Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pirolokarboksylowego-1.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwarzania nowych kwasów S-arylokarbonylo-1,2- dwuwodoro-3H-pirolo(-l,2-a)-pirolokarboksylowych-l o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-4atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1-4atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla albo atom chloru, fluoru lub bromu, podstawione w pozycji orto, meta lub para pierscienia podstawnika arylokarbonylowego a R2oznacza nizsza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla oraz nowych zwiazków przejsciowych w ich syntezie. Powyzsze nowe zwiazki wykazuja wlasciwosci przeciwzapalne, usmierzajace i przeciwgoraczkowe i w zwiazku z tym sa uzyteczne w leczeniu stanów zapalnych, bólowych i goraczkowych u ssaków, co nizej opisano szczególowo. Znajdujaone równiez zastosowanie jako srodki rozkurczajace miesnie gladkie.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji zwiazku o wzorze 10 z amidem o wzorze 11, przy czym R, Rl i R2 maja wyzej podane znaczenie.Termin „farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne estry*4 oznacza w niniejszym opisie „estry alki¬ lowe" — pochodne weglowodorów o lancuchu rozgalezionym lub prostym. Typowymi estrami alkilowymi sa np. estry metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, IHrz.-butylowy, izoamylowy.pentylowy, izopentylowy, heksylowy, oktylowy, nonylowy, izodecylowy, 6-metylodecylowy i dodecylowy.Nowe zwiazki o wzorach 1 wystepuja w postaci pary izomerów optycznych (lub enancjomerów), tj. mieszaniny (dl). Jednakze kazdy optycznie czynny izomer jak równiez ich mieszaniny (dl) wchodza w zakres wynalazku. Z uwagi na wlasciwosci fizjologiczne, tj. przeciwzapalne, usmierzajace i przeciwgoraczkowe, korzystna podgrupe stanowia zwiazki o wzorze 1 i ich izomery kwasu (1)ich farmakologicznie dopuszczalne estry i sole. Szczególnie korzystna podgrupe w tej grupie stanowia estry, w których R i Ri obydwa oznaczaja atomy wodoru.Izomery (d) kwasów o wzorze 1 w postaci ich framakologicznie dopuszczalnych estrów sa uzytecznejako zwiazki przejsciowe w syntezie mieszanin racemicznych kwasów (dl)o wzorze 1, która szczególowiej opisano ponizej.Nowe zwiazki (dl) wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku w sekwencji reakcji przedstawionej na schemacie 1. W wystepujacych w tym schemacie wzorach 1-11, R i R1 maja wyzej podane znaczenia, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, np. metylowy, etylowy, izopropylowy lub n-butyIowy." 109 390 Substraty stosowane w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie na drodze reakcji przedstawionych na schemacie 1. W reakcjach tych najpierw etanoloamine poddaje sie dzialaniu równomolowej ilosci estru dwumetylowego kwasu acetonodwukarboksylowego-1,3 o wzorze 2, przy czym otrzymuje sie roztwór winyloaminy o wzorze 3, która poddaje sie, korzystnie bez wyodrebniania z mieszaniny reakcyjnej, dzialaniu 2-bromoacetatoldehydu lub 2-chloroacetaldehydu w obojetnym rozpuszczalniku w warunkach bezwodnych z wytworzeniem zwiazku o wzroze 4, w którym R oznacza atom wodoru. Zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy wytwarza sie poddajac wodna mieszanine etanoloaminy i estru dwumetylo¬ wego kwasu acetonodwukarboksylowego-1,3 dzialaniu znanego zwiazku o wzorze R3COCH2X, w którym X oznacza atom chloru lub bromku, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy. Nastepnie zwiazek o wzorze 4 poddaje sie estryfikacji chlorkiem metanosulfonylu w obecnosci trzeciorzedowej aminy i ewentualnie rozpu¬ szczalnika wspomagajacego np. dwuchlorometanu w wytworzeniem mezylanu o wzorze 5, który przeprowa¬ dza sie z odpowiedni N-(2-jodoetylo)pirol o wzorze 6, dzialajac jodkiem sodu w acetonitrylu w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.Dzialajac na zwiazek jodometyIowy o wzorze 6 wodorkiem sodu w obojetnym rozpuszczalniku organi¬ cznym, takim jak dwumetyloformamid, otrzymuje sie ester dwumetylowy kwasu l,2-dwuwodoro-3H- pirolo( l,2-a)piroIodwukarboksylowego-1,7 i jego 6-alkilo podstawione pochodne, czyli zwiazki o wzorze 7.Alternatywnie, zwiazki o wzorze 7 mozna otrzymac przez bezposrednia cyklizacje mezylanu o wzorze 5, za pomoca wodorku sodu w dwumetyloformamidzie.Zasadowa hydroliza zwiazku o wzorze 7, za pomoca wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego daje odpowiedni dwukwas o wzorze 8.Nastepnie grupe karboksylowa w polozeniu C-l zwiazku o wzorze 8 wybiórczo estryfikuje sie dzialajac nizszym alkoholem alifatycznym w obecnosci chlorowodoru, otrzymujac odpowiedni kwas 1- alkoksykarbonylo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowy-7 o wzorze 9.Dekarboksylacje monoestru o wzorze 9 do odpowiedniego zwiazku o wzorze 10, kluczowego produktu wyjsciowego w syntezie nowych zwiazków wedlug wynalazku przeprowadza sie ogrzewajac zwiazek o wzorze 9 w temperaturze 230-280°C w czasie wystaraczajacym do kompletnego przeprowadzenia tej reakcji.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku kondensacja zwiazku o wzorze 10 z amidem o wzorze 11, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, daje odpowiedni ester alkilowy kwasu 5-arylokarbonylo-1,2- dwuwodoro-3H-pirolo( 1,2-a)pirolokarboksylowego-1 o wzorze 1. Rekacje te przeprowadza sie w obojetnym organicznym rozpuszczalniku bezprotonowym, w obecnosci tlenochlorku fosforu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 1-175 godzin, w obojetnej atmosferze, z nastepnym ogrzewaniem w ciagu okolo 2-10 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci octanu sodu. Alternatywnie, zamiast tlenochlorku fosforu mozna uzyc innego chlorku kwsowego, takiego jak fosgen lub chlorek oksalilu.W korzystnym wykonaniu, powyzsza kondensacje przeprowadza sie dodajac roztwór zwiazku o wzorze 10 w odpowiednim rozpuszczalniku do utrzymywanej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny 1,1-5 równowazników molowych amidu i tlenochlorku fosforu w tym samym rozpuszczalniku. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w ciagu okolo 6-72 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze argonu, a nastepnie dodaje 3-10 równowazników molowych octanu sodu i kontynuuje ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 4-6 godzin.Odpowiednimi dla tej reakcji rozpuszczalnikami sa chlorowcowane weglowodory, jak dwuchlorome- tan, 1,2-dwuchloroetan, chloroform, czterochlorek wegla i podobne, dwumetoksyetan i czterowodorofuran.Korzystnym rozpuszczalnikiem jest 1,2-dwuchloroetan.Odpowiednimi N,N-dwumetyloaryloamidami sa np. N,N-dwumetylobenzamid, N,N-dwumetylo-o- toluamid, N,N-dwumetylo-m-toluamid, N,N-dwumetylo-p-toluamid, N,N-dwumetylo-etylobezamid, N,N- dwumetylo-o-propylobezamid, N,N-dwumetylo-m-butylobenzamid, N,N-dwumetylo-o-metoksybenzamid, N,N-dwumetylo-m-metoksybenzamid, N,N-dwumetylo-p-etoksybenzamid, N,N-dwumetylo-p-izopropo- ksybenzamid, N,N-dwumetylo-o-chlorobenzamid, N,N-dwumetylo-m-chlorobenzamid, N,N-dwumetylo-p- chlorobenzamid, N,N-dwumetylo-o-fluorobenzamid, N,N-dwumetylo-p-fluorobenzamid, N,N-dwumetylo- m-bromobenzamid i N,N-dwumetylo-p-bromobenzamid. Powyzsze amidy sa zwiazkami znanymi, dostepnymi w handlu lubdajacymi sie otrzymac konwencjonalnymi sposobami z odpowiednich kwasów, np. przez konwersje kwasu w chlorek kwasowy i nastepne dzialanie dwumetyloamina.Po zasadowej hydrolizie grupy estrowej w zwiazku o wzorze 1 otrzymuje sie odpowiedni wolny kwas.Powyzsza hydrolize przeprowadza sie konwencjonalnym sposobem, za pomoca wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, weglanu sodu, weglanu potasu i podobnych, w wodnym nizszym alifatycznym alkoholu, np. metanolu, etanolu i podobnych, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Reakcje prowadzi sie w ciagu od okolo 15 minut do okolo 2 godzin w obojetnej atmosferze. W korzystnym wariancie hydrolize przeprowadza sie za109 390 3 pomoca wodnometanolowego roztworu weglanu potasu, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 90 minut.Zwiazki o wzorze 1 mozna znanymi sposobami rozdzielic na indywidualne izomery optyczne.Izomery kwasu (1) i kwasu (d) mozna otrzymac znana technika wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) ich diastereoizomerycznych estrów a-fenetylowych, z nastepnym kwasowym odszczepie- niem grupy estrowej. Przykladowo zwiazki o wzorze 1, w których R i R1 oznaczaja atomy wodoru, mozna poddac dalszej obróbce wedlug schematu 2.Wolne kwasy mozna przeprowadzac w inne estry alkilowe, z rodnikiem alkilowym o 1-12 atomach wegla. Stosuje sie w tym celu sposoby konwencjonalne, np. (a) dzialanie alkoholem odpowiadajacym zadanemu estrowi w obecnosci mocnego kwasu nieorganicznego, (b) dzialanie eterowym roztworem dwua- zoalkanu lub (c) dzialanie jodkiem alkilu w obecnosci weglanu litu. Izomery kwasów (1) moga byc przepro¬ wadzane w estry alkilowe okreslonymi wyzej sposobami (b) i (c).Sole kwasów oraz ich izomery kwasów (1) otrzymuje sie dzialajac na wolne kwasy odpowiednia iloscia dopuszczalnej w farmacji zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wap¬ nia, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek litu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek zelazawy, wodorotle¬ nek cynku, wodorotlenek miedzi, wodorotlenek manganawy, wodorotlenek glinu, wodorotlenek zelazowy, wodorotlenek manganowy, izopropyloamina, trójmetyloamina, dwuetloamina, trójetyloamina, trójpropy- loamina, etanoloamina, 2-dwuemtyloaminoetanoI, 2-dwuetyloaminoetano), trój(hydroksymetylo)amino- metan lizyna, arginina, histydyna, kofeina, prokaina, hydrabamina, cholina, betaina, etylenodwuamina, glukozamina, metyloglukamina, teobromina, puryny, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, zywice poliaminowe i podobne. Rekacje przeprowadza sie w wodzie, czystej lub zmieszanej z obojetnym mieszaja¬ cym sie z woda organicznym rozpuszczalnikiem, w temperaturze okolo 0-IOO°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Typowe, mieszajace sie z woda rozpuszczalniki organiczne obejmuja metanol, etanol, izopropa- nol, butanol, aceton, dioksan i czterowodorofuran. Stosunek molowy kwasu lub jego izomeru do zasady dobiera sie tak, by uzyskac wartosc odpowiadajaca udzialowi obu skladników w pozadanej soli. W celu uzyskania np. soli wapniowej lub magnezowej kwasu lubjego izomerów kwasu (1) substancje wyjsciowa w postaci wolnego kwasu poddaje sie dzialaniu co najmniej polowy równowaznika molowego dopuszczalnej w farmacji zasady, uzyskujac obojetna sól. W celu uzyskania obojetnej soi glinowej, na wyjsciowy kwas dziala sie co najmniej 1/3 równowaznika molowego dopuszczalnej w farmacji zasady.Sole magnezowe lub wapniowe wolnych kwasów otrzymuje sie dzialajac na odpowiednie sole sodowe lub potasowe tych zwiazków co najmniej polowa równowaznika molowego chlorku magnezu lub chlorku wapnia, w roztworze wodnym lub w mieszaninie wody z obojetnym mieszajacym sie z woda organicznym rozpuszczalnikiem, w temperaturze okolo 20-100°C. Korzystnym sposobem otrzymywania soli glinowych jest dzialanie na odpowiedni wolny kwas co najmniej 1/3 molowego równowaznika alkoholanu glinu, jak trójetanolan glinu, trójpropanolan glinu i podobne, w rozpuszczalniku weglowodorowym, jak benzen, ksylen, cykloheksan i podobne, wtemperaturze okolo 20-115°C. Podobnymi sposobami mozna otrzymywac sole nieorganicznych zasad o ograniczonej rozpuszczalnosci.Wyodrebniania opisanych zwiazków mozna dokonac jakimkolwiek odpowiednim do tego celu sposo¬ bem, np. ekstrakcja, saczeniem, odparowaniem,destylacja, krystalizacja, chromatografiacienkowarstwowa, chromatografia kolumnowa, hib kombinacjami tych sposobów. Sposoby wyodrebnia sie opisane w nizej przedstawionych przykladach. Oprócz opisanych, mozna oczywiscie stosowac inne, równowazne sposoby wyodrebniania.Izomery kwasów (d) nie sa jako takie stosowane jako leki. Mozna je jednak sposobami opisanymi dla izomerów kwasów (1), przeprowadzac w dopuszczalne w farmacji, nietoksyczne estry i sole.Zwiazki o wzorze 1, a takze izomery kwasu (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole sa uzytecznejako czynniki przeciwzapalne, usmierzajace, inhibitujace zlepianie plytek krwi i fibrynolit- czne oraz jako czynniki rozkurczajace miesnie gladkie. Stosowac je mozna profilaktycznie i leczniczo.Kompozycje zawierajace powyzsze zwiazki sa uzyteczne w leczeniu i usuwaniu zapalen, takichjak stany zapalne ukladu miesniowo-szkieletowego, zlaczen szkieletowych i innych tkanek, przykladowo w leczeniu takich stanów zapalnychjak gosciec, wstrzas, skaleczenie, zapalenie stawu, zlamanie kosci,stany pourazowe i podagra. W przypadkach, gdy powyzszym stanom towarzyszy ból i stan goraczkowy, polaczone z zapale¬ niem omawiane zwiazki sa uzyteczne w usuwaniu zarówno tych stanów jak i zapalenia.Czynne zwiazki o wzorze 1 w odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej mozna wprowadzacjakakol¬ wiek droga, przyjeta dla wprowadzania czynnikówleczacych zapalenie, stany bólowe lub goraczke lub w celu profilaktyki. Tak wiec mozna je wprowadzac doustnie, pozajelitowo lub miejscowo, w postaci dawek o konsystencji stalej, pólstalej, lub cieklej, np. tabletek, czopków, pigulek, kapsulek, proszków, roztworów zawiesin, emulsji, kremów, plynów do zmywania masci i podobnych, korzystnie w postaci dawkijednostko-4 109 390 wej, umozliwiajacej proste podanie okreslonej ilosci skladnika czynnego. Kompozycje zawieraja konwencjo¬ nalny farmaceutyczny nosnik lub wypelniacz oraz zwiazek czynny o wzorze 1, nietoksyczny i ewentualnie inny czynnik leczniczy, czynnik farmaceutyczny, dodatkowe nosniki adjuwanty itp.Korzystnym sposobem stosowania zwiazków w wyzej opisanych stanach jest podawanie doustne w dogodnym rozkladzie dziennym, dostosowanym do stopnia schorzenia. Z reguly stosuje sie dzienna dawke 25-500 mg zwiazku czynnego o wzorze 1. W wiekszosci przypadków odpowiednia dawka jest 0,5-6 mg/kg wagi ciala dziennie. W celu podawania doustnego, sporzadza sie dopuszczalna w farmacji, nietoksyczna kompozycje ze zwykle stosowanym nosnikiem, takim jak farmaceutycznej czystosci mannit, laktoza, skro¬ bia, stearynian magnezu, sacharynian sodu, talk, celuloza, glukoza, zelatyna, sacharoza, weglan magnezu i podobne. Takiekompozycje moga miec postac roztworów, zawiesin, tabletek, pigulek, kapsulek, proszków, preparatów o opóznionym wydzielaniu skladnika czynnego itp.Zwiazki czynne o wzorze 1 mozna formulowac w czopki, stosujac jako nosnik glikole polialkilenowe, takie jak glikol polipropylenowy. Ciekle kompozycje farmaceutyczne mozna sporzadzac np. przez rozpu¬ szczenie lub utworzenie zawiesiny zwiazku czynnego, takiej jak wyzej opisany i ewentualnie farmaceuty¬ cznego adjuwantu, w nosniku,jak woda, roztwór solanki, roztwór glukozy, gliceryna, etanol itp. Jezeli tojest pozadane, farmaceutyczne kompozycje moga zawierac równiez nietoksyczne substancje pomocnicze, jak czynniki zwilzajace lub emulgujace, bufory hp., taki jak octan sodu, monoloeurynian sorbitanu, oleinian trójetanoloaminy itd.Sposoby wytwarzania takich postaci farmaceutycznych ta znane fachowcom, patrz np. Remington'! Pharmaceutkal9cknoss,Mackl*Mis^ przypadku podawana kompozycje zawieraja skkdnik czynny w ilosci skutecznie dzialajacej w danym schorzeniu, Tfodnis ze wskazówkami podanymi w niniejszym opisie.Zwiazki o waorae 1 dzialaja rozkurczajaco na miesnie gladkie macicy i w zwiazku ztym sa uzytecznejako czynniki utrzymujace ciaze ssaków z korzyscia dla matki i/lubplodu,az do momentu,gdy zakonczenie ciazy jest korzystne lub korzystniejsze z puntu widzenia medycznego, dla matki i/lub plodu. Nalezy jednak rozumiec, ze w pewnych przypadkach, np. gdy poródjuz sie zaczal(gdy matka doswiadcza skurczów macicy, zwlaszcza gdy termin ciazy zbliza sie ku koncowi), podanie opisanych zwiazków moze nie utrzymac stanu ciazy w nieskonczonym czasie. W tych przypadkach ciaza bedzie najprawdopodobniej nieco „przedluzona", co moze byc korzystne dla matki i/lub plodu.W szczególnosci zwiazki o wzorze 1 sa uzywane zwlaszcza jako srodki opózniajace rozpoczecie porodu.W niniejszym opisie okreslenie to oznacza wywolane podaniem zwiazków o wzorze 1, opóznienie porodu w jakimkolwiek czasie przed rozpoczeciem skurczów miesni macicy.Takwiec dotyczy zarówno zapobiegania poronieniu we wczesnym stadium ciazy (tj. zanim plód staje sie zdolny do samodzielnego zycia) jak i opóznienia wystapieniu przedwczesnych bólów porodowych w pózniejszym okresie ciazy, gdy plód jestjuz zdolny do samodzielnego zycia. W kazdym z tych przypadków otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki podaje sie profilaktycznie, dla zapobiezenia przedwczesnemu rozpoczeciu porodu. Podawanie zwiazków jest szczególnie celowe w przypadku kobiet, u których w przeszlosci wystepowalo samoistne poronienie lub poród przedwczesny (tj. przed uplywem pelnego okresu ciazy). Jest ono zalecane równiez w tych przypadkach klinicznych, gdy istnieja wskazania, ze ciaza moze byc zakonczona przedwczesna, a jej przedluzenie jest korzystne dla matki i/lub plodu.W odniesieniu do zwierzat, podawanie opisanych zwiazków moze byc stosowane dla synchronizacji porodów w grupie ciezarnych zwierzat w celu odbycia ich w tym samym lub w pozadanym czasie i/lub miejscu, gdy poród jest latwiejszy do odebrania.Wyrazenie „odroczenie porodu" oznacza w niniejszym opisie odroczenie wywolane podawaniem zwiaz¬ ków o wzorze 1 przed wystapieniem skurczów miesni macicy. Na wyniki ich stosowania ma wplywkondycja pacjenta, równiez w tym okresie ciazy, w którym wystepuja skurcze, nasilenie skurczów i czas ich trwania.Przykladowo, skutkiem tego moze byc zmniejszenie natezenia i/lub czasu trwania skurczów („przedluzenie" rzeczywistego czasu porodu) lub calkowite przerwanie skurczów. W kazdym z tych przypadków skutkiem jest przedluzenie okresu ciazy, choc, w zaleznosci od kondycji pacjenta,jak wyzej opisano, skutek moze byc slaby lub w odpowiednich okolicznosciach, nieco wiekszy. Takiepodawanie moze zapobiec samorzutnemu poronieniu, ulatwicporód i/lub uczynicgo mniej bolesnym dla matki lub spowodowacwystapienie porodu w odpowiedniejszym czasie i/lub miejscu.W kazdym przypadku podawanie zwiazkowo wzorze 1 dla wyzej podanych celów, winno byc zgodne z najlepsza i/lub akceptowana praktyka medyczna lub weterynaryjna), dla osiagniecia najwiekszych korzysci dla matki i/lub plodu. Przykladowo, ciazy nie nalezy przedluzac do smierci plodu w macicy.109 390 Leczniczo-skuteczna dawke zwiazku o wzorze 1 lub jego izomeru kwasu (1) oraz farmakologicznie dopuszczalnego, nietoksycznego estru lub soli zawierajace je farmaceutyczne kompozycje podaje sie ciezar¬ nemu ssakowi jakimkolwiek zwyklym i przyjetym sposobem. Zwiazki mozna podawac pojedynczo lub lacznie z innych zwiazkiem lub zwiazkami, jak wyzej podane lub z innymi czynnikami farmaceutycznymi, nosnikami, adjuwantami itp. Takizwiazek (zwiazki) lub kompozycje mozna podawac doustnie lub pozajeli- towo, w postaci stalej, pólstalej, lub cieklej. Typowo stosuje sie farmaceutyczne kompozycje, zawierajace zwiazek czynny oraz jeden lub wieksza liczbe farmaceutycznych nosników lub adjuwantów.Farmaceutyczne kompozycje moga miec postac tabletek dustnych, tabletek lub czopków dopochwo- wych lub domacicznych, pigulek, kapsulek, cieklych roztworów, zawiesin lub podobnych, korzystnie dawek jednostkowych, umozliwiajacych proste dawkowanie okreslonych ilosci zwiazku czynnego. Jako konwen¬ cjonalne, nietoksyczne nosniki stale stosuje sie na przyklad farmaceutycznej czystosci mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sacharynian sodu, talk, celuloza, glukoza, zelatyna, sacharoza, weglan mag¬ nezu i podobne. Zwiazek czynny, jak wyzej opisany moze byc formowany w czopki z zastosowaniem jako nosnika np. glikolu polipropylenowego. Ciekle kompozycje farmaceutyczne mozna sporzadzac na przyklad przez rozpuszczenie, wytworzenie zawiesiny itp. zwiazku czynnego, jak wyzej opisany i ewentualnie farma¬ ceutycznego adjuwantu, w nosniku, takim jak woda, roztwór soli, wodny roztwór glukozy, gliceryna, etanol itp. Jezeli tojest pozadane, kompozycja farmaceutyczna moze równiez zawierac w mniejszej ilosci nietoksy¬ czna substancje pomocnicza, taka jak czynnik zwilzajacy lub emulgujacy, czynnik buforujacypH i podobne, np. octan sodu, monolaurynian sorbitanu, oleinian trójetanoloaminy itp. Sposoby sporzadzania takich dawek jednostkowych sa znane, patrz, np. Remington's Fharmaceutical Sciences, Mack Publishing, Com¬ pany, Faston, Pennsylvania, wydanie 141970. Kompozycje lub preparaty zawieraja zwiazek (zwiazki) czynny w ilosci skutecznie opózniajacej rozpoczecie porodu lub wstrzymujacej poród,jezeli skurcze macicy juz sie rozpoczely. Zwykle stosuje sie dawke dzienna okolo 0,5-25 mg zwiazku czynnego na kilogram wagi ciala, podajac jajednorazowo lub podzielona na 3 lub 4 mniejsze dawki, podawane regularnie w ciagu dnia.Ilosc podawanego zwiazku czynnego zalezy oczywiscie od jego wzglednej aktywnosci.Samcom myszy Swiss-Webster o wadze 18-20g wprowadza sie badany material doustnie, w wodnym nosniku, w czasie 0. Po 20 minutach dootrzewnowo wstrzykuje sie 0,25 ml 0,02% roztworu fenylochinonu, co wywoluje wicie sie zwierzat z bólu (spazmy). Obserwacji zwierzat dokonuje sie w ciagu natepnych 10 minut.Odnotowuje sie liczbe myszy ulegajacych spazmom i przecietna liczbe spazmów u jednej myszy.W powyzszej próbie czynnosc analgetyczna kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2- a)pirolokarboksylowego-1 przewyzsza czynnosc analgetyczna aspiryny okolo 430razy, a czynnosc analgety¬ czna kwasu (1) 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l jest wieksza od czynnosci analgetycznej aspiryny okolo 700 razy.B. Toksycznosc ostra przy doustnym podawaniu (LDso) Sporzadza sie zawiesiny badanego materialu w wodnym roztworze karboksymetyloceluozy. Stezenie dobiera sie tak, by móc stosowac zlozone dawki w objetosci 18 mlAg wagi ciala.Stosuje sie 5 grup samców myszy rasy- Swiss-Webster po 6 zwierzat w grupie (jedna grupa jest kontrolna). Pojedyncze doustne dawki po 200, 400, 800 i 1200mg kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H- pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l na kg wagi ciala wprowadza sie sonde zoladkowa. Oznaczona w powyzszy sposób wartosc LDso dla wymienionego zwiatku wynosi 200 mg/kg.Przedmiot wynalazku jest ilustrowany ponizszymi przykladami, które nie ograniczaja jego zakresu.Skrót t.l.c. oznacza chromatografie cienkowarstwowa, a sklad mieszanin cieklych podano w proporcjach objetosciowych. Tam, gdzie to bylo konieczne, przyklady sa powtórzone, dla sporzadzenia dodatkowego materialu dla przykladów nastepnych. Jezeli nie podano inaczej, reakcje przeprowadzano w temperaturze pokojowej (20-30°C).Przyklady I-VIIorazXI, XV i XVI dotycza wytwarzania substancji wyjsciowych, a przyklad X ilustruje rozdzielenie nowych zwiazków na izomery optyczne.Przyklad I. Trójszyjna kolbe okraglodenna o pojemnosci 250ml zawierajaca magnes mieszadla magnetycznego i wyposazona w rurke osuszajaca, wypelniona chlorkiem wapnia, laczy sie bezposrednio (poprzez jedna z szyjek), za pomoca przystawki odbiorczej i krótkiej chlodnicy wodnej (okolo 8 cm) z aparatem do pirolizy acetalu. Aparat ten sklada sie z kolby okraglodennej o pojemnosci 100ml (uprzednio wypelnionej 15,6 dwuwodzianu kwasu szczawiowego i ll,82g acetalu dwuetylowego bromoacetaldehydu, otrzymanego z octanu winylu, wedlug P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc., 66, 651 (1944), zakonczonej od góry kolumna Vigreux o dlugosci 15 cm i przylaczony do niej termometr.Trójszyjnakolbe napelnia sie 36,3 g etanoloaminy, oziebia w lazni lodowej do 0-10°C i przy mieszaniu wkrapla 8,7g estru dwumetylowego kwasu acetonodwukarboksylowego-1,3. Natychmiast powstaje 3- karbometoksymetylo-S-^-hydroksyetylo^minoakrylan metylu (zwiazek o wzorze 3). Po zakonczeniu6 109 390 dodawania odczynnika usuwa sie laznie lodowa i dodaje 100 ml suchego acetonitrylu. Przeznaczona do pirolizy czesc aparatu umieszcza sie w lazni olejowej, która doprowadza sie do 150-160°C. Powstajacy roztwór bromoacetaldehydu przedestylowuje sie (temperatura wrzenia 80-83°C (580 mm Hg) bezposrednio do magnetycznego mieszanego roztworu winyloaminy. Po opadnieciu temperatury destylacji ponizej 80°C odlacza sie aparat do pirolizy i zastepuje go chlodnica zwrotna, wyposazona w rurke z chlorkiem wapnia.Roztwór ogrzewa sie w ciagu godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, pod zmniejszonym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje sie 200ml metanolu i 20g zelu krzemionkowego. Miesza¬ nine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i nanosi na kolumne z 200 g zelu krzemionko¬ wego, zrównowazonego heksanem. Kolumne eluuje sie 500ml mieszaniny heksan:octan etylu (80:20) i 9 x500ml mieszaniny heksan: octan etylu (1:1). Frakcje 2 i 3 zawieraja mniej polarne zanieszczyszenia i ester dwumetylowy kwasu acetonodwukarboksylowego-1,3 a frakcje 4-8 daja 4,Ig estm metylowego kwasu N-(2-hydroksyetyIo)-3-karbometoksypirolo-2-octowego (zwiazek o wzorze 4, R = H), który po krystalizacji z mieszaniny eter-heksan ma temperature topnienia 52-54°C.Przyklad II. Do roztworu 4,1 g estru metylowego kwasu N-(2-hydroksyetyIo)-3-karbometoksypiro- lo2-octowego w 35 ml suchego dwuchlorometanu, oziebionego do -10°C, dodaje sie przy mieszaniu 2,45ml trójetyloaminy, a nastepnie wkrapla 1,36 ml chlorku metanosulfonylu, utrzymujac mieszanine reakcyjna w temperaturze -10 do -3°C. Przebieg reakcji sledzi sie chromatografia cienkowarstwowa, stopujacjako uklad rozwijajacy chloroform) aceton (90,10). Po zakonczeniu reakcji (okolo 30 minut po zakonczeniu dodawania chlorku metanosulfonylu) powoli dodaje sie 10ml wody. Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda (3 X 30ml), suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Krystalizacja pozosta¬ losci z mieszaniny dwuchlorometanheksan daje 4,75g (77,7%) estru metylowego kwasu N-(2- mezyloksyetylo)-3-karbometoksypirolo-2-octowego) zwiazek o wzorze 5, R»H) o temperaturze topnienia 99-10l°C.Przyklad III. Roztwór 785 mg estru metylowego kwasu N-(2-mezyIoksyetylo)-3-karbometoksypiro- lo-2-octowego i 1,83 g jodku sodu w 10 ml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu godziny, do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu, pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie mieszanine reakcyjna do sucha, a pozostalosc rozciera z woda. Nierozpuszczony material odsacza sie i suszy na powietrzu,otrzymujac 840 mg (97%) estru metylowego kwasu N-(2-jodoetyIo)-3-karbometoksypirolo-2-octowego (zwiazek o wzo¬ rze 6, R=H) o temperaturze topnienia 137-138°C.Przyklad IV. Roztwór Ig estru metylowego kwasu N-(2-jodoetylo)-3-karbometok8ypirolo-2- octowego w 5 ml suchego dwumetyloformamidu miesza sie, w atmosferze argonu z 137 mg 50% wodorku sodu w oleju mineralnym. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym zalewa 100 ml wody. Produkt ekstrahuje sie octanem etylu (3X50 ml), a polaczone ekstrakty przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Chromatografia pozostalosci na 20g zelu krzemionkowego, z elucja mieszanina heksan: octan etylu (4:1), daje 500 mg (80%)estru dwumety- lowego kwasu l,2-dwuwodoro-3H-pirolo( l,2-a)pirolodwukarboksylowego-1,7 (zwiazek o wzorze 7, R = H o temperaturze topnienia 70-71°C.Roztwór l,80g estru dwumetylowego kwasu l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolodwukarboksylo- wego-1,7 w 20ml metanolu zadaje sie roztworem 4,48 g wodorotlenku potasu w 20 ml wody, po czym w ciagu 6 godzin ogrzewa mieszanine reakcyjna do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Oziebiony roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostalosc zadaje 50ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Otrzymany roztwór zakwasza sie 6 N kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu (3 X 50ml). Polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezu i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac 1,51 g (95%) kwasu 1,2- dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolodwukarboksylowego-l,7 (zwiazek o wzorze 8 R = H) o temperaturze topnienia 220°C z rozkladem.PrzykladV. Roztwór l,34g kwasu 1,2-a dwuwodoro-3H-pirolo( 1,2-a) pirolodwukarboksylowego- 1,7 w 50ml izopropanolu, oziebiony w lazni lodowej, wysyca sie gazowym chlorowodorem, utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej 50°C. Laznie lodowa usuwa sie po czym miesza calosc w ciagu 1,5 godzin w temperaturze pokojowej i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha. Do pozostalosci dodaje sie 10ml benzenu i roztwór ponownie pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha 2- a)pirolokarboksylowy-7, kwas l-propoksykarboanylo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo (1,2-a) -pirolokarboksy- lowy-7 i kwas l-butoksykarbonylo-l,2-dwuwodoro-2H-pirolo (1,2-a) pirolokarboksylowy-7.Przyklad VI. 1,054gkwasu l-izopropoksykarbonylo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)piroIokarbo- ksylowego-7 ogrzewa sie w temperaturze 240-250°C w suchej okraglodennej kolbie o pojemnosci 10ml, oddestylowujac produkt reakcji bezposrednio z naczynia reakcyjnego. W powyzszy sposób otrzymuje sie109 390 745mg (87%) estru izopropylowego kwasu l,2-dwuwodoro-3H-pirolo( l,2-a)pirolokarboksylowego-1 (zwiazek o wzorze 10, R = H, R2=izo-CjH7), w postaci oleju barwy jasnozólej, o nastepujacych stalych fizycznych: widmo w nadfiolecie (MeOH): Am„i 215 nm (e6020), widmo w podczerwieni (CHCl3):im« 1725 cm"1, widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCh, TMS): 1,22 (s, J = 7 Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H), 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,43-6,53 (m, 1H) ppm.Przyklad VII. Do trójszyjnej kolby okraglodennej o pojemnosci 100ml, wyposazonej w chlodnice, rurke wlotowa azotu i belkotke gazowa, wprowadza sie 5,0 g kwasu l-izopropoksykarbonylo-1,2- dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-7. Aparat dokladnie przeplukuje sie azotem, po czym przerywa doplyw azotu. Aparat zanurza sie w lazni olejowej ogrzanej do temperatury 270°C i sledzi przebieg reakcji i szybkoscia wydzielania sie dwutlenku wegla (belkotka gazowa) i chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, stosujac jako uklad rozwijajacy benzen:dioksan:kwas octowy (90:10:1). Po uplywie 45 minut reakcjajest prawie zakonczona. Po uplywie godziny naczynie wyjmuje sie zlazni olejowej,a iej zawartosc za pomoca 500ml acetonu przenosi do kolby okraglodennej. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszcza za pomoca chromatografii kolumnowej na 100g zelu krzemionkowego. Frakcje eluowane mieszanina heksan/benzen 70:30 i 50:50 daja 2,77g (68%2 estru izopropylowego kwasu l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l (zwiazek o wzorze 10, R*H, R^-izo-CjH?), w postaci oleju, którego stale fizyczne sa takie same, jak produktu otrzynaMfo wedlug przykladu VI.Przyklad VIII. Roztwór 179 mg N,N-dwumetylo-p-toluamidu i 0,11 ml tlenochlorku fosforu w 2ml 1,2-dwuchloroetanu ogrzewa sie w ciagu 30 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym dodaje roztwór 193mg estru izopropylowego kwasu l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksyIowego-l w 2ml 1,2-dwuchloroetanu. Mieszanine reakcyjna pod atmosfera argonu ogrzewa sie w ciagu 8 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, zadaje 405 mg octanu sodu i w ciagu dalszych 5 godzin utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Otrzymana mieszanine odparowuje sie do sucha, a pozostalosc poddaje chromatografii na 12g zelu krzemionkowego, prowadzac elucje mieszanina heksan:octan etylu (3:1).Otrzymuje sie 208mg (66%) estru izopropylowego kwasu 5-p-toIuilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2- a)pirolokarboksylowego-l) (zwiazek o wzorze 1, R = H, Rl = p-CH3, R2 = izo-CjH?) w postaci oleju o nastepujacych stalych fizycznych: widmo w nadfiolecie (MeOH): A*.*256, 312nm (e8700, 19500), widmo w podczerwieni (film): im.» 1735, 1620, 1605 cm'1, widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCh, TMS): 61, 23 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H) 3,75-4,10 (m, 1H), 4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, 1H), 5,95 (d, J = 4Hz, 1H), 6,70 (d, J = 4Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H)ppm.Przyklad IX. Sposobem wedlug przykladu VIII, stosujac w miejsce N,N,-dwumetylo-p-tohiajnidu 1,1-5równowazników molowych N,N-dwumetylobenzamidu, N,N-dwumetylo-otoluamidu, N,N-dwumety- lo-m-toluamidu, N,N-dwumetylo-p-etylobenzamidu, N,N-dwumetyIo-o-propylobenzamidu, N,N-dwume- tylo-m-butylobenzamidu, N,N,dwumetyIo-o-metoksybenzamidu, N,N-dwumetylo-p-metoksybenzamidu, N,N-dwumetylo-p-etoksybenzamidu, N,N-dwumetylo-p-izopropoksybenzamidu, N,N-dwuraetylo-o-chk- robenzamidu, N,N-dwumetylo-m-chlorobenzamidu, N,N-dwumetylo-p-chlorobenzamidu, N,N-dwumety- lo-o-fluorobenzamidu, N,N-dwumetylo-p-fluorobenzamidu, N,N-dwumetylo-m-bromobenzamidu lub N,N-dwumetylo-o-bromobenzamidu i sledzac przebieg reakcji chromotografia cienkowarstwowa, otrzy¬ muje sia odpowiednio: ester izopropylowy kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l w postaci oleju barwy jasnozóltej o nastepujacych stalych fizycznych: widmo w nadfiolecie (MeOH): An** 245, 311nm (c 7230, 17800), widmo w podczerwieni (CHCh): ? «,» 1735, 1620cm"1, widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDClj TMS): * 1,24 (d, 6H, (CH32CH, 2,50-3,13 (m, 2H, H-2), 3,97 (dd, 1H, H-l), 4,18-4,70(m,2H,H-3), 5,00[septet, 1H,(CHca4d)iCH], 6,00(d, lH,H-7),6,86(d, lH,H-6),7,10-7,90(m, 5H, protony fenylowe) ppm, spektrografia masowa : m/e 297 (M*); ester izopropylowy kwasu 5-o-toluilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l w postaci oleju o nastepujacych stalych fizycznych: widmo w nadfiolecie (MeOH):iw 252, 303 nm (€4460, 19100), widmo w podczerwieni (CHCh):»w 1735, 1620cm"\ widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCh, TMS): 61,18 [6, 6H, (CH3)2, 2,28 (s, 3H, 0-CH3), 250-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, 1H, H-l), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,98 [septet, 1H, (CHjJiCH], 5,92(d, 1H, H-7), 6,43(d, 1H, H-6), 6,97-7,45(m, 4H, protony fenylowe)ppm: ester izopropylowy kwasu 5-m-toluilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l w postaci oleju o nastepujacych stylych fizycznych: widmo w nadfiolecie (MeOH): kamx 250-251,310-312mn (e 6460, 17400), widmo w podczerwieni (CHCh):*'™* 1735, 1620cm"\ widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCh, TMS): 8 1,25 [d, 6H, (CH32CH] 2,27 (s, 3H, CH3), 2,52-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92(dd, 1H, H-l, 4,13-4,70 Im, 2H, H-3), 4,95[septet, 1H, (CH32CH], 5,95 (d, 1H, H-7), 6,67(d, 1H, H-6), 7,03-7,57(m, 4H, protony fenylowe)ppm;s 109 390 ester izopropylowy kwasu S-p-etylobczoilo l,2-dwuwodoroOH-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowe- gp-1; ester izopropylowy kwasu 5-o-propylobenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylo- wego-1; ester izopropylowy kwasu 5-m-butylobenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylo- wego-1; ester izopropylowy kwasu 5-o-metoksybenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksyIo- wego-1; ester izopropylowy kwasu 5-p-metoksybenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylo- wego-1 o nastepujacych stalych Fizycznych; widmo w nadfiolecie (MeOH): Am** 218, 270-284 (przegiecie), 314nm (€9720, 22400), widmo w podczerwieni (CHChJ: Vu** 1730, 1605cm-1, widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego (CDC13, TMS): 6 1,24 [d,6H J = 6 Hz, (CH3)2CH- 2,50-3,10 (m, 2H, H-2), 3,78 (s, 3H, CH3O), 3,93 (dd, 1H, Jax = 6Hz Jbx=7Hz, H-l), 4,13-4,60 (m, 2H, H-3), 4,95 [septet, 1H, J=6Hz, (CHjhCH], 5,95 (s, 1H, J = 4Hz, H-7), 6,68 (d, 1H, J = 4Hz, H-6), 6,70-7,90 (m, 4H, protony fenylowe) ppm, spektrografia masowa: m/e 327 (M*), ester izopropylowy kwasu 5-p-ctoksybenzoilo-1,2-dwuwodoro-3H-pirolo( 1,2-a)pirolokarboksylo- wego-1, temperatura topnienia 94-95°C; ester izopropylowy kwasu 5-p-izopropoksybenzoilo-1,2-dwuwodoro-3H-piro!o( 1 ^-ajpirolokarbo- ksylo-wego-l; ester izopropylowy kwasu 5-o-chlorobenzoilo-1,2-dwuwodoro-3H-pirolo(1,2-a)pirolokarboksylo- wego-1 w postaci oleju o nastepujacych stalych fizycznych: widmo w nadfiolecie (MeOH): XM1251,306 nm (t 5750, 16600), widmo w podczerwieni (CHCh) vmax 1735, 1625 cm"1, widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCU TMS): 61,22, [d, 6H, (CHj)*CH], 2,55-3,05 (m, 2H, H-2), 3,97(dd, 1H, H-l), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,97 [septet, 1H, (CHj)iCH], 5,93(d, 2/3H), 6,00(d, 1/3H,H-7)6,42(d, 2/3H), 6,67(d, 1/3H, H-6), 7,07-7,80 (m, 4H, protony fenylowe) ppm; ester izopropylowy kwasu 5-m-chlorobenzoiio-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo( 1,2-a)pirolokarboksylo- wego-1 w postaci oleju o nastepujacych stalych fizycznych: widmo w nadfiolecie (MeOH): Aa., 241,313 nm (€6600,15100), widmo w podczerwieni (CHC13): ?.»1735,1620,1570 cm'1 widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCU TMS): 6 1,27 [d, 6H, (CH3)2CH], 2,50-3,18 (m, 2H, H-2), 3,93, (dd, 1H, H-l), 4,10-4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 [septet, 1H, (CHjfeCH], 5,98 (d, 1H, H-7) 6,67 (d, 1H, H-6), 7,07-7,78 (4H, protony fenylowe) ppm, spektrografia masowa: m/e 331-333 (M4); ester izopropylowy kwasu 5-p-chlorobenzoilo-l,2-dwuwodoro-2H-pirolo( 1,2-a)pirolokarboksylo- wego-1 o temperaturze topnienia 80,5-81°C; ester izopropylowy kwasu 5-o-fluorobenzoilo-1,2-dwuwodoro-3H-piro!o( 1,2-a)piroIokarboksylo- wego-1; ester izopropylowy kwasu 5-p-fluorobenzoilo- l,2-dwuwodoro-3H-pirolo( l,2-a)pirolokarboksylowego- 1 o temperaturze topnienia 72-72,5°C ester izopropylowy kwasu 5-m-bromobenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylo- wego-1 i ester izopropylowy kwasu 5-p-bromobenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylo- wegol.Przyklad X. Do roztworu 300mg kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarbo- ksylowcgo-1 w 25ml suchego benzenu dodaje sie 0,58g bezwodnika trójfluorooctowego. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej, otrzymany roztwór oziebia do temperatury 0-5°C i dodaje 1,4g suchej trójetyloaminy i bezposrednio po tym 0,5g alkoholu (l)-a-fenyloetylowego. Takotrzymany roztwór reakcyjny miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej i wylewa do 20ml wody, zawierajacej 1 ml trójetyloaminy, po czym ekstrahuje octanem etylu. 'Ekstrakt suszy sie nad siarczanem sodu i pod zmniejszonym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik i nadipiar alkoholu o-fenyloetylowego, otrzymujac0,42 g mieszaniny estrów (l)-ot-fenetylowych kwasu (!• i (d)-5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2- a)pirolokarboksylowego-1. Mieszanine rozdziela sie wysókoscisnieniowa chromatografiacieczowa (stosujac 4% EtOAc) heksan na kolumnie Lic rosord Sl-60, llmmX50cm, 10j*~)- Otrzymuje sie 180mg bardziej polarnego estru (aDMfOH — 145,7°) i 178 mg mniej polarnego estru (aDMcOH -•¦ 128,6°). 148 mg bardziej polarnego estru rozpuszcza sie w 8 ml suchego benzenu. Roztwór oziebia sie do temperatury 15-20°C, dodaje 5 ml kwasu trójfluorooctowego i miesza roztwór w temperaturze pokojowej w ciagu 70 minut. Z kolei wylewa sie roztwór do 60 ml suchego benzenu i pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze pokojowej, odpedza rozpuszczalniki. Oczyszczanie przeprowadza sie wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa (stosujac kolumnejak wyzej opisana i zastepujac 4% EtOAc) heksan 0,5% kwasem octowym. Otrzymuje sie 63mg kwasu l,5-bcnzoilo-i,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylo- wego-1 o aDCHCI3 — 153,7° i temperaturze topnienia 15i-155°C.109 390 o Przeprowadzone w podobny sposób rozszczepienie mniej polarnego estru daje 85 mg kwasu (d)-5- benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l o aDCHCl3+155,1° i temperaturze topnienia 154-156°C. Tak otrzymany izomer kwasu (d) mozna, jezeli to jest pozadane, znanymi sposobami racemizowac i zawracac do przerobu.W podobny sposób mozna rozdzielac na czyste izomery 1 i d mieszaniny (dl) innych zwiazków.Przyklad XI. Do okraglodennej kolby trójszyjnej i o pojemnosci 250ml zawierajacej magnes mieszadla magnetycznego i wyposazonej w rurke z chlorkiem wapnia wprowadza sie 3,36g etanoloaminy.Kolbe oziebia sie w lazni lodowej do 0-10°C i przy mieszaniu wkrapla 8,7 g estru dwumetylowego kwasu acetonodwukarboksylowego-1,3. Natychmiast powstaje S-karbometoksy^^-hydroksyetyloJaminoatry- lan metylu (zwiazek o wzorze 3). Po zakonczeniu dodawania odczynnika usuwa sie laznie lodowa i dodaje 80 ml suchego acetonitrylu. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie 6,75 g bromoacetaldehydu w 20 ml acetonitrylu i w ciagu 2 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje 200ml metanolu i 20g zelu krzemionkowego. Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie mieszanine do sucha, nanosi na kolumne z 200g zelu krzemionkowego upakowanego w heksanie i eluuje kolumne mieszaninami heksan/octan etylu. Z frakcji eluatu mieszanina 1:1 otrzymuje sie ester metylowy kwasu N-(2-hydroksyetylo3-karbometoksypiroIo-2- octowego (zwiazek o wzorze 4, R=H), identyczny z produktem otrzymanym w przykladzie I.Przyklad XII. Do roztworu 6ml etanoloaminy w 5 ml wody dodaje sie 1,74g estru dwumetylowego kwasu acetonodwukarboksylowego-1,3. Otrzymana mieszanine szybko oziebia sie do —10°C i w ciagu 15 minut wkrapla do niej, przy mieszaniu 1,67 ml 1-bromoacetonu, utrzymujac temperature nie wyzsza niz 40°C. Po zakonczeniu dodawania odczynnika ciemna mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej i wylewa do mieszaniny kwas solny-lód, wysyconej chlorkiem sodu, po czym ekstrahuje octanem etylu (3 X 100ml). Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie zimna wodado odczynu obojetnego, suszy bezwodnym siarczanem sodu i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha.Chromatografia pozostalosci na 30 g zelu krzemionkowego, z zastosowaniem jako czynnika eluujacego mieszaniny heksan:octan etylu (70:30) daje 890mg krystalicznego estru metylowego kwasu N(2- hydroksyety)o)-3-karbometoksy-4-metylopirolooctowego-2, który po krystalizacji z mieszaniny chlorek metylenu: heksan ma temperature topnienia 78°C i ma nastepujacy sklad elementarny: Wartosci obliczone dla Ci2H|7N05:C—56,54%, H-6,71%, wartosci znalezione: C—56,41%, H—6,73%.W podobny sposób, stosujac w miejsce 1-bromoacetonu stechiometryczny równowaznik 1- bromobutanonu-2, l-bromopentanonu-2 lub l-bromoheksanonu-2, otrzymuje sie odpowiednio ester metylowy kwasu N-(2-hydroksyetylo)-3-bromometoksy-4-etylopirolooctowego-2, ester metylowy kwasu N- (2-hydroksyetylo)-3-karbometoksy-4-propylopirolooctowego-2 i ester metylowy kwasu N-(2-hydroksyety- lo)-3-karbometoksy-4~butylopirolooctowego-2.Przyklad XIII. Sposobami z przykladów II, III, IV, V i VII, ester metylowy kwasu N-(2- hydroksyetylo3-karbometoksy-4-metylopirolo-2-octowego (zwiazek o wzorze 4, R=CHjprzeprowadza sie kolejno w ester metylowy kwasu N-(2-mezyloksyetylo3-karbometoksy-4-metylopirolo-2-octowego, ester metylowy kwasu N-(2-jodoctylo3-karbometoksy-4-metylopirolo-2-octowego, ester dwumetylowy kwasu l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolodwukarboksylowego-l,7, kwas l,2-dwuwodoro-6-metylo- 3H-pirolo(l,2-a)pirolodwukarboksylowy-1,7, kwas 1-izopropoksykarbonylo-l,2-dwuwodoro-6-metylo- 3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowy-7 i ester izopropylowy kwasu l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo- (l,2-a)pirolokarbok8ylowego-l (zwiazek o wzorze 10, R=CH3, R2=izo-CjH7.W podobny sposób, zastepujac ester metylowy kwasu N-(2-hydroksyetylo)-3-karbometoksy-4- metylopirolo-2-octowego estrem metylowym kwasu N-(2-hydroksyetyIo)-3-karbometoksy-4-etylopiroIo-2- octowego, estrem metylowym kwasu N-(2-hydroksyetylo)-3-karbometoksy-butylopirolo-2-octowego, otrzymuje siejako produkty koncowe odpowiednio ester izopropylowy kwasu l,2-dwuwodoro-6-etylo-3H- pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu l,2-dwuwodoro-6-propylo-3H-pirolo(l,2-; a)pirolokarboksylowego-l i ester izopropylowy kwasu l,2-dwuwodoro-6-butylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolo- karboksylowego-1.Przyklad XIV. Sposobem wedlug przykladu VIII, ester izopropylowy kwasu l,2-dwuwodoro-6* metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-1 kondensuje sie z N,N-dwumetylo-p-toluamidem, otrzymu- jacester izopropylowy kwasu 5-p-toluilo-lt2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego- 1 (zwiazek o wzorze 1, R=CH3, R!=p-CH3, R2=izo-C3H7).W podobny sposób, stosujac zamiast N,N-dwumetylo-p-toluamidu N,N-dwumetyloaryloamidy podane w przykladzie IX, otrzymuje sie odpowiednio ester izopropylowy kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-2-10 109 390 metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-6- metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-o-toluilo-l,2-dwuwodoro-6- metylo-3H-pirolo(l,2-a)piro!okarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-m-toluilo-l,2-dwuwodoro-6- metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-p-etylobenzoilo-l,2-dwuwo- ckro-6-metylo-3H-pirolo(l,2-a)piro!okarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-o-propylobenzoilo- l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-piroIo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-m- butylobenzoilo-l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-o-metoksybenzoilo-l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo(l,2-a)piroIokarboksylowego-l, ester izo¬ propylowy kwasu 5-p-metoksybenzoilo-l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego- 1, ester izopropylowy kwasu 5-p-izopropoksybenzoilo-l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolo- karboksylowego-1 ester izopropylowy kwasu 5-o-chIorobenzoiIo-l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo(l,2- a)pirolokarboksylowego-. 1, ester izopropylowy kwasu 5-m-chlorobenzoiIo-l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H- pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-p-chlorobenzoilo-l,2-dwuwodoro-6- metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-1, ester izopropylowy kwasu 5-o-fluorobcnzoilo-l,2- dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-p-fluoro- benzoilo-l92-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l o nastepujacych stalych fi¬ zycznych: widmo w nadfiolecie: Ara250, 315nm (e 6170, 14100), widmo w podczerwieni (CHClj): p~d 1734, 160S, 1593cm'1, widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCh,TMS): A 1,25 (d, 6H, J*6Hz, CH3 estrowe), 1, 83 (s, 3H, CH3, pierscieniowe), 2,49-3,00 (m, 2H, CHj, 3,90 (t, 1H, U 7,4 Hz, CHCO), 4,10-4,23(m, 2H, N-CH2, 4,98 (septet, 1H, J«6Hz, CH estrowe), 5,84 (s, 1H, H-3), 7,00(t, 2H, J<«o*8,4 Hz, Jhf = 8 Hz, H-3*, 5'), 7,55 (q, 2H, J«„- 8,4Hz, JHf= 5,5 Hz, H-2,6'), spektrografia masowa: m/e 329 (25%, M*), 242, (100%, M*—COjCH(CH^)2)9 123 (36%, F—C«H4CO), ester izopropylowy kwasu 5-m- bromobenzoilo-l,2-dwuwodoro-6-metyIo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l oraz ester izopropy¬ lowy kwasu 5-p-bromobenzoilo-l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-1.W podobny sposób pozostale produkty koncowe z przykladu XIII przeprowadza sie w odpowiednie pochodne 5-arylokarbonylowe. Reprezentatywnymi, otrzymanymi w ten sposób zwiazkami sa: ester izopropylowy kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-6-etylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-6-propylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarbok5ylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-6-butylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-p-toluilo-l,2-dwuwodoro-6-etyIo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-p-etylobenzoilo-l,2-dwuwodoro-6-propylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego- 1, ester izopropylowy kwasu 5-o-metoksybenzoiIo-l,2-dwuwodoro-6-butylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarbo- ksylowego-1, ester izopropylowy kwasu 5-p-etoksyenzoilo-l,2-dwuwodoro-6-etylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolo- karboksylowego-1, ester izopropylowy kwasu 5—chlorobenzoilo-1,2-dwuwodoro*6-propylo-3H-piro- lo(l,2-a)pirolokarboksylowego-1, ester izopropylowy kwasu 5-m-chzlorobenzoilo-1,2-dwuwodoro-ó- butylo-3H-pirolo(1,2-a)pirolokarbaoksylowego-1, ester izopropylowy kwasu 5-o-fluorobenzoiIo-1,2- dwuwodoro-6-etylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l, ester izopropylowy kwasu 5-p-fluorobenzo- ilo-l,2-dwuwodoro-6-propylo-3H-pirolo(l,2-a)pirolokarboksylowego-l oraz ester izopropylowy kwasu 5- p-bromobenzoilo-1,2-dwuwodoro-6-butylo-3H-pirolo(1,2-a)pirolokarboksylowego-1.Przyklad XV. 710mg 50% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym przemywa sie bezwodnym heksanem, w atmosferze azotu, a nastepnie zawiesza w 50 ml dwumetyloformamidu. Zawiesine oziebia sie do temperatury —5°C, dodaje 4,5 g estru metylowego kwasu N-(2-mezyloksymetylo)-3- karbometoksypirolo-2-octowego i miesza w ciagu godziny, utrzymujac temperature —5 do 0°C. Z kolei wylewa sie mieszanine do roztworu chlorku sodu z lodem i kilkakrotnie ekstrahuje benzenem. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha. Stalapozostalosc przekrystalizowuje sie zetem, otrzymujac ester dwumetylowy kwasu I,2-dwuwodoro-3H-pirolo(l,2-a)piro- lodwukarboksylowego-1,7 (zwiazek o wzorze 7, R = H), identycznego z produktem otrzymanym w przykladzie IV.Przyklad XVI. Do trójszyjnej kolby o pojemnosci 250 ml wyposazonej w doprowadzeniowo- wylotowy zawór do suchego azotu, magnes mieszadla magnetycznego i wkraplacz z wyrównywaniem cisnienia, zawierajacy 10,08 g etanoloaminy, wkrapla sie przy mieszaniu 26,1 g estru dwumetylowego kwasu acetonodwukarboksylowego-1,3 w ciagu 30 minut, utrzymujac temperature ponizej 30°C. Powstajacy ester metylowy kwasu 3-karbometoksymetylo-3-(2'-hydroksyetylo)aminoakrylowego) zwiazek o wzorze 3 rozciencza sie 20ml acetonitrylu i przy mieszaniu, w ciagu 2minut dodaje chloroacetaldehydu, otrzymanego przez ogrzewanie w 150-160°C mieszaniny 27,4g acetalu dwuetylowego chloroacetaldehydu z 46,8g dwuwódziami kwasu szczawiowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 5-10 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po tym czasie reakcja ulega zakonczeniu, co wykazuje chromatografia109 390 cienkowarstwowa w ukladzie aceton/chloroform (10:90). Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczalnik a do pozostalosci dodaje 250 ml benzenu i 250 ml heptanu, po czym pod zmniejszonym cisnieniem przeprowadza sie destylacje. Oleista pozostalosc po destylacji zawiesza sie w 50ml chlorku metylenu, a do zawiesiny dodaje 20g zelu krzemionkowego i nanosi na kolumne z 200g zelu krzemionkowego, zrównowazonego mieszanina octan etylu/heksan (20:80). Kolumne eluuje sie kolejno 6 litrami mieszaniny octan etylu/heksan (20:80), a nastepnie 4 litrami mieszaniny octan etylu/heksan (50:50).Frakcje eluowane mieszanina octan etylu/heksan (50: 50) laczy sie i odparowuje, otrzymujac 12,8 g oleju, który rozciera sie z 20 ml eteru naftowego (30-60°) i pod zmniejszonym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik, otrzymujac U,89g (32,9%) wydajnosci teoretycznej) estru metylowego kwasu N-(2/-hydroksyetylo3- karbometoksypirolo-2-octowego (zwiazek o wzorze 4, R=H) o temperaturze topnienia 51-54°C, identycznego z produktem otrzymanym w przykladzie I.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pirolokarboksylowego-1 o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla albo atom chloru, fluoru lub bromu podstawione w pozycji orto, meta lub para pierscienia podstawnika arylokarbonylowego, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, auunkMy tym, ze zwiazek o wzorze 10, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kondensacji z amidem o wzorze U, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pirolokarboksylowego-1 o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodom, nizszy rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla albo atom wodoru, fluoru lub bromu podstawione w pozycji orto, meta lub para pierscieniapodstawnika arylokarbonylowego a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, auuwfeMy tya, ze zwiazek o wzorze 10, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kondensacji z amidem o wzorze 11, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek poddaje sie hydrolizie z wytworzeniem wolnego kwasu, rozdziela kwas na odpowiadajace izomery, racemizuje izomer kwasu (d) i ewentualnie estryfikuje izomer kwasu (d) albo izomer kwasu (1). o—o-o—z ro ro ro O X rn PL PL PL PL PL PL PL PL