CZ20031752A3 - Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu - Google Patents
Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031752A3 CZ20031752A3 CZ20031752A CZ20031752A CZ20031752A3 CZ 20031752 A3 CZ20031752 A3 CZ 20031752A3 CZ 20031752 A CZ20031752 A CZ 20031752A CZ 20031752 A CZ20031752 A CZ 20031752A CZ 20031752 A3 CZ20031752 A3 CZ 20031752A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrazolo
- carbon atoms
- propyl
- group
- Prior art date
Links
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 3-chloro-4-methoxybenzylamino Chemical group 0.000 claims description 110
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- ARZXPKSUJFXWGU-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=NC=N1)COCC(=O)O Chemical compound C1=C(C=NC=N1)COCC(=O)O ARZXPKSUJFXWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical compound [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- DSKLYHDHQJANOE-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=N[C]2C=NN=C21 DSKLYHDHQJANOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWTZVVHICWNRQA-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)OC=1C=NC=NC1 Chemical compound C(CC)(=O)OC=1C=NC=NC1 FWTZVVHICWNRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- AHMNUIBVCLMADF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(7-chloro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)propanoate Chemical compound N1=C(CCC(=O)OC)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1Cl AHMNUIBVCLMADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYKPNTVWIUIXFD-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-ethoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(CN)C=C1Cl UYKPNTVWIUIXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVIKRQERQOQKJ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CN)C=C1Cl IMVIKRQERQOQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical group CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDRJCUHBWABUFN-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]acetic acid Chemical compound N1=C(CC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LDRJCUHBWABUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- FMIQHWRZHPRWOH-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-5-ylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CN=CN=C1 FMIQHWRZHPRWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- VLCWQSHRAQQNBC-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3N(C)N=C(C3=NC(CCC(O)=O)=N2)CCC)=C1 VLCWQSHRAQQNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BINILIIYBWFRJV-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(benzylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propanoic acid Chemical compound N1=C(CCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=CC=C1 BINILIIYBWFRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELLVPBOWTZSJT-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propanoic acid Chemical compound N1=C(CCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LELLVPBOWTZSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QRUSAZOFLSYQHP-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-1-ethyl-3-methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCCC(O)=O)N=C3C(C)=NN(C=23)CC)=C1 QRUSAZOFLSYQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALPYJWIPTGUELS-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C(CCC)=NN(C)C2=C(NCC=2C=C3OCCOC3=CC=2)N=C1C1CCC(C(O)=O)CC1 ALPYJWIPTGUELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOKEDQKKWQXIP-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(benzylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butanoic acid Chemical compound N1=C(CCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=CC=C1 JHOKEDQKKWQXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARELEXVIMCSHQP-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-3-ethyl-1-methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butanoic acid Chemical compound N1=C(CCCC(O)=O)N=C2C(CC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 ARELEXVIMCSHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBICNYCPLHSQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butanoic acid Chemical compound N1=C(CCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC(C)C)C(Cl)=C1 CEBICNYCPLHSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZDQLDTTZSGHFS-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC(C)C)C(Cl)=C1 MZDQLDTTZSGHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJZJFFNCTNLEGR-UHFFFAOYSA-N 7-[7-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3N(C)N=C(C3=NC(CCCCCCC(O)=O)=N2)CCC)=C1 WJZJFFNCTNLEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZMEVOVCBJNKM-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CN=CN=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CN=CN=C1 LUZMEVOVCBJNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000521088 Coua Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFFMNTMEOXANRS-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2C=NC=C21 Chemical class N1C=NC=C2C=NC=C21 KFFMNTMEOXANRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- QQGWBRJQPRTJDA-UHFFFAOYSA-N [Li].CC(O)=O Chemical compound [Li].CC(O)=O QQGWBRJQPRTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- QDMJYPOUEGOHMP-GEMLJDPKSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O QDMJYPOUEGOHMP-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOFHVFMPNNIKN-UHFFFAOYSA-N dimethylquinoline Natural products C1=CC=C2N=C(C)C(C)=CC2=C1 FBOFHVFMPNNIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,8-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Použití derivátů pyraso1o[4,3-d]pyrimidi nu
Oblast JLechnjky
Vynález se týká použití derivátů pyrazo1o[4,3 - dlpyrimidi nu obecného V2orce I
R4 kde znamená
R1 , R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady Laké skupinu alkylenovou se 3 až 5 aLomy uhlíku, -0-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -O-CH2-O- nebo
-O-CH2-CH2-0-,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
X skupinu R5, Ró nebo R7 monosubstituovanou skupinou Rs,
R5 i neárn í 10 atomy mohou být siry nebo nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až uhl íku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, S0 skupinou,
R& skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,
R7 skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,
RS skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0N(A)2 nebo CN,
A alkylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv pro inhibici růstu neoplastických buněk.
Dosavadní__stav techniky
Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského pa· tentového spisu číslo EP spisu číslo WO 93/06104.
20118S nebo ze světového patentového Použití jiných sloučenin je popsáno v americkém patentovém spise číslo US 5 948911.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je shora popsané použití shora definovaných sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce li a solváty mají při výborné snášenlivosti farmaceutické vlastnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují obzvláště
I a jej ich soveltni hodnotné specifické inhibování cGHP-fosfodiesterázy (PDE V).
• · • · ··· · ··
Ch i iiazo 1 i ny s cGMP-fosfodiesterásovou brzdicí aktivitou jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chem. 36, str.
3765, 1993; 3. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktiv i ty) .
Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (batch- způsob) , který popsali W. 3. Thompson a Μ.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (erekční dysfunkce) .
Používání substituovaných pyrazo1opyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo W0 94/28902.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum, Toto biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibice kontrakce nálezu při terapii a/nebo dokládá účinnost sloučenin podle vyošetřování poruch potence.
Nyní se s překvapením zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro ošetřování rakoviny.
Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátu pro přípravu léčiv k inhibici růstu neoplastických buněk. Výrazem neoplastické buňky se míní rakovinové buňky.
Vynález se zvláště týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátu pro přípravu léčiv pro ošetřování a/nebo profylaxi rakovinových onemocněn i.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátu pro přípravu léčiv pro ošetřování neoplastických poškození.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování prekarcerogenních poškození.
Výrazem prekarcinogenni poškození se míní benigní nádory ve střevech, které mohou vést k rakovině střev.
Výrazem prekarcinogenni poškození se míní léze uváděné v americkém patentovém spise číslo 5 948911 ve sloupci 4, řádek 49 až 60.
Nepravidelnosti apoptozy (smrt buněk) se uplatňují při vytváření prekarcinogenního poškození.
Je známo, že regulace apoptozy je významná při nemocech spojených s abnormálním růstem buněk, jako jsou například benigní hyperplasie prostaty, neurodegenerativní nemoci, jako je například Parkinsonova neHuc, autoieunní nemoci včetně rozptýlené sklerózy a reumatická artritida nebo infekční neaoci, jako je AIDS.
Sloučeniny obecného vzorce I moduluji apoptózu a jsou užitečné pro ošetřování nebo pro profylaxe! rakovinových nemocí.
Vynález se proto týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro regulaci apoptózy lidských buněk.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto léčivě účinné složky v humánní a ve veterinární medicíně.
Deriváty pyrazo1 o[4,3-dlpyrimidi nu obecného vzorce I, kde jednotlivé syaboly aa j í shox-a uvedeny význam, a jejich soli se připravují tak, že
O.
R4 kde R3 , R4 a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III h2n
R1 (III) kde R1 a R2 ma3 i shora uvedený význam, neoo • · · ·
• · · · • · · • · · · · • · · · • · · · * · · ·
b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COGH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo solvát.
Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adukty molekul inertního rozpouštědla na sloučeniny obecného vzorce I, které se vytvářejí v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto příklady solvátů se uvádějí monohydráty, dihydráty nebo alkoholáty.
Jednotlivé symboly R1 , R2 , R3 , R4 , R5, RD , R7 , Rs, X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význat, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.
Symbol X znamená jednou skupinou Rs substituovanou skupinu R5, R6 nebo R7.
Symbol R5 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropy1enová, butylenová, isobuty1enová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methy1butylenová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethy1propy1enová, 1-ethylpropylenová, hexylenová, 1-, ····
2-, 3- nebo 4- methylpenty]enová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethylbutylenová, 1-ethy1 - 1 -methy1propy1enová, 1 -ethy1 - 2-methy1propy1enová, 1,1,2nebo 1,2,2-trimethy1propy1enová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R5 znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. S výhodou muže být jedna skupina CH3 ve skupině R5 nahrazena atomem kyslíku. Především s výhodou znamená R5 skupinu ethylenovou, propy1enovou, butylenovou nebo skupinu CH2-O-CH2.
Symbol R6 znamená cyk1oalkyla1kylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyk1opentylmethy1enovou, cyk1ohexylmethy1enovou, cyk1ohexylethy1enovou, cyklohexy 1 propy 1 enovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu. Nebo znamená R& cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku Cykloalkylovou skupinou je příkladně skupina cyk1opentylo vá, cyklohexylová nebo cykloheptylová.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou s výlidou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo penty1enovou, dále také ethy1enoxyskupinu, methylenů ioxyskupi nu nebo ethy1endioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Symbol Rs znamená s výhodou například skupinu COOH, COOA, například skupinu COOCH3 nebo COOC2H5, CONH2, C0N(CH3)2, CONHCH3 nebo CN, avšak zvláště skupinu COOH nebo COOA.
·· ··«.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až lf, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
Ia X skupinu R5 , fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOK, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;
Ib R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoíiiy uhlíku, skupi nu -O-CH2-CH3-, -O-CH2-O- nebo
-O-CH2-CH2-O-,
X skupinu R5, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;
lc R1 a R2 R1 a R3
Id R1 a R2 R1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoiny uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo
- 0-CH2-CH2- 0-, skupinu R5, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;
na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo
- 0-CH2-CH2- 0-, skupinu alkenylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou,
X ··«· ·· ·· • · ♦ · 9 • 99 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 99 • · * » ♦ « · · · · • · ·99 • · · · • ·
které jsou monosubstituovány skupinou Rs, R3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rs skupinu COOH nebo COOA,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;
le R1 a R3 R1 a R2
R3
R4
X na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH3-CH2-, -O-CH2-O- nebo
-O-CH2-CH2-O-, alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)2-5Rs, 4-R8-cyk1ohexy1ovou, 4-R8-fenylovou nebo 4-(Rs-methy1)feny1ovou;
| R1 a R3 | |
| R1 | a R2 |
R3
R4
X
R8 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aě 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH3-, -O-CH2-O- nebo
- 0-CHa-CH2- 0-, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)3-sRs, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku, nebo skupinu 4-R8-cyk1ohexy1ovou, 4-Rs-feny1ovou nebo 4-(R2methyl)fenylovou skupinu COOH nebo COOA.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Wey1, Methoden der organischen Chemie [líethods of Organic Chemístry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat sobě námých, zde blíže ·· ····
nepopi 30váných vari ant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R1 , R2,
R3, R4 a X uvedený vý2íiam, zvláště shora uvedený výhodný význam .
Pokud L znamená reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfony1oxyskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku (zvláště methy1 sulfony1oxyskupi nu) nebo arylsulfonyloxyskupi nu se 6 aš 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfony1oxyskupinu a dále také 2-naftalensulfony1oxyskupi nu) .
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in sítu, to znamená, Se se z reakční směsi nei2olují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například ze 4-ami no-3 - a 1koxykarbony1 pyrazolů cyklizací s nitrily a následně reakcí produktů cykli zace s oxychloridee fosforečný» (podobně jako se popisuje v publikaci Houben-Weyl, E9b/2).
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.
Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, na·· ···· ·· ·· » · « a příklad hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethy1ami η, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč-butano1: ethery jako diethy1 ether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykol monomethyl ether nebo ethylenglykolraonoethylether, ethyleny1yko1dimeth>1 e-ther (diglyue); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methy1pyrrolidon, d i methy 1 formani i d (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitroíifethan nebo nitrobenzeni estery jako ethylacetát; nebo směsí těchto rozpouštědel .
Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě 0 až 100 C.
Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, například za použití thionylchloridu a tyto chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbon itri 1y.
·* 4 ·· · • 4 • · • · • · ·*·· ·« *4
Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sul se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.
Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.
Ha druhé straně zasada obecného vzorce I se muže kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytuji fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, ha 1ogenovodíkove kyseliny, jako chlorovodíková nebo broraovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina orlofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, ara1 ifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, dieLhyloctová, malonová, jantarová, piaelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, nafta 1enmonosulfonová a nafta 1endisu1fonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátú, se může pouzí·· ·· ·· • * · · 9 9 i”·?- · · · 9 u A ' *···«· • · · · · ···· *· ·· * * ·· 9 99 9 ♦ * · · ·*♦ · · · • · · · · · • · · · · » *· · · 9 9 vat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1átkam i .
Těchto prostředku podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benaylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyct-rcltriacetát, želatina, uhlobydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pudry nebo nosní spreje. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kováte 1 ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat také k ošetřování nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cyk1oguanosinmonofosfátu (cGMP) ·♦ ·· ··«« • ··« • · ♦ k uvolnění svalového napě podle vynálezu se zpravidla 00 ma. zvláště 5 až 1OO mcj k brzdění nebo k zabránění zánětu a t í .
Sloučenin obecného vzorce I používá v dávkách přibližně 1 až 5 na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro kaědného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krysta1 izací .
Hmotová spektrometrie (MS) ; El (elektronový ráz-i onizace) M + FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Míchají se 3 g methyl-3-[7-chlor-1-methyl-3-propyl-IH-py razolo[4,3-d]pyrífflidin-5-yl]propionátu a 1,9 g 3-chlor-4-met
φ« φφφφ *φ • φφφφ • · · φ hoxybenzy 1 ain i nu (A”) v 50 Bil dimethylformamidu (DMF) při teplotě 60 C po dobu 12 hodin v přítomnosti uhličitanu draselného. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní a po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 4,6 g methyl-3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazo1 o( 4,3-d]pyr i m ιό in-5-y1)propionátu v podobě bezbarvého oleje.
Obobnou reakcí A s methyl-2-[7-chlor-1 -methy1 - 3-propy1 - 1H-pyrazolo[ 4,3-dlpyrimidin-5-y1]acetátem se získá methyl- 2 -[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl)acetát.
Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methy1-3-[7-chlor-1-methyl-3-propy1 - 1H-pyrazo1o[4,3-d]pyrimidin-5-y1]propionátem se získá methy 1-3 -Γ. 7-(3,4- methy 1 end i oxybenzyl am i no) - 1 - methyl - 3 - propyl - 1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl)propi onát.
Obobnou reakcí A s methy1 - 4-[7-ch1or-1 - methyl - 3-propy1 -1H-pyrazo1o[ 4, 3-d]pyrimidin-5-y1]butyrátem se získá methyl-4-[7-(3-chlor - 4-methoxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl)butyrát.
Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methyl - 4-[7-chlor- 1 - methyl - 3 -propyl-1H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-y1]butyrátem se získá methy 1-4-(7-(3, 4-rne thy 1 endi oxybenzy lamino) - 1 - methyl - 3 - propyl - 1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]butyrát.
Obobnou reakcí A s methyl - 5-C 7-chlor- 1 -methyl - 3-propyl- 1H-pyrazo1o[4,3-d]··· « · · * · • · · « • · φφφ • φ φ φ •φφφ φ· • φ ·« • φ φ • Φ·· · · · ······ « • · φ · · φ · ♦ · ·· φφ pyrimidin-5-yl]valerátem se získá methyl- 5 -[7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no) - 1 -methy1 -3 -propyl- 1K-pyrazo1 o(4,3-dlpyr imídin-5-yl)va1erát.
Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methy1 - 5-[7-chlor-1 -methy1 -3-propy1 -1H-pyrazolot 4, 3-d]pyriffiidin-5-y1]va1erátem se získá methyl-5-(7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no) - 1 - methyl -3-propyl-ÍH-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]va1erát.
Obobnou reakcí A s methy1-7-(7-chlor-1 - methyl - 3-propy1 - 1H-pyrazo1 o ( 4, 3-d]pyrimidin-5-y1]heptanoátem se získá methyl-7-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl)heptanoát.
Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s me thy1-7-[7-chlor-1-me thy1 - 3 -propy]- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]heptanoátem se získá methy1-7-(7-(3,4-methy1end i oxybenzy]as i no)- 1 - methyl - 3 -propyl
- 1H-pyrazo1ot 4,3-d]pyr imidin-5-yl]heptanoát.
Obobnou reakcí A s methyl - 2- (4-(7-chlor- 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)cyklohex-1-yllacetátem se získá methy1-2-(4-(7-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3propy1 - 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrímdin-5-yl ]cyk1ohex-1 -y 1 )acetát.
Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methyl -2-(4-(7- chlor- 1 - methyl - 3 -propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1)cyk1ohex- 1 -y1]acetátem se získá methyl -2-(4-(7-(3,4- methylendi oxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3 - pro pyl - 1H-pyrazolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyk1ohex- 1-yllacetát.
Obdobnou reakc í benzylami nu • 9 ·· 9999 s me Diyl-3-[7-chlor-1 - methyl -3-propyl-1H-pyrazo1oí 4,3-d]pyrirnidin-5-y11propionátetft se získá methy1-3-í 7-benzy1am i no - 1 - methyl -3-propy1 -1H-pyrazolot4,3-d]pyr imidin-5-yl]prop i onát.
s methy1 -4-t 7 - chlor- 1 -methy1 - 3-propy1 -1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-y1]butyrátem se získá methyl - 4-[7-benzylam i no-1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d]pyr imidin-5-yl]butyrát.
s methyl - 5-[7 - chlor- 1 -methy1-3-propyl- 1H-pyrazolot4, 3-d]pyrimidin-5-y1]va1erátem se získá methyl-5-[7-benzylami no-1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazolot 4,3-d]pyr imidin-5-yl]valerát.
Obobnou reakcí A s methyl - 4-[7 - chlor-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyk1ohexankarboxy1átem se získá methyl - 4-t 7 -(3-ch1or- 4-methoxybenzylamino) -1 -methy1 - 3propy1 -1H-pyrazo]ot 4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyk1ohexankarboxy1át.
a reakcí 3, 4-methy1endioxybenzy1ami nu se získá methyl-4-17-(3,4-methylendi oxybenzy1am i no) -1-methyl -3-propyl1H-pyrazolo[4,3-d] pyr imidin-5-yl]cyk1ohexankarboxy1át.
Příklad 2
Rozpustí se 4,3 g methy1 - 3-t7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 1 - methyl -3-propy1 - 1H-pyrazolo[4, 3-d]pyr imidin-5-yl]pro pionátu ve 30 ml tetrahadrofuranu (THF), přidá se 10 ml 10% roztok hydroxidu sodného a směs se míchá osm hodin při teplotě 60 C. Po přísadě 10% kyseliny chlorovodíkové se vysrážené krystaly oddělí a překrysta1uji se z methanolu, čímž se získá 3,7 g kyseliny 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)- 1 - methyl - 3··»· <·· · · • · · • · · · · ♦ » * « • · · · ·· ·«
··
- propy] - 1H - pyrazol o[ 4, 3-d] pyr íraidin-5-yl 1 prop i onové o teplotě tání 178 C.
Odpařením s odpovídajícím množstvím methanolového roztoku hydroxidu draselného se získá draselná sůl kyseliny v podobě amorfního prášku.
Obdobnou reakcí esterů, připravených podle příkladu 1, se získají následující sloučeniny:
kyše 1 i na 2-(7-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 1 -methyl - 3-propyl - 1H-pyrazo1o[4,3-d]pyr imidin-5-yl3 octová kyše lina 3-(7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propy 1 - 1H-pyrazolot 4,3-d]pyr imidin-5-yl]prop i onová, kyše lina 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 1 - methyl -3-propy1
- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y13máse1ná o teplotě tání 152 , kyše lina 4-(7-(3,4-methy1end i oxybenzy1amino)- 1 - methyl - 3-propyl
- 1H-pyrazo1 oí4,3-d]pyrimidin-5-y1]máse1ná o teplotě tání 172 , kyše lina 5-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy!am i no) - 1 - methyl-3-propyl
- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y13va1erová o teplotě tání 159 ethano1ami nová sůl kyseliny 5-[7-(3,4-methy1endioxybenzy1amino)- 1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d]pyr imidin-5-yl3 valerové o teplotě tání 160 , kyše lina 7-(7-(3 -chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propyl - 1II-pyrazo 1 o( 4, 3-d] pyr imidin-5-yl 1 heptanová, kyše lina 7-(7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propyl - 1H-pyrazo1 o[4,3-dlpyr imidi n-5-y1]heptanová, ·♦·· «· «· ·· • * · · » · · • · · « «0·· •0 · · · 0 « • · ♦ » 0 · ···· ·· ·* M
kyše1 i na 2 -í 4 -[7 -(3- chlor- 4 -rae thoxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3propyl- 1K pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyk1ohexy1 - 1 -yl)octová, kyše lina 2-(4-(7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propyl - 1H - pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyklohexy1 - 1 - y 1 )octová, kyše lina 3 -[7-benzylamí no- 1 -methy1 - 3-propyl- 1H-pyrazo1o[4, 3-d]pyr imidin-5-yl]prop i onová, kyše 1 i na 4 - [ 7-benzy1am i no-1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazoΙοί 4, 3-d]pyrimidin-5-yl]máse1ná, kyše 1 i na 5-[7-benzylamino-1 - methyl -3-propy1 -1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]va1erová o teplotě tání 185 kyše lina 4-(7-(3-ch1or- 4-methoxybenzylam i no) - 1 - methyl - 3-propyl ' K - pyra2o 1 o ( 4, 3 - d j pyr i ra i d i n - 5 - y 1 ] cyk 1 ohexanicarboxy lová, kyše lina 4-(7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no) - 1 -methy1 - 3 -pro pyl - 1H-pyrazo1oí 4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyk1ohexankarboxylová.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
cyk1ohexy1ami nová sul kyseliny 5-[7-(3-chlor-4-metoxybenzy1 amino) - 1 - methyl - 3- i sopropy1 -t H-pyrazo1o(4,3-d]pyr imidin-5-yl]o valerové o teplotě tání 148 , kyše lina 4-(7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no) - 1 - methyl - 3 - ethyl - 1H-pyrazo1 o[4,3-d]pyrimidin-5-y1]máse1ná o teplotě tání 176 , kyše 1 i na 4-(7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no) - 1 -methyl - 3- ethyl c
- 1H-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-5-y1]máselná o teplotě tání 137 kyše 1 i na 4-[7-(3- chl or - 4 - Hle thoxybenzy1amino)- 1 - ethyl - 3-methyl o
-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]máse1ná o teplotě tání 206 ·· ··♦ ·* *··· ·· ·· ···· · « · *· Λ * ♦ · · · ··« « » φ * ··*♦♦<·♦·«· © .· Λ _ · · * · · · » (Ί · *· ·· «· »i »·* 4 ·· kyselina 4-(7-(3,4- methylendi oxybenzylam ino)- 1-ethyl - 3-methy1 - 1H-pyrazo1 o(4,3-dlpyriraidin-5-y11máse1ná, o teplotě Láni 177 kyše lina 4-[7-benzylamino-1 -methy1 - 3- ethyl - 1H-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-5-y13máse1ná o teplotě tání 208 kyše lina 4-(7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)- 1 - methyl - 3-methy1 -1H-pyrazo1o[4,3 - dlpyrimidin-5-y11máse1ná o teplotě tání 250 , kyše 1 i na 4-(7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-methyl β
- 1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y11máse1ná o teplotě tání 225 kyše 1 i na 4 - (7-benzy1am i no - 1 - methyl - 3- methyl -1H-pyrazoloβ [4,3-dlpyrimidin-5-y11máse1ná o teplotě tání 201 kyše 1 ina 5 - í 7 - ·'. 4- me thoxy benzy lam i no) - 1 - methy i - 3 - propy 1 - 1Hpyrazo1o[4, 3 - dlpyrimidin-5-y1]valerová o teplotě tání 160 , kyše lina 5-(7-(3-methoxybenzy1am i no) - 1 -methy1 -3-propyl- 1Hpyrř,zolo(4, 3-d]pyriBidin-5-yl]valerová o teplotě tání 141 kyše lina 5-[7-(4-chlorbenzy1amino-1-methyl-3-propyl-1H-pyra zolo[4,3-dlpyrimidin-5-y1]va1erová o teplotě tání 148 kyše lina 5-(7-( 3 - chl orbenzy 1 ant i no - 1 - methyl - 3-propyl - 1H - pyrazoc
1o[4,3- dlpyrimidin-5-y11va1erová o teplotě tání 151
Příklad 3
Směs 1,8 g methy1 - 4-[7-chlor- 1 -methy1 - 3-propy1 - 1H-pyrazolΟΙ 4, 3 - dl pyr i m i d i n - 5-y 1 1 f eny 1 karboxy 1 átu (B) a 1,5 g 3-chlor4-methoxybenzy1ami nu ve 20 ml N-methy1pyrro1 i donu se udržuje 4 hodiny na teplotě 110 C. Po vychladnutí se směs podrobí obvyklému zpracování a získá se 2,2 g methy1 - 4-[7-í3-chlor-4methoxybenzy1am i no- 1 -methyl - 3 -propy1 - 1H-pyrazolo[4, 3-dlpyr i m i ·· • · • · • · · · • · · · ·· ·· ο· ···· • · • · • · • · · · • t ·β • · ·· • · · • · • · • · ···· ·· ·· • 11 d i η - 5 - v 1]benzoátu.
Obdobně jako podle příkladu 2, se z 1,2 g esteru získá 1,0 g ethanolaminové sol i kyseliny 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylani i no - 1 - methyl - 3-propy1 - 1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]benzoové o teplotě tání 139 C.
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí (B) a 3,4“methylend i oxybenzy1ami nu methyl - 4-(7- (3,4- methy1end i oxybenzy lamí no) -1 - methyl - 3-propy1 - 1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5 -yllbenzoát a hydrolýzou esteru se získá kyselina 4-(7-(3,4- methylend i oxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propy1 -1H-pyrazo1 o[ 4, 3 - dlpyr imidin-5-yl]benzoová.
Obdobně se získají další sloučeniny:
glutaaii nová sůl kyseliny 4-(7-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no-1 - methy 1 -3- propyl - 1H- pyrazolo[ 4, 3-d] pyr imidin-5-y'l ] fenyl octové a
o teplotě tání 114 C a kyše 1 i na 4-[7-(3,4-methylendi oxybenzy1aaino) - 1 - methyl - 3- pro pyl - 1 H - pyrazo 1 o [ 4, 3-d] pyr i ia i d i n - 5 - yl líenyloctova.
Př í k1 ad 4
Jeden ekvivalent kyseliny 3-[7-( 3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazo1o[4, 3-d]pyr imidin-5-yl3 pro pionové a 1,2 ekvivalenty thionylchloridu se míchají dvě hodiny v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3-[7-(3 -chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 1 -me thy1 - 3-propy1 -ÍH-pyrazolo[4,3-dlpyrifflidin-5-y1]propi ony1chlorid. Produkt se vnese do vodného amoniaku a směs se míchá jednu hodinu a po obvyklém zpracování se získá 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no) - 1 -methyl - 3 -propyl- 1H-pyrazolol4,3-d]pyr imidin-5-yl]prop i onam i d,
9 9999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 · · · · • · · · 9 999
Př í k1 ad 5
Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxa1γ1chloridu se rozpustí v acetonitrilu při teplotě O C. Přidá se 1 ekvivalent 3 -[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)- 1 -methy1 - 3-propyl- 1H-pyra zol o[ 4, 3 - dl pyr i m i d i n - 5 - y 1 1 prop i onam i du . Směs se míchá dále jednu hodinu. Po obvyklém zpracování se získá 3-[7-(3-chlor-4methoxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propy1 - 1H-pyrazo1 o[ 4, 3-d]pyr i midin-5-yl1 pro?i on i tr i 1 .
Příklad 6
Obdobně jako podle povídajících derivátu z/iaair.eM následuj ící příkladů 1, 2 a 3 se získají reakcí odchlorpyrimidi nu s 3 , 4-ethy1endioxybenkarboxylové kysel ir»y: kyše lina 4-(7-(3,4-ethy1end i oxybenzylamino) -1 -methy1 - 3 -propy1 -IH-pyrazo1o[4,3-dlpyr imidin-5-yl1máse 1 ná, kyše lina 3-[7 -(3, 4 -ethy1end i oxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3 -propyl- 1H-pyrazo1o[4,3-dlpyr imidin-5-yl1propionová, kyše lína 5-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3 -propyl- 1K-pyrazolo[4,3 -d]pyr imidín-5-yl1va1erová, kyše lina 7-[7 -(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazo1o[4,3-dlpyr imidin-5-yl1heptanová, kyše lina 2-(4-(7-(3,4-ethylend i oxybenzy1am i no)- 1 -methy1 -3propy1 - 1H-pyrazo1o[4,3-dlpyr imidin-5-yl)cyk1ohexyl- 1 -yloctová, kyše 1 i na 4-(7-(3,4-e thylend i oxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazo1 o[4,3-dlpyr i ffl i d i n - 5 - y 11cyk1ohexankarboxy1ová, kyše lina 4-(7-(3,4 - ethylendi oxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propyl·· ··· ·
-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová, kyše 1 i na 4-(7-(3,4-ethylend i oxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazo1 o [ 4,3 - d ]pyr imidin-5-yl]fenyloctová.
Obdobně se získají reakcí se 3,4-dichlorbenzylaminem následující sloučeniny· kyše 1 i na 4-(7-(3,4-dichlorběnzylam i no)- 1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazo1o[4,3-d]pyrimidin-5-y1]raáse1ná o teplotě tání 209 kyše lina 3-(7-(3,4-dichlorbenzy1am i no)- 1 -methy1 - 3-propyl- 1H-pyrazo1o[ 4,3-d]pyr imidin-5-yl]propi onová, kyšelina 5-(7-(3,4-di chlorbenzy1am i no)- 1 - methyl -3-propyl- 1H-pyrazolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl]va1erová, kyše lina 7-(7-(3, 4-di chlorbenzy1am i no)- 1 -methy1-3-propyl- 1M - pyrazo lo[4, 3-d] pyr imídin-5-yl] hept áriová, kyše lina 2-(4-(7-(3,4-dichlorbenzy1am i no) - 1 -methy1 - 3-propy1 -1H-pyrazo1 o[4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyk1ohexy1 - 1 -y1)octová, kyše lina 4-(7-(3,4-di chlorbenzy1ami no)- 1 - methyl -3-propyl- 1H-pyrazo1o[4,3-d]pyr imidi n-5-yl]cyk1ohexankarboxylová, kyše lina 4-(7-(3,4-di chlorbenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propy1 -1H-pyrazolo(4, 3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová, kysel i na 4-(7-(3,4-di chlorbenzy1am i no) - 1 -me thyl- 3-propy1 - 1H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová.
Obdobnou reakcí s 3-chlor-4-ethoxybenzy1aminem se získají následující sloučeniny:
kyselina 4-(7-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propy1 24 • ·
- 1Κ - pyrazol ο[ 4, 3-d] pyr imidiri-5-yl] máse 1 ná, kyše lina 3-(7-(3-chlor-4-ethoxybenzy1ami no) - 1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]propi onová, kyše lína 5-(7-(3-chlor- 4-e thoxybenzy1am ino)- 1 -methy1 - 3-propyl- 1H-pyrazolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl]valerová, kyše lina 7-(7-(3 - chlor- 4-ethoxybenzy1ami no) -1 -methy1 - 3-propyl- 1H-pyrazo1 o[4,3-d]pyr imidin-5-yl]heptanová, kyše 1 i na 2-(4-[7-(3-chlor- 4-e thoxybenzy1am i no) - 1 - methyl -3propyl- 1H-pyrazo1 o [ 4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyk1ohexy1 - 1 - y 1 1 octová, kyše lina 4-(7-(3 -chlor-4-ethoxybenzy1am í no)- 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazolot 4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyk1ohexankarboxy1ová, kyselina 4-(7-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propyl- i H-pyrazolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl3 benzoová, kyše lina 4-(7-(3 - chlor - 4-ethoxybenzy1am ino) - 1 - methyl - 3 -propy1 - 1 ii pyrazol ol 4, 3-d] pyr - iaidin-5-yl 3 fenyl octová.
Obdobnou reakcí se 3-chlor-4-isopropoxybenzy1aminem se získají následující sloučeniny:
kyše 1 ina 4-(7-(3-chlor-4-i sopropoxybenzy1am ino)- 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]máse1ná, kyše lina 3 · [ 7- ( 3- chl or - 4- i sopropoxybenzy 1 am i no) - i - methyl - 3 -propy1 - 1H-pyrazolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl]propionová, kyše 1 i na 5-[7 - ( 3-chlor- 4-i sopropoxybenzy1am i no)- 1 - methyl -3-propy1 - 1H-pyrazo1 o [ 4,3-d]pyr imidín-5-yl]valerová, kyše 1 ina 7 ·· [ 7 - ( 3 - ch 1 or - 4- i sopropoxybenzy 1 am i no) - 1 - methyl - 3 -propy1-1H-pyrazo1o[4,3-d]pyr imidin-5-yl]hepLanová,
4· 44
4 4
4 4 4 4
4444
4 4
4 4
4 4
4 · 4
4 4 4 • 4
4
4444 44
kyše lina 2-(4-17-(3-chlor-4-i sopropoxybenzylamino) - 1 - methyl -3 - propy 1 - 1H - pyrazo 1 o [ 4, 3-d] pyr iraidin-5-yl 3 cyk 1 ohexy 1-1-yl)ocíová, kyše 1 i na 4-[7-(3-chlor- 4-i sopropoxybenzy1am i no) - 1 - methyl -3-propyl- 1H -pyrazolo[4,3- dlpyr imidin-5-yl]cyk1ohexankarboxy1ová, kyše lina 4-17-(3-chlor-4-i sopropoxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propyl-IH-pyrazolo14,3-d]pyr imidin-5-yl1benzoová, kyše lina 4-17-(3-ch1or- 4-i sopropoxybenzy1am i no) - 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazolo14, 3- dlpyr ímidin-5-yl]f eny1 octová.
Příklad 7
Obdobně ;·ι\ο podle příkladu 1 a 3 se získá ethanolová sůl kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)- 1 -methyl - 3 -propy1 - 1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-ylmethoxy 3 octové o teplotě tání 133 C.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky·'
Příklad A: Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kysel inou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B: Cípky
Roztaví sc směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se
100 g sojového lecitinu a 1400 foraiček a nechá se vychladnout č i nné 1átky.
g kakového másla, vlije se do Každý čípek obsahuje 20 mg úPříklad C'· Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriu»dihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatse 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkorní dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
riumhydrogenfosfátu niuffichloridu v 940
Příklad D= Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 < vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E: Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a O, 1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F: Povlečené tablety
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G- Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želá• · ··· · tiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H; Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulί, lyofi lisuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I: Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 1O ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně O,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využi tel nos.t
Derivát pyrazo1o[4,3-dlpyrimidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou pro výrobu farmaceutických prostředků pro pro inhibici růstu neoplastických buněk, pro ošetřování a/nebo profylaxi rakovinových nemoci, pro ošetřování prekancerogenních poškození a pro řízení apoptozy lidských buněk.
·· · ·· · · 9 9 * · · ♦ » · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · • · · · · · · · 9 9 · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 yv &e<n. ρ λ τ Ξ ;; τ o v
1. Použití derivátů pyrazo1 oí4,3-d]pyriraidi nu obecného vzorce I
R4 kde znamená
R1 , R2 ri<A sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo a tom Ha 1 , nebo
R! a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, ·CH2-0-CH2-. -O-CH2-O- nebo
-O-CH2-CH2-O-,
R2 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
X skupinu R5, Ró nebo R7 monosubstituovanou skupinou Rs.
R£
R
1ineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo S0 skupinou, skupinu cykloalkylovou. nebo cyk1oaIky1 a 1ky1enovou s 5 až 12 atomy uhl íku,
R skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou, • · 9 99 9
9 9 9 9
99 99 99
Ra skupinu COOH, COOA, COHHz, CONHA, CON(A)2 nebo CH,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jejich fyziologicky přijatelných solí léčiv pro inhibici růstu neoplastických a solvátů pro přípravu buněk.
2. Použití derivátů pyrazolo[4,3-dlpyrimidi nu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
X skupinu R5, fenylovou nebo feny1methy1ovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Použití derivátů pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo - O-CH2-CH2- O-,
X skupinu R5, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
4. Použití derivátů pyrazo1o[4,3-d]pyrimidinu podle nároku obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo - O-CHz-CH3-0-,
X skupinu R5, fenylovou nebo feny1methy1ovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2,
CONHA nebo CN •4 4444
4 4
4
4
44 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
5. Použití derivátů, pyrazo 1 o[ 4, 3-d] pyr i m i d i nu podle nároku obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 R1 a R2
X
R3
R4
Rs
A
Kč 1 na sobě nezávisle H, A, OH, 0A nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH3-CH2-, -O-CH2-O- nebo - 0-CH2-CH2-O - , skupinu a 1keny1enovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklo hexylovou, fenylovou nebo feny1methy1ovou, které jsou monosubstituovány skupinou Rs, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom flujru, chloru, trasu nebo jodu i symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
6. Použití derivátů pyrazolo[4,3-d]pyrimidi nu podle nároku obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, 0A nebo Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo - 0-CH2-CH2-O-,
R3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X skupinu -(CH2)2-5RS, 4-Rs-cyklohexylovou, 4-Rs-feny1ovou nebo 4-(Rs-methy1)fenylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
7. Použili derivátů pyrazolo[4,3-d]pyrimidi nu podle nároku obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, 0A nebo Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo - O-CH2-CH2-O-, φ φ · φ ·· · · • ΦΦΦΦΦ''. · ♦ Φ φφ Φ Φ · Ο · ♦ · φ φ
ΦΦ ΦΦΦ · Φ ΦΦΦ Φ Φ
Φ ΦΦ «»·· φφφφ • ΦΦΦ Φ· · # · Φ ΦΦ ΦΦ
| R-· | a 1kylov o u | s k u i, | i nu s 1 | ώ ó a L | ony uhl í ku, |
| R4 | alkylovou | skup | i nu s 1 | ci O f á L | ony uhliku, |
| zh | skupinu - | ( CHz > | z-oRs, | pí* i čemž | jedna skupina CHs může |
| být nahrazena | ét Lomem | kys1 í ku, | nebo skupinu 4-Rs-cyk- |
lohexyiovou, 4-R®-£ sny 1ovou nebo 4-(R2-methy1)feny1 ovou
R8 skupinu COOH nebo COOA, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
8. Použití derivátu pyrazoloí4,3-d]pyrimidinu podle nároku obecného vzorce I, ze souboru zahrnujícího (a) 5-17-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 1 -methy1 - 3-propyl- 1K-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]pentánovou kyše linu, ( b) 4-[7 -(3 -chlor- 4-methoxybenzylamino) - 1 - methyl - 3-propyl - 1H-pyrazo1 o[4,3- dlpyr imidin-5-yl]benzoovou kyše 1 inu,
c) 4 1 7 - ( 3 , 4 -mel :iy 1 end i oxybenzy lamino) - 1 -metliyl - 3- propy 1 - 1H-pyrazo1 o[4, 3-d1pyrimidin-5-yl1máse1nou kyše 1 i nu, ( d1 5 - l 7 - ( fce nzylamino)-1-fflethy1 - 3 -propy1 - 1H-pyrazolo(4,3 -d] pyr imidin-5-yl]pen Lanovou kysel inu, { e ) [ 7 - ( 3 - ch 1 or ·· 4 - me t boxy benzyl am i no) - 1 - methy 1 - 3 - propy 1 - 1H-pyrazo1oí 4, 3-d]pyr imidin-5-ylmethoxy]octovou kysel inu.
9. Použití derivátů pyrazo1o[4,3 - dlpyrimidi nu obecného vzor c e I
R4 kde znamená
R1 , R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo φφ «φ ·· φφ φ · φ φ · * φ φφ · φ φφφφ • φ φ φ «
ΦΦΦ φφφφ
Φ Φ φ · * φ a
ΦΦΦ» Φ· ·» ΦΦ
R1 a R·3 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoniy uhlíku, -O-CH2-CH2-, ~ CH2 - O - €Ha - , -O-CH2-O- nebo
-O-CH2-CH2-O-,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
X skupinu R5, R6 nebo R-7 monosubst i tuovanou skupinou R8 ,
R5 lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny Ciíz mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo SO skupinou,
R6 skupinu cyk1oa1ky1ovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,
R' skupinu fenylovou nebo fenylmethy1ovou,
Rs skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování a/nebo profylaxi rakovinových nemocí.
10. Použití derivátů pyrazo1oí4,3-d]pyrimidi nu podle nároku 9 obecného vzorce I, kde znamená
X skupinu R5, fenylovou nebo feny1 methylovou, která je substi tuována skupinou COOH, COOA, CONH3, CONA2, CONHA nebo CN a ostatní symboly mají v nároku 9 uvedený význam.
Použití derivátů pyrazoloi4,3-d]pyriBidinu podle nároku
4 9994
4
9 9 4 9 9 4 4 4 4 9
449944 44 99 44 4» obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo - O-CH2-CH2- O-,
X skupinu R5, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONHa, C0NA2, CONHA nebo CN a ostatní symboly mají v nároku 9 uvedený význam.
12. Použití derivátů pyrazoloí4,3-dlpyrimidi nu podle nároku 9 obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-0- nebo - O-CH2-CH2-O - ,
X skupinu R5, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2. CONHA nebo CN a ostatní symboly mají v nároku 9 uvedený význam.
13. Použití derivátů pyrazo1 oí4,3-d3pyrimidi nu podle nároku 9 obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 R1 a R2
X
R3
R4 rS
A
Hal a os tatn na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo - 0-CH2-CHz~O-, skupinu alkeny1enovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklo hexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, které jsou nonosubstituovány skupinou Rs, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu í symboly mají v nároku 9 uvedený význam.
« « ♦ »
14. Použití derivátů pyrazol o[ 4, 3 - dl pyr- i m i d i nu podle nároku obecného vzorce I, kde znauená
99 99 99 99
9 9 9 · 9 9 9 9 9.
♦ ♦ · · 9 99 9 9 9 * *· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 9 9 9
99·9 9 9 99 ·9 99 9 9.
| R1 | a R2 | na sobě nezávisle H, | A, OH, OA nebo Hal, | nebo |
| R1 | a R2 | spolu dohromady skupinu alkylenovou se | 3 až 5 atomy | |
| uhlíku, -O-CH2-CH2-, | -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, | |||
| R3 | alkylovou skupinu s | 1 až 6 atomy uhlíku, | ||
| R4 | alkylovou skupinu s | 1 až 6 atomy uhlíku, |
X skupinu -(CH2)2-sRs, 4-Rs-cyk1ohexy1ovou, 4-Rs-feny1ovou nebo 4-(Rs-aethyl)fenylovou a ostatní symboly mají v nároku 9 uvedený význam.
15. Použití derivátů pyrazo1 o[4,3-d]pyrimidi nu podle nároku 9 obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CHz-0-,
R3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,
X skupinu - i CR2 5 2 - s'R8 , přičemž jedna skupina CHz můž?
být nahrazena atomem kyslíku, nebo skupinu 4-Rs-cykiohexylovou, 4-Rs-feny1ovou nebo 4-(Rs-methyl)feny1ovou,
Rs skupinu COOH nebo COOA a ostatní symboly mají v nároku 9 uvedený význam.
16. Použití derivátů pyrazo1 o[4,3-d1pyrimidi nu podle nároku obecného vzorce I, se souboru zahrnujícího (a) 5 - [ 7 - ( 3 - chl or -4- metboxybenzy1 am i no) - 1 - methyl - 3- propyl - 1H-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-y11pentanovou kyselinu, ( b) 4-17-(3 - chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1 - methyl -3-propyl- 1H-pyrazo1 o[4,3-dlpyr imidin-5-yl1 benzoovou kyše 1 i nu, (c) 4-17-(3,4-methy1endi oxybenzy1am ino) - 1 - methyl -3 -propyl-1H-pyrazo1o[4,3-dlpyr i m idi n-5-y11máse1nou kyše 1 i nu, ·♦ «·»♦ • 9 99 9« 9* • 999 ♦ · 9 99 9
9 9 * 999 9 9 9 * •9 999 99 999 9 9
99 999· 9999 *999 99 99 99 99 »' í cl) 5 -(7 -í be nzy1am i no) - 1 - me thy 1 - 3 - propy 1 ·· 1 H~ pyrazo I oí 4. 3 - dl pyriaidin-5-ylJpentanovou kysel inu, ( e) L 7-(3-chlor- 4- isethoxybenzy lamino) - 1 - met hy 1 - 3 - propy 1 - 1H-pyrazolo[4,3 - d ]pyrimidin-5-ylmetboxy]octovou kysel inu.
17. Použití derivátů pyrazo1 o[4,3-dlpyrimidinu obecného vzorce I
kde znamená
R1 , R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo
R1 a R3 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoiay uhlíku, -O-CH3-CH3-, -CH2-O-CH3-, -O-CH2-O- nebo
- 0 -CHz-CH2- 0-,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
X skupinu R5, Ró nebo R7 monosubstituovanou skupinou R8 ,
R5 lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo SO skupinou,
Rň skupinu cykloalkylovou nebo cyk1oa1ky1 a1ky1enovou s 5 už 12 atomy uhlíku, «4 ·· ·· ·· · 4 4 4 · · 9 4 4 4
U?-O 4 4 4 · 4 ··· 4 4 4 *4 444 44 4 4 4 4 4
44 4444 · * · 4
4 4 44 4 · 44 44 44 ··♦·
Ry skupinu fenylovou nebo feny1 methyl ovou,
R8 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování prekancerogenních poškození.
18. Použití derivátů pyrazo1o[4,3-d]pyrimidi nu podle nároku 17 obecného vzorce I, kde znamená
X skupinu R5 , fenylovou nebo feny1 methylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONHz, COUA2, CONHA nebo CN a ostatní symboly mají v nároku 17 uvedený význam.
19. Použití derivátů pyrazolo[4, 3-d]pyrimidinu podle nároku 17 obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo - O-CH2-CH2-0 -,
X skupinu R5, fenylovou nebo feny1 methylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2. CONHA nebo CN a ostatní symboly mají v nároku 17 uvedený význam.
R1
R1
Použití derivátů pyrazo1 o[4, 3-d]pyrifflidi nu podle nároku obecného vzorce I, kde znamená a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- nebo - O-CH2-CH2- O-, skupinu R5, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, C0NH2, C0NA2,
Claims (6)
- a ostatní symboly mají v nároku 17 uvedený význam.21. Použití derivátů pyrazo1oí4,3-d]pyrimidi nu podle nároku 17 obecného vzorce I, kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, neboR1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atomy uhlíku, -O-CH
- 2-CH2-, -O-CH2-O- nebo - O-CH2-CH2* O-,X skupinu a1kenylenovou se 2 aš 5 atomy uhlíku, cyklo hexylovou, fenylovou nebo feny1methy1ovou, které jsou
monosubst i tuovány skup i nou R® , R3 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku R3 skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku Hal atom fluoru, chlor 'u, bromu. nebo jodu a ostatní symboly mají v nároku 17 uvedený význam.22. Použití derivátu pyrazolo[4, - 3-d]pyrimidinu podle nároku 17 obecného vzorce I, kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, neboR1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atomy uhlíku, -O-CH3-CH2-, -O-CH3-O- nebo - 0-CHz-CH2-0-,R3 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,X skupinu -(CHzJz-sR®, 4-Rs-cyk1ohexy1ovou, 4-Rs-fenylovou nebo 4-(Rs-methy1)feny1ovou a ostatní symboly mají v nároku 17 uvedený význam.23. Použití derivátů pyrazolo[4,3-d1pyrimidi nu podle nároku 17 obecného vzorce I, kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, neboR·· a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy • 444 uhlíhu, - O -Ctia·CHz .alkylovou skupinu s alkylovou skupinu s skno i nu ·- ( CH2 ) z - s R3 , být nahrazena atomem-O-CK2-O- nebo - 0- CH.až 6 atomy uhlíku, •4 4« 44 44 «444*4 «44 44 4 • 44 44* 4 4 44 ·
- 4 4 444 44 444 4 44 44 4444 4 4 · <• 4 4 4 44 4 · 44 44 4 <R4 až b atomy uhlíku, přičemž jedna skupina kyslíku, nebo skupinuCH2 nuže 4-Rs-cyk1ohexy1ovou, 4-R®-feny1ovou nebo 4-(Rs-methyl )feny1ovou,R® skupinu COOH nebo COOA a ostatní symboly mají v nároku 17 uvedený význam.24. Použití derivátů pyrazo1 o[4,3-dlpyrimidi nu podle nároku17 obecného vzorce I, ze souboru zahrnujícího (a) 5- 1 7 - ( 3-chlor- 4-methoxybenzylamino)-1 -methyl - 3 -propyl- 1H-pyrazo1o[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanovou kyše linu, (b) 4- 17 -(3-ch1or- 4 -methoxybenzy!amino) - 1 -methyl-3-propy1 - 1 K - pyraso 1 o [ 4, 3 - d 1 pyr i ia i d i n - 5 - y 1 1 oenzoovou kyše 1 i nu, { c) 4- [ 7 - ( 3, 4 - tne thy i end i oxybenzy 1 amino) - 1 - methyl -3- propyl - 1 H - pyrazo 1 o [4, 3 - d j pyr i ffi i d i n - 5 - y 1 1 máse 1 nou kyše 1 i nu, ( d) 5-17-(benzylamino)-!-methyl - 3 -propy1 - 1H-pyrazo1o[4, 3-d]pyr i m i d i r- 5 -y11penLanovou kyše 1 i nu, ( e) [ 7 - ( 3 - clil or - 4 - me thoxybenzy 1 amino) - 1 - methyl - 3 - propy 1 - 1 Η -pyrazoI o14,3-d]pyr imidin-5-ylmethoxy]octovou kyše linu.25. Použití derivátů pyrazo1o[4,3-d1pyrimidi nu obecného vzorce IR4 kde znamená na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo
- 9 9 · * ·· · 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 999 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · • · · 9 9 9 9 9 9 9 99999 99 99 99 99 99 # * MOR1 , R·R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoaiy uhlíku, -O-CH3-CH2-, -CH2-O-CH3-, -O-CH2-O- nebo-O-CH2-CH2-O-,R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,X skupinu R5, R6 nebo R7 monosubstituovanou skupinou Rs,R5 lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až
- 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo SO skupinou,R6 skupinu cyk1oa1ky1ovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy ulil íku,R7 skupí nu fenylovou nebo feny1 methylovou,Rs skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv pro řízení apoptozy lidských buněk.26. Použití derivátů pyrazolo(4,3-d]pyrimidi nu podle nároku 25 obecného vzorce I, kde znamenáX skupinu Rs, fenylovou nebo feny1methy1ovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH3, CON.A3, CONHA nebo CN a ostatní symboly mají v nároku 25 uvedený význam.• fc fcfc fcfc fcfc • fcfc fc · fcfc fcfc * · «fcfcfc • fc fcfcfc fcfc « • fcfc · fc · « • fcfcfc fcfc fcfc fcfc • fc fcfc ♦ ··>27. Použití derivátů pyrazo1 o[4,3-d]pyriraidi nu podle nároku 25 obecného vzorce I, kde znamenáR1 a R·2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo - O-CH2-CH2-O-,X skupinu R5 , fenylovou nebo fenylmethy1ovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN a ostatní symboly mají v nároku 17 uvedený význam.28. Použití derivátu pyrazo1 o[4,3-d]pyrimidi nu podle nároku 25 obecného vzorce I, kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, neboR1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy „bliku, -O-CH2 -CK2-, -O-CK2-O· nebo - 0-CH2 - CH;3 - 0-,X skupinu R5 , fenylovou nebo fenylmethy1ovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA3, CONHA nebo CN a ostatní symboly mají v nároku 25 uvedený význam.29. Použití derivátu pyrazo1o[4,3-d]pyrimidi nu podle nároku 25 obecného vzorce I, kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo - 0-CH2-CH2-0-, skupinu alkeny1enovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklo hexylovou, fenylovou nebo fenylmethy1ovou, které jsou monosubstituovaný skupinou Rs, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R3R4Ha 1 atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10060388A DE10060388A1 (de) | 2000-12-05 | 2000-12-05 | Verwendung von Pyrazolo [4,3-d]pyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031752A3 true CZ20031752A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=7665844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031752A CZ20031752A3 (cs) | 2000-12-05 | 2001-11-09 | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040023991A1 (cs) |
| EP (1) | EP1339410A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004523493A (cs) |
| KR (1) | KR20030055338A (cs) |
| CN (1) | CN1479619A (cs) |
| AU (1) | AU2002216033A1 (cs) |
| BR (1) | BR0115911A (cs) |
| CA (1) | CA2436916A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031752A3 (cs) |
| DE (1) | DE10060388A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302645A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004907A (cs) |
| PL (1) | PL361890A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003119546A (cs) |
| SK (1) | SK8072003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002045716A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200305181B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| DK1348707T3 (da) * | 2002-03-28 | 2010-12-13 | Ustav Ex Botan Av Cr V V I Inst Of Ex Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pro | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres terapeutiske anvendelse |
| KR100468352B1 (ko) * | 2002-09-24 | 2005-01-27 | 한국과학기술연구원 | 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 |
| EP1475094B8 (en) * | 2003-05-06 | 2011-01-12 | Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidines, process for their preparation and methods of use |
| MX2010007523A (es) * | 2008-01-11 | 2010-08-18 | Natco Pharma Ltd | Nuevos derivados de pirazolo[3,4-d]pirimidina como farmacos anticancer. |
| CN116854693A (zh) * | 2016-09-30 | 2023-10-10 | 阿沙纳生物科学公司 | P2x3和/或p2x2/3化合物及方法 |
| PT3823623T (pt) * | 2018-07-20 | 2025-01-06 | Merck Patent Gmbh | Composto de amino-pirimidina substituído para usar num método para o tratamento e a prevenção da esclerose múltipla |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1530747A (en) * | 1976-04-05 | 1978-11-01 | Massachusetts Inst Technology | Pharmaceutical composition |
| CA2238283C (en) * | 1997-05-30 | 2002-08-20 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions |
| US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
-
2000
- 2000-12-05 DE DE10060388A patent/DE10060388A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-09 KR KR10-2003-7007498A patent/KR20030055338A/ko not_active Withdrawn
- 2001-11-09 BR BR0115911-9A patent/BR0115911A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-09 CZ CZ20031752A patent/CZ20031752A3/cs unknown
- 2001-11-09 US US10/433,678 patent/US20040023991A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-09 MX MXPA03004907A patent/MXPA03004907A/es unknown
- 2001-11-09 PL PL01361890A patent/PL361890A1/xx unknown
- 2001-11-09 HU HU0302645A patent/HUP0302645A3/hu unknown
- 2001-11-09 JP JP2002547500A patent/JP2004523493A/ja active Pending
- 2001-11-09 EP EP01999373A patent/EP1339410A1/de not_active Withdrawn
- 2001-11-09 RU RU2003119546/15A patent/RU2003119546A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-11-09 AU AU2002216033A patent/AU2002216033A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-09 CN CNA018200737A patent/CN1479619A/zh active Pending
- 2001-11-09 CA CA002436916A patent/CA2436916A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-09 WO PCT/EP2001/013036 patent/WO2002045716A1/de not_active Application Discontinuation
- 2001-11-09 SK SK807-2003A patent/SK8072003A3/sk unknown
-
2003
- 2003-07-03 ZA ZA200305181A patent/ZA200305181B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040023991A1 (en) | 2004-02-05 |
| PL361890A1 (en) | 2004-10-04 |
| MXPA03004907A (es) | 2003-09-05 |
| CA2436916A1 (en) | 2002-06-13 |
| AU2002216033A1 (en) | 2002-06-18 |
| WO2002045716A1 (de) | 2002-06-13 |
| JP2004523493A (ja) | 2004-08-05 |
| EP1339410A1 (de) | 2003-09-03 |
| SK8072003A3 (en) | 2003-10-07 |
| RU2003119546A (ru) | 2004-12-27 |
| ZA200305181B (en) | 2004-10-04 |
| DE10060388A1 (de) | 2002-06-06 |
| HUP0302645A3 (en) | 2005-05-30 |
| KR20030055338A (ko) | 2003-07-02 |
| BR0115911A (pt) | 2004-02-25 |
| HUP0302645A2 (hu) | 2003-11-28 |
| CN1479619A (zh) | 2004-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6420368B1 (en) | Thienopyrimidines | |
| SK7352003A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| US6787548B1 (en) | Thienopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors | |
| AU773878B2 (en) | Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines | |
| RU2224760C2 (ru) | Конденсированные тиенопиримидины с ингибирующим фосфодиэстеразу V действием, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| JP2004525890A (ja) | ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンおよびエンドセリンレセプターアンタゴニストまたはチエノピリミジンおよびエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む医薬製剤 | |
| CZ20031752A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| US20040077664A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates | |
| CZ20031668A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| KR20020026011A (ko) | 티에노피리미딘의 용도 | |
| SK3372003A3 (en) | Thienopyrimidine derivative, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same |