DK151886B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl) eller (1) 5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl) eller (1) 5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK151886B DK151886B DK307577AA DK307577A DK151886B DK 151886 B DK151886 B DK 151886B DK 307577A A DK307577A A DK 307577AA DK 307577 A DK307577 A DK 307577A DK 151886 B DK151886 B DK 151886B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dihydro
- pyrrole
- pyrrolo
- dimethyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
DK 151886 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde tf.l fremstilling af hidtil ufeendte (dll eller (II 5-benzoyl*^lf 2T^ihydro^3HT· pyrrolo[l,2-a]pyrrol^l'K2arBoxylsyreestere af den almene formel r1_CXDtX/coos2· •ti I ΙΟ 3J_J2 2
DK 151886 B
hvori R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R"*· betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alk= 2 oxygruppe med 1-4 carbonatomer, chlor, fluor eller brom, og R er en alkylgruppe med'1-4 carbonatomer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte, 5 De ved fremgangsnåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser, som beskrevet ovenfor og mere indgående beskrives nedenfor, udøver antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning og er således nyttige ved behandlingen af inflammation, smerte og/eller py-reksi hos pattedyr, som beskrevet nærmere i det følgende. De er også 10 glatmuskelafslappelsesmidler.
De hidtil ukendte forbindelser af formlen (XX), der er beskrevet nedenfor, eksisterer som par af optiske isomere (eller enantiomorfe), dvs. en' (dl)-blanding,’ Den foreliggende opfindelse angår imidler-15 tid, som det fremgår, fremstillingen af såvel (1)-formen som (dl)-blandingeme deraf.
De hidtil ukendte (dl)-forbindelser kan ifølge den foreliggende opfindelse . fremstilles ved hjælp af en fremgangsmåde, der kan illu-20 streres ved hjælp af følgende reaktions skema;, idet det skal bemærkes, at det kun er sids.te trin i reaktions skemaet, der illustrerer fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Skemaet illustrerer iøvrigt mulige synteseveje ved fremstillingen af udgangsmaterialet (X) for fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
25 30 35
3 DK 151886 B
HH, . COOCH, fcOOCHj [ + R * H || C«2 I coocH, ~" J COOCH 2 3 J (III)
CH, O vA HN
I ΧΛ, H0C~CH- OH (II) >sffc. 2. 2
. · . Nr® OH
(I) .
COOCHj N^R COOCH3 \KjCcoocH3 * ’ XX/c°och3 ch2 \ i I 2 \ H-C-CH, CH~ (V) \ · I (IV).
I 2 \ OH
r 0S02CH3 \ __^cooch3 * Rv^_^cooch3 ^ iNX/coocH3 ?H2 , . (VII) I (vi)
IH2C
R _^COOH R jCOOH
T^IycooR2 " TjX cooh ^- (IX) (VIII) t Rv XX/COOP'2 ,-
i_J 0 I—I
(X) (XI) 4
DK 151886 B
1 2 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, og R er en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, isopropyl og n-butyl.
5 Ved gennemførelse af den ovennævnte fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse af formlen (IV)', hvori R er hydrogen,omsættes ækvi= molære mængder af ethanolamin (I) og dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat (II) til dannelse af en vinylamin af formlen (III), der så kan behandles under vandfrie betingelser med et 2-halogenaldehyd.
10
Til fremstilling af forbindelserne af formlen (IV), hvori R er lavere alkylgruppe,behandles en vandig blanding af ethanolamin (I) og dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat (II) med en forbindelse af formlen
O
15 3 "
R -C-CH2X
3 hvori X er brom eller chlor, og R er en lavere alkylgruppe.
^ Forestring af forbindelse (IV) med methansulfonylchlorid i nærværelse af en tertiær amin resulterer i et tilsvarende mesylat' af formlen (V), som så omdannes til den tilsvarende N-(2-jodethyl)-pyrrol af formlen (VI) ved reaktion med natriumjodid i acetonitrilopløs-ning. Forbindelserne af formlen (VII) opnås ud fra forbindelserne af formlen (VI) ved behandling med natriumhydrxd i et egnet inaktivt 2 5 organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid.
Forbindelserne af formlen'(VII) kan alternativt fremstilles ved direkte ringslutning af mesylat (V) med natriumhydrid i dimethylfor= ^ mamidopløsning..
Forbindelsen af formlen (VIII) er afledt af forbindelsen (VII) ved hydrolyse under basiske betingelser. Carboxylsyregruppen i C-l-stil- lingen i forbindelse (VIII) forestres så selektivt ved behandling med en lavere alifatisk alkohol til dannelse af dat tilsvarende mono= 35 carboxylat af formlen (IX), som så decarboxyleres til de tilsvarende forbindelser af formlen (X), hvilket er udgangsmaterialerne for fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
5 DK 151886 Β τ
Decarboxylering af de monoforestrede forbindelser (IX) til de tilsvarende forbindelser med formlen (X), nøglemellemprodukterne ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, opnås ved opvarmning af (IX) ved en forhøjet temperatur af størrelsesordenen fra ca. 230°C til ca. 280°C i et tidsrum, som er 5 tilstrækkeligt til at fuldende reaktionen. Reaktionsforløbet kan følges ved hjælp af carbondioxidudviklingshastigheden og tyndtlagskroma-tografisk analyse, idet decarboxylering almindeligvis er afsluttet i løbet af fra ca. 45 til ca. 90 minutter. Reaktionsproduktet, nemlig alkyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat og 6-alkylde-10 rivaterne deraf (X), kan renses ved hjælp af kromatografiske metoder. Alternativt og specielt til decarboxylering af små portioner af forbindelse (IX) kan reaktionsproduktet (X) destilleres direkte fra reaktionsbeholderen.
Den af fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfattede kondensation af en forbindelse (X) med et amid af formlen C0N(CHg)g R1 20 hvori R·*· har den ovenfor anførte betydning, giver det tilsvarende alkyl-5rbenzoyl-l, 2-dihydro~3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI).
Denne reaktion gennemføres i et inaktivt organisk aprotisk opløsningsmiddel og i nærværelse af phosphoroxychlorid ved tilbagesvalingstemperatur i fra ca. 1 til ca. 175 timer under en inaktiv atmosfære ef-25 terfulgt af yderligere tilbagesvaling i nærværelse af natriumacetat i fra ca. 2 til ca. 10 timer. I stedet for phosphoroxychlorid kan der alternativt anvendes andre syrechlorider såsom phosgen eller oxa-lylchlorid.
30 Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres denne kondensation ved at sætte en opløsning af forbindelse (X) i et egnet opløsningsmiddel til en tidligere tilbagesvalet blanding af 1,1-5 molærækvivalenter af både det ønskede amid og phosphoroxychlorid i det samme opløsningsmiddel, tilbagesvale den således opnåede reaktionsblanding i fra ca. 6 35 til ca. 72 timer under en argonatmosfære og derefter hertil sætte fra ca. 3 til ca. 10 molærækvivalenter natriumacetat efterfulgt af en yderligere tilbagesvalingsperiode på fra ca. 4 til ca. 6 timer.
DK 151886 B
6
Passende opløsningsmidler til denne reaktion er de halogenerede hydro-carboner såsom dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform,eller carbontetrachlorid, dimethoxyethan og tetrahydrofuran. Det fore trukne opløsningsmiddel er 1,2-dichlorethan.
5 N,N-dimethylarylamiderne, der anvendes i de følgende eksempler, er: N,N-dimethyl-o-toluamid, N,N-dimethyl-m-toluamid, N,N-dimethyl-p-toluamid, N,N-dimethy1-p-methoxy-benz amid, 10 N,N-dimethy1-p-ethoxy-benzamid, N,N-dimethyl-o-chlor-benzamid, N,N-dimethyl-m-chlor-benzamid, N,N-dimethyl-p-chlor-benzamid, N,N-dimethyl-p-fluor-benzamid og 15 N,N-dimethyl-m-ethoxy-benzamid.
Disse amider,er kendte, i handelen værende forbindelser eller kan fremstilles på sædvanlig måde ud fra de tilsvarende syrer, d.v.s. ved om- | dannelse til syrechloriderne efterfulgt af behandling med dimethylamin.
Forbindelserne med formlen (XI) kan i overensstemmelse med kendte 20 metoder i teknikken spaltes til opnåelse af de tilsvarende enkelte isomere deraf.
Til belysning heraf skal nævnes, at (11 -syreisomere Qg(d)-s.yreisomere af de til forbindelserne (XI) svarende syrer med formlen (A) kan opnås 25 ved at anvende den kendte teknik med højtryksvæskekromatografi (HPLC) i 7 ’ :
DK 151886 B
på α-phenethyldiastereoisomere estere af forbindelserne med formlen (A) efterfulgt af syrespaltning. Forbindelserne med formlen (A), hvori R og begge er hydrogen, kan således f.eks. udsættes for en yderligere behandling i overensstemmelse med følgende diagram: COOII ^-- adskillige trin.
. Φ i’iA1) - (1) -^syreisomer-' (1) -oc-phenethylester - i x (Ax) - (d) - syreisomer- (1) -α-phenethylester j ['.separering under anvendelse af .. · . · ' .høj tryks væske- * .
. ·' kroma^jgrafi · • (a^) - (1) -^syre&somei^ . [ . : λ \· (A^) - (d) -/syreisomer -(1) -phenethylester t V ' ' i (A)-(l)-syreisomer . (A )-(d)-syreisomer .-
Det må forstås, at isoleringen af de heri beskrevne forbindelser om 5 ønsket kan gennemføres ved hjælp af enhver egnet separerings- eller rensningsmetode, såsom f.eks. ekstraktion, filtrering, inddampning, destillation, krystallisation, tyndtlagskromatografi eller søjlekromatografi, højtryksvæskekromatografi (HPLC) eller en kombination af disse metoder. I eksemplerne belyses egnede separerings- og isoleringsmetoder. Der kan naturligvis også anvendes andre ækvivalente separerings- eller isoleringsmetoder.
DK 151886B
. 8 ί ί (dl)-og (1)-forbindelserne med formlen (XI) er nyttige som antiinflam- i matoriske midler, analgetiske midler, blodpladeaggregationsinhibi- 1 torer, fibrinolytiske midler og som gla.tmuskelafslappelsesmidler. !
Disse forbindelser kan anvendes både profylaktisk og terapeutisk.
5 Produkterne, som indeholder disse forbindelser er således nyttige ved behandlingen og elimineringen af inflammation, såsom betændel-sestilstande i det muskulære skeletsystem, skeletled og andre væv, f.eks. ved behandlingen af betændelsestilstande, såsom rheumatisme, konkussion, laceration, arthritis, benbrud, posttraumatiske til-10 stande og gigt. I de tilfælde, hvor de ovennævnte tilstande omfatter smerte og pyreksi i forhindelse med inflammation, er de foreliggende forbindelser nyttige til at lindre disse tilstande såvel som inflammationen.
15 Den foretrukne administrationsmåde i forbindelse med de oyenfor he-skrevne tilstande er den orale, idet der anvendes en passende daglig dosismængde, der kan justeres i overensstemmelse med lidelsens karakter og omfang. Der anvendes en daglig dosis fra 25 mg til 500 mg af den nævnte aktive forbindelse, De fleste lidelser reagerer 20 på en behandling, som omfatter en dosismængde af størrelsesordenen 0,5 mg til 6. mg pr. kg legemsvægt pr. dag.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er som beskrevet ovenfor også uteringlatmuskelafslappelsesmidler og således nyttige 25 som midler til at opretholde graviditet hos gravide kvinder og drægtige pattedyr til gavn for moder og/eller foster, indtil af-sluttelse af graviditeten fra et medicinsk synspunkt findes gun- i stigt eller mere gunstigt for moderen og/eller fosteret, 30 De følgende fremstillingsmetoder og eksempler illustrerer henholdsvis fremstillingen af udgangsmaterialer eller mellemprodukter på vej til i udgangsmaterialer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Alle blandingsforhold, der anvendes med ! hensyn til væsker, referer til volumenforhold. Hvor det er nødven-35 digt, gentages eksempler for at fremstille yderligere materiale til efterfølgende eksempler, og med mindre andet er anført gennemføres reaktionerne ved stuetemperatur (20-30°C).
9 DK 151886B
Fremstillingsmetode 1
En 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe indeholdende en magnetisk omrø-restav og forsynet med calciumchloridfyldt tørrerør forbindes direkte (via én af de udvendige halse) ved hjælp af et forlagsnæb og en kort (3") vandsvaler til acetalpyrolyseapparatet. Dette sidstnævnte appa-5 rat består af en 100 ml rundbundet kolbe (forud fyldt med 15,6 g oxal= syredihydrat og 11,82 g bromacetaldehyddiethylacetal, fremstillet af vinylacetat som beskrevet af P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944)) med en 6" Vigreux-søjle i toppen forsynet med et termometer forbundet til ovennævnte svaler.
10
Den 3-halsede kolbe forsynes med 3,36 g ethanolamin afkølet i et isbad til 0-10°C og behandles dråbevis under omrøring med 8,7 g dime-thyl-1,3-acetonedicarboxylat. Methyl-3-carbomethoxymethyl-3(21-hy= droxyethyl)aminoacrylat (III) dannes straks. Efter endt tilsætning 15 fjernes isbadet, og 100 ml tør acetonitril tilsættes. Apparatets py-rolysedel anbringes i et oliebad, og badets temperatur hæves til 150-160°C. Bromacetaldehydopløsningen, der dannes, destilleres (kogepunkt 80-83°C/580 mm Hg) direkte til den magnetisk omrørte opløsning af vinylaminen (ill). Når destillationstemperaturen falder under 20 80°C afbrydes pyrolyseapparatet, og i stedet anbringes en tilbage svaler forsynet med et tørrerør indeholdende calciumchlorid. Opløsningen opvarmes til tilbagesvalingstemperaturen i 1 time, opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og derpå sættes 200 ml methanol og 20 g silicagel til resten. Denne blanding inddampes til tørhed i 25 vakuum og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silicagel pakket i hexan. Søjlen elueres så med hexan/ethylacetat (80:20; 500 ml) og hexan/ethylacetat (1:1; 9 x 500 ml). Fraktioner 2 og 3 indeholder mindre polære urenheder og dimethyl-l,3-acetonedicarboxylat. Fraktionerne 4-8 giver 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxypyr= 30 rol-2-acetat (IV, R = H), som efter omkrystallisation fra ether/hexan har et smeltepunkt på 52-54°C.
Frems ti1lingsmetode 2
35 Til en omrørt opløsning af 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbo= methoxypyrrol-2-acetat i 35 ml tør dichlormethan afkølet til -10°C sættes 2,65 ml triethylamin, og derefter tildryppes 1,46 ml methan= sulfonylchlorid, idet reaktionsblandingens temperatur holdes på -10°C
10 DK 151886 B
til -5°C. Reaktionsforløbet følges ved hjælp af en tyndtlagskromato-grafisk analyse under anvendelse af chloroform/acetone (90:10). Når reaktionen viser sig at være fuldstændig (ca. 30 minutter efter endt meihansulfonylchloridiilsæining) tilsættes 10 ffll vand langsomt. Døn 5 organiske fase skilles fra, vaskes med vand (3 x 30 ml), tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Krystallisation af resten fra dichlormethan/hexan giver 4,75 g (77,7%) methyl-N-(2-mesyl= oxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V, R = H), smeltepunkt 99-101°C.
10
Fr ems t i ll i ng sine t o d e 3
En opløsning af 785 mg methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3-carbomethoxypyr-rol-2-acetat og 1,83 g natriumjodid i 10 ml acetonitril tilbagesvales 15 il time. Den afkølede reaktionsblanding inddampes til tørhed under reduceret tryk, og resten sønderdeles med vand. Det uopløselige materiale skilles fra ved filtrering og lufttørres. Herved fås 840 mg (97%) methyl-N-(2-jodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = H), smeltepunkt 137-138°C.
20 F r ems til1ing smetode 4 '
En opløsning af 1 g methyl-N-(2-jodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-ace= | tat i 5 ml tør dimethylformamid omrøres under en argonatmosfære med | 137 mg 50% natriumhydrid i mineralolie. Reaktionsblandingen holdes | Z O ( i 30 minutter ved stuetemperatur og afkøles derpå hurtigt med 100 ml i vand. Produktet ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml), de forenede j ekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes j til tørhed. Kromatografi af resten på 20 g silicagel, idet der anven-! 3Q des hexan/ethylacetat (4:1) som elueringsmiddel, giver 500 mg (80%) j dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylat (VII, j R = H), smeltepunkt 70-71°C. i i j
En opløsning af 1,80 g dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-35 1,7-dicarboxylat i 20 ml methanol behandles med en opløsning af 4,48 g kaliumhydroxid i 20 ml vand, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 6 timer. Den afkølede opløsning inddampes til tørhed, og resten behandles med 50 ml mættet natriumchloridopløsning. Den resulterende opløsning syrnes med 6N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat (3 x 4Q 50 ml). De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og ind-
11 DK 151886 B
dampes til tørhed under reduceret tryk. Herved fås 1,51 g (95%) 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylsyre (VIII, R = H), smeltepunkt 220°C under dekomponering.
Fremstillingsmetode 5 5 En opløsning af 1,34 g 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarb= oxylsyre i 50 ml isopropanol, afkølet i et isbad, mættes med hydrogen= chloridgas, idet reaktionsblandingens temperatur holdes under 50°C. Isbadet fjernes derpå, og reaktionsblandingen omrøres i 1 1/2 time ved stuetemperatur og inddampes til tørhed under reduceret tryk. 10 ml 10 benzen sættes til resten, og opløsningen inddampes igen under vakuum, idet denne proces gentages ialt tre gange for fuldstændigt at fjerne hydrogenchloridoverskud. Således fås 1,58 g (96%) isopropyl-l,2-dihy= dro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre (IX, R = H, p R = iso-C^Hy), som efter omkrystallisation fra methanol/ethylacetat 15 har et smeltepunkt på 144-145°C.
På tilsvarende måde, men under anvendelse af methanol, ethanol, propanol og n-butanol i stedet for isopropanol ved den ovennævnte fremgangsmåde, fås henholdsvis følgende udgangsmaterialer: O Π methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre, ethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre, propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre og p c butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre.
F r em s t i11i ngsmeto de 6 1,054 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol~l-carboxylat-7-30 carboxylsyre opvarmes til 240-250°C i en tør 10 ml rundbundet kolbe, idet reaktionsproduktet destilleres direkte fra reaktionsbeholderen.
På denne måde fås 745 mg (87%) isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a] p pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R = iso-C^Hy), en lysegul olie med følgende fysiske konstanter: U.V. : 215 nm (e 6020); I.R. : V^^p3 35 1725 cm -1; N.M.R. : 1,22 (d, J = 7Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, IH), 5,73-5,92 (m, IH), 6,10 (t, J = 3Hz, IH), 6,43-6,53 ppm. (m, IH).
12 DK 151886 B
Fremstillingsmetode 7
En 100 ml 3-halset, rundmundet kolbe forsynet med en svaler, nitrogentilledningsrør og en gasbobler er forsynet med 5,0 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre. Appara-5 tet gennemblæses med nitrogen, og nitrogenstrømmen standses derpå. Apparatet neddykkes i et oliebad opvarmet til 270°C, og reaktionen følges ved hjælp af carbondioxidudviklingens hastighed (gasbobler) og ved tyndtlagskromatografi på silicagel under anvendelse af benzen/di= oxan/eddikesyre (90:10:1) som fremkaldermiddel. Efter 45 minutters 10 forløb er reaktionen forløbet næsten fuldstændigt. Efter 1 times forløb fjernes beholderen fra oliebadet, og reaktionskolbens indhold overføres til en rundbundet kolbe med 500 ml acetone. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og resten renses ved søjlekromatografi på 100 g silicagel. Fraktionerne elueret med hexan/benzen (70: 15 30) og hexan/benzen (50:50) giver 2,77 g (68%) isopropyl-l,2-dihydro- 3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, = iso-C-^Hy), en olie hvis fysiske konstanter er identiske med de, der blev opnået i fremstillingsmetode 6.
20 Fremstillingsmetode 8
En 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe med magnetisk omrørestav og forsynet med et calciumchloridfyldt tørrerør er forsynet med 3,56 g ethanolamin, afkølet i et isbad til 0-10°C, og behandles dråbevis un-der omrøring med 8,7 g dimethyl-l,3-acetonedicarboxylat. Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2’-hydroxyethyl)-aminoacrylat (III) dannes straks. Efter endt tilsætning fjernes isbadet, og 80 ml tør acetoni- j tril tilsættes. Reaktionsblandingen behandles derpå dråbevis med 1 6,75 g bromacetaldehyd i 20 ml acetonitril,og derefter opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes så under reduceret tryk, og 200 ml methanol og 20 g silicagel sættes til resten. Denne blanding inddampes til tørhed i vakuum og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silicagel pakket i hexan, idet søjlen blev elueret med blandinger af hexan og ethylacetat. De med hexan/ethylacetat (1:1) eluerede fraktioner gav methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxypyr= 3 5 rol-2-acetat (IV, R = H), som er identisk med det i fremstillingsmetode 1 opnåede produkt.
1'" 13
DK 151886 B
Fremstillingsmetode 9
Til en opløsning af 6 ml ethanolamin i 5 ml vand sættes 1,74 g dime-thyl-l,3-acetonedicarboxylat. Den resulterende blanding afkøles hurtigt til -10°C og behandles dråbevis i løbet af en periode på 15 minutter under omrøring med 1,67 ml 1-bromacetone, medens reaktionsblan-5 dingens temperatur blev holdt på højst 40°C. Efter endt tilsætning omrøres den mørke reaktionsblanding i endnu 1 time ved stuetemperatur og hældes derpå.i en blanding af saltsyre og is, mættet med fast na-triumchlorid og ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). De forene.·*· de organiske ekstrakter vaskes med koldt vand til neutral reaktion, 10 tørres med vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Kromatografi af resten på 30 g silicagel under anvendelse af hexan:ethylacetat (70:30) som elueringsmiddel giver 890 mg krystallinsk methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, som efter omkrystallisation fra methylenchlorid/hexan smelter ved 15 78°C og har følgende analyse:
Beregnet for ^2^17^0^: C 56,45, H 6,71
Fundet: C 56,41, H 6,73.
20 På tilsvarende måde, men under anvendelse af en støkiometrisk ækvivalent mængde l-brom-2-butanon i stedet for 1-bromacetone fås: methyl-N- (2-hydroxyethyl )*3^carbcmethoxy-4-ethylpyrrol-2-acetat, smp. 61-62°C0 25
Fremstillingsmetode 10 2g Ved at følge fremstillingsmetoderne 2, 3, 4, 5 og 7 omdannes methyl-N- (2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat (IV, r = CH^) successivt til: methyl-N- (2-mesyloxyethyl) -3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, smp. 81°C, methyl-N-(2-jodethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, smp. 103°C,
dimethyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat, smp. 71°C
1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylsyre, smp. 200-203°C, 35 14
DK 151886B
isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat- 7-carboxylsyre, smp. 160°C og i sopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat (X, R = CH^, = iso-C^Hy)* olie.
Fremstillingsmetode 11 D 1 710 mg af en 50% suspension af natriumhydrid i mineralolie vaskes med vandfri hexan under en nitrogenatmosfære og suspenderes så i 50 ml dimethylformamid. Suspensionen afkøles til -5°C, og 4,5 g methyl-N-(2-mesyloxymethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat tilsættes, idet reak-10 tionsblandingen omrøres ved -5°C - 0°C i 1 time. Den hældes derpå i isafkølet natriumchloridopløsning og ekstraheres adskillige gange med benzen. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den faste rest krystalliseres fra ether, og således fås dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-15 dicarboxylat (VII, R = H), der er identisk med det i fremstillingsmetode 4 opnåede produkt med smp. 70-71°C.
Fremstillingsmetode 12 20 Til en 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe forsynet med en nitrogentilog fraledningsventil, en magnetisk omrørestav og en trykudlignet tilsætningstragt indeholdende 10,08 g ethanolamin, tildryppes under omrøring 26,1 g dimethyl-l,3-acetonedicarboxylat i løbet af en periode 25 på 30 minutter, medens temperaturen holdes under 30°C. Det dannede methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2’-hydroxyethyl)-aminoacrylat (III) fortyndes med 20 ml acetonitril og chloracetaldehyd, forud fremstillet ved opvarmning af en blanding af 27,4 g chloracetaldehyddiethylacetal med 46,8 g oxalsyredihydrat ved 150-l60°C, tilsættes under omrøring i 3q løbet af en 2 minutters periode. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 5-10 minutter, hvorefter reaktionen ved hjælp af tyndtlagskromatogra-fisk analyse under anvendelse af acetone/chloroform (10:90) som elue-ringsmiddel viser sig at være forløbet fuldstændig. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og til resten sættes 250 ml benzen og 35 250 ml heptan, og destillation gennemføres derpå under reduceret tryk.
Den olieagtige rest, der bliver tilbage efter destillationen suspenderes i 50 ml methylenchlorid, og hertil sættes 20 g silicagel. Me- 15
DK 151886 B
thylenchloridblandingen hældes på en søjle indeholdende 200 g silica= gel lavet i ethylacetatrhexan (20:80). Søjlen elueres først med 6 liter ethylacetatihexan (20:80) og så med 4 liter ethylacetat:hexan (50:50). De med ethylacetat:hexan (50:50) eluerede fraktioner forenes 5 og koncentreres til opnåelse af 12,8 g af en olie, som sønderdeles med 20 ml petroleumsether (30-60°C) efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk til fremstilling af 11,89 g (32,9% af det teoretiske udbytte) methyl-N-(2,-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy= pyrrol-2-acetat (IV, R = H) med et smeltepunkt på 51-54°C, det samme 10 produkt som blev opnået ved fremstillingsmetode 1.
Eksempel 1
En opløsning af 179 mg N,N-dimethyl-p-toluamid og 0,11 ml phosphoroxy= chlorid i 2 ml 1,2-dichlorethan tilbagesvales i 30 minutter. Til denne opløsning sættes en opløsning af 193 mg isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 2 ml 1,2-dichlorethan. Reaktionsblandingen tilbagesvales under en argonatmosfære i 8 timer, behandles med 405 mg natriumacetat og tilbagesvales i yderligere 5 timer. Den resulterende blanding inddampes så til tørhed, og resten kromatogra-feres på 12 g silicagel, idet der elueres med hexan/ethylacetat (3:1). Således fås 208 mg (66%) isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo 20·' [l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI, R = H, R1 = p-CH^, R2 = iso-C^H^), en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.256, 312 nm, (e 8700, 19500); 1735, 1620, 1605 cm"1; N.M.R. : 6¾¾¾ 1,23 (d, J = 7Hz, 6h), 2,38 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,75-4,10 (m, IH), 4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, IH), 5,95 (d, J = 4Hz, IH), 6,70 (d, J = 4Hz, 25 IH), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,60 ppm. (d, J = 8Hz, 2H).
Eksempel 2
Ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 1 under anvendelse af 1,1-5 molærækvivalenter N,N-dimethylbenzamid, N,N-dimethy1-o-toluamid, 3 5 J N,N-dimethyl-m-toluamid, Γ DK 151886Β 16 Ν,N-dimethyl-p-methoxybenzamid, Ν,N-dimethyl-p-ethoxybenzamid, Ν,N-dimethy1-o-chlorbenzamid, Ν,N-dimethy1-m-ch1orbenzamid, 5 Ν,Ν-dimethyl-p-chlorbenzamid, N,N-dimethyl-p-fluorbenzamid, og N,N-dimethyl-m-ethoxybenzamid i stedet for N,N-dimethyl-p-toluamid og overvågning af reaktionsforløbet ved hjælp af tyndtlagskromatografi fås henholdsvis: isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, en lysegul olie med følgende fysiske konstanter: U.V.: 245, 311 nm (e 7230, 17800); I.R.: ^£^3 1735, 1620 cm"1; N.M.R.: 124 (d, 6H, (CH3)2CH), 250-3,13 (m, 2H; H-2); 3,97 (dd, IH, H-l), 4,18-4,70 (m, 2H, H-3), 5,00 (sept., IH, (CH3)2CH), 6,00 (d, IH, H-7), 15 6,86 (d, IH, H-6), 7,10-7,90 ppm. (m, 5H, phenylprotoner); M.S.: m/e 297 (M+), isopropyl-5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat,
— QTI
en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.: Åma|cs 252, 303 nm 20 (e 4460, 19100): 1735, 1620 cm-1; N.M.R.: 1,18 (d, 6H, (CH3)2CH), 2,28 (s, 3H-, o-CH^), 2,50-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, IH, H-l), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,98 (sept. IH, (CH3)2CH), 5,92 (d, IH, H-7), 6,43 (d, IH, H-6), 6,97-7,45 ppm. (m, 4H, phenyl= protoner), 25 isopropyl-5-m-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, en olie med følgende fysiske konstanter: U.V. :Amak.s 250-251, 310-312 nm (e 6460, 17400); I.R.i^S 1735, 1620 cm'1; N.M.R.: 1,25 (d, 6η, (CH3)2CH), 2,27 (s, 3H, CH3), 2,52-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, IH, H-l), 4,13-4,70 (m, 2H, H-3), 4,95 (sept. IH, (CH3)2CH), 30 5,95 (d, IH, H-7), 6,67 (d, IH, H-6), 7,03-7,57 ppm. (m, 4H; phenyl= protoner),
DK 151886B
17 isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat med følgende fysiske konstanter: U.V.: 218, 270- 284 (skulder), 314 nm (e 9780, 9320, 22400); I.R. :^^3 1730, 1605 cm"1; N.M.R.: 1,24 (d, 6H, J = 6Hz; (CH3)2CH-), 5 2,50-3,10 (m, 2H; H-2), 3,78 (s, 3H; CH^O), 3,93 (dd, IH, = 6Hz, JBX = 7Hz; H-l), 4,13-4,60 (Μ, 2H; H-3), 4,95 (sept;, IH, J = 6Hz; (CH3)2CH), 5,95 (s, IH, J = 4Hz; H-7), 6,68 (d, IH, J = 4Hz; H-6), 6,70-790 ppm. (m, 4H; phenylprotoner); M.S.: m/e 327 (M+), 3_o ’ isopropyl-5-niT'ethoxybenzoyl-l, 2-dihydro^3H-pyrrolo [1, 2-a] pyrrol--- 1-carboxylat smp. 50-51°C, isopropyl-5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, smeltepunkt 94-95°C, 15 isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l- ΜθΟΗ carboxylat, en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.: \ma]£S 251, 306 nm (e 5750, 16600); I.R.: ^5^3 1735, 1625 cm"1; N.M.R. : 6TMs"L^ 1>22 (d» βΗ» (CH^)2ch), 2,55-3,05 (m, 2H; H-2), 3,97 (dd,.
IH, H-l), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,97 (sept., IH, (CH3)2CH), 20 [5,93 (d, 2/3H), 6,00 (d, 1/3H) H-7], [6,42 (d, 2/3H), 6,67 (d, 1/3H), H-6], 7,07-7,80 ppm. (m, 4H; phenylprotoner), isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylat, en olie med følgende fysiske konstanter: U.V. : ^ 241, . CWH wd.ft.b_-.
313 nm (e 6600, 15100); I.R.: ^ks3 1735, l620’ 1570 cm ’ 25 N.M.R.: δ™13 1,27 (d, 6H, (CH3)2CH), 2,50-3,18 (m, 2H, H-2), 3,93 (dd, IH, H-l), 4,10-4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 (sept., IH, (CH3)2CH), 5,98 (d, IH, H-7), 6,67 (d, IH, H-6), 7,07-7,78 ppm.
(m, 4H, phenylprotoner); M.S.: m/e 331-333 (M+), isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-3q carboxylat, smeltepunkt 80,5-81°C, is opropyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, smeltepunkt 72-72,5°C.
18
DK 151886B
Eksempel 3 I overensstemmelse med fremgangsmåden fra eksempel 1 kondenseres iso= propyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat med N,N-dimethyl-p-toluamid til fremstilling af isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI, R = CH^, R1 = p-CH3, R2 = iso-C^Hy), smp. 72°C~ På tilsvarende måde, men under anvendelse af de i eksempel .3 anførte Ν,Ν-dimethylarylamider i stedet for N,N-dimethyl-p-toluamid fås hen-1Q holdsvis: isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, smp. 75 C, isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-l, 2-dlhydro-6-metHyl-3H-pyrrolo[ 1,2-a] 15 pyrrol-l-carboxylat, smp. 89°c, isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr= rol-l-carboxylat, smp. 88QC, isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-me thyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr= rol-l-carboxylat med følgende fysiske konstanter: 20 U.V. 250, 315 nm (e 6170, 14100); I.R. ^SSs3 1734» 16°5» 1593 cm”1; N.M.R. 1,25 (d, 6H, J = 6Hz; ester CH3), 1,83 (s, 3H; 25 ring CH3), 2,49-3,00 (m, 2H; CH2), 3,90 (t, IH, EJ = 7,4Hz; CHC0), 4,10-4,23 (m, 2H; N-CH2), 4,98 (sept., IH, J = 6Hz; ester CH), 5,84 (s, IH, H-3), 7,00 (t, 2H, Jortho = 8,4Hz, Jm = 8Hz; H-3',5'), 30 7,55 (q., 2H, 5Ϊ0Γ^0 = 8,4Hz, J·^, = 5»5Hz; H-2,6’)j M.S. m/e 1% 329 25 M+ 242 100 M+-C02CH(CH3)2 35 123 36 F-C6H4C0,
Claims (1)
- 25 R1_(fT'l) *"|j-Π ^ JL JL JL COOR2 (XI), a i_J 30 hvori R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R1 betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alk= oxygruppe med 1-4 carbonatomer, chlor, fluor eller brom, og R2 er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, ke'ndetegne't ved, at man 35 kondenserer en forbindelse af formlen DK 151886 B R\_ ! C00s2 2 hvor R og R har den ovenfor definerede betydning, med et qmid af formlen Έ>- CON (CH3).2 ' i i hvori R^ har den ovenfor definerede betydning. 1 i i
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK479780A DK152733C (da) | 1976-07-14 | 1980-11-11 | (d)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaa-pyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller salte deraf til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af tilsvarende (dl)- eller (1)-carboxylsyrederivater |
| DK480080A DK151337C (da) | 1976-07-14 | 1980-11-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)- eller (l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-carboxylsyrederivater |
| DK479880A DK151335C (da) | 1976-07-14 | 1980-11-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)- eller (l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-carboxylsyreestere eller salte |
| DK479980A DK151336C (da) | 1976-07-14 | 1980-11-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en (dl)- eller (l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-carboxylsyre |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70490976A | 1976-07-14 | 1976-07-14 | |
| US70490976 | 1976-07-14 | ||
| US77128677 | 1977-02-23 | ||
| US05/771,286 US4089969A (en) | 1976-07-14 | 1977-02-23 | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK307577A DK307577A (da) | 1978-01-15 |
| DK151886B true DK151886B (da) | 1988-01-11 |
| DK151886C DK151886C (da) | 1988-06-06 |
Family
ID=27107410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK307577A DK151886C (da) | 1976-07-14 | 1977-07-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl) eller (1) 5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS539788A (da) |
| AR (1) | AR224997A1 (da) |
| CA (1) | CA1102809A (da) |
| CH (3) | CH641458A5 (da) |
| CS (1) | CS204954B2 (da) |
| DE (2) | DE2731678A1 (da) |
| DK (1) | DK151886C (da) |
| ES (2) | ES460706A1 (da) |
| FI (1) | FI63406C (da) |
| FR (2) | FR2358406A1 (da) |
| GB (1) | GB1554075A (da) |
| GR (1) | GR61111B (da) |
| HK (1) | HK15981A (da) |
| HU (1) | HU174224B (da) |
| IE (1) | IE45253B1 (da) |
| IL (2) | IL52493A (da) |
| IT (1) | IT1117313B (da) |
| MX (1) | MX163202B (da) |
| MY (1) | MY8100357A (da) |
| NL (2) | NL186318C (da) |
| NO (1) | NO147564C (da) |
| NZ (1) | NZ184610A (da) |
| PL (4) | PL124444B1 (da) |
| PT (1) | PT66780B (da) |
| SE (1) | SE434643B (da) |
| SU (1) | SU695558A3 (da) |
| YU (1) | YU40816B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4140698A (en) * | 1977-07-25 | 1979-02-20 | Syntex (Usa) Inc. | 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-nitriles |
| JPS55124633A (en) * | 1979-03-19 | 1980-09-25 | Sohachi Takeuchi | Manufacturing method of tubular vessel |
| US4344943A (en) * | 1980-06-09 | 1982-08-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4353829A (en) * | 1980-11-21 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
| US4511724A (en) * | 1982-06-10 | 1985-04-16 | Merck & Co., Inc. | 5-(Pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrole derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents |
| JPS5910589A (ja) * | 1982-06-10 | 1984-01-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 抗炎症剤および鎮痛剤として新規な５−（ピロ−ル−２−オイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロ−ル誘導体 |
| US4874871A (en) * | 1987-03-25 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds |
| JPH0739418B2 (ja) * | 1987-09-10 | 1995-05-01 | 久光製薬株式会社 | 新規な３−アロイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール−７−カルボン酸誘導体 |
| JP2649168B2 (ja) * | 1988-02-25 | 1997-09-03 | 久光製薬株式会社 | 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体 |
| IT1250691B (it) * | 1991-07-22 | 1995-04-21 | Giancarlo Santus | Composizioni terapeutiche per somministrazione intranasale comprendenti ketorolac. |
| DK0612521T3 (da) * | 1991-11-11 | 2000-01-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Keterolacholdigt varmt omslag |
| DE4300697C1 (de) * | 1993-01-13 | 1994-05-19 | Roemmers Sa | Keterolac-Derivat mit wesentlich geringerer gastrointestinaler Reizung und Ulzeration |
| US5622948A (en) * | 1994-12-01 | 1997-04-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents |
| JP2008210666A (ja) * | 2007-02-27 | 2008-09-11 | Okamura Corp | 商品陳列棚における照明装置 |
-
1977
- 1977-05-17 JP JP5697777A patent/JPS539788A/ja active Granted
- 1977-07-07 AR AR268356A patent/AR224997A1/es active
- 1977-07-07 DK DK307577A patent/DK151886C/da active
- 1977-07-07 GR GR53907A patent/GR61111B/el unknown
- 1977-07-08 CH CH850077A patent/CH641458A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 IE IE1423/77A patent/IE45253B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 IL IL52493A patent/IL52493A/xx unknown
- 1977-07-08 NL NLAANVRAGE7707651,A patent/NL186318C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 PT PT66780A patent/PT66780B/pt unknown
- 1977-07-11 FR FR7721356A patent/FR2358406A1/fr active Granted
- 1977-07-11 NZ NZ184610A patent/NZ184610A/xx unknown
- 1977-07-11 YU YU1721/77A patent/YU40816B/xx unknown
- 1977-07-11 GB GB28919/77A patent/GB1554075A/en not_active Expired
- 1977-07-11 FI FI772153A patent/FI63406C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-12 CS CS774646A patent/CS204954B2/cs unknown
- 1977-07-12 CA CA282,599A patent/CA1102809A/en not_active Expired
- 1977-07-13 PL PL1977227290A patent/PL124444B1/pl unknown
- 1977-07-13 PL PL1977227289A patent/PL124711B1/pl unknown
- 1977-07-13 IT IT68630/77A patent/IT1117313B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-07-13 ES ES460706A patent/ES460706A1/es not_active Expired
- 1977-07-13 SU SU772501050A patent/SU695558A3/ru active
- 1977-07-13 NO NO772494A patent/NO147564C/no unknown
- 1977-07-13 PL PL1977227291A patent/PL124445B1/pl unknown
- 1977-07-13 SE SE7708141A patent/SE434643B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-13 DE DE19772731678 patent/DE2731678A1/de active Granted
- 1977-07-13 DE DE2760330A patent/DE2760330C2/de not_active Expired
- 1977-07-13 PL PL1977199603A patent/PL109390B1/pl unknown
- 1977-07-14 HU HU77SI1582A patent/HU174224B/hu unknown
- 1977-12-20 FR FR7738508A patent/FR2375234A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-05-24 ES ES470214A patent/ES470214A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-11-22 IL IL58779A patent/IL58779A0/xx unknown
-
1981
- 1981-04-23 HK HK159/81A patent/HK15981A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY357/81A patent/MY8100357A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-22 CH CH86584A patent/CH646972A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-22 CH CH86684A patent/CH646973A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-05 MX MX9100104A patent/MX163202B/es unknown
-
1993
- 1993-03-23 NL NL930021C patent/NL930021I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4089969A (en) | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof | |
| US5688949A (en) | Pyrazolo 1,5-A!pyrimidine derivatives and anti-inflammatory agent containing the same | |
| DK151886B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl) eller (1) 5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere | |
| US4563525A (en) | Process for preparing pyrazolopyridine compounds | |
| US4232038A (en) | 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| IE912224A1 (en) | "New 4-aminobutyric acid compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them" | |
| CA1229088A (en) | 5-(4-vinyl or 4-ethynylbenzoyl)-1,2-dihydro-3h- pyrrolo-¬1,2-a|-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| DK152652B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- og 5-(3-theonyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere | |
| EP0284076B1 (en) | Process for preparing (+)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds | |
| NO742441L (da) | ||
| DK151336B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en (dl)- eller (l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-carboxylsyre | |
| DK175516B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrrolderivater | |
| US4508730A (en) | 1,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-one derivatives a process for preparing them and their use as anticonvulsant and anti-anxiety agents | |
| US4835288A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4937368A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| Mamouni et al. | Regioselective conversion of lactam to corresponding thiolactam in tetrahydropyrrolo [1, 2-a] thieno [3, 2-e][1, 3] diazepine | |
| FI91148C (fi) | Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| US5621115A (en) | Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids | |
| US4127715A (en) | Various 1,5,10,11-tetrahydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-B]pyrazolo-[4,3-E]pyridine derivatives | |
| US4849526A (en) | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| Anderson et al. | Vinylogous carbinolamine tumor inhibitors. 11. Synthesis and antileukemic activity of fluorinated analogs of 2, 3-dihydro-5-phenyl-6, 7-bis (hydroxymethyl)-1H-pyrrolizine biscarbamate | |
| US4874872A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| DK152653B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)-eller (l)-5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- eller 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyreestere eller salte | |
| Parlow | An example of a novel formation of an oxepin |