JPH01258667A - 高脂血症治療用組成物 - Google Patents
高脂血症治療用組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、抗脂血薬としてのN−置換インオキサゾリジ
ン−3,5−ジオンおよび唾乳動物(人間以外)の高脂
血症の抑制にそれらを使用する方法に関する。特に、本
発明はインオキサゾリジン−3,5−ジオンから選択さ
れた抗脂血薬によって哺乳動物(人間以外)を治療して
高脂血症を抑制する方法を目指す。
ン−3,5−ジオンおよび唾乳動物(人間以外)の高脂
血症の抑制にそれらを使用する方法に関する。特に、本
発明はインオキサゾリジン−3,5−ジオンから選択さ
れた抗脂血薬によって哺乳動物(人間以外)を治療して
高脂血症を抑制する方法を目指す。
従来の技術および発明が解決すばき課題コレステロール
は哺乳動物、特に人間、のあらゆる組織および血液中に
一般に見られる。肝臓や他の細胞中で他のステロイドや
胆汁酸への基質および膜合成の成分として製造されるの
で、コレステロールやその代謝生成物は胆汁の正常な構
成成分である。認識されているように、多(のよ(知ら
れている食品はコレステロールを含み、い(つかのもの
は他のものよシも多(含んでいる。体のコレステロール
の適正レベルを保持することは現在の食物では重要な要
因となつ℃いる。というのは甲状腺機能低下症や糖尿症
のような疾患やコレステロールを高濃度に含む食物の摂
取は高脂血的疾患状態と相関した血中コレステロールの
高レベルをもたらし得ることを医学が証明しているから
である。
は哺乳動物、特に人間、のあらゆる組織および血液中に
一般に見られる。肝臓や他の細胞中で他のステロイドや
胆汁酸への基質および膜合成の成分として製造されるの
で、コレステロールやその代謝生成物は胆汁の正常な構
成成分である。認識されているように、多(のよ(知ら
れている食品はコレステロールを含み、い(つかのもの
は他のものよシも多(含んでいる。体のコレステロール
の適正レベルを保持することは現在の食物では重要な要
因となつ℃いる。というのは甲状腺機能低下症や糖尿症
のような疾患やコレステロールを高濃度に含む食物の摂
取は高脂血的疾患状態と相関した血中コレステロールの
高レベルをもたらし得ることを医学が証明しているから
である。
哺乳動物におけるコレステロール、リン脂質および/ま
たはトリグリセリド9しはルの上昇と関連付けられる健
康状態を通常高脂血症とみなす(すなわち本明細書中で
使用する場合、高脂血症という意味は高コレステロール
血症と高トリグリセリド9血症の両方を含むことを意味
し、従って抗脂血効果を持つ化合物はコレステロールゴ
dよび/またはトリグリセリド脂質レベルを低下させる
活性を示すであろう)。高脂血症は他の心血管性疾患状
態を引き起こし得るアテローム性動脈硬化症のような重
大な健康上の問題を起こし得る。脂質は血中では主にコ
レステロールおよびトリグリセリドとして存在し、少量
はリン脂質、脂肪酸および脂肪酸エステルとして存在す
る。遊離脂肪酸は血漿アルブミンと結合してお)、その
他の脂質はタンパク質と複合体を形成して、いわゆるリ
ポタンパクとして存在する。これらは組成、大きさおよ
び密度が異なり、アポタンパク成分の比重によって超低
比重リポタンパク(VLDL) 、低比重リポタンツク
(LDL)および高比重リポタンツク(HDL)を含む
。VLDLとLDL分画がアテローム性動脈硬化症に関
連しているという医学的な証拠が示している。
たはトリグリセリド9しはルの上昇と関連付けられる健
康状態を通常高脂血症とみなす(すなわち本明細書中で
使用する場合、高脂血症という意味は高コレステロール
血症と高トリグリセリド9血症の両方を含むことを意味
し、従って抗脂血効果を持つ化合物はコレステロールゴ
dよび/またはトリグリセリド脂質レベルを低下させる
活性を示すであろう)。高脂血症は他の心血管性疾患状
態を引き起こし得るアテローム性動脈硬化症のような重
大な健康上の問題を起こし得る。脂質は血中では主にコ
レステロールおよびトリグリセリドとして存在し、少量
はリン脂質、脂肪酸および脂肪酸エステルとして存在す
る。遊離脂肪酸は血漿アルブミンと結合してお)、その
他の脂質はタンパク質と複合体を形成して、いわゆるリ
ポタンパクとして存在する。これらは組成、大きさおよ
び密度が異なり、アポタンパク成分の比重によって超低
比重リポタンパク(VLDL) 、低比重リポタンツク
(LDL)および高比重リポタンツク(HDL)を含む
。VLDLとLDL分画がアテローム性動脈硬化症に関
連しているという医学的な証拠が示している。
対照的にHDL分画はコレステロールを血管壁から肝臓
へ運び、そこでコレステロールは処理されて胆汁に排泄
されると考えられている。高脂血症状聾はアテローム性
動脈硬化症を強めるので、VLDLおよびLDLコレス
テロールは増加L、HDLコレステロールは減少する。
へ運び、そこでコレステロールは処理されて胆汁に排泄
されると考えられている。高脂血症状聾はアテローム性
動脈硬化症を強めるので、VLDLおよびLDLコレス
テロールは増加L、HDLコレステロールは減少する。
臨床データによると高濃度のHDLコレステロールと低
濃度のLDLコレステロールは人間を心筋梗塞から保護
するので有効な抗脂血薬はこの比率を逆転する必要があ
る。従ってVLDLおよびLDL分画のコレステロール
濃度を低下させ、HDL分画のコレステロール濃度を増
加させるように、高脂血症に悩む哺乳動物を治療するこ
とが強く望まれる。
濃度のLDLコレステロールは人間を心筋梗塞から保護
するので有効な抗脂血薬はこの比率を逆転する必要があ
る。従ってVLDLおよびLDL分画のコレステロール
濃度を低下させ、HDL分画のコレステロール濃度を増
加させるように、高脂血症に悩む哺乳動物を治療するこ
とが強く望まれる。
市販されている薬としてはニコチン酸誘導体、クロフィ
ブラート、コレスチラミンおよびコレステロールがある
。哺乳動物の高脂血症治療用に多(の化合物が提案され
ている。例えば米国特許部4.499,303号には有
効な抗脂血薬として新規のg類(ON−ベンジルスルフ
ァミン酸塩、N−ベンゾイルスルファミン酸塩、および
ベンゾイルスルホンアミドの使用が記述されている。米
国特許部4.395,417号は有効な抗脂血薬として
環状イミド9、ジオン、還元型ジオンおよび類似物の使
用を提案している。オルチン酸もラットの血漿脂質しは
ルを減少することが示されている。1.)]、]ホー7
59−641985);1.H,ホール、G、H,ココ
ラス(cocolaa)およびW、L、ウィリアムス(
Wi’lliams ) 。
ブラート、コレスチラミンおよびコレステロールがある
。哺乳動物の高脂血症治療用に多(の化合物が提案され
ている。例えば米国特許部4.499,303号には有
効な抗脂血薬として新規のg類(ON−ベンジルスルフ
ァミン酸塩、N−ベンゾイルスルファミン酸塩、および
ベンゾイルスルホンアミドの使用が記述されている。米
国特許部4.395,417号は有効な抗脂血薬として
環状イミド9、ジオン、還元型ジオンおよび類似物の使
用を提案している。オルチン酸もラットの血漿脂質しは
ルを減少することが示されている。1.)]、]ホー7
59−641985);1.H,ホール、G、H,ココ
ラス(cocolaa)およびW、L、ウィリアムス(
Wi’lliams ) 。
Jr、、 J、Pharm、Sci、、73.18−2
0(1984)。
0(1984)。
米国特許部4,639,444号には有効な抗脂血薬と
して3,5−ジアルキル−4,6−ジアリールチトラヒ
ドロー28−1.3.5−チアジアジン−2−チオンル
シ導体が記述されている。米国特許第4,681,89
3号はいくつかのトランス−6−(2−(3−または4
−カルボキシアミド−置換ピロル−1−イル)アルキル
ツー4−ヒドロキシピラン−2−オンおよびそれらの開
環した酸が強い抗脂血薬であると教示している。また、
米国特許第4,351,844号には天然の発酵産物で
あるメビノリンから誘導される抗コレステロール血症性
ラクトン化合物およびそれらの遊離酸が記述されている
。さらに最近ある種の4−ピリミジンカルボン酸を使用
して高脂血症を抑制することがホールらによってJ、P
harm、 Sci、、74.759(1985)に記
述された。
して3,5−ジアルキル−4,6−ジアリールチトラヒ
ドロー28−1.3.5−チアジアジン−2−チオンル
シ導体が記述されている。米国特許第4,681,89
3号はいくつかのトランス−6−(2−(3−または4
−カルボキシアミド−置換ピロル−1−イル)アルキル
ツー4−ヒドロキシピラン−2−オンおよびそれらの開
環した酸が強い抗脂血薬であると教示している。また、
米国特許第4,351,844号には天然の発酵産物で
あるメビノリンから誘導される抗コレステロール血症性
ラクトン化合物およびそれらの遊離酸が記述されている
。さらに最近ある種の4−ピリミジンカルボン酸を使用
して高脂血症を抑制することがホールらによってJ、P
harm、 Sci、、74.759(1985)に記
述された。
高脂血症の抑制に多(の化合物や方法が提出さねたにも
かかわらず、血清中のりボタンバク脂質レベルを低下さ
せる効果を高める薬物が未だに必要とされている。
かかわらず、血清中のりボタンバク脂質レベルを低下さ
せる効果を高める薬物が未だに必要とされている。
それゆえ、本発明は噴孔動物に投与するとLDL分両の
コレステロールを望ましく減少させるとともにHDL分
画のコレステロール濃度を著るしく増加させるある種の
抗脂血性化合物を供給する。さらに、トリグリセリドや
中性脂質を肝臓から組織へ運ぶVLDL分画中のトリグ
リセリドや中性脂質濃度も著しく減少する。
コレステロールを望ましく減少させるとともにHDL分
画のコレステロール濃度を著るしく増加させるある種の
抗脂血性化合物を供給する。さらに、トリグリセリドや
中性脂質を肝臓から組織へ運ぶVLDL分画中のトリグ
リセリドや中性脂質濃度も著しく減少する。
課題を解決するための手段
本発明は抗脂血活性を持ち、構造式(I)凸
(式中R1およびR2は同一かまたは異なったものであ
るが、R3がアルケニルまたはシクロアルケニル基であ
る時には両者とも水素であることはないもので、水素;
炭素数1〜18のアルキル;炭素数1〜18の置換アル
キル;環の炭素数4〜10の7クロアルキル;環の炭素
数4〜10の置換シクロアルキル;炭素数1〜8のアル
コキシ;アミド9;カルバモイル;アシロキシ:アルコ
キシカルボニル;ハロゲン;アリールおよび置換アリー
ルから選択されるか;またはR1およびR2が一緒に0
3〜C7のアルキレン基を形成しており;そしてR3が
水素;低級アルキル;置換低級アルキル・;シクロアル
キル;置換シクロアルキル;アリール;置換アリール;
−COR’、ただしR4が水素、低級アルキル、he低
級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ア
リール、または置換アリールである基;−CONHR5
、ただしR5がR4と同様の意味を持つ基;アルコキシ
カルボニル基−Go2R6、LだしR6がR4と同様の
意味を持つ基;アルケニル基−CR7=CR8R9、こ
こでR7、R8およびR9はR4と同様の意味を持つが
、同一であるかまたは異なりたものであシ得る基;シク
ロアルケニル基ただしnが3から8の整数のもの;また
は基ただしRIOおよびR11がR4と同様の意味を持
つかまたはRIOおよびR11が一緒KO3〜C7のア
ルキレン基を形成し、R12およびR13が同一または
異なったものであり得るもので、RsよびRと同様の意
味を持つがR1およびR2の両者が水素であることはな
い)の化合物、それらの医薬として許容される塩、およ
びそれらの混合物を有効量を哨乳動物(人間以外)に投
与することを特徴とする噴孔動物(人間以外)の高脂血
症を抑制する方法を供給する。
るが、R3がアルケニルまたはシクロアルケニル基であ
る時には両者とも水素であることはないもので、水素;
炭素数1〜18のアルキル;炭素数1〜18の置換アル
キル;環の炭素数4〜10の7クロアルキル;環の炭素
数4〜10の置換シクロアルキル;炭素数1〜8のアル
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ルから選択されるか;またはR1およびR2が一緒に0
3〜C7のアルキレン基を形成しており;そしてR3が
水素;低級アルキル;置換低級アルキル・;シクロアル
キル;置換シクロアルキル;アリール;置換アリール;
−COR’、ただしR4が水素、低級アルキル、he低
級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ア
リール、または置換アリールである基;−CONHR5
、ただしR5がR4と同様の意味を持つ基;アルコキシ
カルボニル基−Go2R6、LだしR6がR4と同様の
意味を持つ基;アルケニル基−CR7=CR8R9、こ
こでR7、R8およびR9はR4と同様の意味を持つが
、同一であるかまたは異なりたものであシ得る基;シク
ロアルケニル基ただしnが3から8の整数のもの;また
は基ただしRIOおよびR11がR4と同様の意味を持
つかまたはRIOおよびR11が一緒KO3〜C7のア
ルキレン基を形成し、R12およびR13が同一または
異なったものであり得るもので、RsよびRと同様の意
味を持つがR1およびR2の両者が水素であることはな
い)の化合物、それらの医薬として許容される塩、およ
びそれらの混合物を有効量を哨乳動物(人間以外)に投
与することを特徴とする噴孔動物(人間以外)の高脂血
症を抑制する方法を供給する。
さらに本発明は医薬として許容される担体とともに、抗
脂血活性を持つ上記の構造式(1)の化合物およびそれ
らの医薬として許容される塩、(ここでR3は−COR
4、ただしR4が水素、低級アルキル、置換低級アルキ
ル、シクロアルキル、1攪換シクロアルキル、アリール
、またはvffi換アリールである基; −CJDNH
R5、ただしR5がR4と同様の意味ヲ持ツ基;アルコ
キシカルボニル基−CO2R6、ただしR6がR4と同
様の意味を持つ基;アルケニル基−鵠? = cF18
R9、ただしR7、R8およびR9はR4と同様の意味
を持つが同一であるかまたは異なつたものであり得る基
;シクロアルケニル基ただしnが3から8の整数のもの
;または基ただしRIOおよびR11がR4と同様の意
味を持つかまたはRIOおよびR11が一緒に03〜C
7のアルキレン基を形成し、R12およびR13は同一
または異なりたものであり得るもので、R1およびR2
と同様の意味を持つが、R1およびR2の両者が水素で
あることはない)を抗脂血症的に有効な倚含む医薬組成
物を供給する。
脂血活性を持つ上記の構造式(1)の化合物およびそれ
らの医薬として許容される塩、(ここでR3は−COR
4、ただしR4が水素、低級アルキル、置換低級アルキ
ル、シクロアルキル、1攪換シクロアルキル、アリール
、またはvffi換アリールである基; −CJDNH
R5、ただしR5がR4と同様の意味ヲ持ツ基;アルコ
キシカルボニル基−CO2R6、ただしR6がR4と同
様の意味を持つ基;アルケニル基−鵠? = cF18
R9、ただしR7、R8およびR9はR4と同様の意味
を持つが同一であるかまたは異なつたものであり得る基
;シクロアルケニル基ただしnが3から8の整数のもの
;または基ただしRIOおよびR11がR4と同様の意
味を持つかまたはRIOおよびR11が一緒に03〜C
7のアルキレン基を形成し、R12およびR13は同一
または異なりたものであり得るもので、R1およびR2
と同様の意味を持つが、R1およびR2の両者が水素で
あることはない)を抗脂血症的に有効な倚含む医薬組成
物を供給する。
抗脂血薬として使用され得る多数のイソオキサゾリジン
−3,5−ジオン化合物は新規のものであシ、従つて本
発明の実施態様として新規種類の化合物を示す。特に抗
脂血活性を示す構造式(式中R1およびR2はそれぞれ
炭素数1〜4のアルキルであり; R3は炭素数1〜4のアルコキシ基を1〜3個含むアル
コキシベンゾイル基、炭素数1〜4のアルキル基を含む
アルキルはンゾイル基、ハロベンゾイル基、または基 ただしRIOSよびR11は一緒に03〜C7のアルキ
レン基を形成し、R12およびR13はそれぞれ炭素数
1〜4のアルキルである)のインオキサゾリジン−3,
5−ジオン、それらの医薬として許容される塩、および
それらの混合物である。具体的には1.1−ビス−(2
−(4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジ
オン)〕シクロヘキサン:2− (3,4,5−トリメ
トキシベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリ
ジン−3,5−ジオン;2−(3,4−ジメトキシベン
ゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,
5−ジオン;2−(4−メトキシベンゾイル)−4,4
−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン;2−
(4−メチルベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキ
サゾリジン−3,5−’)オン;および2〜(4−クロ
ロベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサシリシア
ー3.5−’;オンである。好適なのは、2− (3゜
4.5−)ジメトキシベンゾイル)−4,4−ジエチル
イソオキサゾリジン−3,5−’)オン;2−(4−メ
チルベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−3,5−ジオン;または2−(4−クロロベンゾイ
ル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−
ジオンのような化合物である。
−3,5−ジオン化合物は新規のものであシ、従つて本
発明の実施態様として新規種類の化合物を示す。特に抗
脂血活性を示す構造式(式中R1およびR2はそれぞれ
炭素数1〜4のアルキルであり; R3は炭素数1〜4のアルコキシ基を1〜3個含むアル
コキシベンゾイル基、炭素数1〜4のアルキル基を含む
アルキルはンゾイル基、ハロベンゾイル基、または基 ただしRIOSよびR11は一緒に03〜C7のアルキ
レン基を形成し、R12およびR13はそれぞれ炭素数
1〜4のアルキルである)のインオキサゾリジン−3,
5−ジオン、それらの医薬として許容される塩、および
それらの混合物である。具体的には1.1−ビス−(2
−(4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジ
オン)〕シクロヘキサン:2− (3,4,5−トリメ
トキシベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリ
ジン−3,5−ジオン;2−(3,4−ジメトキシベン
ゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,
5−ジオン;2−(4−メトキシベンゾイル)−4,4
−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン;2−
(4−メチルベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキ
サゾリジン−3,5−’)オン;および2〜(4−クロ
ロベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサシリシア
ー3.5−’;オンである。好適なのは、2− (3゜
4.5−)ジメトキシベンゾイル)−4,4−ジエチル
イソオキサゾリジン−3,5−’)オン;2−(4−メ
チルベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−3,5−ジオン;または2−(4−クロロベンゾイ
ル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−
ジオンのような化合物である。
本明細書中で指示したように、「抗脂血活性」とは投与
した動物中、特に血清および大動脈壁のような血管壁中
のコレステロールおよび/またはトリグリセリド90レ
ベルを低下させる式(I)の化合物の能力を指す。
した動物中、特に血清および大動脈壁のような血管壁中
のコレステロールおよび/またはトリグリセリド90レ
ベルを低下させる式(I)の化合物の能力を指す。
多数のインオキサゾリジン−3,5−ジオンの合成が文
献に記載されている。例えばN−ベンゾイル−4,4−
ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオンの合成は
G、シンナー(Zinner)gよびR0CA65:1
0575fに記載されている。同様に、N−アセチルイ
ソオキサゾリジン−3,5−ジオンは重合に関して研究
されている。A、B、IJコン(2)133−40(1
986)(す7/86−30095)は、それぞれアル
ド−スリダクターゼ阻害剤および抗凝血剤としてN−ア
シル置換基を欠くインオキサゾリジン−3,5−ジオン
を検討している。しかし、この参考文献では、インオキ
サゾリジン−3,5−ジオン化合物の抗脂血活性に関し
ては、何も示唆されていない。
献に記載されている。例えばN−ベンゾイル−4,4−
ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオンの合成は
G、シンナー(Zinner)gよびR0CA65:1
0575fに記載されている。同様に、N−アセチルイ
ソオキサゾリジン−3,5−ジオンは重合に関して研究
されている。A、B、IJコン(2)133−40(1
986)(す7/86−30095)は、それぞれアル
ド−スリダクターゼ阻害剤および抗凝血剤としてN−ア
シル置換基を欠くインオキサゾリジン−3,5−ジオン
を検討している。しかし、この参考文献では、インオキ
サゾリジン−3,5−ジオン化合物の抗脂血活性に関し
ては、何も示唆されていない。
我々は上記の式(I)のインオキサゾリジン−3,5−
ジオン化合物が哺乳動物の血清Rよび犬動脈壁脂質を効
果的に低下させることを見い出した。本明細書中で使用
される哺乳動物なる用語はその通常の意味で用いられて
いる。従ってマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ
、ヒツジ、ウシなどばかりでな(人間も同様に含んでい
る。本発明の抗脂血薬を用いることによりて、アシルC
oAコレステロールアシルトランスフェラーゼ(コレス
テロールエステル)、アセチルCoAカルボキシラーセ
(gIf肪酸)、8nグリセロール−3−ホスフエイト
アフルトランス7エラーゼおよびホスファチジレイトホ
スホヒドロラーゼ(トリグリセリド)、およびヘパリン
誘発の膜結合リポタンパクリパーゼ(血漿)の血清レベ
ルの低下と同様にコレステロール合成の速度制限酵素(
HlviG CoA IJダクターゼ)の活性阻害も観
察された。
ジオン化合物が哺乳動物の血清Rよび犬動脈壁脂質を効
果的に低下させることを見い出した。本明細書中で使用
される哺乳動物なる用語はその通常の意味で用いられて
いる。従ってマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ
、ヒツジ、ウシなどばかりでな(人間も同様に含んでい
る。本発明の抗脂血薬を用いることによりて、アシルC
oAコレステロールアシルトランスフェラーゼ(コレス
テロールエステル)、アセチルCoAカルボキシラーセ
(gIf肪酸)、8nグリセロール−3−ホスフエイト
アフルトランス7エラーゼおよびホスファチジレイトホ
スホヒドロラーゼ(トリグリセリド)、およびヘパリン
誘発の膜結合リポタンパクリパーゼ(血漿)の血清レベ
ルの低下と同様にコレステロール合成の速度制限酵素(
HlviG CoA IJダクターゼ)の活性阻害も観
察された。
本発明の抗脂血性インオキサゾリジンジオンは血清コレ
ステロールやトリグリセリドレイルと大動脈壁コレステ
ロールレベルの両方とも減少させることができ、ニコチ
ン酸誘導体、クロフィブラート、クレスチラミンおよび
コレステロールのような市販されている抗脂血薬よシも
少ない投与量で使用できる。我々は、本発明のインオキ
サゾリジンジオン薬を用いることによってHDLコレス
テロールレベルの著しい上昇および排泄物を経由する胆
汁への脂質排泄の促進によるVLDLおよびLDLコレ
ステロールレはルの低下を観察している。
ステロールやトリグリセリドレイルと大動脈壁コレステ
ロールレベルの両方とも減少させることができ、ニコチ
ン酸誘導体、クロフィブラート、クレスチラミンおよび
コレステロールのような市販されている抗脂血薬よシも
少ない投与量で使用できる。我々は、本発明のインオキ
サゾリジンジオン薬を用いることによってHDLコレス
テロールレベルの著しい上昇および排泄物を経由する胆
汁への脂質排泄の促進によるVLDLおよびLDLコレ
ステロールレはルの低下を観察している。
本明細書中では゛低級アルキル°および0低級アルコキ
シ”なる用語は炭素数1〜8の置換基を指すことを意味
しておシ、直鎖または分枝があシ得る。好適なアルキル
基としてはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチルまたはt−ブチルが挙げられ、よシ好適
な基はメチルまたはエチルである;好適なアルコキシと
してはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ
が挙げられ、よシ好適なのはメトキシである。
シ”なる用語は炭素数1〜8の置換基を指すことを意味
しておシ、直鎖または分枝があシ得る。好適なアルキル
基としてはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチルまたはt−ブチルが挙げられ、よシ好適
な基はメチルまたはエチルである;好適なアルコキシと
してはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ
が挙げられ、よシ好適なのはメトキシである。
適当なシクロアルキル基の具体例としてはシクロブチル
、シクロ5ンチルマタハシクロヘキシ/l/があり、好
適なのはシクロヘキシルである。
、シクロ5ンチルマタハシクロヘキシ/l/があり、好
適なのはシクロヘキシルである。
1置換アルキル“および1置換シクロアルキル“なる用
語は少なくとも1個の置換基の付いたアルキル基(ここ
でアルキル基は炭素数1〜8である)および少な(とも
1個の置換基の付いたシクロアルキル基(ここでシクロ
アルキル基は炭素数4−10である)を指すことを意味
する。置換基としては、例工ば、アルキル、アルコキシ
、オキソ、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトロ、
アリール、カルバモイル、アミン、アミド9.アシロキ
シ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルチオ、スルホキ
シド、スルホン、チオール、スルホニル、スルフアノ、
ホスホノおよびシリルがある。
語は少なくとも1個の置換基の付いたアルキル基(ここ
でアルキル基は炭素数1〜8である)および少な(とも
1個の置換基の付いたシクロアルキル基(ここでシクロ
アルキル基は炭素数4−10である)を指すことを意味
する。置換基としては、例工ば、アルキル、アルコキシ
、オキソ、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ニトロ、
アリール、カルバモイル、アミン、アミド9.アシロキ
シ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルチオ、スルホキ
シド、スルホン、チオール、スルホニル、スルフアノ、
ホスホノおよびシリルがある。
本明細書中では、”アリール”なる用語は炭素数で任意
に1個またはそれ以上の一〇−1−S−1−N−から選
択されるヘテロ原子を含む芳香族基を含むことを意味す
る。例としてはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオゾリル、キノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、また
はベンズオキサシリルが挙げられる。
に1個またはそれ以上の一〇−1−S−1−N−から選
択されるヘテロ原子を含む芳香族基を含むことを意味す
る。例としてはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオゾリル、キノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、また
はベンズオキサシリルが挙げられる。
”置換アリール“なる用語は少なくとも1個の置換基の
付いた芳香環の存在を指す。置換基としては、例えば、
低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、ア
シル、アルコキシカルボニル。
付いた芳香環の存在を指す。置換基としては、例えば、
低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、ア
シル、アルコキシカルボニル。
ハロゲン、ニトロ、カルバモイル、アミン、アミド、ア
シロキシ、ヒト80キシ、カルボキシ、アルキルチオス
ルホキシド、スルホン、チオール、スルホニル、スル7
アノ、ホスホノおよびシリルがある。
シロキシ、ヒト80キシ、カルボキシ、アルキルチオス
ルホキシド、スルホン、チオール、スルホニル、スル7
アノ、ホスホノおよびシリルがある。
曽ハロゲン”および接頭辞”ハロ”は臭素、塩素、フッ
素およびヨウ素原子を含み、塩素または臭素原子が好適
である。
素およびヨウ素原子を含み、塩素または臭素原子が好適
である。
本明細書中では、1アミドなる用語は炭素数1〜12の
基である。具体例としてはホルムアミド、アセトアミド
、プロピオンアミド、ベンズアミド、フルアミド、フェ
ニルアセトアミド、およびクロルアセトアミド9、トリ
フルオルアセトアミドヤニトロRンズアミrのようなそ
れらの置換誘導体がある。
基である。具体例としてはホルムアミド、アセトアミド
、プロピオンアミド、ベンズアミド、フルアミド、フェ
ニルアセトアミド、およびクロルアセトアミド9、トリ
フルオルアセトアミドヤニトロRンズアミrのようなそ
れらの置換誘導体がある。
゛カルバモイル”なる用語は式−CCMR” R15の
基(ここでR14およびR15はそれぞれ水素、上で定
義されたような低級アルキル、上で定義されたようなア
リールであるか、またはその窒素原子と一緒に5〜7員
環の飽和複素環状のアミノ基を形成し、任意に一〇−1
−S−1−NH−1および−N(GH3)−からなる基
から選択した1個またはそれ以上の原子を環に含むアリ
ールである)の−グループである。
基(ここでR14およびR15はそれぞれ水素、上で定
義されたような低級アルキル、上で定義されたようなア
リールであるか、またはその窒素原子と一緒に5〜7員
環の飽和複素環状のアミノ基を形成し、任意に一〇−1
−S−1−NH−1および−N(GH3)−からなる基
から選択した1個またはそれ以上の原子を環に含むアリ
ールである)の−グループである。
本明細書中では、”アシロキシ”なる用語は弐R16C
OO−の基(ここでRX6は水素原子または任意に置換
された低級アルキル、シクロアルキルまたはアリール基
を含む)を含むことを意味する。
OO−の基(ここでRX6は水素原子または任意に置換
された低級アルキル、シクロアルキルまたはアリール基
を含む)を含むことを意味する。
1アルケニル”なる用語は少な(とも1個の二重結合を
持つ基を指し、シクロアルケニルや−aR7= (m8
R9基(ここでR7、R8およびR9は水素、低級アル
キル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、アリールまたは置換アリールである)を含む
。
持つ基を指し、シクロアルケニルや−aR7= (m8
R9基(ここでR7、R8およびR9は水素、低級アル
キル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、アリールまたは置換アリールである)を含む
。
式(IIKよりて定義された種類の範囲に入るもののう
ち好適な化合物はR1とR2が同じで、低級アルキルで
アシ、好適なのはC1〜C6アルキル、最適なのはエチ
ル、のものである。
ち好適な化合物はR1とR2が同じで、低級アルキルで
アシ、好適なのはC1〜C6アルキル、最適なのはエチ
ル、のものである。
特に好適な種類の抗脂血薬は2−ベンゾイル−4,4−
ジアルキルインオキサゾリジン−3,5−ジオン化合物
(ここでフェニル環は1個またはそれ以上の低級アルキ
ルや低級アルコキシ置換基またはハロゲン原子に置換さ
れている方が好ましい)である。好適な化合物としては
一〇OR4基中のR4がトリメトキシフェニル、ジメト
キシフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ク
ロo7エ二ルまたはフェニルであるものが挙げられる。
ジアルキルインオキサゾリジン−3,5−ジオン化合物
(ここでフェニル環は1個またはそれ以上の低級アルキ
ルや低級アルコキシ置換基またはハロゲン原子に置換さ
れている方が好ましい)である。好適な化合物としては
一〇OR4基中のR4がトリメトキシフェニル、ジメト
キシフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ク
ロo7エ二ルまたはフェニルであるものが挙げられる。
もう一つの好適な化合物群はR3がアルケニル置換基−
CR7=GR8R9(ここでR7はメチルまたはフェニ
ルで R8とR9が両方とも水素である)のものである
。
CR7=GR8R9(ここでR7はメチルまたはフェニ
ルで R8とR9が両方とも水素である)のものである
。
従って、犬山で表わされる薬物群のうち、以下の化合物
が意図された薬剤である: 2−(2−プロペニル)−4,4−ジエチルイソオキサ
ゾリジン−3,5−ジオン; 2−(2−プロペニル)−4,4−ジメチルイソオキサ
ゾリジン−3,5−ジオン; 2−(2−ブテニル)−4−エチルイソオキサゾリジン
−3,5−ジオン; 2−(2−プロペニル)−4,4−:)フェニルインオ
キサゾリジン−3,5−ジオン; 2−(l−7エニルエテニル)−4,4−ジエチルイソ
オキサゾリジン−3,5−ジオン;2−(l−7エニル
エテニル)−4,4−ジー(3−クロロプロピル)イン
オキサゾリジン−3゜5−ジオン; 2−(l−7エネチテニル)−4,4−ジメチルイソオ
キサゾリジン−3,5−ジオン;1.1−ビス−(2−
(4,4−ジエチル・インオキサゾリジン−3,5−ジ
オン)〕シクロヘキサン;1.1−ビス−(2−(4,
4−ジメチルイソオキサゾリジン−3,5−’;オン)
〕シクロヘキサン;2−(3,4,5−)ジメトキシベ
ンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3
,5−ジオン;2−(3,4,5−トリメトキシベンゾ
イル)−4,4−ジメチルイソオキサゾリジン−3,5
−ジオン;2−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−4
,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−’;オン
;2−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−4,4−ジ
メチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン;2−ベン
ゾイル−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5
−ジオン; 2.2−ビス−(2−(4,4−ジエチルイソオキサゾ
リジン−3,5−ジオン)〕フロパン;2−(4−メト
キシベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−3,5−ジオン;2−(4−メチルベンゾイル)−
4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン
;および2−(4−クロロはンゾイル)−4,4−ジエ
チルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン。
が意図された薬剤である: 2−(2−プロペニル)−4,4−ジエチルイソオキサ
ゾリジン−3,5−ジオン; 2−(2−プロペニル)−4,4−ジメチルイソオキサ
ゾリジン−3,5−ジオン; 2−(2−ブテニル)−4−エチルイソオキサゾリジン
−3,5−ジオン; 2−(2−プロペニル)−4,4−:)フェニルインオ
キサゾリジン−3,5−ジオン; 2−(l−7エニルエテニル)−4,4−ジエチルイソ
オキサゾリジン−3,5−ジオン;2−(l−7エニル
エテニル)−4,4−ジー(3−クロロプロピル)イン
オキサゾリジン−3゜5−ジオン; 2−(l−7エネチテニル)−4,4−ジメチルイソオ
キサゾリジン−3,5−ジオン;1.1−ビス−(2−
(4,4−ジエチル・インオキサゾリジン−3,5−ジ
オン)〕シクロヘキサン;1.1−ビス−(2−(4,
4−ジメチルイソオキサゾリジン−3,5−’;オン)
〕シクロヘキサン;2−(3,4,5−)ジメトキシベ
ンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3
,5−ジオン;2−(3,4,5−トリメトキシベンゾ
イル)−4,4−ジメチルイソオキサゾリジン−3,5
−ジオン;2−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−4
,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−’;オン
;2−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−4,4−ジ
メチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン;2−ベン
ゾイル−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5
−ジオン; 2.2−ビス−(2−(4,4−ジエチルイソオキサゾ
リジン−3,5−ジオン)〕フロパン;2−(4−メト
キシベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−3,5−ジオン;2−(4−メチルベンゾイル)−
4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン
;および2−(4−クロロはンゾイル)−4,4−ジエ
チルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン。
医薬として許容される塩に変換できる式(I)の化合物
では、それらの塩も使用され得る。これらの塩は塩酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、安息香酸塩または酢酸塩のように
無機酸や有棲酸から形成される酸付加塩や、ナ) IJ
ウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩のように塩
基によって形成される塩があ)得る。
では、それらの塩も使用され得る。これらの塩は塩酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、安息香酸塩または酢酸塩のように
無機酸や有棲酸から形成される酸付加塩や、ナ) IJ
ウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩のように塩
基によって形成される塩があ)得る。
脂質しはルの上昇に悩む患者の治療に必要となる式(I
Iで定義された抗脂血的に活性な化合物の量は投与の経
路や治療中の患者の状態によって変化し、最終的には主
治医の裁dによる。しかし、本活性化合物の適当な投与
毎は1日当シ約1から約100m’i/kF1体重の範
囲内であり、好適なのは日々、約4から約16”IP/
IVである。従って、例えば(体重的70kgの)人間
に1日に4回というような複数投与で与える時には、活
性化合物の典型的単位または分割投与量は約15(C1
9である。
Iで定義された抗脂血的に活性な化合物の量は投与の経
路や治療中の患者の状態によって変化し、最終的には主
治医の裁dによる。しかし、本活性化合物の適当な投与
毎は1日当シ約1から約100m’i/kF1体重の範
囲内であり、好適なのは日々、約4から約16”IP/
IVである。従って、例えば(体重的70kgの)人間
に1日に4回というような複数投与で与える時には、活
性化合物の典型的単位または分割投与量は約15(C1
9である。
投与物の形状は決定的では々(、経口、口腔、非経口ま
たは直腸投与用や、または吸入や吹入による投与に適し
た形状に処方することができる。
たは直腸投与用や、または吸入や吹入による投与に適し
た形状に処方することができる。
そのうち経口投与が好適である。
経口投与用の錠剤およびカプセルは例えばでん粉やポリ
ビニルピロリドンの粘液のような結合剤;乳糖、微品性
セルロースやコーンスターチのような充填剤;ステアリ
ン酸マグネシウムやステアリン酸のような潤滑剤;ジャ
ガイモでん粉、クロスカルメロースナトリウムやでん粉
グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤;あるいはラウ
リル硫酸ナトリウムのようなd固剤などの従来からの賦
形剤を含有し得る。錠剤は技術的によ(知られた方法に
従ってコーティングし得る。
ビニルピロリドンの粘液のような結合剤;乳糖、微品性
セルロースやコーンスターチのような充填剤;ステアリ
ン酸マグネシウムやステアリン酸のような潤滑剤;ジャ
ガイモでん粉、クロスカルメロースナトリウムやでん粉
グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤;あるいはラウ
リル硫酸ナトリウムのようなd固剤などの従来からの賦
形剤を含有し得る。錠剤は技術的によ(知られた方法に
従ってコーティングし得る。
経口用液体製品は例えば水性や油性の懸濁液、溶液、乳
濁液、シロップまたはエリキシルのような形状が可能で
あシ、あるいは使用前に水や他の適当な溶媒と組合せる
乾燥製品としても可能である。このような液体製品は例
えばンルビトールシロップ、メチルセルロース、ブドウ
糖/砂糖シロップまたはカルボキシメチルセルロースの
ような懸濁剤;ソルビタンモノオレエイトのような乳濁
剤;フロピレンクリコールやエチルアルコールのような
非水性溶媒(食用油も含み得る);およびp−ヒドロキ
シ安息香酸メチルやエチルまたはンルビン酸のような防
腐剤などの従来からの添加物を含有し得る。カルボキシ
メチルセルロースの1チ水溶液を用いるのは適当である
。
濁液、シロップまたはエリキシルのような形状が可能で
あシ、あるいは使用前に水や他の適当な溶媒と組合せる
乾燥製品としても可能である。このような液体製品は例
えばンルビトールシロップ、メチルセルロース、ブドウ
糖/砂糖シロップまたはカルボキシメチルセルロースの
ような懸濁剤;ソルビタンモノオレエイトのような乳濁
剤;フロピレンクリコールやエチルアルコールのような
非水性溶媒(食用油も含み得る);およびp−ヒドロキ
シ安息香酸メチルやエチルまたはンルビン酸のような防
腐剤などの従来からの添加物を含有し得る。カルボキシ
メチルセルロースの1チ水溶液を用いるのは適当である
。
式(I)の化合物またはその医薬として許容される塩は
、例えばカカオ脂や他のグリセリドのような従来からの
座薬基剤を含む座薬に処方することもできる。
、例えばカカオ脂や他のグリセリドのような従来からの
座薬基剤を含む座薬に処方することもできる。
口腔投与用としては、組成物は従来からの方法で処方さ
れた錠剤やロゼンジの形状をとシ得る。
れた錠剤やロゼンジの形状をとシ得る。
式(I)の化合物やその医薬として許容される酸付加塩
は注射や継続的注入によって非経口投与用に処方され得
るし、アンプルにおける単位投与形や防腐剤を添加した
複数投与形も可能である。
は注射や継続的注入によって非経口投与用に処方され得
るし、アンプルにおける単位投与形や防腐剤を添加した
複数投与形も可能である。
組成物は油性や水性溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液
のような形状をとシ得るし、懸濁剤、安定剤および/ま
たは分散剤のよう々処方剤を含有し得る。言い換えると
、活性成分は使用前に発熱物質を含まない滅菌水のよう
な適当な溶媒と組合せるための粉末形も可能である。
のような形状をとシ得るし、懸濁剤、安定剤および/ま
たは分散剤のよう々処方剤を含有し得る。言い換えると
、活性成分は使用前に発熱物質を含まない滅菌水のよう
な適当な溶媒と組合せるための粉末形も可能である。
従って、式(I)の化合物やそれらの医薬として許容さ
れる塩を高脂血症にかかっている人間や動物被検者を治
療するための薬剤の製造に利用し得ることが認識される
であろう。
れる塩を高脂血症にかかっている人間や動物被検者を治
療するための薬剤の製造に利用し得ることが認識される
であろう。
2位が置換されたインオキサゾリジン−3,5−ジオン
はヒドロキサム酸の環状N−置換類似物である。それら
は一般にはN−置換ヒドロキシルアミンと有機塩基存在
下のマロニルクロリドまたはマロン酸エステルとの反応
によって合成される。
はヒドロキサム酸の環状N−置換類似物である。それら
は一般にはN−置換ヒドロキシルアミンと有機塩基存在
下のマロニルクロリドまたはマロン酸エステルとの反応
によって合成される。
従って式(I)の化合物やそれらの医薬として許容され
る塩は下記のようにして合成し得る。
る塩は下記のようにして合成し得る。
一般的工程(A)に従って式(II)の化合物〔式中R
1とR2は上で定義されたものであり 、R3/はR3
と同じである。ただしR3′は一〇〇NHR5やCO2
R6(ここでR5とR6はR4と同じ意味を持つ)、ま
たは−OR?、=CR8R9基(ここでR7、R8およ
びR9は上で定義されたものである)、または基(ここ
でnは上で定義されている)、または基(ここでR10
、R11、R12およびR13は上で定義されたもので
ある)は表わさない〕は代価の化合物(式中x1とx2
のそれぞれは同一または異なったものが可能であシ、塩
素や臭素のようなハロゲン原子や、メトキシやエトキシ
のようなアルコキシ基のような容易に置換できる原子や
基であシ、R1とR2は上で定義されたものである)を
式(IV)の化合物 R”−NH−OH(R’) (式中R3′は上で定義されたものである)と反応させ
て合成することができる。
1とR2は上で定義されたものであり 、R3/はR3
と同じである。ただしR3′は一〇〇NHR5やCO2
R6(ここでR5とR6はR4と同じ意味を持つ)、ま
たは−OR?、=CR8R9基(ここでR7、R8およ
びR9は上で定義されたものである)、または基(ここ
でnは上で定義されている)、または基(ここでR10
、R11、R12およびR13は上で定義されたもので
ある)は表わさない〕は代価の化合物(式中x1とx2
のそれぞれは同一または異なったものが可能であシ、塩
素や臭素のようなハロゲン原子や、メトキシやエトキシ
のようなアルコキシ基のような容易に置換できる原子や
基であシ、R1とR2は上で定義されたものである)を
式(IV)の化合物 R”−NH−OH(R’) (式中R3′は上で定義されたものである)と反応させ
て合成することができる。
反応はトリ(低級アルキル)アミ/(例、トリエチルア
ミン)やピリジンのような三級有機塩基などの有機塩基
の存在下で行なうのが好ましい。
ミン)やピリジンのような三級有機塩基などの有機塩基
の存在下で行なうのが好ましい。
塩基は〔弐りの化合物に対して例えば50%過剰〕過剰
に使用し得る。
に使用し得る。
反応は炭化水素(例、シクロヘキサン)、ハロゲン化炭
化水素(例、塩化メチレン)、エーテル(例、ジエチル
エーテル)から選択された一種の溶媒や、またはそれら
の溶媒の混合物のような溶媒混合液中で行なうのが望ま
しい。特に好適な溶媒はジエチルエーテルである。
化水素(例、塩化メチレン)、エーテル(例、ジエチル
エーテル)から選択された一種の溶媒や、またはそれら
の溶媒の混合物のような溶媒混合液中で行なうのが望ま
しい。特に好適な溶媒はジエチルエーテルである。
反応は一10℃と反応混合物の沸点との間の温度、例え
ば−10℃から+80℃の範囲内の温度で都合よく行な
うことができる。
ば−10℃から+80℃の範囲内の温度で都合よく行な
うことができる。
さらに発明の観点に従って、我々は一般式(II)の化
合物(ここでR1、R2神よびR3は上で定義されたも
のであるが、さらにR3は水素、アリールあるいは置換
アリールは表わさない)を式(V)の化合物 (式中RとRは上で定義されたものである)を適当な塩
基の存在下で式(Vl)の化合物R’−N −C−0(
M) (式中R5は上で定義されたものである)あるいは適当
な塩基の存在下、式(至)の化合物Z−CO□R6ω) (式中R6はR4と同じ意味を持ち、2は塩素や臭素の
ようなハロゲンなどの容易に置換できる原子や基である
)と反応させることによって合成する工程回を供給する
。
合物(ここでR1、R2神よびR3は上で定義されたも
のであるが、さらにR3は水素、アリールあるいは置換
アリールは表わさない)を式(V)の化合物 (式中RとRは上で定義されたものである)を適当な塩
基の存在下で式(Vl)の化合物R’−N −C−0(
M) (式中R5は上で定義されたものである)あるいは適当
な塩基の存在下、式(至)の化合物Z−CO□R6ω) (式中R6はR4と同じ意味を持ち、2は塩素や臭素の
ようなハロゲンなどの容易に置換できる原子や基である
)と反応させることによって合成する工程回を供給する
。
弐菌の化合物は前に述イたように代価の化合物(ここで
XI、X2、R1およびR2は上で定義されたものであ
る)を弐〇Dの化合物 NH2−OH(’v[) または式(至)の適当な酸塩と反応させて合成する。
XI、X2、R1およびR2は上で定義されたものであ
る)を弐〇Dの化合物 NH2−OH(’v[) または式(至)の適当な酸塩と反応させて合成する。
この反応はピリジンのような適当な塩基の存在下で行な
うのが好ましい。
うのが好ましい。
発明のもう一つの観点に従うと、−数式(11の化合物
(ここでR3は基−CRT =CR8R9を表わす。た
だしR7、R8およびR9は上で定義されたものである
)を上で定義されたようなもので R1とR2が両方と
も水素であることはない弐−の化合物と過剰の塩基(例
えば代価の化合物に対して50チモル過剰)の存在下で
式α)の化合物 8 R7 R9−OH−G= NOH(■) (式中R7,R8およびR9は上で定義されたものであ
る)と反応させる上述の工程(A>の方法によって合成
する工程0がある。
(ここでR3は基−CRT =CR8R9を表わす。た
だしR7、R8およびR9は上で定義されたものである
)を上で定義されたようなもので R1とR2が両方と
も水素であることはない弐−の化合物と過剰の塩基(例
えば代価の化合物に対して50チモル過剰)の存在下で
式α)の化合物 8 R7 R9−OH−G= NOH(■) (式中R7,R8およびR9は上で定義されたものであ
る)と反応させる上述の工程(A>の方法によって合成
する工程0がある。
さらに進んだ発明の観点に従うと、−数式(I)の化合
物〔ここでR3は基 (式中nは上で定義されたものである)を表わす〕1−
(例えば式@)の化合物に対して)化学量論的量の適当
な塩基の存在下で、上で定義されたもので、R1とR2
が両方とも水素でないような武器の化合物と式(X)の
化合物 (式中nは上で定義されたものである)と反応させる上
述の一般的工程(Alの方法によって合成する工程の)
がある。
物〔ここでR3は基 (式中nは上で定義されたものである)を表わす〕1−
(例えば式@)の化合物に対して)化学量論的量の適当
な塩基の存在下で、上で定義されたもので、R1とR2
が両方とも水素でないような武器の化合物と式(X)の
化合物 (式中nは上で定義されたものである)と反応させる上
述の一般的工程(Alの方法によって合成する工程の)
がある。
なお−層進んだ発明の観点に従うと、−数式(1)の化
合物〔ここでR3は基 凸 (式中R10、Hll、R12およびR13は上で定義
されたものである)を表わす〕を(例えば代印の化合物
に関して50%モル過剰のような)過剰量の適当な塩基
の存在下で、上で定義されたもので、R1とR2が両方
とも水素でないような弐−の化合物と、上で定義された
ような式(]X)の化合物または上で定義されたような
式■の化合物との反応による一般的工程(A)の反応に
よって合成する工程(E)がある。
合物〔ここでR3は基 凸 (式中R10、Hll、R12およびR13は上で定義
されたものである)を表わす〕を(例えば代印の化合物
に関して50%モル過剰のような)過剰量の適当な塩基
の存在下で、上で定義されたもので、R1とR2が両方
とも水素でないような弐−の化合物と、上で定義された
ような式(]X)の化合物または上で定義されたような
式■の化合物との反応による一般的工程(A)の反応に
よって合成する工程(E)がある。
式(III)、(IV)、(Vl)、(ロ)、et、(
IX) オ! ヒ■の化合物は技術的にはよく知られて
おシ、市販されているかまたはそれらの合成法が以前に
記述されている。
IX) オ! ヒ■の化合物は技術的にはよく知られて
おシ、市販されているかまたはそれらの合成法が以前に
記述されている。
反応生成物は酸および/または塩基による抽出。
再結晶化、カラムクロマトグラフィー2よび高速液体ク
ロマトグラフィー(HPLC)を含む種々の従来からの
分離操作によりて、例えば少量の交差反応生成物を含む
かも知れない反応混合物から分離され得る。
ロマトグラフィー(HPLC)を含む種々の従来からの
分離操作によりて、例えば少量の交差反応生成物を含む
かも知れない反応混合物から分離され得る。
多(の−数式(I)の化合物の医薬として許容される塩
はアセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチ
レまたはメタノールやエタノールやプロノノールのよう
なアルコールのような適当な溶媒中で、−数式(11の
化合物を適当な酸または塩基と反応させることによって
合成し得る。
はアセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチ
レまたはメタノールやエタノールやプロノノールのよう
なアルコールのような適当な溶媒中で、−数式(11の
化合物を適当な酸または塩基と反応させることによって
合成し得る。
医薬として許賽される塩はい(つかの−数式(I)の化
合物の他の医薬として許容される塩を含む他の塩から従
来の方法を用いて合成することもてきる。
合物の他の医薬として許容される塩を含む他の塩から従
来の方法を用いて合成することもてきる。
アセトンオキシムとジアルキルマロニルクロリド9トの
反応生成物 アセトンオキシムはトリエチルアミンの存在下。
反応生成物 アセトンオキシムはトリエチルアミンの存在下。
0℃でジアルキルマロニルクロリド(ジメチルマロニル
クロリドおヨヒシエチルマロニルクロリト9を含む)と
反応して、生成物として2−(2−プロペニル)−4,
4−ジメチルインオキサゾリジン−3,5−ジオン(4
α)および2−(2−プロペニル)−4,4−ジエチル
イソオキサゾリジン−3,5−ジオン(4b)を含む2
−(2−プロイニル)インオキサゾリジン−3,5−ジ
オン、および2,2−ビス−(2−(4,4−:)メチ
ルイソオキサゾリジン−3゜5−ジオン)〕プロ/セン
(5りおよび2.2−ビス−(2−(4,4−ジエチル
イソオキサゾリジン−3゜5−ジオンン〕プロノ署ン(
5”)をttr2.2−ビス−〔2−(インオキサゾリ
ジン−3,5−ジオン)〕プロ、1ンが得られた。少量
生成する物としては4゜4−ジメチルインオキサゾリジ
ン−3,5−ジオン(6α)および4.4−ジエチルイ
ソオキサゾリジ7−3.5−ジオンが得られた。表Iに
単離された生成物についてのパーセント収率データを示
す。4bと5hのパーセント収率は、アセトンオキシム
とジエチルマロニルクロリドとの反応を過剰のトリエチ
ルアミンの存在下で行なうと大きく増加した。
クロリドおヨヒシエチルマロニルクロリト9を含む)と
反応して、生成物として2−(2−プロペニル)−4,
4−ジメチルインオキサゾリジン−3,5−ジオン(4
α)および2−(2−プロペニル)−4,4−ジエチル
イソオキサゾリジン−3,5−ジオン(4b)を含む2
−(2−プロイニル)インオキサゾリジン−3,5−ジ
オン、および2,2−ビス−(2−(4,4−:)メチ
ルイソオキサゾリジン−3゜5−ジオン)〕プロ/セン
(5りおよび2.2−ビス−(2−(4,4−ジエチル
イソオキサゾリジン−3゜5−ジオンン〕プロノ署ン(
5”)をttr2.2−ビス−〔2−(インオキサゾリ
ジン−3,5−ジオン)〕プロ、1ンが得られた。少量
生成する物としては4゜4−ジメチルインオキサゾリジ
ン−3,5−ジオン(6α)および4.4−ジエチルイ
ソオキサゾリジ7−3.5−ジオンが得られた。表Iに
単離された生成物についてのパーセント収率データを示
す。4bと5hのパーセント収率は、アセトンオキシム
とジエチルマロニルクロリドとの反応を過剰のトリエチ
ルアミンの存在下で行なうと大きく増加した。
4a 13a
4b 61
3b
5a 21PL
5kl 22a
51”
6a 2a
1反応を化学量論的な量のトリエチルアミンで行なった
。 反応′!1−sob過剰のトリエチルアミンで行な
った。
。 反応′!1−sob過剰のトリエチルアミンで行な
った。
2−(2−プロペニル)イノオキサゾリジン−3,5−
ジオンと2.2−ビス−〔(2−インオキサシリジン−
3,5−ジオン)〕プロノぞンの荷造はそれらのスペク
トルデータゴロよび元素分析データから確認した。2−
(2−プロペニル)インオキサゾリジン−3,5−ジオ
ンは強いMS分分子インピークを示した。2,2−ビス
−〔2−(イソオキサゾリジン−3,s−1オン)〕プ
ロパンはμs分子イオンビークを示さなかったが、代シ
に分子イオンの中心M2原子からインオキサゾリジン−
3,5−ジオンラジカルがアルファ開裂して生ずるマス
部分ピークを強(示した。4αと4bのUVスはクトル
データはイソオキサゾリジン−3,5−ジオンについて
初めてのUVデータを報告する。それらの化合物はそれ
ぞれ吸収極大(アセトニトリル)222nmおよび22
3nmを示した。
ジオンと2.2−ビス−〔(2−インオキサシリジン−
3,5−ジオン)〕プロノぞンの荷造はそれらのスペク
トルデータゴロよび元素分析データから確認した。2−
(2−プロペニル)インオキサゾリジン−3,5−ジオ
ンは強いMS分分子インピークを示した。2,2−ビス
−〔2−(イソオキサゾリジン−3,s−1オン)〕プ
ロパンはμs分子イオンビークを示さなかったが、代シ
に分子イオンの中心M2原子からインオキサゾリジン−
3,5−ジオンラジカルがアルファ開裂して生ずるマス
部分ピークを強(示した。4αと4bのUVスはクトル
データはイソオキサゾリジン−3,5−ジオンについて
初めてのUVデータを報告する。それらの化合物はそれ
ぞれ吸収極大(アセトニトリル)222nmおよび22
3nmを示した。
化合物6αは白色結晶性固体として単離された。
これは以前に報告されている。4.4−ジエチルイソオ
キサゾリジン−3,5−ジオンは5bとの混合物として
低収率で得られた。混合物中に存在することは−r ス
、X、ベクトルがrn/z 157.0737(M+)
を示すことと、I HNMRスペクトルがδ9−10に
広いシングレットとして七〇N)1結合を示したことに
よって示された。その混合物の塩化メチレン溶液を炭酸
ナトリウム溶液で抽出すると、4.4−ジエチルイソオ
キサゾリジン−3,5−ジオンのNHピークがlHNM
Rスはクトルから消失した。
キサゾリジン−3,5−ジオンは5bとの混合物として
低収率で得られた。混合物中に存在することは−r ス
、X、ベクトルがrn/z 157.0737(M+)
を示すことと、I HNMRスペクトルがδ9−10に
広いシングレットとして七〇N)1結合を示したことに
よって示された。その混合物の塩化メチレン溶液を炭酸
ナトリウム溶液で抽出すると、4.4−ジエチルイソオ
キサゾリジン−3,5−ジオンのNHピークがlHNM
Rスはクトルから消失した。
融点?よび沸点は未補正である。赤外(IR)スハクト
ルはベックマン(Beckman)のアキS:)ブ(A
cculab) 10分光光度計によって記録した。紫
外(UV)スペクトルはベックマンDBG分光光度計に
よりて記録した。lHNMRは・;リアy (Vari
an)のF、M−36OA分光計で記録した。マス(質
量)スペクトルはリサーチトライアングルインステイテ
エートオプマススペクトロメトリ−(the Rθse
archTriangle In5titute of
Mass Spectrometr7)〔米国、ノー
スカロライナ、リサーチトライアングルパーク(Res
earch Triang’le Park) )にお
いてAEI−902マス分光計で決定した。元素分析は
インテグラルミクロアナリティカルラボラトリーズ(工
ntegral MicroanalyticaILa
boratories)〔ローリ(Raleigh)
、 N、0. ) テ行なった。アセトンオキシム、ジ
エチルマロニルクロリド9およびマロニルクロリドは市
販のものを購入した。ジエチルマロニルクロリドはS、
B、スRツク(Speak)、 dヤーナルオプジアメ
リカンケミカルンサイアティ(J 、Am、Chem、
Soc 、 )、B、2876(1952)の方法で合
成した。エチルエーテルは水素化リチウムアルミニウム
存在下で蒸留して乾燥させた。
ルはベックマン(Beckman)のアキS:)ブ(A
cculab) 10分光光度計によって記録した。紫
外(UV)スペクトルはベックマンDBG分光光度計に
よりて記録した。lHNMRは・;リアy (Vari
an)のF、M−36OA分光計で記録した。マス(質
量)スペクトルはリサーチトライアングルインステイテ
エートオプマススペクトロメトリ−(the Rθse
archTriangle In5titute of
Mass Spectrometr7)〔米国、ノー
スカロライナ、リサーチトライアングルパーク(Res
earch Triang’le Park) )にお
いてAEI−902マス分光計で決定した。元素分析は
インテグラルミクロアナリティカルラボラトリーズ(工
ntegral MicroanalyticaILa
boratories)〔ローリ(Raleigh)
、 N、0. ) テ行なった。アセトンオキシム、ジ
エチルマロニルクロリド9およびマロニルクロリドは市
販のものを購入した。ジエチルマロニルクロリドはS、
B、スRツク(Speak)、 dヤーナルオプジアメ
リカンケミカルンサイアティ(J 、Am、Chem、
Soc 、 )、B、2876(1952)の方法で合
成した。エチルエーテルは水素化リチウムアルミニウム
存在下で蒸留して乾燥させた。
以下の実施例は本発明をより十分に説明するために示す
が、それらの範囲に限定すると解釈されるイきものでは
ない。
が、それらの範囲に限定すると解釈されるイきものでは
ない。
般的操作
アセトンオキシム3.65 Fl (5,00mmol
e)とトリエチルアミン(15,0mmole)を無水
エチルエーテル(150711りを溶かした液を攪拌し
なから0−5℃に冷却した。マロニルクロリド(5,0
0mmole)の無水エチルエーテル溶液を1時間かけ
て滴加し、〇−5℃で攪拌を1時間続けた。トリエチル
アミン塩酸塩の沈殿を濾過で除き、tPgを真空下で濃
縮すると生成物が残留物として得られた。エーテルP液
を10%塩酸で洗浄して過剰のトリエチルアミンを除き
、濃縮前に無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
e)とトリエチルアミン(15,0mmole)を無水
エチルエーテル(150711りを溶かした液を攪拌し
なから0−5℃に冷却した。マロニルクロリド(5,0
0mmole)の無水エチルエーテル溶液を1時間かけ
て滴加し、〇−5℃で攪拌を1時間続けた。トリエチル
アミン塩酸塩の沈殿を濾過で除き、tPgを真空下で濃
縮すると生成物が残留物として得られた。エーテルP液
を10%塩酸で洗浄して過剰のトリエチルアミンを除き
、濃縮前に無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
A、アセトンオキシムとジエチルマロニルクロリドトの
反応 上記の一般的操作によって粗製生成物を合成した。その
生成物残留物を熱シクロヘキサン(65d)中で加熱し
、その熱溶液をデカントして不溶性油と分け、フリーザ
ー中で冷却した。白色沈殿を濾過して分け、石油エーテ
ル(15mQ中で加熱した。
反応 上記の一般的操作によって粗製生成物を合成した。その
生成物残留物を熱シクロヘキサン(65d)中で加熱し
、その熱溶液をデカントして不溶性油と分け、フリーザ
ー中で冷却した。白色沈殿を濾過して分け、石油エーテ
ル(15mQ中で加熱した。
不溶性固体tF遇すると4,4−ジメチルイソオキサゾ
リジン−3,5−ジオン(6α)(2%)が白色固体と
して得られた。mp106−109℃;G、ジ/ナー(
Zinner)、 H,ルーテ(Ruthe)、および
り、ボース(Bose)、ファルマジ(Pharmaz
ie)、29.16(1974); ”HNMR(重ア
セトン):δ9.45(brs、IH)、1.44 (
s、6H) ;−vススベクトルm/z。
リジン−3,5−ジオン(6α)(2%)が白色固体と
して得られた。mp106−109℃;G、ジ/ナー(
Zinner)、 H,ルーテ(Ruthe)、および
り、ボース(Bose)、ファルマジ(Pharmaz
ie)、29.16(1974); ”HNMR(重ア
セトン):δ9.45(brs、IH)、1.44 (
s、6H) ;−vススベクトルm/z。
C5H7No3の計算値: 129.045゜実測値8
129゜0428゜その石油ニーテルル液を冷却して濾
過すると精製された2、2−ビス−(4,4−:)メチ
ルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン)プロパン(5
α)が白色結晶として分離された、mpH4−116°
;IR(ヌジヲール): 1830.1760(s)、
1170(slcm 。
129゜0428゜その石油ニーテルル液を冷却して濾
過すると精製された2、2−ビス−(4,4−:)メチ
ルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン)プロパン(5
α)が白色結晶として分離された、mpH4−116°
;IR(ヌジヲール): 1830.1760(s)、
1170(slcm 。
UV(アセトニトリル):極大222nm(ε5200
);IHNMR(重クロロホルム):δ2.33(s、
6H)、1.73(s、12H) ;−rススペクト/
l/ m7m 、 C8H12No3(M−C5H6N
o3)の計算値: 170.0816゜実測値=170
.0816゜元素分析: C13H18N206 f)
計jE[:C,5235;)1,6.08;N、9.3
9゜実測値:C,52,13:H、6,05;N 、
9.37゜ 石油エーテルP液を真空下で留去すると5αおよびジメ
チルケトキシミルジメチルマロネイトを含む粘性液体が
少量得られた:1)INMR(重クロロホルム):δ2
.33(s)、 2.00(al、 1.92(s)、
1.73(s)。数atの石油エーテルを加えると、
その粘性液体の大部分は溶けた。その混合物t−濾過し
て少量の5αを分離し、次いで真空下で濃縮した。この
工程を繰り返した。生じた粘性液体の” HNlvLR
、t、 <クトルの積分により、5αとジメチルケトキ
シミルジメチルマロネイトはそれぞれ約50チ存在して
いることが示された。シクロヘキサンP液を真空下で濃
縮すると黄色粘性液体が得られた。この液体を蒸留する
と無色液体として2−(2−プロペニル)−4,4−ジ
メチルインオキサゾリン−3,5−ジエン(4α)が1
3%得られた、bp51−72℃(0,4Q torr
)。
);IHNMR(重クロロホルム):δ2.33(s、
6H)、1.73(s、12H) ;−rススペクト/
l/ m7m 、 C8H12No3(M−C5H6N
o3)の計算値: 170.0816゜実測値=170
.0816゜元素分析: C13H18N206 f)
計jE[:C,5235;)1,6.08;N、9.3
9゜実測値:C,52,13:H、6,05;N 、
9.37゜ 石油エーテルP液を真空下で留去すると5αおよびジメ
チルケトキシミルジメチルマロネイトを含む粘性液体が
少量得られた:1)INMR(重クロロホルム):δ2
.33(s)、 2.00(al、 1.92(s)、
1.73(s)。数atの石油エーテルを加えると、
その粘性液体の大部分は溶けた。その混合物t−濾過し
て少量の5αを分離し、次いで真空下で濃縮した。この
工程を繰り返した。生じた粘性液体の” HNlvLR
、t、 <クトルの積分により、5αとジメチルケトキ
シミルジメチルマロネイトはそれぞれ約50チ存在して
いることが示された。シクロヘキサンP液を真空下で濃
縮すると黄色粘性液体が得られた。この液体を蒸留する
と無色液体として2−(2−プロペニル)−4,4−ジ
メチルインオキサゾリン−3,5−ジエン(4α)が1
3%得られた、bp51−72℃(0,4Q torr
)。
再蒸留すると分析的に純粋な4αが得られた、bp55
−57℃(0,35torr); IR(エート)81
830(8)、1735(alcm ” z UV (
アセトニトリル)二極大258皿(ε7320)、22
6(ε7200) ; 1HNMR(重クロロホルム)
:δ4.9(8,IH)、4.1 (s 、 IH)、
2.15(s、3f()、1.4(s、6)1) ;マ
ススペクトルVz(相対強度) : 169(89)M
”、70(97)Me2C=G=0+、55(100)
。元z分析: C3H1lNo3ノ計W値:C,56,
79;H,6,56;N、8.28゜実測値二G、56
.55;H,6,72;N、8.11゜ B、化学凌論的な量のトリエチルアミン存在下におけと
の反応 上記の一般的操作によって粗製生成物を合成した。粘性
生成物残留物を減圧蒸留するとbp64−79’C(0
,30torr )の分画と’bp75−106℃(Q
、3 Q torr)の分画が得られた。沸点の高い方
の分画は放置すると固まった。これを石油エーテルから
再結晶すると、2,2−ビス−(2−(4,4−ジエチ
ルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン)〕プロ、Rン
(5b)が白色固体として得られた。 mp78−80
°;IR(ヌジ*−ル) : 1845(s)、 17
45(slcm 、 UV (アセトニトリル):極
大223叩(ε8540); 1H凪伝(重りooホル
ム):62.1 (s 、 6B)、1−9(q、8H
)、0.9(t、12H);−vスス−<クト# m/
Z Cl0H26No 3 (M−C7E(toNO
x)の計算値: 198.1129.実測値: 198
゜1133゜元素分析: C1yHzaN20g (’
)計X値: C、57,61;H、7,39; N 、
7.90゜実測値: C,57,31;H,7,46
;N。
−57℃(0,35torr); IR(エート)81
830(8)、1735(alcm ” z UV (
アセトニトリル)二極大258皿(ε7320)、22
6(ε7200) ; 1HNMR(重クロロホルム)
:δ4.9(8,IH)、4.1 (s 、 IH)、
2.15(s、3f()、1.4(s、6)1) ;マ
ススペクトルVz(相対強度) : 169(89)M
”、70(97)Me2C=G=0+、55(100)
。元z分析: C3H1lNo3ノ計W値:C,56,
79;H,6,56;N、8.28゜実測値二G、56
.55;H,6,72;N、8.11゜ B、化学凌論的な量のトリエチルアミン存在下におけと
の反応 上記の一般的操作によって粗製生成物を合成した。粘性
生成物残留物を減圧蒸留するとbp64−79’C(0
,30torr )の分画と’bp75−106℃(Q
、3 Q torr)の分画が得られた。沸点の高い方
の分画は放置すると固まった。これを石油エーテルから
再結晶すると、2,2−ビス−(2−(4,4−ジエチ
ルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン)〕プロ、Rン
(5b)が白色固体として得られた。 mp78−80
°;IR(ヌジ*−ル) : 1845(s)、 17
45(slcm 、 UV (アセトニトリル):極
大223叩(ε8540); 1H凪伝(重りooホル
ム):62.1 (s 、 6B)、1−9(q、8H
)、0.9(t、12H);−vスス−<クト# m/
Z Cl0H26No 3 (M−C7E(toNO
x)の計算値: 198.1129.実測値: 198
゜1133゜元素分析: C1yHzaN20g (’
)計X値: C、57,61;H、7,39; N 、
7.90゜実測値: C,57,31;H,7,46
;N。
7.71゜
沸点の低い方の分画を再結晶すると分析的に純粋な2−
(2−7’ロイニル)−4,4−ジエチルイソオキサゾ
リジン−a、5−ジオン(4b)が得られた、bp64
−66°(0,30torr) ; IRにエート):
1830(8)、1740(B)、、1655(或11
;□【」[)ノ′(アセトニトリル)二極犬226■(
ε6840)、250(ε5120);’)INMR(
重クロロホルム):δ5,0(s、IH)、4.6(s
、IH)、2.22(s、3B)、1.9(q、4B)
、0.80(t、6H);マススペクトルm、/+(相
対強度)=197(82)M+、98(39) (Et
2C=O=O”)、55 (Zoo) 。
(2−7’ロイニル)−4,4−ジエチルイソオキサゾ
リジン−a、5−ジオン(4b)が得られた、bp64
−66°(0,30torr) ; IRにエート):
1830(8)、1740(B)、、1655(或11
;□【」[)ノ′(アセトニトリル)二極犬226■(
ε6840)、250(ε5120);’)INMR(
重クロロホルム):δ5,0(s、IH)、4.6(s
、IH)、2.22(s、3B)、1.9(q、4B)
、0.80(t、6H);マススペクトルm、/+(相
対強度)=197(82)M+、98(39) (Et
2C=O=O”)、55 (Zoo) 。
元素分析” Cl0H15NO3の計算値: C,60
,90;H。
,90;H。
7.66;N、7.10゜実測値: C、60,86;
H、7,88;N。
H、7,88;N。
7.32゜
粘性生成物残留物を減圧蒸留すると4b 、 bp 6
5−68℃(0,32torr)と放置すると固化する
bp71−118℃(0,32torr)の分画が得ら
れた。固化した分画を石油エーテル中で加燃した。4.
4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオ/f:
含む少量の不溶性固体t濾過で分離した;”)INMR
(重アセトン):δ9−10(’brs);マススイク
トルrrV/Z 、 C7H11NO3の計算値: 1
57.0738゜実測値=157.0737゜石油エー
テル炉液を冷却して濾過すると純粋な5bが得られた、
mp78−80℃。その石油エーテル炉液を真空下で濃
縮すると5bとジメチルケトキシミルジエチルマロネイ
トを含む粘性液体が少量得られた;’HNMR(重クロ
ロホルム)δ2.10(s)、2゜00(s)、 1.
92(s)、 1.9(m)、 0.9(m)。この粘
性液体をジメチルケトキシミルジエチルマロネイトで記
述したように石油エーテルで2回処理した。
5−68℃(0,32torr)と放置すると固化する
bp71−118℃(0,32torr)の分画が得ら
れた。固化した分画を石油エーテル中で加燃した。4.
4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオ/f:
含む少量の不溶性固体t濾過で分離した;”)INMR
(重アセトン):δ9−10(’brs);マススイク
トルrrV/Z 、 C7H11NO3の計算値: 1
57.0738゜実測値=157.0737゜石油エー
テル炉液を冷却して濾過すると純粋な5bが得られた、
mp78−80℃。その石油エーテル炉液を真空下で濃
縮すると5bとジメチルケトキシミルジエチルマロネイ
トを含む粘性液体が少量得られた;’HNMR(重クロ
ロホルム)δ2.10(s)、2゜00(s)、 1.
92(s)、 1.9(m)、 0.9(m)。この粘
性液体をジメチルケトキシミルジエチルマロネイトで記
述したように石油エーテルで2回処理した。
得られたIHNMRスにクトルの積分から、5bとジメ
チルケトキシミルジエチルマロネイトがそれぞれ約50
係存在して〜・ることか示された。
チルケトキシミルジエチルマロネイトがそれぞれ約50
係存在して〜・ることか示された。
−ジオンの合成
反応前に無水エタノールから再結晶した3、4.5−ト
リメトキンベンゾヒト90キサム酸2.27 g(0,
0100mol)、ピリジン(5rR1)および塩化メ
チレン(100II+7りからなる混合物を25011
4丸底フラスコ中で作製した。その混合物を水浴で冷却
し、ジエチA/ −r o 二#クロリド2.00 f
i (0,0101mob )を15分間で滴加した。
リメトキンベンゾヒト90キサム酸2.27 g(0,
0100mol)、ピリジン(5rR1)および塩化メ
チレン(100II+7りからなる混合物を25011
4丸底フラスコ中で作製した。その混合物を水浴で冷却
し、ジエチA/ −r o 二#クロリド2.00 f
i (0,0101mob )を15分間で滴加した。
その混合物を室温で1時間攪拌すると、全てのヒドロキ
サム酸は溶解した。
サム酸は溶解した。
その溶液を水50−ずつで3回、次いで5チ塩酸501
nlずつで4回、さらに5%炭酸ナトリウム50dずつ
で2回洗浄した。その塩化メチレン溶液をMgSO4で
乾燥して減圧蒸留すると粗製2−(3,4゜5−トリメ
トキシハフソイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリ
ジン−3,5−ジオン2.86.9(sx、5%)が固
体残留物として得られた:mp103−106℃。粗製
生成物2.729を20rnlの無水エタノールから再
結晶すると2−(3,4,5−)リメトキシベンゾイル
)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジ
オン2.14 I!が得られた: mp107−109
.5℃。
nlずつで4回、さらに5%炭酸ナトリウム50dずつ
で2回洗浄した。その塩化メチレン溶液をMgSO4で
乾燥して減圧蒸留すると粗製2−(3,4゜5−トリメ
トキシハフソイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリ
ジン−3,5−ジオン2.86.9(sx、5%)が固
体残留物として得られた:mp103−106℃。粗製
生成物2.729を20rnlの無水エタノールから再
結晶すると2−(3,4,5−)リメトキシベンゾイル
)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジ
オン2.14 I!が得られた: mp107−109
.5℃。
1.00.9の重量の2−(3,4,5−)リメトキシ
ベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−
3,5−ジオン(HPLCで純度96.8%)試料を2
rnlのHPLC級の酢酸エチルに溶かした。吸着剤と
して200−425メツシ3(型60A)のシリカゲル
を含む38.7儒X t 1.Ocm (0,D、)ク
ロマトグラフ、(−カラムにその生じた溶液をのせた。
ベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−
3,5−ジオン(HPLCで純度96.8%)試料を2
rnlのHPLC級の酢酸エチルに溶かした。吸着剤と
して200−425メツシ3(型60A)のシリカゲル
を含む38.7儒X t 1.Ocm (0,D、)ク
ロマトグラフ、(−カラムにその生じた溶液をのせた。
窒素ガスのシリンダーを使用して得られる5 psig
の外部圧力のもとて展開液をカラムで溶出した。15の
分画をxoomt増加量ずつ集めた。以下の分画を示し
た。
の外部圧力のもとて展開液をカラムで溶出した。15の
分画をxoomt増加量ずつ集めた。以下の分画を示し
た。
溶媒系でカラムから集めた:1−10(ヘキサン:酢酸
エチル、70:30)および11〜15(ヘキサン:酢
酸エチル、50:50)。各分画をヘキサン:酢酸エチ
ル(1: 99)の溶妓系を用いるシリカゲルカラムに
よるHPLC:で分析した。そのHPLCデータに基づ
いて、分画5−10を一緒にし、減圧下で留去した。−
緒にし九分画5−10の固体残留物の一部(0,79,
9>を15m2の無水エタノールから再結晶すると純粋
な2−(3,4,5−)リメトキシはンゾイル)−4,
4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−シオン0.
71 Fが白色固体として得られた:mp107−10
8℃;IR(ヌジ’ ”−ル) 1802(s 。
エチル、70:30)および11〜15(ヘキサン:酢
酸エチル、50:50)。各分画をヘキサン:酢酸エチ
ル(1: 99)の溶妓系を用いるシリカゲルカラムに
よるHPLC:で分析した。そのHPLCデータに基づ
いて、分画5−10を一緒にし、減圧下で留去した。−
緒にし九分画5−10の固体残留物の一部(0,79,
9>を15m2の無水エタノールから再結晶すると純粋
な2−(3,4,5−)リメトキシはンゾイル)−4,
4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−シオン0.
71 Fが白色固体として得られた:mp107−10
8℃;IR(ヌジ’ ”−ル) 1802(s 。
C=O)、1755(s、C=O)、1692(e、C
=○)、1580(s)、および708cm−’(m−
芳香族C−H)。
=○)、1580(s)、および708cm−’(m−
芳香族C−H)。
IHNMR(60MH3、CDCl 3)δ7.02C
B、2.芳香族C−H)、3.85(重複したシングレ
ット、9,0CH3)、2.07 (q 、 4 、
C−CH2) 、および1.01(t、6,0H3);
高分M能Mf3 Ct7HztQ ノKt算(i :
asx、x31g。
B、2.芳香族C−H)、3.85(重複したシングレ
ット、9,0CH3)、2.07 (q 、 4 、
C−CH2) 、および1.01(t、6,0H3);
高分M能Mf3 Ct7HztQ ノKt算(i :
asx、x31g。
実測値: 351.1319 ;MSm/z (相対強
度)351(9,M”)、307 (4、M−002)
、195(100)。
度)351(9,M”)、307 (4、M−002)
、195(100)。
元素分析: C’17H21N07の計算値: C,5
8,11;H。
8,11;H。
6.03 ;N 、 3.99゜実測値: C,58,
11;I(,6,09;N。
11;I(,6,09;N。
3.96゜
ベンゾヒドロキサム酸1.37.5J(0,0100m
o’l)、ピリジン10m1および塩化メチレン100
m7からなる混合物を250R1丸底フラスコ中で作製
した。
o’l)、ピリジン10m1および塩化メチレン100
m7からなる混合物を250R1丸底フラスコ中で作製
した。
その混合物を水浴で冷却し、ジエチルマロニルクロリド
2.001/ (0,101mol)を15分間で滴加
した。
2.001/ (0,101mol)を15分間で滴加
した。
その反応混合物を室温で1時間攪拌すると、全てのベン
ゾヒドロキサム酸が溶解した。その溶液を減圧下で留去
し、その残留物に冷水100dを加えた。不溶性の粘性
油をガラス棒でこすり、固化を起こさせた。その固体を
F遇して乾燥すると粗製2−ベンゾイル−4,4−ジエ
チルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン1.89g
(75,9チ)が得られた:mp 76−79℃。粗整
のイソオキサゾリジン−3,5−シオン1.72pを2
0−の無水エタノールから再結晶すると純粋な2−ベン
ゾイル−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5
−ジオン1.56gが得られた:mp87−88℃(文
献87−88℃)G、:)ンナーおよびR,モール、
Arch、 Pharm−、299、(6L562−8
(1966)、CA炙影10575f;IR(ヌジッー
ル)1817(s、G=O)、1762(s、C=O)
、1714(s。
ゾヒドロキサム酸が溶解した。その溶液を減圧下で留去
し、その残留物に冷水100dを加えた。不溶性の粘性
油をガラス棒でこすり、固化を起こさせた。その固体を
F遇して乾燥すると粗製2−ベンゾイル−4,4−ジエ
チルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン1.89g
(75,9チ)が得られた:mp 76−79℃。粗整
のイソオキサゾリジン−3,5−シオン1.72pを2
0−の無水エタノールから再結晶すると純粋な2−ベン
ゾイル−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5
−ジオン1.56gが得られた:mp87−88℃(文
献87−88℃)G、:)ンナーおよびR,モール、
Arch、 Pharm−、299、(6L562−8
(1966)、CA炙影10575f;IR(ヌジッー
ル)1817(s、G=O)、1762(s、C=O)
、1714(s。
cm0)および694(a、芳香族C−H変角振動)
cyrl;NMR(7セトンーd6)δ7.46(m、
5.芳香族C−H)、1.87(q、 4,0H2)、
i、oo (t 、 6 、0H3)。
cyrl;NMR(7セトンーd6)δ7.46(m、
5.芳香族C−H)、1.87(q、 4,0H2)、
i、oo (t 、 6 、0H3)。
ジオンの合成
4−メトキシベンゾヒト90キサ酸1.679(0,0
107moQ)、mp15B−159℃(分解)〔文献
mp156−157℃(分解)、パイルシエタインノー
ント9ブックオプオーガニックケミストリー(Betl
s−tein Handbook of Organi
c Chemist、ry)、シリーズH,10巻、p
、170)、ピリジン511Ll、および塩化メチレン
100コからなる混合物を250m1丸底フラスコ中で
作製した。その混合物を水浴で冷却t、、 yエチルマ
ロニルクロリドz、107.!i+(0,0107mo
ffi)を攪拌しながら15分間で滴加した。
107moQ)、mp15B−159℃(分解)〔文献
mp156−157℃(分解)、パイルシエタインノー
ント9ブックオプオーガニックケミストリー(Betl
s−tein Handbook of Organi
c Chemist、ry)、シリーズH,10巻、p
、170)、ピリジン511Ll、および塩化メチレン
100コからなる混合物を250m1丸底フラスコ中で
作製した。その混合物を水浴で冷却t、、 yエチルマ
ロニルクロリドz、107.!i+(0,0107mo
ffi)を攪拌しながら15分間で滴加した。
その反応混合物を室温で2時間攪拌すると、全てのヒド
ロキサム酸は溶解した。その溶液を水50rILlずつ
で2回、5チ塩酸50コずつで3回、セして5チ炭酸す
) IJウム5Qmずつで2回洗浄した。その塩化メチ
レンをM、SO4で乾燥して減圧下で留去して乾燥する
と粗製の2−(4−メトキシはンゾイル)−4,4ジエ
チルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン2.19.9
(70,4%)が固体残留物として得られた。その固体
を無水エタノールから再結晶すると純粋な2−(4−メ
トキシインジイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリ
ジン−3,5−ジオンが白色固体トシテ得られた: m
pH6−118℃;IR(ヌジ慶−ル)1810(s、
G=O)、1750(s、G=o)、1690 cm
” (s、 G=o ) ; IHNMR(400MH
a 、CD 013 )δ7.83(d、2H)、6.
98(d、2H)、3.89(t、3H)、1.95(
q、4H)、1.01(t、6H);高分解能MS、0
L)HエフNO5の計算値: 291.1102゜実測
値:291.1106゜元素分析: C15H17No
5の計算値:C261,84;H,5,88;N、4.
81゜実測値:C,6i、s 3 ; H。
ロキサム酸は溶解した。その溶液を水50rILlずつ
で2回、5チ塩酸50コずつで3回、セして5チ炭酸す
) IJウム5Qmずつで2回洗浄した。その塩化メチ
レンをM、SO4で乾燥して減圧下で留去して乾燥する
と粗製の2−(4−メトキシはンゾイル)−4,4ジエ
チルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン2.19.9
(70,4%)が固体残留物として得られた。その固体
を無水エタノールから再結晶すると純粋な2−(4−メ
トキシインジイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリ
ジン−3,5−ジオンが白色固体トシテ得られた: m
pH6−118℃;IR(ヌジ慶−ル)1810(s、
G=O)、1750(s、G=o)、1690 cm
” (s、 G=o ) ; IHNMR(400MH
a 、CD 013 )δ7.83(d、2H)、6.
98(d、2H)、3.89(t、3H)、1.95(
q、4H)、1.01(t、6H);高分解能MS、0
L)HエフNO5の計算値: 291.1102゜実測
値:291.1106゜元素分析: C15H17No
5の計算値:C261,84;H,5,88;N、4.
81゜実測値:C,6i、s 3 ; H。
5.76 ;N、 4.76゜
オンの合成
4−メチルインジヒドロキサム酸1.519(0,01
00moff)、 mp148−150℃(分解)(文
献mp 148℃分解、Be1lstein Hand
book of Orga−nic Chemistr
y、シリーズH,9巻yp、491)。
00moff)、 mp148−150℃(分解)(文
献mp 148℃分解、Be1lstein Hand
book of Orga−nic Chemistr
y、シリーズH,9巻yp、491)。
ピリジン5dおよび塩化メチレン1001dからなる混
合物を250d丸底フラスコ中で作製した。その混合物
を水浴で冷却し、トリエチルミロニルクロリド1.97
7、li+(0,0100mofi)を攪拌しながら1
5分間で滴加した。その反応混合物を室温で2時間攪拌
すると、全てのヒドロキサム酸が溶解した。その溶液を
水50−ずつで2回、5%塩酸50III7ずつで3回
、セして5チ炭酸ナトリウム50−ずつで2回洗浄した
。その塩化メチレンをMp so4で乾燥して減圧下で
留去して乾燥させると粗製の2−(4−メチルベンゾイ
ル−4,4−ジエチルイソオキサゾ1ノジンー3,5−
ジオンo、94g(a4.z%)が白色残留物として得
られた。その固体をメタノールから再結晶すると純粋な
2−(4−メチルベンゾイル)−4,4−ジエチルイソ
オキサゾリジン−3,5−ジオンが白色固体として得ら
れた: mp92−93℃;工R(ヌジ冒−ル) 18
05(s、c−0)、1747(s、cm0)。
合物を250d丸底フラスコ中で作製した。その混合物
を水浴で冷却し、トリエチルミロニルクロリド1.97
7、li+(0,0100mofi)を攪拌しながら1
5分間で滴加した。その反応混合物を室温で2時間攪拌
すると、全てのヒドロキサム酸が溶解した。その溶液を
水50−ずつで2回、5%塩酸50III7ずつで3回
、セして5チ炭酸ナトリウム50−ずつで2回洗浄した
。その塩化メチレンをMp so4で乾燥して減圧下で
留去して乾燥させると粗製の2−(4−メチルベンゾイ
ル−4,4−ジエチルイソオキサゾ1ノジンー3,5−
ジオンo、94g(a4.z%)が白色残留物として得
られた。その固体をメタノールから再結晶すると純粋な
2−(4−メチルベンゾイル)−4,4−ジエチルイソ
オキサゾリジン−3,5−ジオンが白色固体として得ら
れた: mp92−93℃;工R(ヌジ冒−ル) 18
05(s、c−0)、1747(s、cm0)。
1695cff”(s、C=O) ;”HNMR(40
0M)(3,cnci3)δ7.70(d、2H)、7
.29(d、2H)、2.43(s、3H)。
0M)(3,cnci3)δ7.70(d、2H)、7
.29(d、2H)、2.43(s、3H)。
1.95(q、4H)、1.00(t 、 6H) ;
高分解能MS。
高分解能MS。
C15H17N04の計算値: 275.1157゜実
測値:275.1163゜元素分析、C15H17NO
4の計算値:C265,44;H,6,23;N、 5
.09゜実測値:G、65.24;H,6,45;N、
5.28゜ オンの合成 4−クロロベンゾヒト90キサム酸2.70.9(0,
0157mofi)、mp170−171℃(分解)(
文献mp168℃分解、Bielstein Hand
book of OrganicChemistry
、シリーズH,9巻、p、341)、ピリジン5dおよ
び塩化メチレン100コからなる混合物を250m丸底
フラスコ中で作製した。その混合物を水浴で冷却し、ジ
エチルマロニルクロリド3.097g(0,0157m
ofi)を攪拌しながら15分間で滴加した。反応混合
物を室温で4時間攪拌すると、全てのヒドロキサム酸が
溶解した。その溶液を水5QI/ずつで2回、5チ塩酸
5QIjずつで3回、そして5%炭酸ナトリウム50.
wjずつで2回洗浄した。
測値:275.1163゜元素分析、C15H17NO
4の計算値:C265,44;H,6,23;N、 5
.09゜実測値:G、65.24;H,6,45;N、
5.28゜ オンの合成 4−クロロベンゾヒト90キサム酸2.70.9(0,
0157mofi)、mp170−171℃(分解)(
文献mp168℃分解、Bielstein Hand
book of OrganicChemistry
、シリーズH,9巻、p、341)、ピリジン5dおよ
び塩化メチレン100コからなる混合物を250m丸底
フラスコ中で作製した。その混合物を水浴で冷却し、ジ
エチルマロニルクロリド3.097g(0,0157m
ofi)を攪拌しながら15分間で滴加した。反応混合
物を室温で4時間攪拌すると、全てのヒドロキサム酸が
溶解した。その溶液を水5QI/ずつで2回、5チ塩酸
5QIjずつで3回、そして5%炭酸ナトリウム50.
wjずつで2回洗浄した。
その塩化メチレンをM、SO2で乾燥して減圧下で留去
して乾燥すると粗整の2−(4−クロロベンゾイル)−
4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン
0.76、!i’(16,4%)が固体残留物とじて得
られた。その固体をメタノールから再結晶する、!:M
11M:2−(4−クロロベンゾイル)−4,4−ジエ
チルイソオキサゾリジン−3,5−ジオンが白色固体と
して得られた:mp98−100℃; IR(スジ1−
ル) 1812(s、c=o)、1745(ac=o)
、1700crn ’ (s、 0=O) ; ”HN
MR(400MHa 、 CDCf13)7.77−7
.80(m、2H)、7.49−7.52(m、2H)
、1.99(q、4H)、1.04(t、6H);高分
解能MS。
して乾燥すると粗整の2−(4−クロロベンゾイル)−
4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン
0.76、!i’(16,4%)が固体残留物とじて得
られた。その固体をメタノールから再結晶する、!:M
11M:2−(4−クロロベンゾイル)−4,4−ジエ
チルイソオキサゾリジン−3,5−ジオンが白色固体と
して得られた:mp98−100℃; IR(スジ1−
ル) 1812(s、c=o)、1745(ac=o)
、1700crn ’ (s、 0=O) ; ”HN
MR(400MHa 、 CDCf13)7.77−7
.80(m、2H)、7.49−7.52(m、2H)
、1.99(q、4H)、1.04(t、6H);高分
解能MS。
C14H14NO4−Clの計算値: 295.061
2゜実測値:295.0615゜元素分析; C14H
14NO40党の計算値:C,56,86;H,4,7
7;N、4.74;O皇、 11.99゜実測値:c、
57.04 ;H,4,63;N4.58;Cl!
、 11.88゜3.4−ジメトキシベンゾヒドロキサ
ム酸1.971!(0,0100moQ)mp170−
173℃(分解)〔文献。
2゜実測値:295.0615゜元素分析; C14H
14NO40党の計算値:C,56,86;H,4,7
7;N、4.74;O皇、 11.99゜実測値:c、
57.04 ;H,4,63;N4.58;Cl!
、 11.88゜3.4−ジメトキシベンゾヒドロキサ
ム酸1.971!(0,0100moQ)mp170−
173℃(分解)〔文献。
mp167−168℃、F、アルジュンデ((Alju
ndi )、& ハ二ング(Hanning)およびボ
ーム(Bohm)、Pharmaj ie 、 28,
362(1973))、ピリジン5扉!、および塩化メ
チレン100dからなる混合物を250ゴ丸底フラスコ
中で作製した。その混合物を水浴で冷却し、攪拌し々が
らジエチルマロニルクロリド1.9779 (0,01
00moQ)を15分間で滴加した。
ndi )、& ハ二ング(Hanning)およびボ
ーム(Bohm)、Pharmaj ie 、 28,
362(1973))、ピリジン5扉!、および塩化メ
チレン100dからなる混合物を250ゴ丸底フラスコ
中で作製した。その混合物を水浴で冷却し、攪拌し々が
らジエチルマロニルクロリド1.9779 (0,01
00moQ)を15分間で滴加した。
反応混合物を室温で1時間攪拌すると、全てのヒドロキ
サム酸が溶解した。その溶液を水5OTltlずつで3
回、5%塩酸5Q mlずつで4回、そして5%炭酸ナ
トリウム50dずつで2回洗浄した。その塩化メチレン
をM、 SO2で乾燥して減圧下で留去して乾燥すると
粗製2−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−4,4−
ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン2.36
g(73,5%)が固体残留物として得られた。
サム酸が溶解した。その溶液を水5OTltlずつで3
回、5%塩酸5Q mlずつで4回、そして5%炭酸ナ
トリウム50dずつで2回洗浄した。その塩化メチレン
をM、 SO2で乾燥して減圧下で留去して乾燥すると
粗製2−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−4,4−
ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン2.36
g(73,5%)が固体残留物として得られた。
その固体を無水エタノールから再結晶すると純粋な2−
(3,4−ジメトキシベンゾイル)−4,4−ジエチル
イソオキサゾリジン−3,5−ジオンが白色固体として
得られた: mp108−109℃;IR(ヌジ−s
−1) 1805(s、c=o)、1752(s、c=
o)、。
(3,4−ジメトキシベンゾイル)−4,4−ジエチル
イソオキサゾリジン−3,5−ジオンが白色固体として
得られた: mp108−109℃;IR(ヌジ−s
−1) 1805(s、c=o)、1752(s、c=
o)、。
1693cm−” (a G=O) ; ”HNMR(
400MH3,CDCft3 )δ7.40−7.54
(m、2H)、6.94−s、96(d、IH)、3.
98(s 、 3I()、3.94(β、3H)、1.
97 (q 、 4H)、1.02(i 、 6H)
;高分解能MS 、 G1.H19No、の計算値:
321.1212゜実測値: 321.1208゜元素
分析、C16H19NO6の計算値: G、 59.8
0 ;H,5,96;N。
400MH3,CDCft3 )δ7.40−7.54
(m、2H)、6.94−s、96(d、IH)、3.
98(s 、 3I()、3.94(β、3H)、1.
97 (q 、 4H)、1.02(i 、 6H)
;高分解能MS 、 G1.H19No、の計算値:
321.1212゜実測値: 321.1208゜元素
分析、C16H19NO6の計算値: G、 59.8
0 ;H,5,96;N。
4.36゜実測値: 0.60.04 ;H,6,05
;N、 4.44゜オンの合成 アセトフェノンオキシム5.409 (0,0400m
of!、)およびトリエチルアミン11.4g(0,1
13moQ)を5001R1三頚フラスコ中で水素化リ
チウムアルミニウムで乾燥したジエチルエーテル200
RI?に溶かした。そのフラスコに滴下漏斗、コンデン
サー(凝結器)および塩化カルミウム乾燥管を取り付け
た。
;N、 4.44゜オンの合成 アセトフェノンオキシム5.409 (0,0400m
of!、)およびトリエチルアミン11.4g(0,1
13moQ)を5001R1三頚フラスコ中で水素化リ
チウムアルミニウムで乾燥したジエチルエーテル200
RI?に溶かした。そのフラスコに滴下漏斗、コンデン
サー(凝結器)および塩化カルミウム乾燥管を取り付け
た。
その溶液を攪拌しながら水浴で0℃に冷却した。
ジエチルマo =ルクロリト−’7.94g(0,04
00mofi)を無水ジエチルエーテル100ゴに溶か
した液を1時間で滴加した。その溶液を室温で調時間攪
拌した。白色沈殿物を吸引ヂ過で除くとトリエチルアミ
ン塩酸塩1□0g(91チ)mp260−3℃(分解)
が得られた。透明々黄色ν液を10チ塩酸200dで3
回洗浄し、M、 so4で乾燥して減圧下で濃縮すると
透明な褐色油状物9.959が得られた:IR(ニー)
) 2958(m)、 2924 (ml、
2855d、 1752(sl、おおよび167
0 (s)d”。
00mofi)を無水ジエチルエーテル100ゴに溶か
した液を1時間で滴加した。その溶液を室温で調時間攪
拌した。白色沈殿物を吸引ヂ過で除くとトリエチルアミ
ン塩酸塩1□0g(91チ)mp260−3℃(分解)
が得られた。透明々黄色ν液を10チ塩酸200dで3
回洗浄し、M、 so4で乾燥して減圧下で濃縮すると
透明な褐色油状物9.959が得られた:IR(ニー)
) 2958(m)、 2924 (ml、
2855d、 1752(sl、おおよび167
0 (s)d”。
この粗製生成物を室温で冴時間放置すると白色顆粒状結
晶が沈降した。油状物を50dのクロロホルム:ヘキサ
ン(25ニア5)に溶かすことによって、その結晶を分
離し、熱した石油エーテル20−から再結晶すると1.
1−ビス−[2−(4,4−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−3,5−ジオン)]−]1−フェニルエタン0.8
09 (10’%)が得られた:mp143−145℃
; 工R(ヌ:)ll−ル)3180(W)、3020
(W)、1760 (S)、オヨU 1672(s)c
ff” ; UV 極大(OH30H)250nm(g
lo、100);”HNMR(CDCl2)δ10.2
5(s、広い)、7.43(m)、3.75 (重複し
たS)、2.03 (ql、1.63 (q)、1.0
6 (tJおよび0.47 (t) ;高分解症MS。
晶が沈降した。油状物を50dのクロロホルム:ヘキサ
ン(25ニア5)に溶かすことによって、その結晶を分
離し、熱した石油エーテル20−から再結晶すると1.
1−ビス−[2−(4,4−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−3,5−ジオン)]−]1−フェニルエタン0.8
09 (10’%)が得られた:mp143−145℃
; 工R(ヌ:)ll−ル)3180(W)、3020
(W)、1760 (S)、オヨU 1672(s)c
ff” ; UV 極大(OH30H)250nm(g
lo、100);”HNMR(CDCl2)δ10.2
5(s、広い)、7.43(m)、3.75 (重複し
たS)、2.03 (ql、1.63 (q)、1.0
6 (tJおよび0.47 (t) ;高分解症MS。
C15H18NO3の計算値:260.1286;実測
値=260.1286 ; MS n7z (相対強度
)260(3)、247(45)、246(100)、
219 (52)、および105(99)。
値=260.1286 ; MS n7z (相対強度
)260(3)、247(45)、246(100)、
219 (52)、および105(99)。
そのクロロホルム:ヘキサ/溶液を減圧下で濃縮すると
2− (1−フェニルエテニル)−4,4−ジエチルイ
ソオキサゾリジン−3,5−ジオンを含む褐色油状物8
.60gが得られた:IR(エート)3205 (w)
、3085 (w)、3063 (w)、3038(w
)、2975((ロ)、2940(→、2884(→、
1835(ロ)、1748(S)および1686crI
L−”(s) ;”HNMR(ODCfi3)δ7.3
5(ロ))、5.54(s、ビニルOH)、5.43(
s、ビニ# OH)、3.47(s)、3−40(s)
、2.60(s)、2.38(s)、1.90(複合シ
グナル、m)および1.00(複合シグナル、m)。
2− (1−フェニルエテニル)−4,4−ジエチルイ
ソオキサゾリジン−3,5−ジオンを含む褐色油状物8
.60gが得られた:IR(エート)3205 (w)
、3085 (w)、3063 (w)、3038(w
)、2975((ロ)、2940(→、2884(→、
1835(ロ)、1748(S)および1686crI
L−”(s) ;”HNMR(ODCfi3)δ7.3
5(ロ))、5.54(s、ビニルOH)、5.43(
s、ビニ# OH)、3.47(s)、3−40(s)
、2.60(s)、2.38(s)、1.90(複合シ
グナル、m)および1.00(複合シグナル、m)。
アセトフェノンオ中シム2.70.!i’(0,020
0mofi)およびトリエチルアミン4.04jj(0
,0400mofi)を50011Ll三頚フラスコ中
で水素化リチウムアルミニウム存在下で蒸留して乾燥さ
せたジエチルエーテル150−に溶かした。そのフラス
コに滴下漏斗、コンデンサーおよび塩化カルシウム乾燥
管を取り付けた。ジエチルエーテルク1:Z !J )
’ 3.92fi(0,0200moffi )を無水
ジエチルエーテルに溶かした液を1時間で滴加した。反
応溶液を室温で冴時間攪拌し、白色沈殿物を吸引濾過で
除くとトリエチルアミン塩酸塩5.29 (94,5チ
)が得られた:mp260−263℃。透明な黄色F液
を減圧下で濃縮すると2−(1−フェニルエテニル)−
4,4−ジエチルイソオキゾリジン−3,5−ジオンを
含む透明な褐色油状物4.8gが得られた:IR(ニー
)’)3260(br、vr)、2915(m)−28
90(m)、2835(@、1805(si。
0mofi)およびトリエチルアミン4.04jj(0
,0400mofi)を50011Ll三頚フラスコ中
で水素化リチウムアルミニウム存在下で蒸留して乾燥さ
せたジエチルエーテル150−に溶かした。そのフラス
コに滴下漏斗、コンデンサーおよび塩化カルシウム乾燥
管を取り付けた。ジエチルエーテルク1:Z !J )
’ 3.92fi(0,0200moffi )を無水
ジエチルエーテルに溶かした液を1時間で滴加した。反
応溶液を室温で冴時間攪拌し、白色沈殿物を吸引濾過で
除くとトリエチルアミン塩酸塩5.29 (94,5チ
)が得られた:mp260−263℃。透明な黄色F液
を減圧下で濃縮すると2−(1−フェニルエテニル)−
4,4−ジエチルイソオキゾリジン−3,5−ジオンを
含む透明な褐色油状物4.8gが得られた:IR(ニー
)’)3260(br、vr)、2915(m)−28
90(m)、2835(@、1805(si。
1720(s)、シよび1620〆1(s) ; ”H
NMR(CDCjt3 )δ7.4(s、弱いmと重複
)、5.6(s)、5.5 (s)、2.3(s)。
NMR(CDCjt3 )δ7.4(s、弱いmと重複
)、5.6(s)、5.5 (s)、2.3(s)。
2.2 (s)、1.9(q)、および10(t、)。
粗製の4.4−ジエチル・2−(1−フェニルエテニル
)インオキサゾリジン−3,5−ジーンの分析を移動相
として塩化メチレン二へキー1z(98:2.)を用い
た(イカ−フレックスジ);カプレート(Bakerf
lex 5ilica Plates)による薄層クロ
マトf ラフ イー (TLC) テ行h−yた。成分
はL(f f’、i、80.078.0.72..06
60.0.52および0.0に見らり5.′・4、粗製
のイソオキサゾリジン−3,5−ジオンノ試料(3,5
09、HPLCによると純度38.4チ)を5−のクロ
ロホルム:ヘキサ/(98:2)に溶かし、吸着剤とし
て60−200メツシエのシリカゲルを含んだ37 X
2cm(外径)クロマトグラフィー〇カラムにのせた
。溶離液はクロロホルム:ヘキサン(98:2)であシ
、溶離速度は1睦−であった。50d分画20個を集め
、上述のTLCで分析した。分画11、−2.13およ
び14はRf O,60の単一成分であった。
)インオキサゾリジン−3,5−ジーンの分析を移動相
として塩化メチレン二へキー1z(98:2.)を用い
た(イカ−フレックスジ);カプレート(Bakerf
lex 5ilica Plates)による薄層クロ
マトf ラフ イー (TLC) テ行h−yた。成分
はL(f f’、i、80.078.0.72..06
60.0.52および0.0に見らり5.′・4、粗製
のイソオキサゾリジン−3,5−ジオンノ試料(3,5
09、HPLCによると純度38.4チ)を5−のクロ
ロホルム:ヘキサ/(98:2)に溶かし、吸着剤とし
て60−200メツシエのシリカゲルを含んだ37 X
2cm(外径)クロマトグラフィー〇カラムにのせた
。溶離液はクロロホルム:ヘキサン(98:2)であシ
、溶離速度は1睦−であった。50d分画20個を集め
、上述のTLCで分析した。分画11、−2.13およ
び14はRf O,60の単一成分であった。
とれらの分画を一緒にして濃縮すると純粋な4,4−ジ
エチル−2−(1−7エニルエテニル)(ンオキザゾリ
ジンー3,5−ジオン1.Ogが粘性油状物とし、て得
られた: IR(ニー ト)2976(w)、2938
(w)、2882 (W)、X816(s)、1721
(s)および1.626 (s)i”;UV極大(C
H30H) 245nm(g6800) ;1HNMR
(CD ’QQ3) 87.72 (s 、小さなIl
lと重複、5、芳香族CH)、5.47(s、1、ビニ
v OH)、5.34(s、1、ビニルOH)、1−8
3(qp 4−0勺および0.91 (t 、 6 、
0H3);X分j%能MS 、 GxsHt7NOaC
1tt算値: 259.1208゜実測値: 259.
1209.MS m/z (相対強度)259(44)
、215 (48)、199(85)、108(89)
および106(100)。元素分析: Cx5Hx7N
O3の計算値:C,69,48; H,6,61; N
、 5.40゜実測値:C169,64; H,6,9
1; N、 5.04゜シクロへキサノンオキシム2.
26 g(0,0200moQおよびトリエチルアミン
6.06g(0,0600mon)を500 mt三三
ツフラスコ中、水素化リチウムアルミニウム存在下で蒸
留することによりて乾燥させたジエチルエーテル150
m/に溶かした。そのフラスコに滴下漏斗、コンデンサ
ーおよび塩化カルシウム乾燥管を取り付けた。ジエチル
エーテルクロリ)’ 3.92g(0,0199moQ
)を無水ジエチルエーテル10011LtK溶かした液
を1時間で滴加した。その溶液を室温で冴時間攪拌して
、白色沈殿物を吸引濾過で除くとトリエチルアミン塩酸
塩5.0IJ(91,1チ)が得られた: mp260
−263℃分解。透明な黄色炉液を10チ塩酸2001
1/で3回洗浄し、M、SO2で乾燥して濃縮すると透
明な褐色油状物3.4gが得られた: IR(ニー )
) 2952(s)、 1817(s)、1728(
s)、および1130(m)cm7’ ; ”HNMR
(CDCf13) 85.9(m)、2.7−1.4(
m)、2よび0.90 (t)。この粗製生成物を室温
にU時間放置すると、白色顆粒状結晶が徐々に沈降した
。この油状物をメタノール30−に溶かし、結晶を吸引
濾過で集めると1,1−ビス−〔2−(4,4−ジエチ
ルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン)〕シクロヘキ
サン0.34.9 (8,6%)が得られた:mp10
2−103℃;IR(ヌジヲール)1810(s)、1
715(slおよび1120ff−”(m) ; ”E
(N匹(CD C43)δ2.58(m、4)、2.2
−1.2(m、 14)、および0.95(t、12)
。元素分析: C2OH3ON206の計算値:C,6
0,89; H,7,67゜実測値: C,60,91
; H。
エチル−2−(1−7エニルエテニル)(ンオキザゾリ
ジンー3,5−ジオン1.Ogが粘性油状物とし、て得
られた: IR(ニー ト)2976(w)、2938
(w)、2882 (W)、X816(s)、1721
(s)および1.626 (s)i”;UV極大(C
H30H) 245nm(g6800) ;1HNMR
(CD ’QQ3) 87.72 (s 、小さなIl
lと重複、5、芳香族CH)、5.47(s、1、ビニ
v OH)、5.34(s、1、ビニルOH)、1−8
3(qp 4−0勺および0.91 (t 、 6 、
0H3);X分j%能MS 、 GxsHt7NOaC
1tt算値: 259.1208゜実測値: 259.
1209.MS m/z (相対強度)259(44)
、215 (48)、199(85)、108(89)
および106(100)。元素分析: Cx5Hx7N
O3の計算値:C,69,48; H,6,61; N
、 5.40゜実測値:C169,64; H,6,9
1; N、 5.04゜シクロへキサノンオキシム2.
26 g(0,0200moQおよびトリエチルアミン
6.06g(0,0600mon)を500 mt三三
ツフラスコ中、水素化リチウムアルミニウム存在下で蒸
留することによりて乾燥させたジエチルエーテル150
m/に溶かした。そのフラスコに滴下漏斗、コンデンサ
ーおよび塩化カルシウム乾燥管を取り付けた。ジエチル
エーテルクロリ)’ 3.92g(0,0199moQ
)を無水ジエチルエーテル10011LtK溶かした液
を1時間で滴加した。その溶液を室温で冴時間攪拌して
、白色沈殿物を吸引濾過で除くとトリエチルアミン塩酸
塩5.0IJ(91,1チ)が得られた: mp260
−263℃分解。透明な黄色炉液を10チ塩酸2001
1/で3回洗浄し、M、SO2で乾燥して濃縮すると透
明な褐色油状物3.4gが得られた: IR(ニー )
) 2952(s)、 1817(s)、1728(
s)、および1130(m)cm7’ ; ”HNMR
(CDCf13) 85.9(m)、2.7−1.4(
m)、2よび0.90 (t)。この粗製生成物を室温
にU時間放置すると、白色顆粒状結晶が徐々に沈降した
。この油状物をメタノール30−に溶かし、結晶を吸引
濾過で集めると1,1−ビス−〔2−(4,4−ジエチ
ルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン)〕シクロヘキ
サン0.34.9 (8,6%)が得られた:mp10
2−103℃;IR(ヌジヲール)1810(s)、1
715(slおよび1120ff−”(m) ; ”E
(N匹(CD C43)δ2.58(m、4)、2.2
−1.2(m、 14)、および0.95(t、12)
。元素分析: C2OH3ON206の計算値:C,6
0,89; H,7,67゜実測値: C,60,91
; H。
7.62゜
シクロヘキサノンオキシム2.26.!i’(0,02
00mcfi)およびトリエチルアミン4.40g(0
,0400mon )を500コ三頚フラスコ中で、水
素化リチウムアルミニウム存在下で蒸留することによっ
て乾燥させたジエチルエーテル15Qm/!に溶かした
。そのフラスコに滴下漏斗、コンデンサーおよび塩化カ
メ・シウム乾燥管を堰り付けた。溶液を攪拌しながら氷
水浴で0℃に冷却した。ジエチルマロニルクロリド3.
92g(0,0199mo旦)を無水ジエチルエーテル
100dに溶かした液を1時間で滴加した。その反応溶
液を室温で冴時間攪拌し、白色沈殿物を吸引濾過で除く
とトリエチルアミン塩酸塩5.00,9(90,9%)
が得られたmp 260−263℃分解。透明な黄色炉
液を減圧下で濃縮すると透明な褐色油状物3.7gが得
られた:IR(ニー))2865(回、1935(sl
、1706 (s)、および1120(向cm−” ;
”HNMR(CDCQ3)δ5.93 (m)、2.
8−1.2 (m)、1.75(q)および0.93(
t)。HPLCによる分析はワットマンバーチシル−1
0(Whatman Partisil−10)、0D
S−2,250M逆相カラムを使用し、検出波長254
nm、溶媒流速3.0 ml/xis、溶媒系水ニアセ
トニトリル(4〇二60)を用いて行なった。ピークは
ta 0.80 (33,1%)、2.05 (0,6
チ)、 1.50 (2,3係)、4.35 (55,
4%)および8.15(8,6%)分に現われた。粗製
の油状物を室温で調時間放置しておくと、白色顆粒状結
晶が徐々に沈降した。その油状物をメタノールに溶かし
、結晶を吸引濾過で集めると1,1−ビス−(2−(4
,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン)
〕シクロヘキサン0.50g(13’%)が白色結晶と
して得られた:mp102−103℃。この白色結晶を
低沸点石油エーテル10mから再結晶すると純粋な1,
1−ビス−(2−(4,4−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−3,5−ジオン)〕シクロヘキサン0.46 fi
が得られた:mp102−103℃;工R(CDCf1
3) 1810(8)および1715 (s)m−”、
UV極犬(CH30H) 226nm (M 250
0 ) ; ”HNMR(CDCf13)δ2.63(
m、4)、2.2−1.2(m、 14)、および0.
95(t、12);高分解能MS、 C,H2ONo3
の計算値=238.1443;実測値: 238.14
44 ; MS m/z(相対強度)238(66%)
、193(10チ)、164(11チ)、98(26チ
)、97(57チ)、95(Zooチ)。
00mcfi)およびトリエチルアミン4.40g(0
,0400mon )を500コ三頚フラスコ中で、水
素化リチウムアルミニウム存在下で蒸留することによっ
て乾燥させたジエチルエーテル15Qm/!に溶かした
。そのフラスコに滴下漏斗、コンデンサーおよび塩化カ
メ・シウム乾燥管を堰り付けた。溶液を攪拌しながら氷
水浴で0℃に冷却した。ジエチルマロニルクロリド3.
92g(0,0199mo旦)を無水ジエチルエーテル
100dに溶かした液を1時間で滴加した。その反応溶
液を室温で冴時間攪拌し、白色沈殿物を吸引濾過で除く
とトリエチルアミン塩酸塩5.00,9(90,9%)
が得られたmp 260−263℃分解。透明な黄色炉
液を減圧下で濃縮すると透明な褐色油状物3.7gが得
られた:IR(ニー))2865(回、1935(sl
、1706 (s)、および1120(向cm−” ;
”HNMR(CDCQ3)δ5.93 (m)、2.
8−1.2 (m)、1.75(q)および0.93(
t)。HPLCによる分析はワットマンバーチシル−1
0(Whatman Partisil−10)、0D
S−2,250M逆相カラムを使用し、検出波長254
nm、溶媒流速3.0 ml/xis、溶媒系水ニアセ
トニトリル(4〇二60)を用いて行なった。ピークは
ta 0.80 (33,1%)、2.05 (0,6
チ)、 1.50 (2,3係)、4.35 (55,
4%)および8.15(8,6%)分に現われた。粗製
の油状物を室温で調時間放置しておくと、白色顆粒状結
晶が徐々に沈降した。その油状物をメタノールに溶かし
、結晶を吸引濾過で集めると1,1−ビス−(2−(4
,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン)
〕シクロヘキサン0.50g(13’%)が白色結晶と
して得られた:mp102−103℃。この白色結晶を
低沸点石油エーテル10mから再結晶すると純粋な1,
1−ビス−(2−(4,4−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−3,5−ジオン)〕シクロヘキサン0.46 fi
が得られた:mp102−103℃;工R(CDCf1
3) 1810(8)および1715 (s)m−”、
UV極犬(CH30H) 226nm (M 250
0 ) ; ”HNMR(CDCf13)δ2.63(
m、4)、2.2−1.2(m、 14)、および0.
95(t、12);高分解能MS、 C,H2ONo3
の計算値=238.1443;実測値: 238.14
44 ; MS m/z(相対強度)238(66%)
、193(10チ)、164(11チ)、98(26チ
)、97(57チ)、95(Zooチ)。
その褐色メタノール溶液を減圧下で濃縮すると2−(l
−シクロへキセニル)−4,4−ジエチルイジオキサゾ
リジン−3,5−ジオンを含む透明な褐色油状物が得ら
れた:IRに−ト)2915(S)、1818 (s)
、1715(sl、および1128 (m) m−1;
”HNMR(CDCQ3)δ6.16 (広い、s)
、3.1(s)、2.6(向、2.2−1.2(mJ、
1.1−0.6 (m)。分析を上述条件のHPLGに
よって行なうと、t、 0.80 (42,6チ)、t
、9s(o、sl)、4.30(46,8チ)および8
.25 (9,7チ)分にピークが現われた。
−シクロへキセニル)−4,4−ジエチルイジオキサゾ
リジン−3,5−ジオンを含む透明な褐色油状物が得ら
れた:IRに−ト)2915(S)、1818 (s)
、1715(sl、および1128 (m) m−1;
”HNMR(CDCQ3)δ6.16 (広い、s)
、3.1(s)、2.6(向、2.2−1.2(mJ、
1.1−0.6 (m)。分析を上述条件のHPLGに
よって行なうと、t、 0.80 (42,6チ)、t
、9s(o、sl)、4.30(46,8チ)および8
.25 (9,7チ)分にピークが現われた。
下記の表■に載せた10種の化合物の抗脂血活性をOF
エマウスで調べた。
エマウスで調べた。
表■
化合物陰 名 称
A 2−(2−プロペニル)−4,4−ジエチ
ルイソオキサゾリジン−3,5−ジオンB 2
−(1−フェニルエテニル) −4,4−ジエチルイソ
オキサゾリジン−3,5−ジオン C1,1−ビス−(2−(4,4−ジエチルイソオキサ
ゾリジン−3,5−ジオン)〕シクロヘキサン 表 ■(つづき) D 2−(3,4,5−)リメトキシベンゾイ
ル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−
ジオン E 2−ばンゾイルー4,4−ジエチルイソオキ
サゾリジン−3,5−ジオン F 2,2−ビス−(2−(4,4−ジエチル
イソオキサゾリジン−3,5−ジオン G 2−(3,4−ジメトキシ(ンゾイル)
−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオ
ン H2−(4−メトキシはンゾイル)−4,4ニジエチル
イソオキサゾリジン−3,5−ジオン I 2−(4−メチルベンゾイル)−4,4−
ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン J 2−(4−クロロベンゾイル)−4,4−
ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン 上で定義された化合物A−Jを1%カルボキシメチルセ
ルロース(CMC)水溶液に懸濁して均質にした。その
ようにして作製した各化合物を一群6項のOF1雄マウ
マウスれぞれ体重的25g)に16日間腹腔内投与を行
なりた。これらの化合物はそれぞれ20■/にり7日1
p の投与量で与えた。9日目と16日目に血液を尾の
静脈から出血させて得た。
ルイソオキサゾリジン−3,5−ジオンB 2
−(1−フェニルエテニル) −4,4−ジエチルイソ
オキサゾリジン−3,5−ジオン C1,1−ビス−(2−(4,4−ジエチルイソオキサ
ゾリジン−3,5−ジオン)〕シクロヘキサン 表 ■(つづき) D 2−(3,4,5−)リメトキシベンゾイ
ル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−
ジオン E 2−ばンゾイルー4,4−ジエチルイソオキ
サゾリジン−3,5−ジオン F 2,2−ビス−(2−(4,4−ジエチル
イソオキサゾリジン−3,5−ジオン G 2−(3,4−ジメトキシ(ンゾイル)
−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオ
ン H2−(4−メトキシはンゾイル)−4,4ニジエチル
イソオキサゾリジン−3,5−ジオン I 2−(4−メチルベンゾイル)−4,4−
ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン J 2−(4−クロロベンゾイル)−4,4−
ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン 上で定義された化合物A−Jを1%カルボキシメチルセ
ルロース(CMC)水溶液に懸濁して均質にした。その
ようにして作製した各化合物を一群6項のOF1雄マウ
マウスれぞれ体重的25g)に16日間腹腔内投与を行
なりた。これらの化合物はそれぞれ20■/にり7日1
p の投与量で与えた。9日目と16日目に血液を尾の
静脈から出血させて得た。
そのようにして得た血清を3分間遠心分離にかけて分離
した。血清コレステロールレイルはリーベルマン−パル
チャード(LLebermann−Burchard)
反応〔ネス(Ne5s )、クリニカキムカアクタ(C
1in。
した。血清コレステロールレイルはリーベルマン−パル
チャード(LLebermann−Burchard)
反応〔ネス(Ne5s )、クリニカキムカアクタ(C
1in。
Chim、 Acta)、10巻、229 (1964
))の修正法によって決定した。血清トリグリセリドレ
ベルはフィッシ埼−、ハイセルトリグリ七リドテストキ
ット(The Fischer 、 Hycel Tr
iglyceride Te5t Kit)を用いて1
6日目に決定した。
))の修正法によって決定した。血清トリグリセリドレ
ベルはフィッシ埼−、ハイセルトリグリ七リドテストキ
ット(The Fischer 、 Hycel Tr
iglyceride Te5t Kit)を用いて1
6日目に決定した。
上述の処理マウスに加えて、未処理の6頭の対照群のマ
ウスを同様に試験し、9日目と16日目に血清コレステ
ロールとトリグリセリド血液レベルを決めた。未処理対
照群で得られた結果を基にして、処理マウスの血清コレ
ステロールと血清トリグリセリドレベルを未処理マウス
と比較して、対照に対するパーセントを求めた。表■に
この対照に対するパーセントを数値の信頼度を示す標準
偏差とともに示す。
ウスを同様に試験し、9日目と16日目に血清コレステ
ロールとトリグリセリド血液レベルを決めた。未処理対
照群で得られた結果を基にして、処理マウスの血清コレ
ステロールと血清トリグリセリドレベルを未処理マウス
と比較して、対照に対するパーセントを求めた。表■に
この対照に対するパーセントを数値の信頼度を示す標準
偏差とともに示す。
表 ■
A 70±7 75±4 71±68
71±5 63±6 71±40 86±77
3±777±9 D 82±6 51±5 66±6E
77±553±663±7 F 95±457±668±8 G 8177 84 H896263 I 7346 86 *対照に比べた血清コレステロールや血清トリグリセリ
ドレベルの百分率上標準偏差として報告した。
71±5 63±6 71±40 86±77
3±777±9 D 82±6 51±5 66±6E
77±553±663±7 F 95±457±668±8 G 8177 84 H896263 I 7346 86 *対照に比べた血清コレステロールや血清トリグリセリ
ドレベルの百分率上標準偏差として報告した。
6頭のOF1雄マウマウス259)を−群として”高脂
血症性”状態を生み出す市販の飼料で実験を行なった。
血症性”状態を生み出す市販の飼料で実験を行なった。
そうすると、処理マウスの群の血清コレステロールの平
均レベルは122から375ηチに上昇し、トリグリセ
リドレベルは137から3671n9/dに上昇した。
均レベルは122から375ηチに上昇し、トリグリセ
リドレベルは137から3671n9/dに上昇した。
これらの高脂血症レベルに致達したマウスにその飼料を
与えながら、14日間化合物りを20rn0Ay/日の
濃度で腹腔内に投与した。144日目実施例10の手順
に従りて血清コレステロールと血清トリグリセリドのレ
イルを測定した。血清コレステロールレベルは375q
チから150In9%へ40チまで低下し、血清トリグ
リセリドレベルは3671ffp/d9から187叩/
託へ51チまで減少した。
与えながら、14日間化合物りを20rn0Ay/日の
濃度で腹腔内に投与した。144日目実施例10の手順
に従りて血清コレステロールと血清トリグリセリドのレ
イルを測定した。血清コレステロールレベルは375q
チから150In9%へ40チまで低下し、血清トリグ
リセリドレベルは3671ffp/d9から187叩/
託へ51チまで減少した。
実施例12 正常ラットの血清試験
化合物D、2−(3,4,5−)リメトキシインゾイル
)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジ
オン、の試験溶液を1 % CMC水溶液中に懸濁して
均質にし、体重的350gのスプラギエーードウリー(
Sprague −Davrley )雄ラット6頭に
経口投与した。同様にほぼ同じ体重のスプラギ異−−ド
ウリー雄ラット6頭に活性剤(化合物D)を含まない同
じ1 aIbCMC水溶液を同量経口投与した。それぞ
れの場合、挿管針を用いて20In9/Ky1日で14
日間投与した。さらに、対照として、6頭のスプラギエ
ーードウリー雄ラットの同様の群を処理しないで飼育し
た。
)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジ
オン、の試験溶液を1 % CMC水溶液中に懸濁して
均質にし、体重的350gのスプラギエーードウリー(
Sprague −Davrley )雄ラット6頭に
経口投与した。同様にほぼ同じ体重のスプラギ異−−ド
ウリー雄ラット6頭に活性剤(化合物D)を含まない同
じ1 aIbCMC水溶液を同量経口投与した。それぞ
れの場合、挿管針を用いて20In9/Ky1日で14
日間投与した。さらに、対照として、6頭のスプラギエ
ーードウリー雄ラットの同様の群を処理しないで飼育し
た。
7日目と144日目、その3群の各ラットから尾静脈出
血によって血液を採取した。得られた血液を3分間遠心
分離によって分離した。血清コレステロールとトリグリ
セリドレベルは実施例10の手順に従りて決定した。
血によって血液を採取した。得られた血液を3分間遠心
分離によって分離した。血清コレステロールとトリグリ
セリドレベルは実施例10の手順に従りて決定した。
本試験の結果は不活性剤(1% CMC溶液)で処理し
たラットの血清コレステロールレはルが7日目と144
日目両日とも対照ラットの血清コレステロールレベルと
比べて100%であることを示した。
たラットの血清コレステロールレはルが7日目と144
日目両日とも対照ラットの血清コレステロールレベルと
比べて100%であることを示した。
しかし、本発明の化合物りで処理したラットは対照ラッ
トの血清コレステロールの平均しはルと比較して7日目
で血清コレステロールレベルは77%、144日目61
チになることを見い出した。
トの血清コレステロールの平均しはルと比較して7日目
で血清コレステロールレベルは77%、144日目61
チになることを見い出した。
血清トリグリセリド試験では7日目で1チCMC水溶液
で処理したラット群は100 %の血清トリグリセリド
濃度を、そして144日目対照ラットの血清トリグリセ
リドの平均濃度と比べて100%の血清トリグリセリド
レベルを示した。
で処理したラット群は100 %の血清トリグリセリド
濃度を、そして144日目対照ラットの血清トリグリセ
リドの平均濃度と比べて100%の血清トリグリセリド
レベルを示した。
本発明の化合物りを2011111/Kt?7日の濃度
で処理したラットは対照ラットの血清トリグリセリド平
均レイルと比べて血清トリグリセリド平均しはルが7日
目で64チに、144日目431になった。
で処理したラットは対照ラットの血清トリグリセリド平
均レイルと比べて血清トリグリセリド平均しはルが7日
目で64チに、144日目431になった。
実施例13 調剤例
A0錠剤
成 分 量/錠剤化合物
D ]、50.0■
乳糖 100.011#9コーンスター
チ 15.0■−活性化合
物を細かくつぶし、粉末にした賦形剤(乳糖、コーンス
ターチ、およびステアリン酸マグネシウム)とよく混合
する。次にその調剤物を型で圧縮して錠剤を作製する。
D ]、50.0■
乳糖 100.011#9コーンスター
チ 15.0■−活性化合
物を細かくつぶし、粉末にした賦形剤(乳糖、コーンス
ターチ、およびステアリン酸マグネシウム)とよく混合
する。次にその調剤物を型で圧縮して錠剤を作製する。
B、塗被錠剤
成 分 量/錠剤芯
化合物D I50.
0rn9コーンスターチ 2
5.01n9ステアリン酸マグネシウム
2.0η剤皮 乳糖 200.0■ コーンスターチ 50.0
ダゼラチン 10.01
n9活性成分とでん粉を水で顆粒状にして乾燥する。
0rn9コーンスターチ 2
5.01n9ステアリン酸マグネシウム
2.0η剤皮 乳糖 200.0■ コーンスターチ 50.0
ダゼラチン 10.01
n9活性成分とでん粉を水で顆粒状にして乾燥する。
ステアリン酸マグネシウムをその乾燥した顆粒して加え
る。乳糖とでん粉を10 % w/v !ラテン水溶液
で顆粒状にする。ステアリン酸マグネシウムをその乾燥
した塗被顆粒に加える。その顆粒化した芯を通常の圧縮
成形プレス中で顆粒化した剤皮とともに圧縮する。
る。乳糖とでん粉を10 % w/v !ラテン水溶液
で顆粒状にする。ステアリン酸マグネシウムをその乾燥
した塗被顆粒に加える。その顆粒化した芯を通常の圧縮
成形プレス中で顆粒化した剤皮とともに圧縮する。
C,カブtル
成分 !、/#凡
化合物D I50.
0号乳糖 200.0芭; 細かくつぶした活性化合物を粉末にした賦形剤と混合し
て、2個の部分ゼラチンカプセルの中に詰める。
0号乳糖 200.0芭; 細かくつぶした活性化合物を粉末にした賦形剤と混合し
て、2個の部分ゼラチンカプセルの中に詰める。
D、懸濁液
成分 量/d
化合物D75.0rn9
ラウリル硫酸ナトリウム 25.0
′In9ヒト90キシプロビルメチルセ、ルロース
100.0■シヨ糖
50.0■香料、着色料
十分量ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロール、香料および着色料を活性化合物ととも
に粉末にする。次にこの混合物を0.5+d水とシ璽糖
と混合し、さらに水を加えて懸濁液の全体積を1.0
rIIlにする。
′In9ヒト90キシプロビルメチルセ、ルロース
100.0■シヨ糖
50.0■香料、着色料
十分量ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロール、香料および着色料を活性化合物ととも
に粉末にする。次にこの混合物を0.5+d水とシ璽糖
と混合し、さらに水を加えて懸濁液の全体積を1.0
rIIlにする。
毒性研究
今までに行なわれた毒性研究はOF1雄マウマウス約2
5g) f ハLDso値は> 5001n9/V4で
あった。
5g) f ハLDso値は> 5001n9/V4で
あった。
手続補正書
平成 元年 2月2日
特許庁長官 吉 川 文 毅 殿昭和63年特1
1°Yzli第287514号2、発明の名称 高脂血症治療用組成物 3、補正をする者 事件との関係 特二γ出願人 住所 名 称 ザ・ユニバーシティ・オブ・ノース・カロラ
イナ・アット・チャペル・ヒル(外1名) 4、代理人 住 所 東京都千代田区人手町二丁目2番1号新大手
町ビル 206区 5、補正のχ・を汝
1°Yzli第287514号2、発明の名称 高脂血症治療用組成物 3、補正をする者 事件との関係 特二γ出願人 住所 名 称 ザ・ユニバーシティ・オブ・ノース・カロラ
イナ・アット・チャペル・ヒル(外1名) 4、代理人 住 所 東京都千代田区人手町二丁目2番1号新大手
町ビル 206区 5、補正のχ・を汝
Claims (22)
- (1)抗脂血活性を持ち構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1およびR^2は、同一かまたは異なったも
のであり得るが、R^3がアルケニルまたはシクロアル
ケニル基である時には両者とも水素であることはないも
ので、水素;炭素数1〜18のアルキル;炭素数1〜1
8の置換アルキル;環の炭素数4〜10のシクロアルキ
ル;環の炭素数4〜10の置換シクロアルキル;炭素数
1〜8のアルコキシ;アミド;カルバモイル;アシロキ
シ;アルコキシカルボニル;ハロゲン;アリールおよび
置換アリールから選択されるか;または、R^1および
R^2が一緒にC_3〜C_7のアルキレン基を形成し
ており、そしてR^3が水素;低級アルキル;置換低級
アルキル;シクロアルキル;置換シクロアルキル;アリ
ール;置換アリール;−COR^4、ただしR^4が水
素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリール
である基;−CONHR^5、ただしR^5がR^4と
同様の意味を持つ基;アルコキシカルボニル基−CO_
2R^6、ただしR^6がR^4と同様の意味を持つ基
;アルケニル基−CR^7=CR^8R^9、ここでR
^7、R^8およびR^9はR^4と同様の意味を持つ
もので、同一であるかまたは異なったものであり得る基
;シクロアルケニル基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしnが3から8の整数のもの;または基▲数式、化
学式、表等があります▼ ただしR^1^0およびR^1^1がR^4と同様の意
味を持つかまたはR^1^0およびR^1^1が一緒に
なってC_3〜C_7のアルキレン基を形成し、R^1
^2およびR^1^3が同一または異なったものであり
得るもので、R^1およびR^2と同様の意味を持つが
R^1およびR^2の両者が水素であることはない)の
化合物、それらの医薬として許容される塩、およびそれ
らの混合物を人間以外の哺乳動物に有効量投与して高脂
血症を抑制することからなる人間以外の哺乳動物の高脂
血症を抑制する方法。 - (2)R^1およびR^2が同一でC_1〜C_6アル
キルである特許請求の範囲第1項記載の方法。 - (3)R^3が−COR^4であり、R^4がトリメト
キシフェニル、ジメトキシフェニル、メトキシフェニル
、クロロフェニル、メチルフェニル、およびフェニルか
らなる群から選択される特許請求の範囲第2項記載の方
法。 - (4)R^3が−CR^7=CR^8R^9であり、R
^7がメチルまたはフェニルで、R^8およびR^9が
水素である特許請求の範囲第2項記載の方法。 - (5)上記化合物を 2−(2−プロペニル)−4,4−ジエチルイソオキサ
ゾリジン−3,5−ジオン; 2−(1−フェニルエテニル)−4,4−ジエチルイソ
オキサゾリジン−3,5−ジオン; 1,1−ビス−〔2−(4,4−ジエチルイソオキサゾ
リジン−3,5−ジオン)〕シクロヘキサン;2−(3
,4,5−トリメトキシベンゾイル)−4,4−ジエチ
ルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン;2−(3,4
−ジメトキシベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキ
サゾリジン−3,5−ジオン;2−ベンゾイル−4,4
−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン; 2,2−ビス−〔2−(4,4−ジエチルイソオキサゾ
リジン−3,5−ジオン)〕プロパン;2−(4−メト
キシベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−3,5−ジオン;2−(4−メチルベンゾイル)−
4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン
;および2−(4−クロロベンゾイル)−4,4−ジエ
チルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン からなる群から選択する特許請求の範囲第1項記載の方
法。 - (6)R^3が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ただしR^1^0、R^1^1、R^1^2お
よびR^1^3がそれぞれ低級アルキルである特許請求
の範囲第2項記載の方法。 - (7)高脂血症を抑制するための化合物の有効量が約1
〜100mg/哺乳動物の体重(kg)/日の範囲であ
る特許請求の範囲第1項記載の方法。 - (8)有効量が約4〜16mg/哺乳動物の体重(kg
)/日の範囲である特許請求の範囲第7項記載の方法。 - (9)上記化合物が2−(3,4,5−トリメトキシベ
ンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3
,5−ジオンである特許請求の範囲第1項記載の方法。 - (10)医薬として許容される担体および特許請求の範
囲第1項で定義された構造式 (ここで、R^3は−COR^4、ただしR^4が水素
、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールで
ある基;−CONHR^5、ただしR^5がR^4と同
様の意味を持つ基;アルコキシカルボニル基−CO_2
R^6、ただしR^6がR^4と同様の意味を持つ基;
アルケニル基−CR^7=CR^8R^9、ただしR^
7、R^8およびR^9はR^4と同様の意味を持つも
ので、同一であるかまたは異なったものであり得る基;
シクロアルケニル基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしnが3から8の整数のもの;または基▲数式、化
学式、表等があります▼ ただしR^1^0およびR^1^1がR^4と同様の意
味を持つかまたはR^1^0およびR^1^1が一緒に
C_3〜C_7のアルキレン基を形成し、R^1^2お
よびR^1^3が同一または異なったものであり得るも
ので、R^1およびR^2と同様の意味を持つが、R^
1およびR^2の両者が水素であることはない)の化合
物、それらの医薬として許容される塩、およびそれらの
混合物からなる高脂血症治療用組成物。 - (11)R^1およびR^2が同一であり、C_1〜C
_6アルキルである特許請求の範囲第10項記載の医薬
組成物。 - (12)R^3が−COR^4であり、R^4がトリメ
トキシフェニル、ジメトキシフェニル、メトキシフェニ
ル、メチルフェニル、クロロフェニルおよびフェニルか
らなる群から選択される特許請求の範囲第11項記載の
医薬組成物。 - (13)R^3が−CR^7=CR^8R^9であり、
R^7がメチルまたはフェニルで、R^8およびR^9
が水素である特許請求の範囲第11項記載の組成物。 - (14)上記化合物を 2−(2−プロペニル)−4,4−ジエチルイソオキサ
ゾリジン−3,5−ジオン; 2−(1−フェニルエテニル)−4,4−ジエチルイソ
オキサゾリジン−3,5−ジオン; 1,1−ビス−〔2−(4,4−ジエチルイソオキサゾ
リジン−3,5−ジオン)〕シクロヘキサン;2−(3
,4,5−トリメトキシベンゾイル)−4,4−ジエチ
ルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン;2−(3,4
−ジメトキシベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキ
サゾリジン−3,5−ジオン;2−ベンゾイル−4,4
−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン; 2,2−ビス−〔2−(4,4−ジエチルイソオキサゾ
リジン−3,5−ジオン)〕プロパン;2−(4−メト
キシベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジ
ン−3,5−ジオン;2−(4−メチルベンゾイル)−
4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン
;および2−(4−クロロベンゾイル)−4,4−ジエ
チルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン からなる群から選択する特許請求の範囲第10項記載の
方法。 - (15)R^3が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ただしR^1^0、R^1^1、R^1^2お
よびR^1^3がそれぞれ低級アルキルである特許請求
の範囲第11項記載の方法。 - (16)上記化合物が2−(3,4,5−トリメトキシ
ベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−
3,5−ジオンである特許請求の範囲第11項記載の組
成物。 - (17)哺乳動物への経口投与に適した溶液の形である
特許請求の範囲第10項記載の組成物。 - (18)非経口投与に適した非経口用滅菌溶液の形であ
る特許請求の範囲第10項記載の組成物。 - (19)錠剤またはカプセルの形である特許請求の範囲
第10項記載の組成物。 - (20)高脂血症の抑制に使用するための特許請求の範
囲第10項記載の組成物。 - (21)1,1−ビス−〔2−(4,4−ジエチルイソ
オキサゾリジン−3,5−ジオン)〕シクロヘキサン;
2−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−4,4−ジエ
チルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン;2−(4−
メトキシベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキサゾ
リジン−3,5−ジオン;2−(4−メチルベンゾイル
)−4,4−ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジ
オン;および2−(4−クロロベンゾイル)−4,4−
ジエチルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン からなる群から選択されるイソオキサゾリジン−3,5
−ジオン。 - (22)2−(4−メチルベンゾイル)−4,4−ジエ
チルイソオキサゾリジン−3,5−ジオン;および2−
(4−クロロベンゾイル)−4,4−ジエチルイソオキ
サゾリジン−3,5−ジオン からなる群から選択される特許請求の範囲第20項記載
のイソオキサゾリジン−3,5−ジオン。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11986487A | 1987-11-13 | 1987-11-13 | |
US119864 | 1987-11-13 | ||
US07/264,695 US4946963A (en) | 1987-11-13 | 1988-10-31 | Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones |
US264695 | 1988-10-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01258667A true JPH01258667A (ja) | 1989-10-16 |
Family
ID=26817787
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63287514A Pending JPH01258667A (ja) | 1987-11-13 | 1988-11-14 | 高脂血症治療用組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4946963A (ja) |
EP (1) | EP0321090A3 (ja) |
JP (1) | JPH01258667A (ja) |
DK (1) | DK632388A (ja) |
Families Citing this family (7)
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US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
US6083497A (en) | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers |
CN109734680B (zh) * | 2018-12-27 | 2021-10-29 | 南京红杉生物科技有限公司 | 一种d-环丝氨酸合成的方法 |
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---|---|---|---|---|
AT217035B (de) * | 1958-07-03 | 1961-09-11 | Haco A G | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxo-isoxazolidinderivaten und deren Salzen |
DE1142611B (de) * | 1958-07-03 | 1963-01-24 | Haco A G | Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-isoxazolidinen |
CH368175A (de) * | 1958-07-03 | 1963-03-31 | Haco Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-isoxazolidinen |
US3007936A (en) * | 1958-07-03 | 1961-11-07 | Haco A G | Substituted 3, 5-dioxo-isoxazolidines and a process for the manufacture thereof |
DE1179206B (de) * | 1961-10-21 | 1964-10-08 | Haco A G | Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-isoxazolidinen |
US3524001A (en) * | 1965-03-04 | 1970-08-11 | Upjohn Co | Compositions and method for reducing free fatty acid and cholesterol in the blood of mammals with 3,5 - disubstituted isoxazoles |
GB1548397A (en) * | 1976-06-01 | 1979-07-11 | Lilly Industries Ltd | Acylated amino-isoxazoles and aminoisothiazoles |
US4256819A (en) * | 1977-07-25 | 1981-03-17 | Eastman Kodak Company | Organic electrophotosensitive materials for migration imaging processes |
US4302238A (en) * | 1979-06-06 | 1981-11-24 | Fmc Corporation | Herbicidal isoxazolidine-3,5-diones |
US4351844A (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-28 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation |
US4395417A (en) * | 1980-04-22 | 1983-07-26 | Research Corporation | Antihyperlipidemic compositions |
US4504486A (en) * | 1982-05-17 | 1985-03-12 | Chevron Research Company | 3-Isoxazolin-5-one fungicides |
DE3330602A1 (de) * | 1983-08-25 | 1985-03-21 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue pyrazolyl- und isoxazolylsulfonylharnstoffe |
US4499303A (en) * | 1983-09-27 | 1985-02-12 | Research Corporation | Antihyperlipidemic N-benzoylsulfamates, N-benzylsulfamates and benzylsulfonamides |
IT1183061B (it) * | 1984-07-31 | 1987-10-05 | Zambon Spa | Composti dotati di attivita'antiallergica |
JPS61130279A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Nissan Chem Ind Ltd | 4,6−ジアリ−ル−テトラヒドロ−2h−1,3,5−チアジアジン−2−チオン誘導体 |
US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
-
1988
- 1988-10-31 US US07/264,695 patent/US4946963A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 EP EP19880310640 patent/EP0321090A3/en not_active Withdrawn
- 1988-11-11 DK DK632388A patent/DK632388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-14 JP JP63287514A patent/JPH01258667A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK632388D0 (da) | 1988-11-11 |
EP0321090A3 (en) | 1990-11-22 |
EP0321090A2 (en) | 1989-06-21 |
US4946963A (en) | 1990-08-07 |
DK632388A (da) | 1989-05-14 |
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