JPS6254109B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なピロール−１−カルボン酸化合
物およびその製造方法に関する。 さらに詳しくは、本発明は、式 （式中Ｒは水素、または炭素原子１ないし４個を
有する低級アルキル基であり、R¹は水素、炭素
原子１ないし４個する低級アルキル基、炭素原子
１ないし４個を有する低級アルコキシ基、塩素、
フツ素または臭素であり、R¹置換基はアロイル
基のオルト、メタまたはパラ位にある）で示され
る化合物およびその個々の(l)−酸異性体および(d)
−酸異性体、ならびにその医薬的に許容される非
毒性エステルおよび塩、その製造方法に関する。 上述の本発明合化物は、以下に詳述するが、(d)
−酸異性体およびその誘導体を除き、抗炎症、鎮
痛および下熱作用を有し、したがつて以下に詳述
するように、哺乳類の炎症、疼痛および／または
発熱の治療に有用である。また、本発明の化合物
は平滑筋弛緩作用も示す。 本明細書において使用する「医薬的に許容され
る非毒性エステルおよび塩」の語は、それぞれ、
炭素原子１ないし12個を有する分枝鎖または直鎖
状炭化水素から誘導されるアルキルエステル、お
よび医薬的に許容される非毒性無機および有機塩
基から誘導される塩を意味する。 代表的なアルキルエステルとしては、たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、イソ
デシル、６−メチルデシルおよびドデシルエステ
ルを挙げることができる。 無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、
カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウ
ム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛、銅、第一マン
ガン、アルミニウム、第二鉄、第二マンガン塩等
がある。とくに好ましい塩は、アンモニウム、カ
リウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩
基から誘導される塩としては、一級、二級および
三級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミ
ン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩
を挙げることができる。たとえば、イソプロピル
アミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノー
ルアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−
ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシ
クロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒス
チジン、カフエイン、プロカイン、ヒドラバミ
ン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グル
コサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プ
リン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピ
ペリジン、ポリアミン樹脂等の塩である。とくに
好ましい有機非毒性塩基としては、イソプロピル
アミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ピ
ペリジン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、コリンおよびカフエインを挙げることができ
る。 以下に示す式(A)および（XI）の新規化合物は、
１対の光学異性体（対掌体）、すなわち（dl）混
合物として存在するが、各光学異性体も、またそ
の（dl）混合物も、本発明に包含されるものであ
る。 本発明の新規化合物をその生理学的応答（抗炎
症、鎮痛または下熱活性）のために使用する場
合、すなわち医薬として用いる場合、好ましい化
合物は、式(A)の化合物およびその(l)−酸異性体な
らびにそのエステルおよび医薬的に許容される塩
である。 医薬として使用できる化合物群としては、ま
た、ＲおよびR¹がいずれも水素である式(A)の化
合物および式(A)の(l)−酸異性体ならびにそのエス
テルおよび医薬的に許容される塩を挙げることが
できる。 式(A)の(d)−酸異性体ならびにそのエステルおよ
び医薬的に許容される塩は、以下に詳述するよう
に、式(A)の（dl）−酸の製造中間体として有用で
ある。 本発明の新規（dl）化合物は、以下の反応式で
示される方法によつて製造することができる。 反応式中、ＲおよびR¹は先に定義したと同義
であり、R²は炭素原子１ないし４個を有する低
級アルキル基、たとえばメチル、エチル、イソプ
ロピルおよびｎ−ブチルである。 上に概述した方法を実施して、式（）におい
てＲが水素である化合物を製造する場合は、当モ
ル量のエタノールアミン（）と１・３−アセト
ンジカルボン酸ジメチルエステル（）を約０゜
からほぼ室温までの温度で反応させると、式
（）のビニルアミンの溶液が容易に生成する。
ついでこのビニルアミンを、好ましくはそのま
ま、適当な不活性有機溶媒中無水条件下、２−ブ
ロモアセトアルデヒドまたは２−クロロアセトア
ルデヒドと、約40゜ないし約100℃の温度で、約
30分ないし約16時間反応させる。この反応の適当
な溶媒は非プロトン性溶媒たとえばアセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ク
ロロホルム、ジクロロメタン等である。好ましい
態様においては、反応は、アセトニトリル中、還
流温度において約１時間行う。２−ブロモ（クロ
ロ）アセトアルデヒドは公知化合物であり、相当
するジエチルアセタールをシユウ酸二水和物の存
在下に熱分解して得ることができる。 式（）においてＲが炭素原子１ないし４個を
有する好ましくは直鎖状の低級アルキル基である
化合物を製造するには、エタノールアミン（）
と１・３−アセトンジカルボン酸ジメチルエステ
ル（）の水性混合物を式

【式】（式中 Ｘは臭素または塩素であり、R³は炭素原子１な
いし４個を有する好ましくは直鎖状の低級アルキ
ル基である）で示される化合物、とくに好ましく
は１−ブロモアセトン、１−ブロモ−２−ブタノ
ン、１−ブロモ−２−ペンタノンおよび１−ブロ
モ−２−ヘキサノンにより、約40゜ないし約100
℃の温度で、約30分ないし約16時間処理する。好
ましい態様においては、反応は約−10℃から室温
までの温度で、約１ないし約６時間行う。

【式】試薬は公知化合物である。 化合物（）のメタンスルホニルクロライドに
よるエステル化は、三級アミンすなわちトリエチ
ルアミン、ピリジン等の存在下に行う。ジクロロ
メタンのような補助溶媒の使用は任意である。約
−10℃からほぼ室温までの温度で、約10分ないし
約２時間反応させると相当する式（）のメシレ
ートが生成する。ついで、アセトニトリル中、還
流温度において約１ないし約10時間ヨウ化ナトリ
ウムと反応させると、相当する式（）のＮ−
（２−ヨードエチル）ピロールが得られる。 式（）のヨードメチル化合物を、適当な不活
性有機溶媒たとえばジメチルホルムアミド中、水
素化ナトリウムと反応させると、１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１・
７−ジカルボン酸ジエチルエステルおよびその６
−アルキル置換誘導体（）が得られる。この環
化は、不活性気体たとえばアルゴンまたは窒素
下、約15゜ないし約40℃程度の温度で約15分ない
し約４時間行われる。Ｒが水素の場合、室温で約
30分間反応させると最良の結果が得られる。 別法として、式（）の化合物は、メシレート
（）をジメチルホルムアミド中、約−10℃から
ほぼ室温までの温度で約30分ないし約２時間、水
素化ナトリウムで処理して直接環化することによ
り製造することもできる。 式（）の化合物をアルカリ金属水酸化物また
はアルカリ金属炭酸塩たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等により、水性低級脂肪族アルコールたとえ
ばメタノールまたはエタノール中室温ないし還流
温度において約４ないし約24時間塩基性加水分解
すると、相当する式（）の遊離ジカルボン酸、
すなわち１・２−ジヒドロキシ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１・７−ジカルボン酸
およびその６−アルキル誘導体が得られる。加水
分解は含水メタノール性水酸化カリウムを用い、
還流温度で約10時間行うのが好ましい。 化合物（）のＣ−１位のカルボン酸を、次
に、低級脂肪族アルコールたとえばメタノール、
エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール
等で、塩化水素の存在下に選択的にエステル化す
ると、式（）の相当する１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸アルキルエステル−７−カルボン酸が得ら
れる。反応は約０℃ないし約50℃の温度で約１な
いし約４時間行う。 モノエステル化化合物（）を脱炭酸して、本
発明の化合物を製造するに際しての重要な中間体
である相当する式（Ｘ）の化合物（これらの化合
物はピロロ〔１・２−ａ〕ピロール化合物または
別名１−Ｈ−ピロロリジン化合物と称することが
できる。）を得る過程は、化合物（）を約230゜
ないし約280℃の高温に、反応を完結するに十分
な時間加熱することによつて行われる。この反応
の進行は、二酸化炭素の発生率およびt.l.c.分析
によつて追跡できる。通常、脱炭酸は約45ないし
約90分で完結する。反応生成物、すなわち１・２
−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸アルキルエステルおよびその
６−アルキル誘導体（）は、クロマトグラフイ
ーを用いて精製できる。また、とくに少量の化合
物（）をバツチ法により脱炭酸した場合には、
反応生成物（）を反応容器から直接蒸留するこ
ともできる。 化合物（）を式

【式】（式中R¹は先に定義 したと同義である）で示されるアミドと縮合させ
ると、相当する５−アロイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸アルキルエステル（XI）が得られる。こ
の反応は不活性有機非プロトン性溶媒中、オキシ
塩化リンの存在下、不活性気体のもとに還流温度
に約１ないし約175時間加熱し、ついで酢酸ナト
リウムの存在下に約２ないし約10時間還流するこ
とにより行われる。また、オキシ塩化リンの代り
にその他のクロライドたとえばホスゲンまたはシ
ユウ酸クロライドを用いることもできる。 好ましい態様においては、化合物（）を適当
な溶媒に溶解した溶液を、同一の溶媒に所望のア
ミドとオキシ塩化リンの両者を1.1ないし５モル
当量とつてあらかじめ還流した混合物中に加え、
かくして得られた混合物を、アルゴン気体下に約
６ないし約72時間還流し、ついでこの混合物に約
３ないし約10モル当量の酢酸ナトリウムを加え
て、さらに約４ないし約６時間還流する。 この反応に適した溶媒はハロゲン化炭化水素た
とえばジクロロメタン、１・２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等、ジメトキシエ
タンおよびテトラヒドロフランである。好ましい
溶媒は１・２−ジクロロエタンである。 本発明に使用できる代表的Ｎ・Ｎ−ジメチル−
アリールアミドとしては、 Ｎ・Ｎ−ジメチル安息香酸アミド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｏ−トルアミド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−トルアミド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−エチル安息香酸アミド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｏ−プロピル安息香酸アミ
ド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｍ−ブチル安息香酸アミド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｏ−メトキシ安息香酸アミ
ド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｍ−メトキシ安息香酸アミ
ド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−エトキシ安息香酸アミ
ド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−イソプロポキシ安息香
酸アミド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｏ−クロロ安息香酸アミド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｍ−クロロ安息香酸アミド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−クロロ安息香酸アミド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｏ−フルオロ安息香酸アミ
ド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−フルオロ安息香酸アミ
ド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｍ−ブロモ安息香酸アミド Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−ブロモ安息香酸アミド を挙げることができる。 この種のアミドは公知で、市販品を入手できる
化合物であるか、または相当する酸から常法によ
り、たとえば酸クロライドに変換したのちジメチ
ルアミンで処理して製造できる。 式（XI）の化合物のアルキルエステル基をアル
カリ加水分解すれば、相当する式(A)の遊離酸が得
られる。この加水分解は常法にしたがい、アルカ
リ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩、たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等を用い、含水低級アル
コールたとえばメタノール、エタノール等の中
で、ほぼ室温から還流温度までの温度で、不活性
気体下に、約15分ないし約２時間行われる。好ま
しい態様においては、この加水分解は、含水メタ
ノール性炭酸カリウムを用い、還流温度で約30分
行われる。 式(A)の化合物は、公知方法によつて分割し、相
当する個々の異性体を得ることができる。 式(A)の化合物のα−フエネチル−ジアステレオ
ーマーエステルに公知の高圧液相クロマトグラフ
イー（HPLC）を適用しついで酸分解することに
より、式(A)の化合物の(l)−酸異性体と(d)−酸異性
体が得られる。すなわち、たとえばＲおよびR¹
がいずれも水素である式(A)の化合物は、以下の工
程図にしたがつてさらに処理することができる。

【表】 この操作については、以下の例12Bにさらに詳
述する。 式(A)の遊離酸は、常法により炭素原子１ないし
12個を有する他のアルキルエステルに変換でき
る。たとえば、(a)所望のエステルに相当するアル
コールとの強鉱酸の存在下における処理、(b)ジア
ゾアルカン−エーテル溶液による処理、または(c)
炭酸リチウムの存在下、所望のヨウ化アルキルに
よる処理等がある。(l)−酸異性体は上述の(b)およ
び(c)の方法によつてそのアルキルエステルに変換
できる。 式(A)の化合物およびその(l)−酸異性体の塩誘導
体は、遊離酸を適当量の医薬として許容される塩
基で処理することにより製造できる。代表的な医
薬として許容される塩基には、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ア
ンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシ
ウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水
酸化第一マンガン、水酸化アルミニウム、水酸化
第二鉄、水酸化第二マンガン、イソプロピルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、エタノールア
ミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエ
チルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、
アルギニン、ヒスチジン、カフエイン、プロカイ
ン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレン
ジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テ
オブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が
ある。反応は、水単独または水と不活性水混和性
有機溶媒との混合物中、約０℃ないし約100℃、
好ましくは室温において行われる。代表的な水混
和性有機溶媒には、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、アセトン、ジオキ
サンおよびテトラヒドロフランがある。式(A)の化
合物または(l)−酸異性体と用いる塩基とのモル比
は、特定の塩について所望の比になるように選択
される。たとえば、式(A)の化合物または(l)−酸異
性体のカルシウムまたはマグネシウム塩を製造す
る場合は、遊離酸出発原料を少なくとも1/2モル
当量の医薬として許容される塩基と処理すれば、
中性塩が得られる。式(A)の化合物またはその(l)−
酸異性体のアルミニウム塩を製造する場合には、
中性塩生成物が所望であれば少なくとも1/3モル
当量の医薬として許容される塩基を使用する。 式(A)の化合物およびその(l)−酸異性体のカルシ
ウム塩およびマグネシウム塩は、好ましい操作に
おいては、相当するナトリウムまたはカリウム塩
を、水単独または不活性水混和性有機溶媒と水の
混合液中溶液として、約20℃ないし約100℃の温
度で、それぞれ、少なくとも1/2モル当量の塩化
カルシウムまたは塩化マグネシウムで処理する。
この化合物のアルミニウム塩の場合は、相当する
遊離酸を、炭化水素溶媒たとえばベンゼン、キシ
レン、シクロヘキサン等の中で、約20℃ないし約
115℃の温度において、少なくとも1/3モル当量の
アルミニウムアルコキシドたとえばアルミニウム
トリエトキシド、アルミニウムトリプロポキシド
等で処理するのが好ましい。同様の操作は、溶解
性が十分でなく容易に反応し難い無機塩基の塩を
製造する場合にも利用できる。 本明細書に記載した化合物の単離には、所望に
より、任意の適当な分離または精製操作を用いる
ことができる。たとえば、抽出、ろ過、蒸発、蒸
留、結晶化、薄層クロマトグラフイーまたはカラ
ムクロマトグラフイー、高圧液相クロマトグラフ
イー（HPLC）またはこれらの操作の組合わせを
使用できる。適当な分離または単離操作の例は以
下の実施例の記述を参照されたい。しかしなが
ら、他の均等な分離または単離操作も使用できる
ことはもちろんである。 (d)−酸異性体は、それ自体は薬剤として使用で
きないが、所望により、(l)−酸異性体をその医薬
として許容される非毒性エステルおよび塩に導い
たと同様にして、その医薬として許容される非毒
性エステルおよび塩に変換することもできる。 式(A)の化合物およびその(l)−酸異性体ならびに
その医薬として許容される非毒性エステルおよび
塩は、抗炎症剤、鎮痛剤、血小板凝集阻害剤、フ
イブリン溶解剤、また平滑筋弛緩剤として有用で
ある。この種の化合物は予防的にも治療的にも使
用できる。 したがつて、この種の化合物を含有する組成物
は骨格筋系、骨関節およびその他の組織の炎症状
態たとえばリウマチ、振盪、裂傷、関節炎、骨
折、外傷後症状および痛風のような炎症の治療お
よび軽減に有用である。この場合、上記症状が炎
症のほかに疼痛および発熱を伴つていれば、本発
明の化合物は、炎症に加えてこの種の症状の緩解
にも有用である。 式(A)の活性化合物またはその(l)−酸異性体なら
びにその医薬として許容される非毒性エステルお
よび塩の投与は、炎症、疼痛または発熱の治療ま
たは予防用薬剤の投与方法として用いられている
任意の方法によつて行うことができる。すなわ
ち、固体、半固体または液体投与剤型、たとえ
ば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、溶
液、懸濁液、乳化液、クリーム、ローシヨン、軟
膏等、好ましくは、簡単に正確な用量を投与する
のに適した単位用量剤型として、たとえば、経口
的、非経口的または局所的に投与できる。組成物
には、慣用の医薬用担体または賦形剤と、式(A)の
活性化合物またはその(l)−酸異性体ならびにその
医薬として許容される非毒性エステルおよび塩を
包含するほか、さらに他の薬剤、製薬用剤、担
体、補助剤が加えられてもよい。 上述の症状の場合、好ましい投与方法は、疾患
の程度に応じて調整できる慣用の１日用量規準を
用いた経口投与方法である。式(A)の活性化合物ま
たはその(l)−酸異性体ならびにその医薬として許
容される非毒性エステルおよび塩の１日用量は、
一般に25mgないし500mgである。大部分の症状は
１日体重１Kgあたり0.5mgないし６mg程度の用量
レベルでの処置に反応する。このような経口投与
のためには、通常用いられる賦形剤たとえば医薬
用マニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マ
グネシウム、サツカリンナトリウム、タルク、セ
ルロース、グルコース、ゼラチン、蔗糖、炭酸マ
グネシウム等を加えて医薬として許容される非毒
性組成物を形成させる。この組成物の剤型は、溶
液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、徐放
性製剤等とする。 式(A)の活性化合物またはその(l)−酸異性体なら
びにその医薬として許容される非毒性エステルお
よび塩は、たとえば、ポリアルキレングリコール
たとえばポリプロピレングリコールを担体として
用い、坐剤に処方することもできる。液体として
投与できる組成物は、たとえば上述の活性化合物
および任意の補助剤を、担体たとえば水、食塩
水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタ
ノール等に溶解、分散するなどして、溶液または
懸濁液とすることにより製造できる。所望によ
り、この医薬組成物には少量の非毒性補助剤たと
えば湿潤もしくは乳化剤、PH緩衝剤等、たとえば
酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ト
リエタノールアミンオレエート等を加えてもよ
い。 用量剤型の製造方法の実際は、公知であり、ま
た本技術分野の熟練者には自明であろう。たとえ
ば、Remington´s Pharmaceutical Sciences、
Mack Publishing Company、Easton、
Pennsylvania、14版（1970）を参照されたい。投
与用組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に
したがつて治療される特定の症状の緩解に有効な
量の活性化合物を含有するものである。 上述の式(A)の化合物およびその(l)−酸異性体な
らびにその医薬として許容されるエステルおよび
塩は、また、子宮筋肉の弛緩剤でもあり、したが
つて、姙娠哺乳類の姙娠を母体および／または胎
児の利益のために、医薬的見地から姙娠の終結が
好ましいと思われるまでまたは母体および／また
は胎児のためにより好ましいと思われるまで維持
させる薬剤として有用である。しかしながら、た
とえば分娩がすでに始まつているような場合（と
くに臨月近くで、母体が子宮の収縮を始めている
ようなとき）には、本化合物が姙娠状態を無期限
に維持できるものではない。むしろこのような場
合、母体および／または胎児に有利な因子があれ
ば、姙娠がわずかに延長されることもあろう。 とくに、式(A)の化合物およびその(l)−酸異性体
ならびにその医薬として許容される非毒性エステ
ルおよび塩は分娩の開始を遅延させるまたは分娩
を延期させる薬剤として用いられる。本明細書で
用いられる「分娩の開始遅延」の語は、子宮筋肉
の収縮が始まる以前に、式(A)の化合物またはその
(l)−酸異性体ならびにその医薬として許容される
非毒性エステルおよび塩の投与により生じた分娩
の遅延を包含するものである。したがつて、この
語は、姙娠初期（すなわち、分娩されても胎児が
生存し得ない時期）の流産予防、ならび分娩され
れば胎児が生存し得ると考えられる姙娠後期の早
産に対して用いられる早期分娩の遅延を意味する
ものである。いずれの場合も、薬剤は予防薬とし
て投与され、この投与によつて分娩の開始が予防
される。この種の投与は、自然流産、流産または
早産（すなわち臨月以前の出産）の経験がある掃
人の処置にとくに有用である。この投与は、ま
た、姙娠が臨月前に終結すると思われるような臨
床症状があり、投与が母体および／または胎児に
とつて好ましいと考えられた場合にも有用であ
る。 動物の場合は、この処置により、一群の姙娠動
物の分娩を同時またはほぼ同時に調整すること、
また新生仔の処置の便宜から分娩が所望の時間お
よび／場所で行われるように調整することも可能
になる。 本明細書において用いられる「分娩延期」の語
は、子宮の収縮が開始されたのち、式(A)の化合物
またはその(l)−酸異性体ならびにその医薬として
許容される非毒性エステルおよび塩を投与して生
ずる分娩の遅延を意味する。収縮が始まつたのが
姙娠期間のどの時期であるかを含めた患者の状
態、収縮の強さおよび収縮の持続時間が、本発明
化合物の投与によつて達成される結果に影響す
る。たとえば、効果は収縮の強度および／または
持続の軽減（実際の分娩活動は遅延する）から収
縮の完全な停止までである。いずれの場合も、上
述の患者の状態により効果はわずかであつたりま
た適当な状況ではもつと大きくなるとはいえ、姙
娠期間は延長されることになる。この投与により
自然流産は防止され、分娩はより容易におよび／
または母体の苦痛が少なく行われ、またより適当
な時期また場所において行わせることができる。 いずれの場合も、式(A)の化合物またはその(l)−
酸異性体ならびにその医薬として許容される非毒
性エステルおよび塩の上述の目的における投与
は、母体および胎児にたいする利益を最大限にで
きるように、最善の認められた医療慣行（または
獣医学的慣行）にしたがつて行われるべきであ
る。たとえば、投与を臨月経過後も継続して、胎
児を子宮内で死亡させるようなことがあつてはな
らない。 本発明の方法を実施するに際しては、式(A)の化
合物またはその(l)−酸異性体ならびにその医薬と
して許容される非毒性エステルおよび塩、あるい
はそれを含有する医薬組成物の治療有効量を、姙
娠哺乳類に、本技術分野で公知の通常かつ認めら
れた任意の方法によつて投与する。本発明の化合
物は、単独でまたは２種以上を配合して、あるい
は他の薬剤、担体、補助剤等とともに投与でき
る。この化合物または組成物は、固体、半固体ま
たは液体用量剤型のいずれかとして、経口的また
は非経口的に投与することができる。通常、投与
は医薬活性化合物および１種または２種以上の医
薬用担体または補助剤を含有する医薬組成物によ
つて行われる。 医薬組成物は、経口用錠剤、膣または子宮錠ま
たは坐剤、丸剤、カプセル剤、溶液、懸濁液等、
好ましくは簡単に正確な用量を投与するのに適し
た単位用量剤型とすることができる。慣用の非毒
性固体担体としては、たとえば医薬用マニトー
ル、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、サツカリンナトリウム、タルク、セルロー
ス、グルコース、ゼラチン、蔗糖、炭酸マグネシ
ウム等を挙げることができる。上に定義した活性
化合物は、たとえばポリアルキレングリコールた
とえばポリプロピレングリコールを担体として用
い坐剤に処方することもできる。また、上に定義
した活性化合物と必要に応じて医薬用補助剤を、
たとえば水、食塩水、デキストロース水溶液、グ
リセロール、エタノール等に溶解、懸濁する等に
より溶液または懸濁液として、液体医薬用組成物
を製造することもできる。所望により、医薬組成
物には少量の非毒性補助剤たとえば湿潤剤または
乳化剤、PH緩衝剤等、たとえば酢酸ナトリウム、
ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミ
ンオレエート等を加えてもよい。この種の用量剤
型を製造する方法の実際は、公知であり、また本
技術分野における熟練者には自明のとおりであ
る。たとえばRemington´s Pharmaceutical
Sciences、Mack Publishing Company、
Easton、Pennsylvania、14版、1970を参照され
たい。いずれにしても、投与用の組成物または処
方には分娩開始の遅延、またすでに子宮収縮が始
まつている場合は分娩を延期させるのに有効な量
の活性化合物を含有させる。一般に１日用量は体
重１Kgあたり活性化合物0.5mgないし約25mgであ
り、１日用量を１回にまたは３ないし４回に分け
て規則的に投与することができる。活性化合物の
投与量はもちろん、化合物の相対的活性によつて
決定される。 以下に、本発明化合物および製剤を実施例によ
つて例示するが、これは本発明の範囲を限定する
ものではない。t.l.c.の略号は薄層クロマトグラ
フイーを意味し、液体についての混合比はすべて
容量比である。各実施例において、次の実施例の
原料に必要な場合があれば、その実施例をくり返
すものである。とくに指定のない限り、反応は室
温（20℃ないし30℃）で実施される。 例 １ 電磁撹拌棒をとり、塩化カルシウム乾燥管を付
した250mlの三頚丸底フラスコを直接（頚の１個
を通して）受器アダプターと短い（3″）水コンデ
ンサーにより、アセタール熱分解装置に接続す
る。この分解装置は100mlの丸底フラスコで、P.
Z.Bedoukin：J.Am.Chem.Soc.66、651（1944）
の方法により酢酸ビニルから製造したブロモアセ
トアルデヒドジエチルアセタール11.82ｇおよび
シユウ酸二水和物15.6ｇをあらかじめ充填し、温
度計を付したVigreuxカラムを載せ、上述のコン
デンサーに接続させる。 三頚フラスコにはエタノールアミン3.36ｇをと
り、０゜−10℃の氷浴で冷却し、撹拌下に１・３
−アセトンジカルボン酸ジメチルエステル8.7ｇ
を滴加する。直ちに３−カルボメトキシメチル−
３−（2′−ヒドロキシエチル）アミノアクリル酸
メチルエステル（）が生成する。滴加終了後、
氷浴をはずして、乾燥アセトニトリル100mlを加
える。熱分解装置部分を油浴に入れ、温度を150
−160℃に上昇させる。生成したブロモアセトア
ルデヒド溶液を直接、電磁的に撹拌したビニルア
ミン（）溶液中に蒸留する（沸点80−83℃／
580mm）。蒸留温度が80℃以下に低下したならば、
熱分解装置を分離し、塩化カルシウム乾燥管を付
した還流コンデンサーをつける。この溶液を還流
温度に１時間加熱し、溶媒を減圧下に除去し、つ
いで残渣にメタノール200mlおよびシリカゲル20
ｇを加える。この混合物を真空中で蒸発乾固し、
ヘキサン中200ｇのシリカゲルを充填したカラム
に通ずる。カラムをヘキサン：酢酸エチル（80：
20、500ml）およびヘキサン：酢酸エチル（１：
１、９×500ml）で溶出する。分画２および３は
極性の低い不純物および１・３−アセトンジカル
ボン酸ジメチルエステルを含み、分画４−８から
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメトキ
シピロール−２−酢酸メチルエステル（、Ｒ＝
Ｈ）4.1ｇが得られる。エーテル−ヘキサンから
再結晶すると融点52−54℃を示す。 例 ２ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメト
キシピロール−２−酢酸メチルエステル4.1ｇを
乾燥ジクロロメタン35mlにとり、−10℃に冷却
し、撹拌しながらトリエチルアミン2.65mlを加
え、ついでメタンスルホニルクロライド1.46mlを
滴加する。この間、反応混合物を−10℃ないし−
５℃に保つ。反応の進行はクロロホルム：アセト
ン（90：10）を用いたt.l.c.分析により追跡す
る。反応完結後（メタンスルホニルクロライドを
加え終つてから約30分後）、水10mlをゆつくりと
加える。有機相を分離し、水洗し（３×30ml）、
芒硝で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣をジク
ロロメタン−ヘキサンから結晶化すると、Ｎ−
（２−メシルオキシエチル）−３−カルボメトキシ
ピロール−２−酢酸メチルエステル（、Ｒ＝
Ｈ）4.75ｇ（77.7％）が得られる。融点99−101
℃。 例 ３ Ｎ−（２−メシルオキシエチル）−３−カルボメ
トキシピロール−２−酢酸785mgおよびヨウ化ナ
トリウム1.83ｇをアセトニトリル10mlにとり、こ
の溶液を１時間還流する。反応混合物を冷却し、
減圧下に蒸発乾固し、残渣を水とともに磨砕す
る。不溶性物質をろ別し、風乾すると、Ｎ−（２
−ヨードエチル）−３−カルボメトキシピロール
−２−酢酸メチルエステル（、Ｒ＝Ｈ）840mg
（97％）が得られる。融点137−138℃ 例 ４ Ｎ−（２−ヨードエチル）−３−カルボメトキシ
ピロール−２−酢酸メチルエステル１ｇを乾燥ジ
メチルホルムアミド５mlにより、この溶液を、ア
ルゴン下に、鉱油中50％水素化ナトリウム137mg
と撹拌する。反応混合物を室温に30分間保持し、
ついで水100mlを加えて反応を終結させる。生成
物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、抽出液を
合して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
乾固する。残渣をシリカゲル20ｇ上、溶出液とし
てヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いてクロ
マトグラフイーに付すと、１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１・７−
ジカルボン酸ジメチルエステル（、Ｒ＝Ｈ）
500mg（80％）が得られる。融点70−71℃ １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１・７−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル1.80ｇをメタノール20mlにとり、水酸化カ
リウム4.48ｇの水20ml溶液を加え、反応混合物を
６時間還流する。溶液を冷却して蒸発乾固し、飽
和食塩水50mlを加える。得られた溶液を6N−塩
酸で酸性にし、酢酸エチル（３×50ml）で抽出す
る。抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に蒸発乾固すると、１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１・７−
ジカルボン酸（、Ｒ＝Ｈ）1.51ｇ（95％）が生
成する。融点220℃（分解）。 例 ５ １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１・７−ジカルボン酸1.34ｇをイ
ソプロパノール50mlにとり、氷浴で冷却し、塩化
水素ガスで飽和させる。この間、反応混合物の温
度を50℃以下に保つ。ついで氷浴をはずして、反
応混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧下に蒸発
乾固し、残渣にベンゼン10mlを加え、溶液をもう
１回真空下に蒸発させ、この操作を計３回くり返
して、過剰の塩化水素を完全に除去すると、１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピルエステル−７
−カルボン酸（、Ｒ＝Ｈ、R²＝iC₃H₇）1.58ｇ
（96％）が得られる。メタノール−酢酸エチルか
ら結晶化すると融点144−145℃を示す。 上記操作のイソプロパノールの代りに、メタノ
ール、エタノール、プロパノールおよびｎ−ブタ
ノールを用いて同様に操作すると、 １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸メチルエステル−
７−カルボン酸 １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸エチルエステル−
７−カルボン酸 １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸プロピルエステル
−７−カルボン酸、および １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸ブチルエステル−
７−カルボン酸が得られる。 例 ６ １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル−７−カルボン酸1.054ｇを、乾燥した10ml
の丸底フラスコ中で240−250℃に加熱し、反応容
器から反応生成物を直接蒸留する。かくして、
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル
（、Ｒ＝Ｈ、R²＝iC₃H₇）745mg（87％）が得ら
れれる。淡黄色油状物、物理恒数は次のとおりで
ある。U.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ215nｍ（ε6020）、I.R.
：ν
^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1725cm^-1、N.M.R.δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ
1.22（ｄ、Ｊ＝７
Hz、6H）、2.40−2.90（ｍ、2H）、3.60−4.20
（ｍ、2H）、4.65−5.2（ｍ、1H）、5.73−5.92
（ｍ、1H）、6.10（ｔ、Ｊ＝３Hz、1H）、6.43−
6.53ppm（ｍ、1H） 例 ７ コンデンサー、窒素導入管および気泡測定器を
付した100mlの三頚丸底フラスコに１・２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソプロピルエステル−７−カルボ
ン酸5.0ｇをとる。装置を完全に窒素で置換し
て、窒素を通ずるのを止める。装置を270℃に加
熱した油浴に浸し、反応は二酸化炭素の発生速度
（気泡測定器）およびシリカゲル上展開溶媒とし
てベンゼン：ジオキサン：酢酸（90：10：１）を
用いたt.l.c.により追跡する。45分で反応はほぼ
完結する。１時間度、容器を油浴からはずし、反
応フラスコの内容をアセトン500mlを入れた丸底
フラスコに移す。溶媒を減圧下に除き、残渣をシ
リカゲル100ｇカラムクロマトグラフイーで精製
する。ヘキサン：ベンゼン（70：30）およびヘキ
サン：ベンゼン（50：50）で溶出する分画から、
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル
（、Ｒ＝Ｈ、R²＝iC₃H₇）が得られる。油状物。
物理恒数は例６に示したと同一である。 例 ８ Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−トルアミド179mgおよ
びオキシ塩化リン0.11mlを１・２−ジクロロエタ
ン２mlにとり、30分間還流する。この溶液に１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピルエステル193
mgの１・２−ジクロロエタン２ml溶液を加える。
反応混合物をアルゴン下に８時間還流し、酢酸ナ
トリウム405mgを加え、さらに５時間還流する。
ついで、得られた混合物を蒸発乾固し、残渣をシ
リカゲル12ｇ上クロマトグラフイーに付し、ヘキ
サン：酢酸エチル（３：１）で溶出すると、５−
ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソ
プロピルエステル（XI、Ｒ＝Ｈ、R¹＝Ｐ−CH₃、
R²＝iC₃H₇）208mg（66％）が得られる。油状
物。物理恒数は次の通りである。U.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａ
ｘ
256、312nｍ（ε8700、19500）、I.R.：ν液膜_ｎａｘ
1735、1620、1605cm^-1、N.M.R.：δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ1.
23
（ｄ、Ｊ＝７Hz、6H）、2.38（ｓ、3H）、2.5−3.0
（ｍ、2H）、3.75−4.10（ｍ、1H）、4.2−4.60
（ｍ、2H）、4.85−5.20（ｍ、1H）、5.95（ｄ、Ｊ
＝４Hz、1H）、6.70（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、7.10
（ｄ、Ｊ＝８Hz、2H）、7.60ppm（ｄ、Ｊ＝８
Hz、2H） 例 ９ ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸イソプロピルエステル336mgをメタノール10ml
にとり、この溶液に炭酸カリウム690mgの水５ml
溶液を加える。反応混合物を窒素下に30分間還流
し、冷却し、蒸発乾固する。残渣を10％塩酸水溶
液10mlおよび水50mlにとり、生成した混合物を酢
酸エチル（２×50ml）で抽出する。抽出液を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾
固する。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
すると、５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸〔(A)、Ｒ＝Ｈ、R¹＝ｐ−CH₃〕238mg
（89％）が得られる。融点182−183℃ 例 10 ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸イソプロピルエステル250mgをメタノール８ml
にとり、この溶液を窒素下に、水酸化ナトリウム
200mgの水１ml溶液で処理し、反応混合物を1.5時
間、室温に保持する。ついでメタノールを減圧下
に除去し、残つた塩基性溶液を水５mlで希釈し、
エーテルで抽出して不鹸化物があれば除去する。
水溶液を10％塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回
抽出する。抽出液を合し、乾燥し、減圧下に蒸発
乾固し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
すると、例９において得られたと同一の生成物、
５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
が得られる。 例 11 例６また７の方法により、例５で得られた残り
の化合物は、それぞれ １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸メチルエステル、
油状物、 １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸エチルエステル、 １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸プロピルエステル
および １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸ブチルエステルに
変換される。 これら化合物を例８の方法にしたがい、Ｎ・Ｎ
−ジメチル−ｐ−トルアミドと縮合させると、そ
れぞれ、 ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸メチルエステル、 ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸エチルエステル、 ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロロ−１−カルボン酸
プロピルエステルおよび ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロロ−１−カルボン酸
ブチルエステルが得られる。 例 12A Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−トルアミドの代りに、
1.1ないし５モル当量のＮ・Ｎ−ジメチル安息香
酸アミド、Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｏ−トルアミド、
Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド、Ｎ・Ｎ−ジ
メチル−ｐ−エチル安息香酸アミド、Ｎ・Ｎ−ジ
メチル−ｏ−プロピル安息香酸アミド、Ｎ・Ｎ−
ジメチル−ｍ−ブチル安息香酸アミド、Ｎ・Ｎ−
ジメチル−ｏ−メトキシ安息香酸アミド、Ｎ・Ｎ
−ジメチル−ｐ−メトキシ安息香酸アミド、Ｎ・
Ｎ−ジメチル−ｐ−エトキシ安息香酸アミド、
Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−イソプロポキシ安息香酸
アミド、Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｏ−クロロ安息香酸
アミド、Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｍ−クロロ安息香酸
アミド、Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−クロロ安息香酸
アミド、Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｏ−フルオロ安息香
酸アミド、Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−フルオロ安息
香酸アミド、Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｍ−ブロモ安息
香酸アミドおよびＮ・Ｎ−ジメチル−ｏ−ブロモ
安息香酸アミドを用いて例８と同様に操作し、反
応の進行をt.l.c.で追跡すると、それぞれ、 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル、淡黄色油状物、物理恒数は
U.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ245、311nｍ（ε7230、17800）
、I.
R.ν^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1735、1620cm^-1、N.M.R.δ^{ＣＤＣ
ｌ３} _ＴＭＳ1.24
〔ｄ、6H、（CH₃）₂CH〕、2.50−3.13（ｍ、2H；Ｈ
−２）、3.97（dd、1H、Ｈ−１）、4.18−4.70
（ｍ、2H、Ｈ−３）、5.00（sept.、1H、
（CH₃）₂CH、6.00（ｄ、1H、Ｈ−７）、6.86
（ｄ、1H、Ｈ−６）、7.10−7.90ppm（ｍ、5H、
フエニルプロトン）、M.S.：ｍ／e297（M⁺）、 ５−ｏ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸イソプロピルエステル、油状物、物理恒数は
U.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ252、303nｍ（ε4460、19100）
、I.
R.：ν^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1735、1620cm^-1、N.M.R.：δ^{Ｃ
ＤＣｌ３} _ＴＭＳ
1.18〔ｄ、6H、（CH₃）₂CH〕、2.28（ｓ、3H−、
ｏ−CH₃〕、2.50−3.13（ｍ、2H、Ｈ−２）、3.92
（dd、1H、Ｈ−１）、4.17−4.70（ｍ、2H、Ｈ−
３）、4.98〔sept.1H、（CH₃）₂CH〕、5.92（ｄ、
1H、Ｈ−７）、6.43（ｄ、1H、Ｈ−６）、6.97−
7.45ppm（ｍ、4H、フエニルプロトン）、 ５−ｍ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸イソプロピルエステル、油状物、物理恒数は
U.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ250−251、310−312nｍ（ε646
0、
17400）、I.R.：ν^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1735、1620cm^-1、N
.M.R.：
δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ1.25〔ｄ、6H、（CH₃）₂CH〕、2.27
（ｓ、
3H、CH₃）、2.52−3.13（ｍ、2H、Ｈ−２）、3.92
（dd、1H、Ｈ−１）、4.13−4.70（ｍ、2H、Ｈ−
３）、4.95〔sept.1H、（CH₃）₂CH〕、5.95（ｄ、
1H、Ｈ−７）、6.67（ｄ、1H、Ｈ−６）、7.03−
7.53ppm（ｍ、4H；フエニルプロトン）、 ５−ｐ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｏ−プロピルベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｍ−ブチルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル ５−ｏ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｐ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸イソプロピルエステル、物理恒数は
U.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ218、270−284（肩）、314nｍ
（ε
9780、9320、22400）、I.R.：ν^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1730
、1605cm
^-1、N.M.R.：δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ1.24〔ｄ、6H、Ｊ＝６
Hz；
（ＣＨ _３）₂CH−〕、2.50−3.10（ｍ、2H；Ｈ−
２）、3.78（ｓ、3H；ＣＨ ₃O）、3.93（dd、1H、
Ｊ_AX＝６Hz、Ｊ_BX＝７、Hz；Ｈ−１）、4.13−
4.60（ｍ、2H；Ｈ−３）、4.95〔sept.、1H、Ｊ＝
６Hz；（CH₃）₂CH〕、5.95（ｓ、1H、Ｊ＝４Hz；
Ｈ−７）、6.68（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz；Ｈ−６）、
6.70−7.90ppm（ｍ、4H；フエニルプロトン、
Ｍ・S.m／e327（M⁺） ５−ｍ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−カル
ボン酸イソプロピルエステル、融点50〜54℃、 ５−ｐ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸イソプロピルエステル、融点94−95
℃、 ５−ｐ−イソプロポキシベンゾイル−１・２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸イソプロピルエステル、油状
物、物理恒数はU.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ210、222、270
（肩）、317nｍ（ε＝8900、9100、8100、
22800）、I.R.：ν^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1730、1600cm^-1、 ５−ｏ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル、油状物、物理恒
数はU.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ251、306nｍ、（ε5750、
16600）、I.R.：ν^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1735、1625cm^-1、N
.M.R.：
δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ1.22〔ｄ、6H、（CH₃）₂CH〕、2.55
−3.05
（ｍ、2H；Ｈ−２）、3.97（dd、1H、Ｈ−１）、
4.17−4.70（ｍ、2H、Ｈ−３）、4.97〔sept.、
1H、（CH₃）₂CH〕、〔5.93（ｄ、2/3Ｈ）、6.00
（ｄ、1/3Ｈ）Ｈ−７〕、〔6.42（ｄ、2/3Ｈ）、6.67
（ｄ、1/3Ｈ）、Ｈ−６〕、7.07−7.80ppm（ｍ、
4H；フエニルプロトン） ５−ｍ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロロ−１−カル
ボン酸イソプロピルエステル、油状物、物理恒数
はU.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ241、313nｍ（ε6600、15100
）、
I.R.：ν^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1735、1620、1570cm^-1、N.M.
R.：δ
^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ1.27〔ｄ、6H、（CH₃）₂CH〕、2.50−
3.18
（ｍ、2H、Ｈ−２）、3.93（dd、1H、Ｈ−１）、
4.10−4.63（ｍ、2H、Ｈ−３）、4.98〔sept.、
1H、（CH₃）₂CH〕、5.98（ｄ、1H、Ｈ−７）、6.67
（ｄ、1H、Ｈ−６）、7.07−7.78ppm（ｍ、4H、
フエニルプロトン）、M.S.：ｍ／e331−333
（M⁺） ５−ｐ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル、融点80.5−81℃ ５−ｏ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｐ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸イソプロピルエステル、融点72−72.5
℃ ５−ｍ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステルおよび ５−ｐ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステルが得られる。 例９または10にしたがつてイソプロピルエステ
ル基を加水分解すると、相当する遊離酸、すなわ
ち ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、
融点160−161℃ ５−ｏ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸、油状物、物理恒数はU.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ253、3
07n
ｍ（ε3310、16980）、I.R.：ν^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1720
、1620cm
^-1、N.M.R.：δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ2.32（ｓ、3H、CH₃）
、2.53
−3.03（ｍ、2H、Ｈ−２）、3.97（dd、1H、Ｈ−
１）、4.17−4.67（ｍ、2H、Ｈ−３）、6.92
（d.1H、Ｈ−７）、6.40（ｄ、1H、Ｈ−６）、6.83
−7.37（ｍ、4H、フエニルプロトン）、8.60ppm
（b.s.1H、COOH）、 ５−ｍ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸、融点144〜145℃、 ５−ｐ−エチルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸 ５−ｏ−プロピルベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸 ５−ｍ−ブチルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸 ５−ｏ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸 ５−ｐ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸、融点187−187.5℃ ５−ｍ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロロ−１−カ
ルボン酸、融点155〜156℃、 ５−ｐ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸、融点169.5−170℃ ５−ｐ−イソプロポキシベンゾイル−１・２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸、融点157〜158℃、 ５−ｏ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸、物理恒数はU.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ250、307
.5n
ｍ（ε4360、17400）、I.R.：ν^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1715
、1620cm
^-1、N.M.R.：δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ2.60−3.15（ｍ、2H；
Ｈ−
２）、4.02（dd、1H、Ｊ_AX＝６Hz、Ｊ_BX＝７Hz；
Ｈ−１）、4.20−4.70（ｍ、2H；Ｈ−３）、5.98
（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz；Ｈ−７）、6.42（ｄ、1H、
Ｊ＝４Hz；Ｈ−６）、7.00−7.77（ｍ、4H；フエ
ニルプロトン）、8.67ppm〔ｓ、（br）、1H；COO
Ｈ〕 ５−ｍ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸、融点180−181℃ ５−ｐ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸、融点201.5−202.5℃ ５−ｏ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸 ５−ｐ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸、融点179.5−180.5℃ ５−ｍ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸および ５−ｐ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸が得られる。 例 12B ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
300mgを乾燥ベンゼン25mlにとり、この溶液に無
水トリフルオロ酢酸0.58ｇを加える。この混合物
を室温で10分間撹拌し、得られた溶液を０−５℃
に冷却し、乾燥トリエチルアミン1.5ｇを加え、
ついで直ちに(l)−α−フエニルエチルアルコール
0.5ｇを加える。かくして得られた反応混合物を
室温で15分間撹拌し、トリエチルアミン１mlを含
む水20ml中に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル抽出液を芒硝で乾燥し、溶媒およ
び過剰の(l)−α−フエニルエチルアルコールを真
空中で除去すると、(l)−５−ベンゾイル−１・２
−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸−(l)−α−フエネチルエステ
ルと(d)−５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸−(l)−α−フエネチルエステルの混合物
0.42ｇが得られる。これを高圧液相クロマトグラ
フイー（11mm×50cm、10μｍ Lichrosord S1−
60カラム上４％酢酸エチル／ヘキサン使用）で分
離すると、極性の高いエステル（α^ＭｅＯＨ _Ｄ−145.7
゜）180mgと極性の低いエステル（α^ＭｅＯＨ _Ｄ＋128.6
゜）178mgが得られる。 極性の高いエステル148mgを乾燥ベンゼン８ml
に溶解する。この溶液を15−20℃に冷却し、トリ
フルオロ酢酸５mlを加え、この溶液を室温で１時
間10分撹拌する。反応溶液を乾燥ベンゼン60ml中
に注ぎ、溶媒を真空下室温で除去する。高圧液ク
ロ（上述のカラムを用いるが４％酢酸エチル／ヘ
キサンの代りに0.5％酢酸中35％酢酸エチル／ヘ
キサンを用いる）によつて精製すると、(l)−５−
ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸63mgが
得られる。α^{ＣＨＣｌ３} _Ｄ−153.7゜、融点153−155℃ 極性の低いエステルも、上述の極性の高いエス
テルの場合と同様にして分解すると、(d)−５−ベ
ンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、α
^{ＣＨＣｌ３} _Ｄ＋155.1゜融点154−156℃が得られる。か
く
して得られた(d)−酸異性体は、所望により、公知
方法によりラセミ化（再循環）することができ
る。 同様にして、その他の（dl）化合物もそれぞれ
の(l)−異性体および(d)−異性体に変換することが
できる。 例 13A 電磁撹拌棒を入れ、塩化カルシウム充填乾燥管
を付した250mlの三頚丸底フラスコに、エタノー
ルアミン3.36ｇをとり、氷浴で０゜−10℃に冷却
し、撹拌下、１・３−アセトンジカルボン酸ジメ
チルエステル8.7ｇを滴加する。３−カルボメト
キシメチル−３−（2′−ヒドロキシエチル）アミ
ノアクリル酸メチルエステル（）が直ちに生成
する。滴加終了後、氷浴をはずして、乾燥アセト
ニトリル80mlを加える。ついで反応混合物に、ブ
ロモアセトアルデヒド6.75ｇをアセトニトリル20
mlにとつて滴加し、ついで還流温度に２時間加熱
する。溶媒を減圧下に除去し、残渣にメタノール
200mlおよびシリカゲル20ｇを加える。この混合
物を真空中で蒸発乾固し、ヘキサンで充填したシ
リカゲル200ｇのカラムに通ずる。ヘキサン：酢
酸エチルの混合物で溶出する。ヘキサン：酢酸エ
チル（１：１）で溶出した分画から、例１におけ
る生成物と同一のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
３−カルボメトキシピロール−２−酢酸メチルエ
ステル（、Ｒ＝Ｈ）が得られる。 例 13B エタノールアミン６mlを水５mlにとり、この溶
液に１・３−アセトンジカルボン酸ジメチルエス
テル1.74ｇを加える。得られた混合物を−10℃に
急速に冷却し、撹拌下、15分間を要して１−ブロ
モアセトン1.67mlを滴加する。この間、反応混合
物の温度は40℃を越えないようにする。滴加終了
後、暗色の反応混合物をさらに１時間室温で撹拌
し、ついで固体食塩で飽和させた塩酸−氷混合物
中に注ぎ、酢酸エチル（３×100ml）で抽出す
る。有機抽出液を合し、冷水で中性になるまで洗
浄し、無水芒硝で乾燥し、減圧下に蒸発乾固す
る。残渣をシリカゲル30ｇ上、ヘキサン：酢酸エ
チル（70：30）を溶出液として用いてクロマトグ
ラフイーを行うとＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
３−カルボメトキシ−４−メチルピロール−２−
酢酸メチルエステルの結晶890mgが得られる。メ
チレンクロライド−ヘキサンから再結晶すると融
点78℃を示し、元素分析結果は次のとおりであ
る。 計算値：C₁₂H₁₇NO₅として、C56.45、H6.71、
分析値：C56.41、H6.73 １−ブロモアセトンの代りに化学当量の１−ブ
ロモ−２−ブタノン、１−ブロモ−２−ペンタノ
ンおよび１−ブロモ−２−ヘキサノンを用いて同
様に操作すると、それぞれ、 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメト
キシ−４−エチルピロール−２−酢酸メチルエス
テル、融点61〜62℃ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメト
キシ−４−プロピルピロール−２−酢酸メチルエ
ステルおよび Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメト
キシ−４−ブチルピロール−２−酢酸メチルエス
テルが得られる。 例 14 例２、３、４、５および７の方法にしたがい、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメトキ
シ−４−メチルピロール−２−酢酸メチルエステ
ル（、Ｒ＝CH₃）を順次、 Ｎ−（２−メシルオキシエチル）−３−カルボメ
トキシ−４−メチルピロール−２−酢酸メチルエ
ステル、融点81℃ Ｎ−（２−ヨードエチル）−３−カルボメトキシ
−４−メチルピロール−２−酢酸メチルエステ
ル、融点103℃ １・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１・７−ジカルボン酸
ジメチルエステル、融点71℃ １・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１・７−ジカルボン
酸、融点200〜230℃（分解） １・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピルエステル−７−カルボン酸、融点160℃お
よび １・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピルエステル（、Ｒ＝CH₃、R²＝iC₃H₇油状
物、U.V.：226、250（肩）ｎｍ、（ε＝4900、
2240）が得られる。 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カルボメト
キシ−４−メチルピロール−２−酢酸メチルエス
テルの代りにＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−
カルボメトキシ−４−エチルピロール−２−酢酸
メチルエステル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
３−カルボメトキシ−４−プロピルピロール−２
−酢酸メチルエステルおよびＮ−（２−ヒドロキ
シエチル）−３−カルボメトキシ−４−ブチルピ
ロール−２−酢酸メチルエステルを用いて同様に
操作すると、最終生成物として、それぞれ、 １・２−ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピルエステル、油状物 １・２−ジヒドロ−６−プロピル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソ
プロピルエステルおよび １・２−ジヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピルエステルが得られる。 例 15 例８の方法にしたがい、１・２−ジヒドロ−６
−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸イソプロピルエステルをＮ・Ｎ
−ジメチル−p.トルアミドと縮合すると、５−ｐ
−トルオイル−１・２−ジヒドロ−６−メチル−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸イソプロピルエステル（XI、Ｒ＝CH₃、R¹
＝ｐ−CH₃、R²＝iC₃H₇）が得られる。融点72℃ Ｎ・Ｎ−ジメチル−ｐ−トルアミドの代りに、
例12Aに挙げたＮ・Ｎ−ジメチルアリールアミド
を用いて同様に操作すると、それぞれ、 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−メチ
ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸イソプロピルエステル、融点75℃ ５−ｏ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｍ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｐ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｏ−プロピルベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｍ−ブチルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｏ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｐ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
融点89℃ ５−ｐ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｐ−イソプロポキシベンゾイル−１・２−
ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル ５−ｏ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｍ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｐ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピルエステル、融
点88℃ ５−ｏ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｐ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
物理恒数はU.V.：λ_nax250、315nｍ（ε6170、
14100）、I.R.：ν^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1734、1605、1593c
m^-1、N.
M.R.：δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ1.25（ｄ、6H、Ｊ＝６Hz；エ
ステ
ルCH₃）、1.83（ｓ、3H；環CH₃）、2.49−3.00
（ｍ、2H；CH₂）、3.90（ｔ、1H、ΣＪ＝7.4Hz；
CHCO）、4.10−4.23（ｍ、2H；Ｎ−CH₂）、4.98
（sept.、1H、Ｊ＝６Hz；エステルCH）、5.84
（ｓ、1H、Ｈ−３）、7.00（ｔ、2H、Ｊオルト＝
8.4Hz、Ｊ_HF＝８Hz；Ｈ−3′、5′）7.55（ｑ、
2H、Ｊオルト＝8.4Hz、Ｊ_HF＝5.5Hz；Ｈ−２、
6′）、M.S.：ｍ／e1％ 329 25 M⁺ 242 100 M⁺−CO₂CH（CH₃）₂ 123 36 Ｆ−C₆H₄CO ５−ｍ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよ
び ５−ｐ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピルエステルが得
られる。 同様に、他の例14で得られた最終生成物も相当
する５−アロイル置換誘導体に変換される。得ら
れる代表的化合物は、 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−エチ
ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸イソプロピルエステル、油状物、物理
恒数はU.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ210、246、314nｍ（ε＝
9770、7940、14800）I.R.：λ^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1730、1
605cm
^-1、m.s.：325（M⁺） ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−プロ
ピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−ブチ
ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−６−
エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｐ−エチルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−プロピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｏ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｐ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｏ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−プロピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｍ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−ブチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｏ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ｐ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
油状物、物理恒数はU.V.：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ210、248、
314nｍ（ε＝11000、7760、13800）I.R.：λ^{ＣＨＣｌ３}
_ｎａｘ
1730、1600cm^-1、m.s.：345（M⁺） ５−ｐ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸イソプロピルエステル
および ５−ｐ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−ブチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕−ピロ
ール−１−カルボン酸イソプロピルエステルであ
る。 例 16 ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸イソプロピルエステル500mgをメ
タノール15mlにとり、これに炭酸カリウム1.05ｇ
の水８ml溶液を加える。反応混合物を窒素下に30
分間還流し、冷却し、蒸発乾固する。残渣を10％
塩酸水溶液10mlおよび水50mlにとり、得られた混
合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出する。抽出
液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
蒸発乾固すると、５−ｐ−トルオイル−１・２−
ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸〔(A)、Ｒ＝CH₃、
R¹＝ｐ−CH₃〕が得られる、融点187℃。 同様にして、または例10の加水分解法により、
例15で得られた他のイソプロピルエステルを相当
する遊離酸すなわち、 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−メチ
ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸、融点169℃ ５−ｏ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸 ５−ｍ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸 ５−ｐ−エチルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸 ５−ｏ−プロピルベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 ５−ｍ−ブチルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸 ５−ｏ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 ５−ｐ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸、融点182℃ ５−ｐ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 ５−ｐ−イソプロポキシベンゾイル−１・２−
ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸 ５−ｏ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸 ５−ｍ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸 ５−ｐ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸、融点204℃ ５−ｏ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 ５−ｐ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸、融点204℃ ５−ｍ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸 ５−ｐ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸 ５−ｐ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸、融点196℃ ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−エチ
ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸、融点177℃ ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−プロ
ピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−ブチ
ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸 ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−６−
エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸 ５−ｐ−エチルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−プロピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 ５−ｏ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 ５−ｐ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 ５−ｏ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−プロピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 ５−ｍ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−ブチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸 ５−ｏ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 ５−ｐ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸、融点196℃ ５−ｐ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸および ５−ｐ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−ブチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸に変換できる。 例 17 水素化ナトリウムの鉱油中50％懸濁液710mgを
窒素下に無水ヘキサンで洗浄し、ついでジメチル
ホルムアミド50mlに懸濁する。この懸濁液を−５
℃に冷却し、Ｎ−（２−メシルオキシメチル）−３
−カルボメトキシピロール−２−酢酸メチルエス
テル4.5ｇを加え、反応混合物を−５゜ないし０
℃で１時間撹拌する。ついで氷冷食塩水中に注
ぎ、ベンゼンで数回抽出する。抽出液を合して水
洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。固体残渣
をエーテルから結晶化すると、例４で得られた生
成物と同一の、１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１・７−ジカルボン酸
ジメチルエステル（、Ｒ＝Ｈ）が得られる。 例 18 乾燥窒素出入バルブ、電磁撹拌棒、圧平衡滴加
ろ斗を付した250mlの三頚丸底フラスコに、エタ
ノールアミン10.08ｇをとり、撹拌下、１・３−
アセトンジカルボン酸ジメチルエステル26.1ｇを
30分間で滴加し、この間温度は30℃以下に保つ。
生成した３−カルボメトキシメチル−３−（2′−
ヒドロキシエチル）アミノアクリル酸メチルエス
テル（）をアセトニトリル20mlで希釈し、あら
かじめクロロアセトアルデヒドジエチルアセター
ル27.4ｇとシユウ酸二水和物46.8ｇの混合物を
150−160℃に加熱して製造したクロロアセトアル
デヒドを撹拌下に２分間で加える。反応混合物を
５ないし10分間還流すると、アセトン：クロロホ
ルム（10：90）を溶出液として用いたt.l.c.分析
により反応の完結が認められる。溶媒を減圧下に
除去し、残渣にベンゼン250mlおよびヘプタン250
mlを加え、減圧下に蒸留を実施する。蒸留後残つ
た油状残渣をメチレンクロライド50mlに懸濁し、
シリカゲル20ｇを加える。メチレンクロライド混
合物を、酢酸エチル：ヘキサン（20：80）で調製
したシリカゲル200ｇのカラムに通ずる。カラム
をはじめ酢酸エチル：ヘキサン（20：80）６、
ついで酢酸エチル：ヘキサン（50：50）で溶出す
る。酢酸エチル：ヘキサン（50：50）で溶出した
分画を合し、濃縮すると、油状物12.8ｇが得られ
る。これを石油エーテル（30゜−60℃）20mlと磨
砕し、減圧下に溶媒を除去すると、Ｎ−（2′−ヒ
ドロキシエチル）−３−カルボメトキシピロール
−２−酢酸メチルエステル（、Ｒ＝Ｈ）11.89
ｇ（理論量の32.9％）が得られる。融点51−54
℃、例１の生成物と同一である。 例 19 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
200mgをジクロロメタン５mlにとり、この溶液を
過剰のジアゾメタンで処理し、反応混合物を30分
間室温に保持する。溶媒および過剰の試薬を減圧
下に除き、残渣を酢酸エチル−メタノールから結
晶化すると、５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸メチルエステルが得られる。 ジアゾメタンの代りにジアゾエタンおよびジア
ゾプロパンを用いて同様に処理すると、５−ベン
ゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・
２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸エチルエステ
ルおよび５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸プロピルエステルが得られる。 同様にして、例12A（および12B）で得られた
他の遊離酸ならびに例16の酸を相当するメチル、
エチルおよびプロピルエステルに変換できる。 例 20 ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸300mgをイソアミルアルコール５mlにとり、こ
の溶液を塩化水素で飽和する。24時間後過剰のア
ルコールを真空下に留去し、残渣をアルミナクロ
マトグラフイーで精製すると、５−ｐ−トルオイ
ル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソアミルエステ
ルが得られる。 イソアミルアルコールの代りに他のアルコール
たとえばペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニ
ル、ドデシルアルコール等を用いて同様に処理す
ると５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸の他のエステル、ペンチル、ヘキシル、オ
クチル、ノニル、ドデシルエステル等が得られ
る。 例12Aおよび16で得られた遊離酸化合物を適当
なアルコールで同様にエステル化して、相当する
エステル、たとえば ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸イ
ソアミルエステル ５−ｍ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸ペンチルエステル ５−ｐ−エチルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸ヘキシルエステル ５−ｐ−プロピルベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸イソアミルエステル ５−ｐ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸オクチルエステル ５−ｐ−イソプロポキシベンゾイル−１・２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸ノニルエステル ５−ｏ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸ドデシルエステル ５−ｍ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸イソアミルエステル ５−ｏ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸ドデシルエステル ５−ｐ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸ヘキシルエステル ５−ｐ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸ノニルエステル ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−メチ
ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸イソアミルエステル ５−ｐ−エチルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸ヘキシルエステル ５−ｏ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸ノニルエステル ５−ｏ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸ドデシルエステル ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−エチ
ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸ノニルエステル ５−ｐ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸イソアミルエステル ５−ｐ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ペンチルエステル ５−ｍ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−ブチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸ヘキシルエステル ５−ｐ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−ブチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸ドデシルエステル および （ｄ・ｌ）−５−ベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸オクチルエステル、油状物。 例 21 ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸300mgをメタノール５mlにとり、この溶液に水
酸化ナトリウム１モル当量を0.1N溶液として加
える。ついで溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をメ
タノール２mlにとり、ついでエーテルで沈殿させ
ると、粗５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸ナトリウム塩が得られる。酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化させる。 水酸化ナトリウムの代りに水酸化アンモニウム
および水酸化カリウムを用いて、他の５−ｐ−ト
ルオイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸の塩、
たとえばアンモニウムおよびカリウム塩が得られ
る。 同様に、例12A（および12B）ならびに16で得
られた５−置換−１・２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸化合
物を相当するナトリウム、カリウムおよびアンモ
ニウム塩に変換できる。 かくして得られる代表的化合物には、 ５−ｏ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸ナトリウム塩 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸ナ
トリウム塩 (l)−５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸ナトリウム塩 ５−ｐ−エチルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸カリウム塩 ５−ｏ−ブチルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸カリウム塩 ５−ｐ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸ナトリウム塩 ５−ｐ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸アンモニウム塩 ５−ｏ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸アンモニウム塩 ５−ｐ−ブロモベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸カリウム塩 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−エチ
ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸ナトリウム塩 ５−トルオイル−１・２−ジヒドロ−６−メチ
ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸カリウム塩 ５−ｏ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸アンモニウム塩 ５−ｐ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸ナトリウム塩 ５−ｍ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−６−ブチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸カリウム塩 がある。 例 22 ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸175mgをメタノール５mlにとり、水酸化カリウ
ム１モル当量を0.1N溶液として加え、５−ｐ−
トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸カリウ
ム塩を含む溶液を得る。炭酸カルシウム40mgを溶
解するのに必要な最小量の1N塩酸に溶かし、固
体塩化アンモニウム100mgを加えて緩衝化し、つ
いでさらに水５mlを加える。得られた緩衝化カル
シウム溶液を５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸カリウム溶液に加え、生成した沈殿
をろ集し、水洗し、風乾すると、５−ｐ−トルオ
イル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸カルシウム塩が
得られる。 同様にして、炭酸カルシウムの代りに炭酸マグ
ネシウムを用いて、５−ｐ−トルオイル−１・２
−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸マグネシウム塩が得られる。 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸 (l)−５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸 ５−ｐ−クロロベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸 ５−ｏ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸 ５−ｐ−メトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−メチ
ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸および ５−ｏ−フルオロベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸を ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸の代りに用い、相当するカルシウムおよびマグ
ネシウム塩を得ることができる。 例 23 ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸200mgをメタノール５mlにとり、この溶液に水
酸化カリウム１モル当量を0.1N溶液として加え
る。溶媒を留去し、残渣を水５mlに溶かす。得ら
れた５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸カリウム塩の水溶液に硝酸第二銅三水和物
150mgの水５ml溶液を加える。生成した沈殿を集
め、水洗し、風乾し、５−ｐ−トルオイル−１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸銅塩を得る。 同様にして、例12A（および12B）ならびに16
で得られた遊離酸化合物を相当する銅塩に変換で
きる。 例 24 ５−ｐ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸200mgを熱ベンゼン15mlにとり、この溶液をイ
ソプロピルアミン60mgで処理する。この溶液を室
温に放冷し、生成物をろ過し、エーテルで洗浄
し、乾燥すると、５−ｐ−トルオイル−１・２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸のイソプロピルアミン塩が得ら
れる。 同様に、イソプロピルアミンの代りにたとえば
ジエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジ
ン、トロメタミン、コリンおよびカフエイン等を
用い、それぞれの５−ｐ−トルオイル−１・２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸のアミン塩を得ることができ
る。 例12A（および12B）ならびに16で得られた遊
離酸化合物を、同様にして、相当するイソプロピ
ルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、
ピペリジン、トロメタミン、コリンおよびカフエ
イン塩に返換することができる。 例 25 ５−ｏ−トルオイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸770mgをベンゼン10mlにとり、この溶液をジシ
クロヘキシルアミン580mgで処理する。反応混合
物を10分間撹拌し、生成した固体をろ別し、無水
エーテルで洗浄すると、５−ｏ−トルオイル−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸のジシクロヘキシルア
ミン塩、融点161−163℃が得られる。 同様に、例12A（および12B）の他の遊離酸化
合物、例９および例16の化合物を相当するジシク
ロヘキシルアミン塩に導くことができる。 たとえば、５−ｏ−クロロベンゾイル−１・２
−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸のジシクロヘキシルアミン
塩、融点173−175℃である。 例 26

【表】 上記成分を完全に混合し、単一割線入り錠剤に
圧縮打錠する。 例 27

【表】 上記成分を完全に混合し、単一割線入り錠剤に
圧縮打錠する。 上記組成物の（dl）化合物200mgの代りに、(l)
−５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
100mgを用いることもできる。 例 28

【表】 上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充
填する。 例 29

【表】 上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充
填する。 例 30

【表】 上記成分を完全に混合し、単一割線入り錠剤に
圧縮打錠する。 例 31

【表】 上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセル１号
に充填する。 例 32

【表】 上記成分を完全に混合し、単一割線入り錠剤に
打錠する。３ないし４時間毎に１錠投与する。 例 33

【表】 上記成分を完全に混合し、単一割線入り錠剤に
打錠する。 例 34

【表】 上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充
填する。 (l)−５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸50mgを、上記組成物の（dl）化合物100mgの代
りに使用できる。 例 35

【表】 上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充
填する。 例 36

【表】 上記成分を混合し、単一の刻み目を入れた錠剤
に打錠する。 例 37

【表】 上記成分を完全に混合し、単一割線入り錠剤に
打錠する。 例 38

【表】 上記成分を完全に混合し、単一割線入り錠剤に
打錠する。 例 39

【表】 上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充
填する。 例 40

【表】 上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充
填する。 例 41 PH７に緩衝化した注射用製剤を下記の組成によ
り調製する。 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
0.2ｇ K₂HPO₄緩衝液（0.4M溶液） ２ml KOH（1N） PH７まで 水（滅菌蒸留） 全量20mlとする 上記組成物の（dl）化合物0.2ｇの代りに、(l)
−５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
0.1ｇを用いることができる。 例 42 以下の組成の全重量2.8ｇの坐剤を製造する。 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸25mg Witepsol Ｈ−15（飽和植物性脂肪酸のトリグリ
セライド、Riches−Nelson、Inc、New York、
N.Y.製） 残部 上記組成物の（dl）化合物25mgの代りに、(l)−
５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸12.5
mgを用いることができる。 例 43 以下の組成の小児用経口懸濁剤を製造する。 ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
0.1ｇ フマール酸 0.5ｇ 食 塩 2.0ｇ メチルパラベン 0.1ｇ グラニユー糖 25.5ｇ ソルビトール（70％溶液） 12.85ｇ Veegum Ｋ（Vanderbilt Co.） 1.0ｇ フレーバー 0.035ml 着色剤 0.5mg 蒸留水 全量100mlとする 上記組成物の（dl）化合物0.1ｇの代りに(l)−
５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸0.05
ｇを用いることができる。 例 44−45 以下の組成の動物用粉末薬剤を製造する。

【表】 例44の組成物の（dl）化合物0.1ｇの代りに、
(l)−５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
0.05ｇを使用できる。 例45の組成物（dl）化合物1.2ｇの代りに、(l)
−５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
0.6ｇを使用できる。 例 46 生物系データ Ａ マウスによる鎮痛（抗ライジング）活性評価
プロトコール：体重18−20ｇのSwiss−
Webster系雄マウスに、試験化合物を水性ビー
クルにとる胃チユーブで０時に経口投与する。
20分後、フエニルキノンの0.02％溶液を腹腔内
に注射する。この注射によりライジングを生ず
る。その後の10分間、動物のライジングを観察
する。 ライジングを生じた動物の総数およびマウス
１匹あたりの平均ライジング数を求める。 上記プロトコールによれば、５−ベンゾイル
−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸（0.001、
0.003、0.01および0.03mg投与）の鎮痛活性はア
スピリン（0.33および３mg投与）の場合の約
430倍である。 (l)−５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸（0.001、0.003、0.01および0.03mg投
与）の鎮痛活性はアスピリン（0.33および３mg
投与）の場合の約700倍である。 同様にして、下記の各化合物の活性を測定し
た： ５−ｐ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 35 ５−ｐ−イソプロポキシベンゾイル−１・２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸 １ ５−ｍ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 １ ５−ベンゾイル−６−メチル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 250 ５−ｐ−メチルベンゾイル−６−メチル−１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 250 ５−ｐ−メトキシベンゾイル−６−メチル−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸 130 ５−ｐ−クロロベンゾイル−６−メチル−１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 190 ５−ベンゾイル−６−エチル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 80 ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−エチル−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸 130 Ｂ マウスにおける急性経口毒性（LD₅₀） プロトコール：試験化合物を水性カルボキシ
メチルセルロース懸濁ビークルに懸濁する。体
重１Kgあたり10mlの容量を投与して所定の用量
が投与されるように濃度を調整する。５群（各
群SWiss−Webster系雄マウス６匹よりなる）
のマウスを用いる。５−ベンゾイル−１・２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸をマウスに体重１Kgあた
り、200mg、400mg、800mgまたは1200mg、胃チ
ユーブにより１回経口投与する（第５群は対照
とする）。投与後：マウスを５週間観察する。 上記プロトコールによれば、５−ベンゾイル
−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸の経口急性毒性
LD₅₀は約200mg／Kgである。 同様にして、下記の各化合物のLD₅₀値を測
定した： ５−ｐ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 606mg／Kg ５−ｍ−クロルベンゾイル−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸 606mg／Kg Ｃ ラツトにおけるカラゲニン誘発後肢炎症を用
いる抗炎症活性の評価 プロトコール：体重80〜90ｇのSimonsen種
雌ラツトを使用する。被験化合物は水性ビーク
ル１mlに入れて、胃チユーブで０時に経口投与
する。１時間後に、カラゲニンの１％溶液
（0.9％NaCl中）0.05mlをラツトの右後肢に注射
する。この注射は肢の炎症を生じさせる。４時
間目に、ラツトを犠牲にし、この時点で両後肢
を切断し、その重量を別々に測定する。 次式に従い、肢重量の増加％を計算する： 右肢の重量−左肢の重量／左肢の重量×100 上記方法を用いて、下記の結果から得られた
（評価値はフエニルブタゾンの活性を１とした
場合の比較値である）： ５−ｐ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 30 ５−ｐ−イソプロポキシベンゾイル−１・２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボン酸 １ ５−ｍ−エトキシベンゾイル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 １ ５−ベンゾイル−６−メチル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 約25 ５−ｐ−メチルベンゾイル−６−メチル−１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 約35 ５−ｐ−メトキシベンゾイル−６−メチル−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸 約45 ５−ｐ−クロロベンゾイル−６−メチル−１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボン酸 約60 ５−ベンゾイル−６−エチル−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸 25 ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−エチル−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸 38

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒは水素または炭素原子１〜４個を有する
   低級アルキル基であり、R¹は水素、炭素原子１
   〜４個を有する低級アルキル基、炭素原子１〜４
   個を有する低級アルコキシ基、塩素、フツ素また
   は臭素であつて、R¹置換基はアロイル基のオル
   ト、メタまたはパラ位にある）で示される化合
   物、およびその個々の(l)−酸異性体および(d)−酸
   異性体、ならびにその医薬的に許容される無毒性
   エステルおよび塩よりなる群から選ばれる化合
   物。 ２ Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ４ R¹が水素である特許請求の範囲第２項記載
   のカルボン酸化合物、５−ベンゾイル−１・２−
   ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
   −１−カルボン酸。 ５ 特許請求の範囲第４項記載の化合物のイソプ
   ロピルエステル、５−ベンゾイル−１・２−ジヒ
   ドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
   −カルボン酸イソプロピルエステル。 ６ R¹がｏ−メチルである特許請求の範囲第２
   項記載のカルボン酸化合物、５−ｏ−トルオイル
   −１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
   ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 ７ 特許請求の範囲第６項記載の化合物のイソプ
   ロピルエステル、５−ｏ−トルオイル−１・２−
   ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
   −１−カルボン酸イソプロピルエステル。 ８ R¹がｍ−メチルである特許請求の範囲第２
   項記載のカルボン酸化合物、５−ｍ−トルオイル
   −１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
   ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 ９ 特許請求の範囲第８項記載の化合物のイソプ
   ロピルエステル、５−ｍ−トルオイル−１・２−
   ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
   −１−カルボン酸イソプロピルエステル。 １０ R¹がｐ−メチルである特許請求の範囲第
   ２項記載のカルボン酸化合物、５−ｐ−トルオイ
   ル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
   ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 １１ 特許請求の範囲第１０項記載の化合物のイ
   ソプロピルエステル、５−ｐ−トルオイル−１・
   ２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
   ール−１−カルボン酸イソプロピルエステル。 １２ R¹がｐ−メトキシである特許請求の範囲
   第２項記載のカルボン酸化合物、５−ｐ−メトキ
   シベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
   〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 １３ 特許請求の範囲第１２項記載の化合物のイ
   ソプロピルエステル、５−ｐ−メトキシベンゾイ
   ル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
   ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピルエス
   テル。 １４ R¹がｐ−エトキシである特許請求の範囲
   第２項のカルボン酸化合物、５−ｐ−エトキシベ
   ンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
   〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 １５ 特許請求の範囲第１４項の化合物のイソプ
   ロピルエステル、５−ｐ−エトキシベンゾイル−
   １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
   ピロール−１−カルボン酸イソプロピルエステ
   ル。 １６ R¹がｏ−クロロである特許請求の範囲第
   ２項記載のカルボン酸化合物、５−ｏ−クロロベ
   ンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
   〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 １７ 特許請求の範囲第１６項記載の化合物のイ
   ソプロピルエステル、５−ｏ−クロロベンゾイル
   −１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
   ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピルエス
   テル。 １８ R¹がｍ−クロロである特許請求の範囲第
   ２項記載のカルボン酸化合物、５−ｍ−クロロベ
   ンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
   〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 １９ 特許請求の範囲第１８項記載の化合物のイ
   ソプロピルエステル、５−ｍ−クロロベンゾイル
   −１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
   ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピルエス
   テル。 ２０ R¹がｐ−クロロである特許請求の範囲第
   ２項記載のカルボン酸化合物、５−ｐ−クロロベ
   ンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
   〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 ２１ 特許請求の範囲第２０項記載の化合物のイ
   ソプロピルエステル、５−ｐ−クロロベンゾイル
   −１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
   ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピルエス
   テル。 ２２ R¹がｐ−フルオロである特許請求の範囲
   第２項記載のカルボン酸化合物、５−ｐ−フルオ
   ロベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
   〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 ２３ 特許請求の範囲第２２項記載の化合物のイ
   ソプロピルエステル、５−ｐ−フルオロベンゾイ
   ル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
   ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピルエス
   テル。 ２４ R¹がｏ−フルオロである特許請求の範囲
   第２項記載のカルボン酸化合物、５−ｏ−フルオ
   ロベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
   〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 ２５ 特許請求の範囲第２４項記載の化合物のイ
   ソプロピルエステル、５−ｏ−フルオロベンゾイ
   ル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
   ａ〕ピロール−１−カルボン酸イソプロピルエス
   テル。 ２６ R¹がｐ−フルオロである特許請求の範囲
   第３項記載のカルボン酸化合物、５−ｐ−フルオ
   ロベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−メチル−
   3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
   ボン酸。 ２７ 式(A)の化合物のナトリウム、カリウムまた
   はカルシウム塩である特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ２８ ＲおよびR¹の両者が水素である特許請求
   の範囲第２７項記載のナトリウム塩化合物、５−
   ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
   〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸ナトリ
   ウム塩。 ２９ Ｒがメチル、R¹がｐ−フルオロである特
   許請求の範囲第２７項記載の化合物、５−ｐ−フ
   ルオロベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−メチ
   ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
   カルボン酸ナトリウム塩。 ３０ 特許請求の範囲第１項式(A)の化合物の(l)−
   酸異性体である特許請求の範囲第１項の化合物。 ３１ ＲおよびR¹の両者が水素である特許請求
   の範囲第３０項記載の化合物、(l)−５−ベンゾイ
   ル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
   ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 ３２ Ｒがメチル、R¹がｐ−フルオロである特
   許請求の範囲第３０項記載の化合物、(l)−５−ｐ
   −フルオロベンゾイル−１・２−ジヒドロ−６−
   メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
   １−カルボン酸。 ３３ 式(A)の(l)−酸異性体のナトリウム、カリウ
   ムまたはカルシウム塩である特許請求の範囲第１
   項の化合物。 ３４ ＲおよびR¹の両者が水素である特許請求
   の範囲第３３項記載のナトリウム塩化合物、(l)−
   ５−ベンゾイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロ
   ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸ナト
   リウム塩。 ３５ Ｒがメチル、R¹がｐ−フルオロである特
   許請求の範囲第３３項記載の化合物、(l)−５ベン
   ゾイル−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−
   ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
   ナトリウム塩。 ３６ 特許請求の範囲第６項記載の化合物のジシ
   クロヘキシルアミン塩、５−ｏ−トルオイル−
   １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
   ピロール−１−カルボン酸ジシクロヘキシルアミ
   ン塩。 ３７ 特許請求の範囲第１６項記載の化合物のジ
   シクロヘキシルアミン塩、５−ｏ−クロロベンゾ
   イル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２
   −ａ〕ピロール−１−カルボン酸ジシクロヘキシ
   ルアミン塩。 ３８ 式 （式中Ｒは水素または炭素原子１〜４個を有する
   低級アルキル基であり、R¹は水素、炭素原子１
   〜４個を有する低級アルキル基、炭素原子１〜４
   個を有する低級アルコキシ基、塩素、フツ素また
   は臭素であつて、R¹置換基はアロイル基のオル
   ト、メタまたはパラ位にある）で示される化合物
   または式(A)の(l)−酸異性体、ならびにその医薬的
   に許容される無毒性エステルおよび塩の治療有効
   量および医薬的に許容される無毒性賦形剤を主成
   分とする哺乳類の炎症、疼痛または発熱の治療用
   組成物。 ３９ 式 （式中Ｒは水素または炭素原子１〜４個を有する
   低級アルキル基であり、R¹は水素、炭素原子１
   〜４個を有する低級アルキル基、炭素原子１〜４
   個を有する低級アルコキシ基、塩素、フツ素また
   は臭素であつて、R¹置換基はアロイル基のオル
   ト、メタまたはパラ位にある）で示される化合物
   またはその個々の(l)−酸異性体および(d)−酸異性
   体、ならびにその医薬的に許容される無毒性エス
   テルおよび塩の製造方法であつて、 (a) 式 （式中Ｒは先に定義したと同義であり、R²は炭
   素原子１〜４個を有する低級アルキル基であ
   る）で示される化合物を式 （式中R¹は先に定義したと同義である）で示さ
   れるアミド化合物と縮合させて、式 （式Ｒ、R¹およびR²は先に定義したと同義であ
   る）で示される化合物を得、 (b) そのアルキルエステル基を加水分解して式(A)
   の遊離酸を得、そして場合により、 (c) 式(A)の塩およびその個々の異性体を相当する
   遊離酸に変換することからなる方法。 ４０ 縮合はオキシ塩化リンの存在下に行う特許
   請求の範囲第３９項に記載の方法。 ４１ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   安息香酸アミドである特許請求の範囲第３９項に
   記載の方法。 ４２ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｏ−トルアミドである特許請求の範囲第３９項
   に記載の方法。 ４３ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｍ−トルアミドである特許請求の範囲第３９項
   に記載の方法。 ４４ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｐ−トルアミドである特許請求の範囲第３９項
   に記載の方法。 ４５ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｐ−メトキシ安息香酸アミドである特許請求の
   範囲第３９項に記載の方法。 ４６ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｏ−クロロ安息香酸アミドである特許請求の範
   囲第３９項に記載の方法。 ４７ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｍ−クロロ安息香酸アミドである特許請求の範
   囲第３９項に記載の方法。 ４８ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｐ−クロロ安息香酸アミドである特許請求の範
   囲第３９項に記載の方法。 ４９ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｐ−フルオロ安息香酸アミドである特許請求の
   範囲第３９項に記載の方法。 ５０ 式 （式中Ｒは水素または炭素原子１〜４個を有する
   低級アルキル基であり、R¹は水素、炭素原子１
   〜４個を有する低級アルキル基、炭素原子１〜４
   個を有する低級アルコキシ基、塩素、フツ素また
   は臭素であつて、R¹置換基はアロイル基のオル
   ト、メタまたはパラ位にある）で示される化合物
   またはその個々の(l)−酸異性体および(d)−酸異性
   体、ならびにその医薬的に許容される無毒性エス
   テルおよび塩の製造方法であつて、 (a) 式 （式中Ｒは先に定義したのと同義であり、R²は
   炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基であ
   る）で示される化合物を式 （式中R¹は先に定義したと同義である）で示さ
   れるアミド化合物と縮合させて、式 （式中Ｒ、R¹およびR²は先に定義したと同義で
   ある）で示される相当する化合物を得、 (b) そのアルキルエステル基を加水分解して式(A)
   の遊離酸を得、そして場合により、 (c) 式(A)の化合物またはその(l)−酸異性体もしく
   は(d)−酸異性体のカルボン酸官能基をエステル
   化、またはそれぞれをその医薬的に許容される
   無毒性塩に変換することからなる製造方法。 ５１ 縮合はオキシ塩化リンの存在下に行う特許
   請求の範囲第５０項に記載の方法。 ５２ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   安息香酸アミドである特許請求の範囲第５０項に
   記載の方法。 ５３ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｏ−トルアミドである特許請求の範囲第５０項
   に記載の方法。 ５４ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｍ−トルアミドである特許請求の範囲第５０項
   に記載の方法。 ５５ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｐ−トルアミドである特許請求の範囲第５０項
   に記載の方法。 ５６ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｐ−メトキシ安息香酸アミドである特許請求の
   範囲第５０項に記載の方法。 ５７ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｏ−クロロ安息香酸アミドである特許請求の範
   囲第５０項に記載の方法。 ５８ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｍ−クロロ安息香酸アミドである特許請求の範
   囲第５０項に記載の方法。 ５９ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｐ−クロロ安息香酸アミドである特許請求の範
   囲第５０項に記載の方法。 ６０ 工程(a)に用いるアミドはＮ・Ｎ−ジメチル
   −ｐ−フルオロ安息香酸アミドである特許請求の
   範囲第５０項に記載の方法。