホニル、スル７
アノ、ホスホノおよびシリルがある。

曽ハロゲン”および接頭辞”ハロ”は臭素、塩素、フッ
素およびヨウ素原子を含み、塩素または臭素原子が好適
である。

本明細書中では、１アミドなる用語は炭素数１〜１２の
基である。具体例としてはホルムアミド、アセトアミド
、プロピオンアミド、ベンズアミド、フルアミド、フェ
ニルアセトアミド、およびクロルアセトアミド９、トリ
フルオルアセトアミドヤニトロＲンズアミｒのようなそ
れらの置換誘導体がある。

゛カルバモイル”なる用語は式−ＣＣＭＲ”　Ｒ１５の
基（ここでＲ１４およびＲ１５はそれぞれ水素、上で定
義されたような低級アルキル、上で定義されたようなア
リールであるか、またはその窒素原子と一緒に５〜７員
環の飽和複素環状のアミノ基を形成し、任意に一〇−１
−Ｓ−１−ＮＨ−１および−Ｎ（ＧＨ３）−からなる基
から選択した１個またはそれ以上の原子を環に含むアリ
ールである）の−グループである。

本明細書中では、”アシロキシ”なる用語は弐Ｒ１６Ｃ
ＯＯ−の基（ここでＲＸ６は水素原子または任意に置換
された低級アルキル、シクロアルキルまたはアリール基
を含む）を含むことを意味する。

１アルケニル”なる用語は少な（とも１個の二重結合を
持つ基を指し、シクロアルケニルや−ａＲ７＝　（ｍ８
Ｒ９基（ここでＲ７、Ｒ８およびＲ９は水素、低級アル
キル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、アリールまたは置換アリールである）を含む
。

式（ＩＩＫよりて定義された種類の範囲に入るもののう
ち好適な化合物はＲ１とＲ２が同じで、低級アルキルで
アシ、好適なのはＣ１〜Ｃ６アルキル、最適なのはエチ
ル、のものである。

特に好適な種類の抗脂血薬は２−ベンゾイル−４，４−
ジアルキルインオキサゾリジン−３，５−ジオン化合物
（ここでフェニル環は１個またはそれ以上の低級アルキ
ルや低級アルコキシ置換基またはハロゲン原子に置換さ
れている方が好ましい）である。好適な化合物としては
一〇ＯＲ４基中のＲ４がトリメトキシフェニル、ジメト
キシフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ク
ロｏ７エ二ルまたはフェニルであるものが挙げられる。

もう一つの好適な化合物群はＲ３がアルケニル置換基−
ＣＲ７＝ＧＲ８Ｒ９（ここでＲ７はメチルまたはフェニ
ルで　Ｒ８とＲ９が両方とも水素である）のものである
。

従って、犬山で表わされる薬物群のうち、以下の化合物
が意図された薬剤である：２−（２−プロペニル）−４，４−ジエチルイソオキサ
ゾリジン−３，５−ジオン；２−（２−プロペニル）−４，４−ジメチルイソオキサ
ゾリジン−３，５−ジオン；２−（２−ブテニル）−４−エチルイソオキサゾリジン
−３，５−ジオン；２−（２−プロペニル）−４，４−：）フェニルインオ
キサゾリジン−３，５−ジオン；２−（ｌ−７エニルエテニル）−４，４−ジエチルイソ
オキサゾリジン−３，５−ジオン；２−（ｌ−７エニル
エテニル）−４，４−ジー（３−クロロプロピル）イン
オキサゾリジン−３゜５−ジオン；２−（ｌ−７エネチテニル）−４，４−ジメチルイソオ
キサゾリジン−３，５−ジオン；１．１−ビス−（２−
（４，４−ジエチル・インオキサゾリジン−３，５−ジ
オン）〕シクロヘキサン；１．１−ビス−（２−（４，
４−ジメチルイソオキサゾリジン−３，５−’；オン）
〕シクロヘキサン；２−（３，４，５−）ジメトキシベ
ンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３
，５−ジオン；２−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）−４，４−ジメチルイソオキサゾリジン−３，５
−ジオン；２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４
，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−’；オン
；２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジ
メチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン；２−ベン
ゾイル−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５
−ジオン；２．２−ビス−（２−（４，４−ジエチルイソオキサゾ
リジン−３，５−ジオン）〕フロパン；２−（４−メト
キシベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−３，５−ジオン；２−（４−メチルベンゾイル）−
４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン
；および２−（４−クロロはンゾイル）−４，４−ジエ
チルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン。

医薬として許容される塩に変換できる式（Ｉ）の化合物
では、それらの塩も使用され得る。これらの塩は塩酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、安息香酸塩または酢酸塩のように
無機酸や有棲酸から形成される酸付加塩や、ナ）　ＩＪ
ウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩のように塩
基によって形成される塩があ）得る。

脂質しはルの上昇に悩む患者の治療に必要となる式（Ｉ
Ｉで定義された抗脂血的に活性な化合物の量は投与の経
路や治療中の患者の状態によって変化し、最終的には主
治医の裁ｄによる。しかし、本活性化合物の適当な投与
毎は１日当シ約１から約１００ｍ’ｉ／ｋＦ１体重の範
囲内であり、好適なのは日々、約４から約１６”ＩＰ／
ＩＶである。従って、例えば（体重的７０ｋｇの）人間
に１日に４回というような複数投与で与える時には、活
性化合物の典型的単位または分割投与量は約１５（Ｃ１
９である。

投与物の形状は決定的では々（、経口、口腔、非経口ま
たは直腸投与用や、または吸入や吹入による投与に適し
た形状に処方することができる。

そのうち経口投与が好適である。

経口投与用の錠剤およびカプセルは例えばでん粉やポリ
ビニルピロリドンの粘液のような結合剤；乳糖、微品性
セルロースやコーンスターチのような充填剤；ステアリ
ン酸マグネシウムやステアリン酸のような潤滑剤；ジャ
ガイモでん粉、クロスカルメロースナトリウムやでん粉
グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤；あるいはラウ
リル硫酸ナトリウムのようなｄ固剤などの従来からの賦
形剤を含有し得る。錠剤は技術的によ（知られた方法に
従ってコーティングし得る。

経口用液体製品は例えば水性や油性の懸濁液、溶液、乳
濁液、シロップまたはエリキシルのような形状が可能で
あシ、あるいは使用前に水や他の適当な溶媒と組合せる
乾燥製品としても可能である。このような液体製品は例
えばンルビトールシロップ、メチルセルロース、ブドウ
糖／砂糖シロップまたはカルボキシメチルセルロースの
ような懸濁剤；ソルビタンモノオレエイトのような乳濁
剤；フロピレンクリコールやエチルアルコールのような
非水性溶媒（食用油も含み得る）；およびｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチルやエチルまたはンルビン酸のような防
腐剤などの従来からの添加物を含有し得る。カルボキシ
メチルセルロースの１チ水溶液を用いるのは適当である
。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩は
、例えばカカオ脂や他のグリセリドのような従来からの
座薬基剤を含む座薬に処方することもできる。

口腔投与用としては、組成物は従来からの方法で処方さ
れた錠剤やロゼンジの形状をとシ得る。

式（Ｉ）の化合物やその医薬として許容される酸付加塩
は注射や継続的注入によって非経口投与用に処方され得
るし、アンプルにおける単位投与形や防腐剤を添加した
複数投与形も可能である。

組成物は油性や水性溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液
のような形状をとシ得るし、懸濁剤、安定剤および／ま
たは分散剤のよう々処方剤を含有し得る。言い換えると
、活性成分は使用前に発熱物質を含まない滅菌水のよう
な適当な溶媒と組合せるための粉末形も可能である。

従って、式（Ｉ）の化合物やそれらの医薬として許容さ
れる塩を高脂血症にかかっている人間や動物被検者を治
療するための薬剤の製造に利用し得ることが認識される
であろう。

２位が置換されたインオキサゾリジン−３，５−ジオン
はヒドロキサム酸の環状Ｎ−置換類似物である。それら
は一般にはＮ−置換ヒドロキシルアミンと有機塩基存在
下のマロニルクロリドまたはマロン酸エステルとの反応
によって合成される。

従って式（Ｉ）の化合物やそれらの医薬として許容され
る塩は下記のようにして合成し得る。

一般的工程（Ａ）に従って式（ＩＩ）の化合物〔式中Ｒ
１とＲ２は上で定義されたものであり　、Ｒ３／はＲ３
と同じである。ただしＲ３′は一〇〇ＮＨＲ５やＣＯ２
Ｒ６（ここでＲ５とＲ６はＲ４と同じ意味を持つ）、ま
たは−ＯＲ？、＝ＣＲ８Ｒ９基（ここでＲ７、Ｒ８およ
びＲ９は上で定義されたものである）、または基（ここ
でｎは上で定義されている）、または基（ここでＲ１０
、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は上で定義されたもので
ある）は表わさない〕は代価の化合物（式中ｘ１とｘ２
のそれぞれは同一または異なったものが可能であシ、塩
素や臭素のようなハロゲン原子や、メトキシやエトキシ
のようなアルコキシ基のような容易に置換できる原子や
基であシ、Ｒ１とＲ２は上で定義されたものである）を
式（ＩＶ）の化合物Ｒ”−ＮＨ−ＯＨ（Ｒ’）（式中Ｒ３′は上で定義されたものである）と反応させ
て合成することができる。

反応はトリ（低級アルキル）アミ／（例、トリエチルア
ミン）やピリジンのような三級有機塩基などの有機塩基
の存在下で行なうのが好ましい。

塩基は〔弐りの化合物に対して例えば５０％過剰〕過剰
に使用し得る。

反応は炭化水素（例、シクロヘキサン）、ハロゲン化炭
化水素（例、塩化メチレン）、エーテル（例、ジエチル
エーテル）から選択された一種の溶媒や、またはそれら
の溶媒の混合物のような溶媒混合液中で行なうのが望ま
しい。特に好適な溶媒はジエチルエーテルである。

反応は一１０℃と反応混合物の沸点との間の温度、例え
ば−１０℃から＋８０℃の範囲内の温度で都合よく行な
うことができる。

さらに発明の観点に従って、我々は一般式（ＩＩ）の化
合物（ここでＲ１、Ｒ２神よびＲ３は上で定義されたも
のであるが、さらにＲ３は水素、アリールあるいは置換
アリールは表わさない）を式（Ｖ）の化合物（式中ＲとＲは上で定義されたものである）を適当な塩
基の存在下で式（Ｖｌ）の化合物Ｒ’−Ｎ　−Ｃ−０（
Ｍ）（式中Ｒ５は上で定義されたものである）あるいは適当
な塩基の存在下、式（至）の化合物Ｚ−ＣＯ□Ｒ６ω）（式中Ｒ６はＲ４と同じ意味を持ち、２は塩素や臭素の
ようなハロゲンなどの容易に置換できる原子や基である
）と反応させることによって合成する工程回を供給する
。

弐菌の化合物は前に述イたように代価の化合物（ここで
ＸＩ、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２は上で定義されたものであ
る）を弐〇Ｄの化合物ＮＨ２−ＯＨ（’ｖ［）または式（至）の適当な酸塩と反応させて合成する。

この反応はピリジンのような適当な塩基の存在下で行な
うのが好ましい。

発明のもう一つの観点に従うと、−数式（１１の化合物
（ここでＲ３は基−ＣＲＴ　＝ＣＲ８Ｒ９を表わす。た
だしＲ７、Ｒ８およびＲ９は上で定義されたものである
）を上で定義されたようなもので　Ｒ１とＲ２が両方と
も水素であることはない弐−の化合物と過剰の塩基（例
えば代価の化合物に対して５０チモル過剰）の存在下で
式α）の化合物８　　Ｒ７Ｒ９−ＯＨ−Ｇ＝　ＮＯＨ（■）（式中Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は上で定義されたものであ
る）と反応させる上述の工程（Ａ＞の方法によって合成
する工程０がある。

さらに進んだ発明の観点に従うと、−数式（Ｉ）の化合
物〔ここでＲ３は基（式中ｎは上で定義されたものである）を表わす〕１−
（例えば式＠）の化合物に対して）化学量論的量の適当
な塩基の存在下で、上で定義されたもので、Ｒ１とＲ２
が両方とも水素でないような武器の化合物と式（Ｘ）の
化合物（式中ｎは上で定義されたものである）と反応させる上
述の一般的工程（Ａｌの方法によって合成する工程の）
がある。

なお−層進んだ発明の観点に従うと、−数式（１）の化
合物〔ここでＲ３は基凸（式中Ｒ１０、Ｈｌｌ、Ｒ１２およびＲ１３は上で定義
されたものである）を表わす〕を（例えば代印の化合物
に関して５０％モル過剰のような）過剰量の適当な塩基
の存在下で、上で定義されたもので、Ｒ１とＲ２が両方
とも水素でないような弐−の化合物と、上で定義された
ような式（］Ｘ）の化合物または上で定義されたような
式■の化合物との反応による一般的工程（Ａ）の反応に
よって合成する工程（Ｅ）がある。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖｌ）、（ロ）、ｅｔ、（
ＩＸ）　オ！　ヒ■の化合物は技術的にはよく知られて
おシ、市販されているかまたはそれらの合成法が以前に
記述されている。

反応生成物は酸および／または塩基による抽出。

再結晶化、カラムクロマトグラフィー２よび高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む種々の従来からの
分離操作によりて、例えば少量の交差反応生成物を含む
かも知れない反応混合物から分離され得る。

多（の−数式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩
はアセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチ
レまたはメタノールやエタノールやプロノノールのよう
なアルコールのような適当な溶媒中で、−数式（１１の
化合物を適当な酸または塩基と反応させることによって
合成し得る。

医薬として許賽される塩はい（つかの−数式（Ｉ）の化
合物の他の医薬として許容される塩を含む他の塩から従
来の方法を用いて合成することもてきる。

アセトンオキシムとジアルキルマロニルクロリド９トの
反応生成物アセトンオキシムはトリエチルアミンの存在下。

０℃でジアルキルマロニルクロリド（ジメチルマロニル
クロリドおヨヒシエチルマロニルクロリト９を含む）と
反応して、生成物として２−（２−プロペニル）−４，
４−ジメチルインオキサゾリジン−３，５−ジオン（４
α）および２−（２−プロペニル）−４，４−ジエチル
イソオキサゾリジン−３，５−ジオン（４ｂ）を含む２
−（２−プロイニル）インオキサゾリジン−３，５−ジ
オン、および２，２−ビス−（２−（４，４−：）メチ
ルイソオキサゾリジン−３゜５−ジオン）〕プロ／セン
（５りおよび２．２−ビス−（２−（４，４−ジエチル
イソオキサゾリジン−３゜５−ジオンン〕プロノ署ン（
５”）をｔｔｒ２．２−ビス−〔２−（インオキサゾリ
ジン−３，５−ジオン）〕プロ、１ンが得られた。少量
生成する物としては４゜４−ジメチルインオキサゾリジ
ン−３，５−ジオン（６α）および４．４−ジエチルイ
ソオキサゾリジ７−３．５−ジオンが得られた。表Ｉに
単離された生成物についてのパーセント収率データを示
す。４ｂと５ｈのパーセント収率は、アセトンオキシム
とジエチルマロニルクロリドとの反応を過剰のトリエチ
ルアミンの存在下で行なうと大きく増加した。

４ａ　　　　　　　　　　１３ａ４ｂ　　　　　　　　　　６１３ｂ５ａ　　　　　　　　　　２１ＰＬ５ｋｌ　　　　　　　　　　２２ａ５１” ６ａ　　　　　　　　　　　２ａ１反応を化学量論的な量のトリエチルアミンで行なった
。　反応′！１−ｓｏｂ過剰のトリエチルアミンで行な
った。

２−（２−プロペニル）イノオキサゾリジン−３，５−
ジオンと２．２−ビス−〔（２−インオキサシリジン−
３，５−ジオン）〕プロノぞンの荷造はそれらのスペク
トルデータゴロよび元素分析データから確認した。２−
（２−プロペニル）インオキサゾリジン−３，５−ジオ
ンは強いＭＳ分分子インピークを示した。２，２−ビス
−〔２−（イソオキサゾリジン−３，ｓ−１オン）〕プ
ロパンはμｓ分子イオンビークを示さなかったが、代シ
に分子イオンの中心Ｍ２原子からインオキサゾリジン−
３，５−ジオンラジカルがアルファ開裂して生ずるマス
部分ピークを強（示した。４αと４ｂのＵＶスはクトル
データはイソオキサゾリジン−３，５−ジオンについて
初めてのＵＶデータを報告する。それらの化合物はそれ
ぞれ吸収極大（アセトニトリル）２２２ｎｍおよび２２
３ｎｍを示した。

化合物６αは白色結晶性固体として単離された。

これは以前に報告されている。４．４−ジエチルイソオ
キサゾリジン−３，５−ジオンは５ｂとの混合物として
低収率で得られた。混合物中に存在することは−ｒ　ス
、Ｘ、ベクトルがｒｎ／ｚ　１５７．０７３７（Ｍ＋）
を示すことと、Ｉ　ＨＮＭＲスペクトルがδ９−１０に
広いシングレットとして七〇Ｎ）１結合を示したことに
よって示された。その混合物の塩化メチレン溶液を炭酸
ナトリウム溶液で抽出すると、４．４−ジエチルイソオ
キサゾリジン−３，５−ジオンのＮＨピークがｌＨＮＭ
Ｒスはクトルから消失した。

融点？よび沸点は未補正である。赤外（ＩＲ）スハクト
ルはベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）のアキＳ：）ブ（Ａ
ｃｃｕｌａｂ）　１０分光光度計によって記録した。紫
外（ＵＶ）スペクトルはベックマンＤＢＧ分光光度計に
よりて記録した。ｌＨＮＭＲは・；リアｙ　（Ｖａｒｉ
ａｎ）のＦ、Ｍ−３６ＯＡ分光計で記録した。マス（質
量）スペクトルはリサーチトライアングルインステイテ
エートオプマススペクトロメトリ−（ｔｈｅ　Ｒθｓｅ
ａｒｃｈＴｒｉａｎｇｌｅ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ
　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒ７）〔米国、ノー
スカロライナ、リサーチトライアングルパーク（Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ　Ｔｒｉａｎｇ’ｌｅ　Ｐａｒｋ）　）にお
いてＡＥＩ−９０２マス分光計で決定した。元素分析は
インテグラルミクロアナリティカルラボラトリーズ（工
ｎｔｅｇｒａｌ　ＭｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａＩＬａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）〔ローリ（Ｒａｌｅｉｇｈ）　
、　Ｎ、０．　）　テ行なった。アセトンオキシム、ジ
エチルマロニルクロリド９およびマロニルクロリドは市
販のものを購入した。ジエチルマロニルクロリドはＳ、
Ｂ、スＲツク（Ｓｐｅａｋ）、　ｄヤーナルオプジアメ
リカンケミカルンサイアティ（Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ　、　）、Ｂ、２８７６（１９５２）の方法で合
成した。エチルエーテルは水素化リチウムアルミニウム
存在下で蒸留して乾燥させた。

以下の実施例は本発明をより十分に説明するために示す
が、それらの範囲に限定すると解釈されるイきものでは
ない。

般的操作アセトンオキシム３．６５　Ｆｌ　（５，００ｍｍｏｌ
ｅ）とトリエチルアミン（１５，０ｍｍｏｌｅ）を無水
エチルエーテル（１５０７１１りを溶かした液を攪拌し
なから０−５℃に冷却した。マロニルクロリド（５，０
０ｍｍｏｌｅ）の無水エチルエーテル溶液を１時間かけ
て滴加し、〇−５℃で攪拌を１時間続けた。トリエチル
アミン塩酸塩の沈殿を濾過で除き、ｔＰｇを真空下で濃
縮すると生成物が残留物として得られた。エーテルＰ液
を１０％塩酸で洗浄して過剰のトリエチルアミンを除き
、濃縮前に無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。

Ａ、アセトンオキシムとジエチルマロニルクロリドトの
反応上記の一般的操作によって粗製生成物を合成した。その
生成物残留物を熱シクロヘキサン（６５ｄ）中で加熱し
、その熱溶液をデカントして不溶性油と分け、フリーザ
ー中で冷却した。白色沈殿を濾過して分け、石油エーテ
ル（１５ｍＱ中で加熱した。

不溶性固体ｔＦ遇すると４，４−ジメチルイソオキサゾ
リジン−３，５−ジオン（６α）（２％）が白色固体と
して得られた。ｍｐ１０６−１０９℃；Ｇ、ジ／ナー（
Ｚｉｎｎｅｒ）、　Ｈ，ルーテ（Ｒｕｔｈｅ）、および
り、ボース（Ｂｏｓｅ）、ファルマジ（Ｐｈａｒｍａｚ
ｉｅ）、２９．１６（１９７４）；　”ＨＮＭＲ（重ア
セトン）：δ９．４５（ｂｒｓ、ＩＨ）、１．４４　（
ｓ、６Ｈ）　；−ｖススベクトルｍ／ｚ。

Ｃ５Ｈ７Ｎｏ３の計算値：　１２９．０４５゜実測値８
１２９゜０４２８゜その石油ニーテルル液を冷却して濾
過すると精製された２、２−ビス−（４，４−：）メチ
ルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン）プロパン（５
α）が白色結晶として分離された、ｍｐＨ４−１１６°
；ＩＲ（ヌジヲール）：　１８３０．１７６０（ｓ）、
　１１７０（ｓｌｃｍ　　。

ＵＶ（アセトニトリル）：極大２２２ｎｍ（ε５２００
）；ＩＨＮＭＲ（重クロロホルム）：δ２．３３（ｓ、
６Ｈ）、１．７３（ｓ、１２Ｈ）　；−ｒススペクト／
ｌ／　ｍ７ｍ　、　Ｃ８Ｈ１２Ｎｏ３（Ｍ−Ｃ５Ｈ６Ｎ
ｏ３）の計算値：　１７０．０８１６゜実測値＝１７０
．０８１６゜元素分析：　Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２０６　ｆ）
計ｊＥ［：Ｃ，５２３５；）１，６．０８；Ｎ、９．３
９゜実測値：Ｃ，５２，１３：Ｈ、６，０５；Ｎ　、　
９．３７゜石油エーテルＰ液を真空下で留去すると５αおよびジメ
チルケトキシミルジメチルマロネイトを含む粘性液体が
少量得られた：１）ＩＮＭＲ（重クロロホルム）：δ２
．３３（ｓ）、　２．００（ａｌ、　１．９２（ｓ）、
　１．７３（ｓ）。数ａｔの石油エーテルを加えると、
その粘性液体の大部分は溶けた。その混合物ｔ−濾過し
て少量の５αを分離し、次いで真空下で濃縮した。この
工程を繰り返した。生じた粘性液体の”　ＨＮｌｖＬＲ
、ｔ、　＜クトルの積分により、５αとジメチルケトキ
シミルジメチルマロネイトはそれぞれ約５０チ存在して
いることが示された。シクロヘキサンＰ液を真空下で濃
縮すると黄色粘性液体が得られた。この液体を蒸留する
と無色液体として２−（２−プロペニル）−４，４−ジ
メチルインオキサゾリン−３，５−ジエン（４α）が１
３％得られた、ｂｐ５１−７２℃（０，４Ｑ　ｔｏｒｒ
）。

再蒸留すると分析的に純粋な４αが得られた、ｂｐ５５
−５７℃（０，３５ｔｏｒｒ）；　ＩＲ（エート）８１
８３０（８）、１７３５（ａｌｃｍ　”　ｚ　ＵＶ　（
アセトニトリル）二極大２５８皿（ε７３２０）、２２
６（ε７２００）　；　１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）
：δ４．９（８，ＩＨ）、４．１　（ｓ　、　ＩＨ）、
２．１５（ｓ、３ｆ（）、１．４（ｓ、６）１）　；マ
ススペクトルＶｚ（相対強度）　：　１６９（８９）Ｍ
”、７０（９７）Ｍｅ２Ｃ＝Ｇ＝０＋、５５（１００）
。元ｚ分析：　Ｃ３Ｈ１ｌＮｏ３ノ計Ｗ値：Ｃ，５６，
７９；Ｈ，６，５６；Ｎ、８．２８゜実測値二Ｇ、５６
．５５；Ｈ，６，７２；Ｎ、８．１１゜Ｂ、化学凌論的な量のトリエチルアミン存在下におけと
の反応上記の一般的操作によって粗製生成物を合成した。粘性
生成物残留物を減圧蒸留するとｂｐ６４−７９’Ｃ（０
，３０ｔｏｒｒ　）の分画と’ｂｐ７５−１０６℃（Ｑ
、３　Ｑ　ｔｏｒｒ）の分画が得られた。沸点の高い方
の分画は放置すると固まった。これを石油エーテルから
再結晶すると、２，２−ビス−（２−（４，４−ジエチ
ルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン）〕プロ、Ｒン
（５ｂ）が白色固体として得られた。　ｍｐ７８−８０
°；ＩＲ（ヌジ＊−ル）　：　１８４５（ｓ）、　１７
４５（ｓｌｃｍ　　、　ＵＶ　（アセトニトリル）：極
大２２３叩（ε８５４０）；　１Ｈ凪伝（重りｏｏホル
ム）：６２．１　（ｓ　、　６Ｂ）、１−９（ｑ、８Ｈ
）、０．９（ｔ、１２Ｈ）；−ｖスス−＜クト＃　ｍ／
　Ｚ　Ｃｌ０Ｈ２６Ｎｏ　３　（Ｍ−Ｃ７Ｅ（ｔｏＮＯ
ｘ）の計算値：　１９８．１１２９．実測値：　１９８
゜１１３３゜元素分析：　Ｃ１ｙＨｚａＮ２０ｇ　（’
）計Ｘ値：　Ｃ、５７，６１；Ｈ、７，３９；　Ｎ　、
　７．９０゜実測値：　Ｃ，５７，３１；Ｈ，７，４６
；Ｎ。

７．７１゜沸点の低い方の分画を再結晶すると分析的に純粋な２−
（２−７’ロイニル）−４，４−ジエチルイソオキサゾ
リジン−ａ、５−ジオン（４ｂ）が得られた、ｂｐ６４
−６６°（０，３０ｔｏｒｒ）　；　ＩＲにエート）：
１８３０（８）、１７４０（Ｂ）、、１６５５（或１１
；□【」［）ノ′（アセトニトリル）二極犬２２６■（
ε６８４０）、２５０（ε５１２０）；’）ＩＮＭＲ（
重クロロホルム）：δ５，０（ｓ、ＩＨ）、４．６（ｓ
、ＩＨ）、２．２２（ｓ、３Ｂ）、１．９（ｑ、４Ｂ）
、０．８０（ｔ、６Ｈ）；マススペクトルｍ、／＋（相
対強度）＝１９７（８２）Ｍ＋、９８（３９）　（Ｅｔ
２Ｃ＝Ｏ＝Ｏ”）、５５　（Ｚｏｏ）　。

元素分析”　Ｃｌ０Ｈ１５ＮＯ３の計算値：　Ｃ，６０
，９０；Ｈ。

７．６６；Ｎ、７．１０゜実測値：　Ｃ、６０，８６；
Ｈ、７，８８；Ｎ。

７．３２゜粘性生成物残留物を減圧蒸留すると４ｂ　、　ｂｐ　６
５−６８℃（０，３２ｔｏｒｒ）と放置すると固化する
ｂｐ７１−１１８℃（０，３２ｔｏｒｒ）の分画が得ら
れた。固化した分画を石油エーテル中で加燃した。４．
４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオ／ｆ：
含む少量の不溶性固体ｔ濾過で分離した；”）ＩＮＭＲ
（重アセトン）：δ９−１０（’ｂｒｓ）；マススイク
トルｒｒＶ／Ｚ　、　Ｃ７Ｈ１１ＮＯ３の計算値：　１
５７．０７３８゜実測値＝１５７．０７３７゜石油エー
テル炉液を冷却して濾過すると純粋な５ｂが得られた、
ｍｐ７８−８０℃。その石油エーテル炉液を真空下で濃
縮すると５ｂとジメチルケトキシミルジエチルマロネイ
トを含む粘性液体が少量得られた；’ＨＮＭＲ（重クロ
ロホルム）δ２．１０（ｓ）、２゜００（ｓ）、　１．
９２（ｓ）、　１．９（ｍ）、　０．９（ｍ）。この粘
性液体をジメチルケトキシミルジエチルマロネイトで記
述したように石油エーテルで２回処理した。

得られたＩＨＮＭＲスにクトルの積分から、５ｂとジメ
チルケトキシミルジエチルマロネイトがそれぞれ約５０
係存在して〜・ることか示された。

−ジオンの合成反応前に無水エタノールから再結晶した３、４．５−ト
リメトキンベンゾヒト９０キサム酸２．２７　ｇ（０，
０１００ｍｏｌ）、ピリジン（５ｒＲ１）および塩化メ
チレン（１００ＩＩ＋７りからなる混合物を２５０１１
４丸底フラスコ中で作製した。その混合物を水浴で冷却
し、ジエチＡ／　−ｒ　ｏ　二＃クロリド２．００　ｆ
ｉ　（０，０１０１ｍｏｂ　）を１５分間で滴加した。

その混合物を室温で１時間攪拌すると、全てのヒドロキ
サム酸は溶解した。

その溶液を水５０−ずつで３回、次いで５チ塩酸５０１
ｎｌずつで４回、さらに５％炭酸ナトリウム５０ｄずつ
で２回洗浄した。その塩化メチレン溶液をＭｇＳＯ４で
乾燥して減圧蒸留すると粗製２−（３，４゜５−トリメ
トキシハフソイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリ
ジン−３，５−ジオン２．８６．９（ｓｘ、５％）が固
体残留物として得られた：ｍｐ１０３−１０６℃。粗製
生成物２．７２９を２０ｒｎｌの無水エタノールから再
結晶すると２−（３，４，５−）リメトキシベンゾイル
）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジ
オン２．１４　Ｉ！が得られた：　ｍｐ１０７−１０９
．５℃。

１．００．９の重量の２−（３，４，５−）リメトキシ
ベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−
３，５−ジオン（ＨＰＬＣで純度９６．８％）試料を２
ｒｎｌのＨＰＬＣ級の酢酸エチルに溶かした。吸着剤と
して２００−４２５メツシ３（型６０Ａ）のシリカゲル
を含む３８．７儒Ｘ　ｔ　１．Ｏｃｍ　（０，Ｄ、）ク
ロマトグラフ、（−カラムにその生じた溶液をのせた。

窒素ガスのシリンダーを使用して得られる５　ｐｓｉｇ
の外部圧力のもとて展開液をカラムで溶出した。１５の
分画をｘｏｏｍｔ増加量ずつ集めた。以下の分画を示し
た。

溶媒系でカラムから集めた：１−１０（ヘキサン：酢酸
エチル、７０：３０）および１１〜１５（ヘキサン：酢
酸エチル、５０：５０）。各分画をヘキサン：酢酸エチ
ル（１：　９９）の溶妓系を用いるシリカゲルカラムに
よるＨＰＬＣ：で分析した。そのＨＰＬＣデータに基づ
いて、分画５−１０を一緒にし、減圧下で留去した。−
緒にし九分画５−１０の固体残留物の一部（０，７９，
９＞を１５ｍ２の無水エタノールから再結晶すると純粋
な２−（３，４，５−）リメトキシはンゾイル）−４，
４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−シオン０．
７１　Ｆが白色固体として得られた：ｍｐ１０７−１０
８℃；ＩＲ（ヌジ’　”−ル）　１８０２（ｓ　。

Ｃ＝Ｏ）、１７５５（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６９２（ｅ、Ｃ
＝○）、１５８０（ｓ）、および７０８ｃｍ−’（ｍ−
芳香族Ｃ−Ｈ）。

ＩＨＮＭＲ（６０ＭＨ３、ＣＤＣｌ　３）δ７．０２Ｃ
Ｂ、２．芳香族Ｃ−Ｈ）、３．８５（重複したシングレ
ット、９，０ＣＨ３）、２．０７　（ｑ　、　４　、　
Ｃ−ＣＨ２）　、および１．０１（ｔ、６，０Ｈ３）；
高分Ｍ能Ｍｆ３　Ｃｔ７ＨｚｔＱ　ノＫｔ算（ｉ　：　
ａｓｘ、ｘ３１ｇ。

実測値：　３５１．１３１９　；ＭＳｍ／ｚ　（相対強
度）３５１（９，Ｍ”）、３０７　（４、Ｍ−００２）
、１９５（１００）。

元素分析：　Ｃ’１７Ｈ２１Ｎ０７の計算値：　Ｃ，５
８，１１；Ｈ。

６．０３　；Ｎ　、　３．９９゜実測値：　Ｃ，５８，
１１；Ｉ（，６，０９；Ｎ。

３．９６゜ベンゾヒドロキサム酸１．３７．５Ｊ（０，０１００ｍ
ｏ’ｌ）、ピリジン１０ｍ１および塩化メチレン１００
ｍ７からなる混合物を２５０Ｒ１丸底フラスコ中で作製
した。

その混合物を水浴で冷却し、ジエチルマロニルクロリド
２．００１／　（０，１０１ｍｏｌ）を１５分間で滴加
した。

その反応混合物を室温で１時間攪拌すると、全てのベン
ゾヒドロキサム酸が溶解した。その溶液を減圧下で留去
し、その残留物に冷水１００ｄを加えた。不溶性の粘性
油をガラス棒でこすり、固化を起こさせた。その固体を
Ｆ遇して乾燥すると粗製２−ベンゾイル−４，４−ジエ
チルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン１．８９ｇ　
（７５，９チ）が得られた：ｍｐ　７６−７９℃。粗整
のイソオキサゾリジン−３，５−シオン１．７２ｐを２
０−の無水エタノールから再結晶すると純粋な２−ベン
ゾイル−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５
−ジオン１．５６ｇが得られた：ｍｐ８７−８８℃（文
献８７−８８℃）Ｇ、：）ンナーおよびＲ，モール、　
Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ−、２９９、（６Ｌ５６２−８
（１９６６）、ＣＡ炙影１０５７５ｆ；ＩＲ（ヌジッー
ル）１８１７（ｓ、Ｇ＝Ｏ）、１７６２（ｓ、Ｃ＝Ｏ）
、１７１４（ｓ。

ｃｍ０）および６９４（ａ、芳香族Ｃ−Ｈ変角振動）　
ｃｙｒｌ；ＮＭＲ（７セトンーｄ６）δ７．４６（ｍ、
５．芳香族Ｃ−Ｈ）、１．８７（ｑ、　４，０Ｈ２）、
ｉ、ｏｏ　（ｔ　、　６　、０Ｈ３）。

ジオンの合成４−メトキシベンゾヒト９０キサ酸１．６７９（０，０
１０７ｍｏＱ）、ｍｐ１５Ｂ−１５９℃（分解）〔文献
ｍｐ１５６−１５７℃（分解）、パイルシエタインノー
ント９ブックオプオーガニックケミストリー（Ｂｅｔｌ
ｓ−ｔｅｉｎ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ、ｒｙ）、シリーズＨ，１０巻、ｐ
、１７０）、ピリジン５１１Ｌｌ、および塩化メチレン
１００コからなる混合物を２５０ｍ１丸底フラスコ中で
作製した。その混合物を水浴で冷却ｔ、、　ｙエチルマ
ロニルクロリドｚ、１０７．！ｉ＋（０，０１０７ｍｏ
ｆｆｉ）を攪拌しながら１５分間で滴加した。

その反応混合物を室温で２時間攪拌すると、全てのヒド
ロキサム酸は溶解した。その溶液を水５０ｒＩＬｌずつ
で２回、５チ塩酸５０コずつで３回、セして５チ炭酸す
）　ＩＪウム５Ｑｍずつで２回洗浄した。その塩化メチ
レンをＭ、ＳＯ４で乾燥して減圧下で留去して乾燥する
と粗製の２−（４−メトキシはンゾイル）−４，４ジエ
チルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン２．１９．９
（７０，４％）が固体残留物として得られた。その固体
を無水エタノールから再結晶すると純粋な２−（４−メ
トキシインジイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリ
ジン−３，５−ジオンが白色固体トシテ得られた：　ｍ
ｐＨ６−１１８℃；ＩＲ（ヌジ慶−ル）１８１０（ｓ、
Ｇ＝Ｏ）、１７５０（ｓ、Ｇ＝ｏ）、１６９０　ｃｍ　
”　（ｓ、　Ｇ＝ｏ　）　；　ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ａ　、ＣＤ　０１３　）δ７．８３（ｄ、２Ｈ）、６．
９８（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、３Ｈ）、１．９５（
ｑ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、６Ｈ）；高分解能ＭＳ、０
Ｌ）ＨエフＮＯ５の計算値：　２９１．１１０２゜実測
値：２９１．１１０６゜元素分析：　Ｃ１５Ｈ１７Ｎｏ
５の計算値：Ｃ２６１，８４；Ｈ，５，８８；Ｎ、４．
８１゜実測値：Ｃ，６ｉ、ｓ　３　；　Ｈ。

５．７６　；Ｎ、　４．７６゜オンの合成４−メチルインジヒドロキサム酸１．５１９（０，０１
００ｍｏｆｆ）、　ｍｐ１４８−１５０℃（分解）（文
献ｍｐ　１４８℃分解、Ｂｅ１ｌｓｔｅｉｎ　Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｏｒｇａ−ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、シリーズＨ，９巻ｙｐ、４９１）。

ピリジン５ｄおよび塩化メチレン１００１ｄからなる混
合物を２５０ｄ丸底フラスコ中で作製した。その混合物
を水浴で冷却し、トリエチルミロニルクロリド１．９７
７、ｌｉ＋（０，０１００ｍｏｆｉ）を攪拌しながら１
５分間で滴加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌
すると、全てのヒドロキサム酸が溶解した。その溶液を
水５０−ずつで２回、５％塩酸５０ＩＩＩ７ずつで３回
、セして５チ炭酸ナトリウム５０−ずつで２回洗浄した
。その塩化メチレンをＭｐ　ｓｏ４で乾燥して減圧下で
留去して乾燥させると粗製の２−（４−メチルベンゾイ
ル−４，４−ジエチルイソオキサゾ１ノジンー３，５−
ジオンｏ、９４ｇ（ａ４．ｚ％）が白色残留物として得
られた。その固体をメタノールから再結晶すると純粋な
２−（４−メチルベンゾイル）−４，４−ジエチルイソ
オキサゾリジン−３，５−ジオンが白色固体として得ら
れた：　ｍｐ９２−９３℃；工Ｒ（ヌジ冒−ル）　１８
０５（ｓ、ｃ−０）、１７４７（ｓ、ｃｍ０）。

１６９５ｃｆｆ”（ｓ、Ｃ＝Ｏ）　；”ＨＮＭＲ（４０
０Ｍ）（３，ｃｎｃｉ３）δ７．７０（ｄ、２Ｈ）、７
．２９（ｄ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。

１．９５（ｑ、４Ｈ）、１．００（ｔ　、　６Ｈ）　；
高分解能ＭＳ。

Ｃ１５Ｈ１７Ｎ０４の計算値：　２７５．１１５７゜実
測値：２７５．１１６３゜元素分析、Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ
４の計算値：Ｃ２６５，４４；Ｈ，６，２３；Ｎ、　５
．０９゜実測値：Ｇ、６５．２４；Ｈ，６，４５；Ｎ、
５．２８゜オンの合成４−クロロベンゾヒト９０キサム酸２．７０．９（０，
０１５７ｍｏｆｉ）、ｍｐ１７０−１７１℃（分解）（
文献ｍｐ１６８℃分解、Ｂｉｅｌｓｔｅｉｎ　Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　
、シリーズＨ，９巻、ｐ、３４１）、ピリジン５ｄおよ
び塩化メチレン１００コからなる混合物を２５０ｍ丸底
フラスコ中で作製した。その混合物を水浴で冷却し、ジ
エチルマロニルクロリド３．０９７ｇ（０，０１５７ｍ
ｏｆｉ）を攪拌しながら１５分間で滴加した。反応混合
物を室温で４時間攪拌すると、全てのヒドロキサム酸が
溶解した。その溶液を水５ＱＩ／ずつで２回、５チ塩酸
５ＱＩｊずつで３回、そして５％炭酸ナトリウム５０．
ｗｊずつで２回洗浄した。

その塩化メチレンをＭ、ＳＯ２で乾燥して減圧下で留去
して乾燥すると粗整の２−（４−クロロベンゾイル）−
４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン
０．７６、！ｉ’（１６，４％）が固体残留物とじて得
られた。その固体をメタノールから再結晶する、！：Ｍ
１１Ｍ：２−（４−クロロベンゾイル）−４，４−ジエ
チルイソオキサゾリジン−３，５−ジオンが白色固体と
して得られた：ｍｐ９８−１００℃；　ＩＲ（スジ１−
ル）　１８１２（ｓ、ｃ＝ｏ）、１７４５（ａｃ＝ｏ）
、１７００ｃｒｎ　’　（ｓ、　０＝Ｏ）　；　”ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨａ　、　ＣＤＣｆ１３）７．７７−７
．８０（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、２Ｈ）
、１．９９（ｑ、４Ｈ）、１．０４（ｔ、６Ｈ）；高分
解能ＭＳ。

Ｃ１４Ｈ１４ＮＯ４−Ｃｌの計算値：　２９５．０６１
２゜実測値：２９５．０６１５゜元素分析；　Ｃ１４Ｈ
１４ＮＯ４０党の計算値：Ｃ，５６，８６；Ｈ，４，７
７；Ｎ、４．７４；Ｏ皇、　１１．９９゜実測値：ｃ、
　５７．０４　；Ｈ，４，６３；Ｎ４．５８；Ｃｌ！　
、　１１．８８゜３．４−ジメトキシベンゾヒドロキサ
ム酸１．９７１！（０，０１００ｍｏＱ）ｍｐ１７０−
１７３℃（分解）〔文献。

ｍｐ１６７−１６８℃、Ｆ、アルジュンデ（（Ａｌｊｕ
ｎｄｉ　）、＆　ハ二ング（Ｈａｎｎｉｎｇ）およびボ
ーム（Ｂｏｈｍ）、Ｐｈａｒｍａｊ　ｉｅ　、　２８，
３６２（１９７３））、ピリジン５扉！、および塩化メ
チレン１００ｄからなる混合物を２５０ゴ丸底フラスコ
中で作製した。その混合物を水浴で冷却し、攪拌し々が
らジエチルマロニルクロリド１．９７７９　（０，０１
００ｍｏＱ）を１５分間で滴加した。

反応混合物を室温で１時間攪拌すると、全てのヒドロキ
サム酸が溶解した。その溶液を水５ＯＴｌｔｌずつで３
回、５％塩酸５Ｑ　ｍｌずつで４回、そして５％炭酸ナ
トリウム５０ｄずつで２回洗浄した。その塩化メチレン
をＭ、　ＳＯ２で乾燥して減圧下で留去して乾燥すると
粗製２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−
ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン２．３６
ｇ（７３，５％）が固体残留物として得られた。

その固体を無水エタノールから再結晶すると純粋な２−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジエチル
イソオキサゾリジン−３，５−ジオンが白色固体として
得られた：　ｍｐ１０８−１０９℃；ＩＲ（ヌジ−ｓ　
−１）　１８０５（ｓ、ｃ＝ｏ）、１７５２（ｓ、ｃ＝
ｏ）、。

１６９３ｃｍ−”　（ａ　Ｇ＝Ｏ）　；　”ＨＮＭＲ（
４００ＭＨ３，ＣＤＣｆｔ３　）δ７．４０−７．５４
（ｍ、２Ｈ）、６．９４−ｓ、９６（ｄ、ＩＨ）、３．
９８（ｓ　、　３Ｉ（）、３．９４（β、３Ｈ）、１．
９７　（ｑ　、　４Ｈ）、１．０２（ｉ　、　６Ｈ）　
；高分解能ＭＳ　、　Ｇ１．Ｈ１９Ｎｏ、の計算値：　
３２１．１２１２゜実測値：　３２１．１２０８゜元素
分析、Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ６の計算値：　Ｇ、　５９．８
０　；Ｈ，５，９６；Ｎ。

４．３６゜実測値：　０．６０．０４　；Ｈ，６，０５
；Ｎ、　４．４４゜オンの合成アセトフェノンオキシム５．４０９　（０，０４００ｍ
ｏｆ！、）およびトリエチルアミン１１．４ｇ（０，１
１３ｍｏＱ）を５００１Ｒ１三頚フラスコ中で水素化リ
チウムアルミニウムで乾燥したジエチルエーテル２００
ＲＩ？に溶かした。そのフラスコに滴下漏斗、コンデン
サー（凝結器）および塩化カルミウム乾燥管を取り付け
た。

その溶液を攪拌しながら水浴で０℃に冷却した。

ジエチルマｏ　＝ルクロリト−’７．９４ｇ（０，０４
００ｍｏｆｉ）を無水ジエチルエーテル１００ゴに溶か
した液を１時間で滴加した。その溶液を室温で調時間攪
拌した。白色沈殿物を吸引ヂ過で除くとトリエチルアミ
ン塩酸塩１□０ｇ（９１チ）ｍｐ２６０−３℃（分解）
が得られた。透明々黄色ν液を１０チ塩酸２００ｄで３
回洗浄し、Ｍ、　ｓｏ４で乾燥して減圧下で濃縮すると
透明な褐色油状物９．９５９が得られた：ＩＲ（ニー）
　　　）　　２９５８（ｍ）、　　２９２４　（ｍｌ、
　　２８５５ｄ、　　１７５２（ｓｌ、おおよび１６７
０　（ｓ）ｄ”。

この粗製生成物を室温で冴時間放置すると白色顆粒状結
晶が沈降した。油状物を５０ｄのクロロホルム：ヘキサ
ン（２５ニア５）に溶かすことによって、その結晶を分
離し、熱した石油エーテル２０−から再結晶すると１．
１−ビス−［２−（４，４−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−３，５−ジオン）］−］１−フェニルエタン０．８
０９　（１０’％）が得られた：ｍｐ１４３−１４５℃
；　工Ｒ（ヌ：）ｌｌ−ル）３１８０（Ｗ）、３０２０
（Ｗ）、１７６０　（Ｓ）、オヨＵ　１６７２（ｓ）ｃ
ｆｆ”　；　ＵＶ　極大（ＯＨ３０Ｈ）２５０ｎｍ（ｇ
ｌｏ、１００）；”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１０．２
５（ｓ、広い）、７．４３（ｍ）、３．７５　（重複し
たＳ）、２．０３　（ｑｌ、１．６３　（ｑ）、１．０
６　（ｔＪおよび０．４７　（ｔ）　；高分解症ＭＳ。

Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ３の計算値：２６０．１２８６；実測
値＝２６０．１２８６　；　ＭＳ　ｎ７ｚ　（相対強度
）２６０（３）、２４７（４５）、２４６（１００）、
２１９　（５２）、および１０５（９９）。

そのクロロホルム：ヘキサ／溶液を減圧下で濃縮すると
２−　（１−フェニルエテニル）−４，４−ジエチルイ
ソオキサゾリジン−３，５−ジオンを含む褐色油状物８
．６０ｇが得られた：ＩＲ（エート）３２０５　（ｗ）
、３０８５　（ｗ）、３０６３　（ｗ）、３０３８（ｗ
）、２９７５（（ロ）、２９４０（→、２８８４（→、
１８３５（ロ）、１７４８（Ｓ）および１６８６ｃｒＩ
Ｌ−”（ｓ）　；”ＨＮＭＲ（ＯＤＣｆｉ３）δ７．３
５（ロ））、５．５４（ｓ、ビニルＯＨ）、５．４３（
ｓ、ビニ＃　ＯＨ）、３．４７（ｓ）、３−４０（ｓ）
、２．６０（ｓ）、２．３８（ｓ）、１．９０（複合シ
グナル、ｍ）および１．００（複合シグナル、ｍ）。

アセトフェノンオ中シム２．７０．！ｉ’（０，０２０
０ｍｏｆｉ）およびトリエチルアミン４．０４ｊｊ（０
，０４００ｍｏｆｉ）を５００１１Ｌｌ三頚フラスコ中
で水素化リチウムアルミニウム存在下で蒸留して乾燥さ
せたジエチルエーテル１５０−に溶かした。そのフラス
コに滴下漏斗、コンデンサーおよび塩化カルシウム乾燥
管を取り付けた。ジエチルエーテルク１：Ｚ　！Ｊ　）
’　３．９２ｆｉ（０，０２００ｍｏｆｆｉ　）を無水
ジエチルエーテルに溶かした液を１時間で滴加した。反
応溶液を室温で冴時間攪拌し、白色沈殿物を吸引濾過で
除くとトリエチルアミン塩酸塩５．２９　（９４，５チ
）が得られた：ｍｐ２６０−２６３℃。透明な黄色Ｆ液
を減圧下で濃縮すると２−（１−フェニルエテニル）−
４，４−ジエチルイソオキゾリジン−３，５−ジオンを
含む透明な褐色油状物４．８ｇが得られた：ＩＲ（ニー
）’）３２６０（ｂｒ、ｖｒ）、２９１５（ｍ）−２８
９０（ｍ）、２８３５（＠、１８０５（ｓｉ。

１７２０（ｓ）、シよび１６２０〆１（ｓ）　；　”Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｊｔ３　）δ７．４（ｓ、弱いｍと重複
）、５．６（ｓ）、５．５　（ｓ）、２．３（ｓ）。

２．２　（ｓ）、１．９（ｑ）、および１０（ｔ、）。

粗製の４．４−ジエチル・２−（１−フェニルエテニル
）インオキサゾリジン−３，５−ジーンの分析を移動相
として塩化メチレン二へキー１ｚ（９８：２．）を用い
た（イカ−フレックスジ）；カプレート（Ｂａｋｅｒｆ
ｌｅｘ　５ｉｌｉｃａ　Ｐｌａｔｅｓ）による薄層クロ
マトｆ　ラフ　イー　（ＴＬＣ）　テ行ｈ−ｙた。成分
はＬ（ｆ　ｆ’、ｉ、８０．０７８．０．７２．．０６
６０．０．５２および０．０に見らり５．′・４、粗製
のイソオキサゾリジン−３，５−ジオンノ試料（３，５
０９、ＨＰＬＣによると純度３８．４チ）を５−のクロ
ロホルム：ヘキサ／（９８：２）に溶かし、吸着剤とし
て６０−２００メツシエのシリカゲルを含んだ３７　Ｘ
　２ｃｍ（外径）クロマトグラフィー〇カラムにのせた
。溶離液はクロロホルム：ヘキサン（９８：２）であシ
、溶離速度は１睦−であった。５０ｄ分画２０個を集め
、上述のＴＬＣで分析した。分画１１、−２．１３およ
び１４はＲｆ　Ｏ，６０の単一成分であった。

とれらの分画を一緒にして濃縮すると純粋な４，４−ジ
エチル−２−（１−７エニルエテニル）（ンオキザゾリ
ジンー３，５−ジオン１．Ｏｇが粘性油状物とし、て得
られた：　ＩＲ（ニー　ト）２９７６（ｗ）、２９３８
（ｗ）、２８８２　（Ｗ）、Ｘ８１６（ｓ）、１７２１
　（ｓ）および１．６２６　（ｓ）ｉ”；ＵＶ極大（Ｃ
Ｈ３０Ｈ）　２４５ｎｍ（ｇ６８００）　；１ＨＮＭＲ
（ＣＤ　’ＱＱ３）　８７．７２　（ｓ　、小さなＩｌ
ｌと重複、５、芳香族ＣＨ）、５．４７（ｓ、１、ビニ
ｖ　ＯＨ）、５．３４（ｓ、１、ビニルＯＨ）、１−８
３（ｑｐ　４−０勺および０．９１　（ｔ　、　６　、
０Ｈ３）；Ｘ分ｊ％能ＭＳ　、　ＧｘｓＨｔ７ＮＯａＣ
１ｔｔ算値：　２５９．１２０８゜実測値：　２５９．
１２０９．ＭＳ　ｍ／ｚ　（相対強度）２５９（４４）
、２１５　（４８）、１９９（８５）、１０８（８９）
および１０６（１００）。元素分析：　Ｃｘ５Ｈｘ７Ｎ
Ｏ３の計算値：Ｃ，６９，４８；　Ｈ，６，６１；　Ｎ
、　５．４０゜実測値：Ｃ１６９，６４；　Ｈ，６，９
１；　Ｎ、　５．０４゜シクロへキサノンオキシム２．
２６　ｇ（０，０２００ｍｏＱおよびトリエチルアミン
６．０６ｇ（０，０６００ｍｏｎ）を５００　ｍｔ三三
ツフラスコ中、水素化リチウムアルミニウム存在下で蒸
留することによりて乾燥させたジエチルエーテル１５０
ｍ／に溶かした。そのフラスコに滴下漏斗、コンデンサ
ーおよび塩化カルシウム乾燥管を取り付けた。ジエチル
エーテルクロリ）’　３．９２ｇ（０，０１９９ｍｏＱ
）を無水ジエチルエーテル１００１１ＬｔＫ溶かした液
を１時間で滴加した。その溶液を室温で冴時間攪拌して
、白色沈殿物を吸引濾過で除くとトリエチルアミン塩酸
塩５．０ＩＪ（９１，１チ）が得られた：　ｍｐ２６０
−２６３℃分解。透明な黄色炉液を１０チ塩酸２００１
１／で３回洗浄し、Ｍ、ＳＯ２で乾燥して濃縮すると透
明な褐色油状物３．４ｇが得られた：　ＩＲ（ニー　）
　）　２９５２（ｓ）、　１８１７（ｓ）、１７２８（
ｓ）、および１１３０（ｍ）ｃｍ７’　；　”ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｆ１３）　８５．９（ｍ）、２．７−１．４（
ｍ）、２よび０．９０　（ｔ）。この粗製生成物を室温
にＵ時間放置すると、白色顆粒状結晶が徐々に沈降した
。この油状物をメタノール３０−に溶かし、結晶を吸引
濾過で集めると１，１−ビス−〔２−（４，４−ジエチ
ルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン）〕シクロヘキ
サン０．３４．９　（８，６％）が得られた：ｍｐ１０
２−１０３℃；ＩＲ（ヌジヲール）１８１０（ｓ）、１
７１５（ｓｌおよび１１２０ｆｆ−”（ｍ）　；　”Ｅ
（Ｎ匹（ＣＤ　Ｃ４３）δ２．５８（ｍ、４）、２．２
−１．２（ｍ、　１４）、および０．９５（ｔ、１２）
。元素分析：　Ｃ２ＯＨ３ＯＮ２０６の計算値：Ｃ，６
０，８９；　Ｈ，７，６７゜実測値：　Ｃ，６０，９１
；　Ｈ。

７．６２゜シクロヘキサノンオキシム２．２６．！ｉ’（０，０２
００ｍｃｆｉ）およびトリエチルアミン４．４０ｇ（０
，０４００ｍｏｎ　）を５００コ三頚フラスコ中で、水
素化リチウムアルミニウム存在下で蒸留することによっ
て乾燥させたジエチルエーテル１５Ｑｍ／！に溶かした
。そのフラスコに滴下漏斗、コンデンサーおよび塩化カ
メ・シウム乾燥管を堰り付けた。溶液を攪拌しながら氷
水浴で０℃に冷却した。ジエチルマロニルクロリド３．
９２ｇ（０，０１９９ｍｏ旦）を無水ジエチルエーテル
１００ｄに溶かした液を１時間で滴加した。その反応溶
液を室温で冴時間攪拌し、白色沈殿物を吸引濾過で除く
とトリエチルアミン塩酸塩５．００，９（９０，９％）
が得られたｍｐ　２６０−２６３℃分解。透明な黄色炉
液を減圧下で濃縮すると透明な褐色油状物３．７ｇが得
られた：ＩＲ（ニー））２８６５（回、１９３５（ｓｌ
、１７０６　（ｓ）、および１１２０（向ｃｍ−”　；
　”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ５．９３　（ｍ）、２．
８−１．２　（ｍ）、１．７５（ｑ）および０．９３（
ｔ）。ＨＰＬＣによる分析はワットマンバーチシル−１
０（Ｗｈａｔｍａｎ　Ｐａｒｔｉｓｉｌ−１０）、０Ｄ
Ｓ−２，２５０Ｍ逆相カラムを使用し、検出波長２５４
ｎｍ、溶媒流速３．０　ｍｌ／ｘｉｓ、溶媒系水ニアセ
トニトリル（４〇二６０）を用いて行なった。ピークは
ｔａ　０．８０　（３３，１％）、２．０５　（０，６
チ）、　１．５０　（２，３係）、４．３５　（５５，
４％）および８．１５（８，６％）分に現われた。粗製
の油状物を室温で調時間放置しておくと、白色顆粒状結
晶が徐々に沈降した。その油状物をメタノールに溶かし
、結晶を吸引濾過で集めると１，１−ビス−（２−（４
，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン）
〕シクロヘキサン０．５０ｇ（１３’％）が白色結晶と
して得られた：ｍｐ１０２−１０３℃。この白色結晶を
低沸点石油エーテル１０ｍから再結晶すると純粋な１，
１−ビス−（２−（４，４−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−３，５−ジオン）〕シクロヘキサン０．４６　ｆｉ
が得られた：ｍｐ１０２−１０３℃；工Ｒ（ＣＤＣｆ１
３）　１８１０（８）および１７１５　（ｓ）ｍ−”、
　ＵＶ極犬（ＣＨ３０Ｈ）　２２６ｎｍ　（Ｍ　２５０
０　）　；　”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３）δ２．６３（
ｍ、４）、２．２−１．２（ｍ、　１４）、および０．
９５（ｔ、１２）；高分解能ＭＳ、　Ｃ，Ｈ２ＯＮｏ３
の計算値＝２３８．１４４３；実測値：　２３８．１４
４４　；　ＭＳ　ｍ／ｚ（相対強度）２３８（６６％）
、１９３（１０チ）、１６４（１１チ）、９８（２６チ
）、９７（５７チ）、９５（Ｚｏｏチ）。

その褐色メタノール溶液を減圧下で濃縮すると２−（ｌ
−シクロへキセニル）−４，４−ジエチルイジオキサゾ
リジン−３，５−ジオンを含む透明な褐色油状物が得ら
れた：ＩＲに−ト）２９１５（Ｓ）、１８１８　（ｓ）
、１７１５（ｓｌ、および１１２８　（ｍ）　ｍ−１；
　”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ６．１６　（広い、ｓ）
、３．１（ｓ）、２．６（向、２．２−１．２（ｍＪ、
１．１−０．６　（ｍ）。分析を上述条件のＨＰＬＧに
よって行なうと、ｔ、　０．８０　（４２，６チ）、ｔ
、９ｓ（ｏ、ｓｌ）、４．３０（４６，８チ）および８
．２５　（９，７チ）分にピークが現われた。

下記の表■に載せた１０種の化合物の抗脂血活性をＯＦ
エマウスで調べた。

表■ 化合物陰　　　　　　　名　　称Ａ　　　　　２−（２−プロペニル）−４，４−ジエチ
ルイソオキサゾリジン−３，５−ジオンＢ　　　　　２
−（１−フェニルエテニル）　−４，４−ジエチルイソ
オキサゾリジン−３，５−ジオンＣ１，１−ビス−（２−（４，４−ジエチルイソオキサ
ゾリジン−３，５−ジオン）〕シクロヘキサン表　■（つづき）Ｄ　　　　　２−（３，４，５−）リメトキシベンゾイ
ル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−
ジオンＥ　　　　２−ばンゾイルー４，４−ジエチルイソオキ
サゾリジン−３，５−ジオンＦ　　　　　２，２−ビス−（２−（４，４−ジエチル
イソオキサゾリジン−３，５−ジオンＧ　　　　　　２−（３，４−ジメトキシ（ンゾイル）
−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオ
ンＨ２−（４−メトキシはンゾイル）−４，４ニジエチル
イソオキサゾリジン−３，５−ジオンＩ　　　　　２−（４−メチルベンゾイル）−４，４−
ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオンＪ　　　　　２−（４−クロロベンゾイル）−４，４−
ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン上で定義された化合物Ａ−Ｊを１％カルボキシメチルセ
ルロース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁して均質にした。その
ようにして作製した各化合物を一群６項のＯＦ１雄マウ
マウスれぞれ体重的２５ｇ）に１６日間腹腔内投与を行
なりた。これらの化合物はそれぞれ２０■／にり７日１
ｐ　の投与量で与えた。９日目と１６日目に血液を尾の
静脈から出血させて得た。

そのようにして得た血清を３分間遠心分離にかけて分離
した。血清コレステロールレイルはリーベルマン−パル
チャード（ＬＬｅｂｅｒｍａｎｎ−Ｂｕｒｃｈａｒｄ）
反応〔ネス（Ｎｅ５ｓ　）、クリニカキムカアクタ（Ｃ
１ｉｎ。

Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ）、１０巻、２２９　（１９６４
））の修正法によって決定した。血清トリグリセリドレ
ベルはフィッシ埼−、ハイセルトリグリ七リドテストキ
ット（Ｔｈｅ　Ｆｉｓｃｈｅｒ　、　Ｈｙｃｅｌ　Ｔｒ
ｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ　Ｔｅ５ｔ　Ｋｉｔ）を用いて１
６日目に決定した。

上述の処理マウスに加えて、未処理の６頭の対照群のマ
ウスを同様に試験し、９日目と１６日目に血清コレステ
ロールとトリグリセリド血液レベルを決めた。未処理対
照群で得られた結果を基にして、処理マウスの血清コレ
ステロールと血清トリグリセリドレベルを未処理マウス
と比較して、対照に対するパーセントを求めた。表■に
この対照に対するパーセントを数値の信頼度を示す標準
偏差とともに示す。

表　　　■ Ａ　　　　　　７０±７　７５±４　　７１±６８　　
　　　７１±５　６３±６　　７１±４０　８６±７７
３±７７７±９Ｄ　　　　　　８２±６　５１±５　　６６±６Ｅ　　
７７±５５３±６６３±７Ｆ　　９５±４５７±６６８±８Ｇ　　８１７７　８４Ｈ８９６２６３Ｉ　　７３４６　８６＊対照に比べた血清コレステロールや血清トリグリセリ
ドレベルの百分率上標準偏差として報告した。

６頭のＯＦ１雄マウマウス２５９）を−群として”高脂
血症性”状態を生み出す市販の飼料で実験を行なった。

そうすると、処理マウスの群の血清コレステロールの平
均レベルは１２２から３７５ηチに上昇し、トリグリセ
リドレベルは１３７から３６７１ｎ９／ｄに上昇した。

これらの高脂血症レベルに致達したマウスにその飼料を
与えながら、１４日間化合物りを２０ｒｎ０Ａｙ／日の
濃度で腹腔内に投与した。１４４日目実施例１０の手順
に従りて血清コレステロールと血清トリグリセリドのレ
イルを測定した。血清コレステロールレベルは３７５ｑ
チから１５０Ｉｎ９％へ４０チまで低下し、血清トリグ
リセリドレベルは３６７１ｆｆｐ／ｄ９から１８７叩／
託へ５１チまで減少した。

実施例１２　　正常ラットの血清試験化合物Ｄ、２−（３，４，５−）リメトキシインゾイル
）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジ
オン、の試験溶液を１　％　ＣＭＣ水溶液中に懸濁して
均質にし、体重的３５０ｇのスプラギエーードウリー（
Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｖｒｌｅｙ　）雄ラット６頭に
経口投与した。同様にほぼ同じ体重のスプラギ異−−ド
ウリー雄ラット６頭に活性剤（化合物Ｄ）を含まない同
じ１　ａＩｂＣＭＣ水溶液を同量経口投与した。それぞ
れの場合、挿管針を用いて２０Ｉｎ９／Ｋｙ１日で１４
日間投与した。さらに、対照として、６頭のスプラギエ
ーードウリー雄ラットの同様の群を処理しないで飼育し
た。

７日目と１４４日目、その３群の各ラットから尾静脈出
血によって血液を採取した。得られた血液を３分間遠心
分離によって分離した。血清コレステロールとトリグリ
セリドレベルは実施例１０の手順に従りて決定した。

本試験の結果は不活性剤（１％　ＣＭＣ溶液）で処理し
たラットの血清コレステロールレはルが７日目と１４４
日目両日とも対照ラットの血清コレステロールレベルと
比べて１００％であることを示した。

しかし、本発明の化合物りで処理したラットは対照ラッ
トの血清コレステロールの平均しはルと比較して７日目
で血清コレステロールレベルは７７％、１４４日目６１
チになることを見い出した。

血清トリグリセリド試験では７日目で１チＣＭＣ水溶液
で処理したラット群は１００　％の血清トリグリセリド
濃度を、そして１４４日目対照ラットの血清トリグリセ
リドの平均濃度と比べて１００％の血清トリグリセリド
レベルを示した。

本発明の化合物りを２０１１１１１／Ｋｔ？７日の濃度
で処理したラットは対照ラットの血清トリグリセリド平
均レイルと比べて血清トリグリセリド平均しはルが７日
目で６４チに、１４４日目４３１になった。

実施例１３　調剤例Ａ０錠剤成　分　　　　　　　　　　　　　　　量／錠剤化合物
Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　　］、５０．０■
乳糖　　　　　　　　１００．０１１＃９コーンスター
チ　　　　　　　　　　　　　　１５．０■−活性化合
物を細かくつぶし、粉末にした賦形剤（乳糖、コーンス
ターチ、およびステアリン酸マグネシウム）とよく混合
する。次にその調剤物を型で圧縮して錠剤を作製する。

Ｂ、塗被錠剤成　分　　　　　　　　　　　　　　　量／錠剤芯化合物Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ５０．
０ｒｎ９コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　２
５．０１ｎ９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　２．０η剤皮乳糖　　　　　　　　２００．０■ コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　５０．０
ダゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　１０．０１
ｎ９活性成分とでん粉を水で顆粒状にして乾燥する。

ステアリン酸マグネシウムをその乾燥した顆粒して加え
る。乳糖とでん粉を１０　％　ｗ／ｖ　！ラテン水溶液
で顆粒状にする。ステアリン酸マグネシウムをその乾燥
した塗被顆粒に加える。その顆粒化した芯を通常の圧縮
成形プレス中で顆粒化した剤皮とともに圧縮する。

Ｃ，カブｔル成分　　　　　　　！、／＃凡化合物Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ５０．
０号乳糖　　　　　　　　２００．０芭；細かくつぶした活性化合物を粉末にした賦形剤と混合し
て、２個の部分ゼラチンカプセルの中に詰める。

Ｄ、懸濁液成分　　　　　　　　量／ｄ化合物Ｄ７５．０ｒｎ９ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　２５．０
′Ｉｎ９ヒト９０キシプロビルメチルセ、ルロース　　
　１００．０■シヨ糖　　　　　　　　　　　　　　　
５０．０■香料、着色料　　　　　　　　　　　　　　
十分量ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロール、香料および着色料を活性化合物ととも
に粉末にする。次にこの混合物を０．５＋ｄ水とシ璽糖
と混合し、さらに水を加えて懸濁液の全体積を１．０　
ｒＩＩｌにする。

毒性研究今までに行なわれた毒性研究はＯＦ１雄マウマウス約２
５ｇ）　ｆ　ハＬＤｓｏ値は＞　５００１ｎ９／Ｖ４で
あった。

手続補正書平成　元年　２月２日特許庁長官　　　吉　川　文　毅　　殿昭和６３年特１
１°Ｙｚｌｉ第２８７５１４号２、発明の名称高脂血症治療用組成物３、補正をする者事件との関係　　特二γ出願人住所名　称　　ザ・ユニバーシティ・オブ・ノース・カロラ
イナ・アット・チャペル・ヒル（外１名）４、代理人住　所　　東京都千代田区人手町二丁目２番１号新大手
町ビル　２０６区５、補正のχ・を汝

Claims

【特許請求の範囲】

（１）抗脂血活性を持ち構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一かまたは異なったも
のであり得るが、Ｒ＾３がアルケニルまたはシクロアル
ケニル基である時には両者とも水素であることはないも
ので、水素；炭素数１〜１８のアルキル；炭素数１〜１
８の置換アルキル；環の炭素数４〜１０のシクロアルキ
ル；環の炭素数４〜１０の置換シクロアルキル；炭素数
１〜８のアルコキシ；アミド；カルバモイル；アシロキ
シ；アルコキシカルボニル；ハロゲン；アリールおよび
置換アリールから選択されるか；または、Ｒ＾１および
Ｒ＾２が一緒にＣ＿３〜Ｃ＿７のアルキレン基を形成し
ており、そしてＲ＾３が水素；低級アルキル；置換低級
アルキル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アリ
ール；置換アリール；−ＣＯＲ＾４、ただしＲ＾４が水
素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリール
である基；−ＣＯＮＨＲ＾５、ただしＲ＾５がＲ＾４と
同様の意味を持つ基；アルコキシカルボニル基−ＣＯ＿
２Ｒ＾６、ただしＲ＾６がＲ＾４と同様の意味を持つ基
；アルケニル基−ＣＲ＾７＝ＣＲ＾８Ｒ＾９、ここでＲ
＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９はＲ＾４と同様の意味を持つ
もので、同一であるかまたは異なったものであり得る基
；シクロアルケニル基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしｎが３から８の整数のもの；または基▲数式、化
学式、表等があります▼ ただしＲ＾１＾０およびＲ＾１＾１がＲ＾４と同様の意
味を持つかまたはＲ＾１＾０およびＲ＾１＾１が一緒に
なってＣ＿３〜Ｃ＿７のアルキレン基を形成し、Ｒ＾１
＾２およびＲ＾１＾３が同一または異なったものであり
得るもので、Ｒ＾１およびＲ＾２と同様の意味を持つが
Ｒ＾１およびＲ＾２の両者が水素であることはない）の
化合物、それらの医薬として許容される塩、およびそれ
らの混合物を人間以外の哺乳動物に有効量投与して高脂
血症を抑制することからなる人間以外の哺乳動物の高脂
血症を抑制する方法。
（２）Ｒ＾１およびＲ＾２が同一でＣ＿１〜Ｃ＿６アル
キルである特許請求の範囲第１項記載の方法。
（３）Ｒ＾３が−ＣＯＲ＾４であり、Ｒ＾４がトリメト
キシフェニル、ジメトキシフェニル、メトキシフェニル
、クロロフェニル、メチルフェニル、およびフェニルか
らなる群から選択される特許請求の範囲第２項記載の方
法。
（４）Ｒ＾３が−ＣＲ＾７＝ＣＲ＾８Ｒ＾９であり、Ｒ
＾７がメチルまたはフェニルで、Ｒ＾８およびＲ＾９が
水素である特許請求の範囲第２項記載の方法。
（５）上記化合物を２−（２−プロペニル）−４，４−ジエチルイソオキサ
ゾリジン−３，５−ジオン；２−（１−フェニルエテニル）−４，４−ジエチルイソ
オキサゾリジン−３，５−ジオン；１，１−ビス−〔２−（４，４−ジエチルイソオキサゾ
リジン−３，５−ジオン）〕シクロヘキサン；２−（３
，４，５−トリメトキシベンゾイル）−４，４−ジエチ
ルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン；２−（３，４
−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキ
サゾリジン−３，５−ジオン；２−ベンゾイル−４，４
−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン；２，２−ビス−〔２−（４，４−ジエチルイソオキサゾ
リジン−３，５−ジオン）〕プロパン；２−（４−メト
キシベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−３，５−ジオン；２−（４−メチルベンゾイル）−
４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン
；および２−（４−クロロベンゾイル）−４，４−ジエ
チルイソオキサゾリジン−３，５−ジオンからなる群から選択する特許請求の範囲第１項記載の方
法。
（６）Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ただしＲ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２お
よびＲ＾１＾３がそれぞれ低級アルキルである特許請求
の範囲第２項記載の方法。
（７）高脂血症を抑制するための化合物の有効量が約１
〜１００ｍｇ／哺乳動物の体重（ｋｇ）／日の範囲であ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。
（８）有効量が約４〜１６ｍｇ／哺乳動物の体重（ｋｇ
）／日の範囲である特許請求の範囲第７項記載の方法。
（９）上記化合物が２−（３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３
，５−ジオンである特許請求の範囲第１項記載の方法。
（１０）医薬として許容される担体および特許請求の範
囲第１項で定義された構造式（ここで、Ｒ＾３は−ＣＯＲ＾４、ただしＲ＾４が水素
、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールで
ある基；−ＣＯＮＨＲ＾５、ただしＲ＾５がＲ＾４と同
様の意味を持つ基；アルコキシカルボニル基−ＣＯ＿２
Ｒ＾６、ただしＲ＾６がＲ＾４と同様の意味を持つ基；
アルケニル基−ＣＲ＾７＝ＣＲ＾８Ｒ＾９、ただしＲ＾
７、Ｒ＾８およびＲ＾９はＲ＾４と同様の意味を持つも
ので、同一であるかまたは異なったものであり得る基；
シクロアルケニル基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしｎが３から８の整数のもの；または基▲数式、化
学式、表等があります▼ ただしＲ＾１＾０およびＲ＾１＾１がＲ＾４と同様の意
味を持つかまたはＲ＾１＾０およびＲ＾１＾１が一緒に
Ｃ＿３〜Ｃ＿７のアルキレン基を形成し、Ｒ＾１＾２お
よびＲ＾１＾３が同一または異なったものであり得るも
ので、Ｒ＾１およびＲ＾２と同様の意味を持つが、Ｒ＾
１およびＲ＾２の両者が水素であることはない）の化合
物、それらの医薬として許容される塩、およびそれらの
混合物からなる高脂血症治療用組成物。
（１１）Ｒ＾１およびＲ＾２が同一であり、Ｃ＿１〜Ｃ
＿６アルキルである特許請求の範囲第１０項記載の医薬
組成物。
（１２）Ｒ＾３が−ＣＯＲ＾４であり、Ｒ＾４がトリメ
トキシフェニル、ジメトキシフェニル、メトキシフェニ
ル、メチルフェニル、クロロフェニルおよびフェニルか
らなる群から選択される特許請求の範囲第１１項記載の
医薬組成物。
（１３）Ｒ＾３が−ＣＲ＾７＝ＣＲ＾８Ｒ＾９であり、
Ｒ＾７がメチルまたはフェニルで、Ｒ＾８およびＲ＾９
が水素である特許請求の範囲第１１項記載の組成物。
（１４）上記化合物を２−（２−プロペニル）−４，４−ジエチルイソオキサ
ゾリジン−３，５−ジオン；２−（１−フェニルエテニル）−４，４−ジエチルイソ
オキサゾリジン−３，５−ジオン；１，１−ビス−〔２−（４，４−ジエチルイソオキサゾ
リジン−３，５−ジオン）〕シクロヘキサン；２−（３
，４，５−トリメトキシベンゾイル）−４，４−ジエチ
ルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン；２−（３，４
−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキ
サゾリジン−３，５−ジオン；２−ベンゾイル−４，４
−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン；２，２−ビス−〔２−（４，４−ジエチルイソオキサゾ
リジン−３，５−ジオン）〕プロパン；２−（４−メト
キシベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−３，５−ジオン；２−（４−メチルベンゾイル）−
４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン
；および２−（４−クロロベンゾイル）−４，４−ジエ
チルイソオキサゾリジン−３，５−ジオンからなる群から選択する特許請求の範囲第１０項記載の
方法。
（１５）Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ただしＲ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２お
よびＲ＾１＾３がそれぞれ低級アルキルである特許請求
の範囲第１１項記載の方法。
（１６）上記化合物が２−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−
３，５−ジオンである特許請求の範囲第１１項記載の組
成物。
（１７）哺乳動物への経口投与に適した溶液の形である
特許請求の範囲第１０項記載の組成物。
（１８）非経口投与に適した非経口用滅菌溶液の形であ
る特許請求の範囲第１０項記載の組成物。
（１９）錠剤またはカプセルの形である特許請求の範囲
第１０項記載の組成物。
（２０）高脂血症の抑制に使用するための特許請求の範
囲第１０項記載の組成物。
（２１）１，１−ビス−〔２−（４，４−ジエチルイソ
オキサゾリジン−３，５−ジオン）〕シクロヘキサン；
２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジエ
チルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン；２−（４−
メトキシベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキサゾ
リジン−３，５−ジオン；２−（４−メチルベンゾイル
）−４，４−ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジ
オン；および２−（４−クロロベンゾイル）−４，４−
ジエチルイソオキサゾリジン−３，５−ジオンからなる群から選択されるイソオキサゾリジン−３，５
−ジオン。
（２２）２−（４−メチルベンゾイル）−４，４−ジエ
チルイソオキサゾリジン−３，５−ジオン；および２−
（４−クロロベンゾイル）−４，４−ジエチルイソオキ
サゾリジン−３，５−ジオンからなる群から選択される特許請求の範囲第２０項記載
のイソオキサゾリジン−３，５−ジオン。