CZ20031668A3 - Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu - Google Patents
Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031668A3 CZ20031668A3 CZ20031668A CZ20031668A CZ20031668A3 CZ 20031668 A3 CZ20031668 A3 CZ 20031668A3 CZ 20031668 A CZ20031668 A CZ 20031668A CZ 20031668 A CZ20031668 A CZ 20031668A CZ 20031668 A3 CZ20031668 A3 CZ 20031668A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- pyrazolo
- propyl
- pyrimidin
- chloro
- Prior art date
Links
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims abstract 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract 2
- -1 3-chloro-4-methoxybenzylamino Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DRZWRYBYLHEFQV-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoic acid Chemical compound N1=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 DRZWRYBYLHEFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGIJIXPDDMRERS-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 JGIJIXPDDMRERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- UYKPNTVWIUIXFD-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-ethoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(CN)C=C1Cl UYKPNTVWIUIXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVIKRQERQOQKJ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CN)C=C1Cl IMVIKRQERQOQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMMUCJDJCZJDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[7-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound N1=C2C(CCC)=NN(C)C2=C(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)N=C1C1CCC(=CC(O)=O)CC1 RLMMUCJDJCZJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OETPAAJQWUXFSB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[7-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound N1=C(C=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OCC)C(Cl)=C1 OETPAAJQWUXFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAZIQFITFHVMDE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound N1=C(C2CCC(CC2)=CC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 CAZIQFITFHVMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFZVJKHTQXNLW-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound N1=C(COCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LIFZVJKHTQXNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical class ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BINILIIYBWFRJV-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(benzylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propanoic acid Chemical compound N1=C(CCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=CC=C1 BINILIIYBWFRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOACCXJAFOKIFH-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propanenitrile Chemical compound N1=C(CCC#N)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 XOACCXJAFOKIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPOSHWLBWMLPON-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propanoyl chloride Chemical compound N1=C(CCC(Cl)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 FPOSHWLBWMLPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- DEFDGMLOEKNAQT-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoic acid Chemical compound N1=C2C(CCC)=NN(C)C2=C(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)N=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DEFDGMLOEKNAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJXCBVCAWXTDO-UHFFFAOYSA-N C1OC=2C=C(CNC=3C4=C(N=C(N3)CCCCCCC(=O)O)C(=NN4C)CCC)C=CC2O1.C(CCCCCC)(=O)O Chemical compound C1OC=2C=C(CNC=3C4=C(N=C(N3)CCCCCCC(=O)O)C(=NN4C)CCC)C=CC2O1.C(CCCCCC)(=O)O MFJXCBVCAWXTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZMEVOVCBJNKM-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CN=CN=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CN=CN=C1 LUZMEVOVCBJNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXPXEXMFOTUOT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)CCCCC(=O)O)C(=NN3C)CCC)C=CC1OC(C)C.C(CC)(=O)O Chemical compound ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)CCCCC(=O)O)C(=NN3C)CCC)C=CC1OC(C)C.C(CC)(=O)O CYXPXEXMFOTUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJYPXHATQGLGLF-DFWYDOINSA-N acetic acid (2S)-2,5-diamino-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(O)=O.N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IJYPXHATQGLGLF-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AHMNUIBVCLMADF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(7-chloro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)propanoate Chemical compound N1=C(CCC(=O)OC)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1Cl AHMNUIBVCLMADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Použití derivátů pyrazolo[4,3-dlpyrimidi nu
ObXast technik_y
Vynález se týká použití derivátů pyrazoloí4.3-d]pyrimidi nu obecného vzorce I
R4 kde znamená
R1 , R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -0-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -O-CH2-O- nebo
- O-CH2-CH2- O-,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
X skupinu R5, Rfe nebo R7 monosubstituovanou skupinou Rs,
R5 lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo SG skupinou,
RD skupinu cykloalkylovou nebo cyk1oa1kylalky1enovou s 5 • · • · · · • ·
až 12 atomy uhlíku
R7
Rs
Hal skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou, skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A>2 nebo CN alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.
Dosavadní stav techniky
Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 201188 nebo ze světového patentového spisu číslo WO 93/06104. Použití jiných PDE-V inhibitorů je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/ 28902.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je shora popsané použití shora defi novaných sloučenin obecného vzorce I a jejich soli a/nebo solváty .
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a/nebo solváty mají při výborné snášenlivosti velmi hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují obzvláště specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy ( PDE V).
Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993: J. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce 1 se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejich IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktiv i ty) .
Pro provedení festu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W.J. Thompson a kol,, Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (batch-způsob) , který popsali W. J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (erekční dysf unkce) .
Používání substituovaných pyrazolopyrieidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo W0 94/28902.
• · · · • ···· · * · · • · · · · · • · · · · · · · · · • · · · ·· ··· · ····· ·· ·· ·· ♦·
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinea navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosua. Toto biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.
Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonámího tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuáln i ch poruch.
Vynález se zvláště týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonámího tlaku.
Vynález se zvláště týká použití 7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 1 - methyl -3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imi di n-5-y1 -methoxy]octové kyseliny a jejích fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonámího tlaku. Kromě volné kyseliny se dává přednost ethano1ami nové soli.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.
• · · ·
Podstatou vynálezu jsou tedy deriváty pyrazolot4,3-dlpyriBidirtu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí a/nebo solvátů.
Deriváty thienopyrimidi nu obecného livé symboly mají shora uvedený význam, právuj i tak, že
a) sloučenina obecného vzorce II vzorce I, kde a j e j i ch sol i j ednotse př i -
( II)
R4 kde R3, R4 a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III /‘Α-ΓΤ
H2A Vj# <m>
R2 kde R1 a R3 mají shora uvedený význam, nebo
b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupi nu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo sol vát.
Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adukty molekul inertního rozpouštědla na sloučeniny obecného vzorce I, které se vytvářejí v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto příklady solvátů se uvádějí monohydráty, dihydráty nebo alkoholáty.
Jednotlivé symboly R1 , R2, R3, R4 , Rs , R6, R7 , Rs, X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terč-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.
Symbol X znamená jednou skupinou Rs substituovanou skupinu R5, R6 nebo R7.
Symbol R5 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropy1enová, butylenová, isobuty1enová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbuty1enová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylenová, 1-ethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethylbutylenová, 1-ethyl - 1-methylpropylenová, 1-ethyl-2-methylpropylenová, 1,1,2nebo 1,2,2-trimethy1propylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R5 znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. S výhodou může být jedna skupina CH2 ve skupině R5 nahrazena atomem kyslíku. Především s výhodou znamená R5 skupinu ethylenovou, propylenovou, butylenovou nebo skupinu CH2-O-CH2.
«·«· • · ··· ·
Symbol RĎ znamená cyk1oalkylalkylenovou skupinu s 5 aě 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyk1opentylmethylenovou, cyklohexylmethylenovou, cyk1ohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyk1ohexylbutylenovou skupinu. Nebo znamená R6 cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku. Cykloalkylovou skupinou je příkladně skupina cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethylenoxyskupinu, methy1endioxyskupi nu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také alkoxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Symbol Rs znamená s výhodou například skupinu COOH, COOA, například skupinu COOCH3 nebo COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 nebo CN, avšak zvláště skupinu COOH nebo COOA.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až lf, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
· ·
Ia X skupinu R5, fenylovou nebo feny1 methylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;
Ib R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoay uhlíku, skupinu -O-CH3-CH2-, O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH3-O-,
X skupinu R5, fenylovou nebo feny1methy1ovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;
Ie R1 a R2 R1 a R2
Id R1 a R2 R1 a R2
R3
R4
Rs
A
Hal
Ie R1 a R2 R1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atorny uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo
-O-CH2-CH2-O-, skupinu R5, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;
na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoay uhlíku, skupinu -0-CH2-CH2“, -O-CH3-O- nebo
-G-CH2-CH2-O-, skupinu alkenylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyk1ohexy1ovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, které jsou aonosubstituovány skupinou Rs, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;
na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 a~ torny uhlíku, skupinu -O-CH2-CH3-, -O-CH2-O- nebo • <««· ·* ·« ·· ·»·· • * ··«« ·« * * · «···· ·· · * ····»···· · ··· · · · · · · · · ····· ·· ·· ·· ··
-O-CHs-CHa-O- ,
R3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X skupinu -(CH3)2-5R8, 4-R8-eyklohexylovou, 4-R8-fenylovou nebo 4-(R8-methy1)fenylovou;
lf R1 a R2 R1 a R2
R3
R4
X
R8 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 abomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo
-O-CH2-CH2-O-, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)2-5Rs, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku, nebo skupinu 4-R8-cyklohexylovou, 4-R8-feny1ovou nebo 4-(R8methyl)fenylovou skupinu COOH nebo COOA.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat sobě námých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R1, R2, R3, R4 a X uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam .
Pokud L znamená reaktivní esterifi kovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou a1kylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atoay uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloi 1 ·««· • · ··«· • « ·*·· · · ··« · · *«· * • · · · ® · ·· « ·· ·· «« ·· rované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-díchlorethan nebo tetrachoreethan, chloroform nebo dichlormethan: alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol: ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan: glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme): ketony jako aceton nebo butanon: amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrroli don, dimethylformamid (DMF): nitrily jako acetonitril: sulfoxidy jako dimethy1sul fox id (DMSO): nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen: estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH, Esterová skupina se muže například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroo furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě 0 až 100 C.
Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, například za použití thiony1chloridu a tyto chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbonitrily.
Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zášady poskytující fyziologicky přijatelné soli.
Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným)
4
··«·
4« 4 4 * »44
4 444
4 4 4 4 4
4 4 4 4
44
4444 xyskupinu nebo p-to1ylsulfony1oxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například ze 4-amino-3-alkoxykarbonylpyrazolů cyklizací s nitrily a následně reakcí produktů cyklizace s oxychloridem fosforečným (podobně jako se popisuje v publikaci Houben-Weyl, E9b/2).
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně o O
150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.
Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen: chlo-
• · • · • ·« ·# ·· • · * • « ♦ · · • · · na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.
Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatícké, aroaatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyl octová. Balonová, jantarová, pimelová, fuBarová, saleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensu1fonová, nafta1enmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. 2a tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1átkam i .
1» 9999
9999 • · · 99 9 9 9
9 9 9 • * · • « » · ·
9 9
9 9
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterálni nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, a1ky1englykoly, polyethylenglykoly, g1yceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vašeli na. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterálni použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kováte 1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat také k ošetřování nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cyk1oguanosinraonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a k uvolnění svalového napě t i .
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné *«·· »» ···· ·· «· · » » · ·· · • · · · ··» O · · « »··*·»·«· * ··· ···· · · · · ··· »♦ ·· »· ·* «· hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okaměiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vědy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.
Hmotová spektrometrie (MS) ’ El (elektronový ráz-ionizace) M + FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Př í k1 ad 1
Míchají se 3 g methyl-3-(7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y1)propionátu a 1,9 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu (A) v 50 ml dimethylformamidu (DMF) při tepo lote 60 C po dobu 12 hodin v přítomnosti uhličitanu draselného. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní a po obvyklém zpracování reakční směsí se získá 4,6 g methy1-3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1 - methyl - 3-propyl-IH-pyrazolo[4, 3-d]pyri mi din-5-y1)propionátu v podobě bezbarvého oleje.
Obobnou reakcí A s methyl - 2-E 7-chlor-1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazolo[ 4, 3-d]-
• 4 · · 4 4
4 4 4 4 4
444 44 44 44 pyrimidin-5-y1]acetátem se získá methyl - 2-[7-(3-chlor- 4-methoxybenzy1 au i no)- 1 -methyl -3-propy1 - 1H-pyrazo1ot 4,3-d]pyr imidin-5-yl)acetát.
Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methyl-3 - t7-chlor-i-methyl -3-propy1 -1H-pyrazo1oí4, 3-dlpyrimidin-5-y1]propionátem se získá methyl-3-[7-(3,4-methy1endi oxybenzy1ami no)- 1 - methyl -3-propyl- 1H -pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl)prop i onát.
Obobnou reakcí ”A s methyl - 4-[7-chlor-1 - methyl -3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-ylIbutyrátem se získá methyl-4~[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)- 1 -methyl - 3-propyl-1H-pyrazo1ot4,3-d]pyr imidin-5-yl)butyrát.
Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxyben2ylaminu s methyl - 4-1 7-chlor-1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazo1ot4,3-d]pyrimidin-5-y1]butyráteffl se získá methyl - 4- [ 7- ( 3, 4- methy 1 end i oxybenzy 1 am i no) - 1 - methyl - 3 - propy i -1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-yl]butyrát.
Obobnou reakcí A s methy1-5-17-chlor-1-methyl-3-propyl-iH-pyrazolot4, 3-d]pyrimidin-5-y1]valerátem se získá methyl - 5-t 7-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propy1 -1H-pyrazolot4,3-d]pyri mi din-5-yl)valerát.
Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-5-17-chlor-1 - methyl - 3-propy1 -1H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-y1]valerátem se získá methyl-5-[7-(3, 4-methy1endioxybensylamino) - 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazo1ot 4,3-d]pyr imidin-5-yl]valerát.
• ···· ·· φφ ·· ···· φ φ · · · · ·· · φ φ φφφφφ φφ · φ φφφφφ φφφφ φ φφφ · φ · φ · · · · φφφφφ φφ · φ φφ φφ
Obobnou reakcí A s methyl - 7 -[7- chlor- 1 -methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyr i Bl i di n-5-yl ] heptanoátem se získá methyl-7-[7-(3-chlor- 4-methoxybenzylam i no)- 1 - methyl - 3 -propyl-IH-pyrazolo[4,3-d]pyr imi di n-5-y1)heptanoát.
Obdobnou reakcí 3, 4-methy1endioxybenzy1aminu s methyl - 7-[7-chlor- 1 -methyl -3-propyl-1H-pyrazo1o[4,3-d]pyrimidin-5-y1]heptanoátem se získá methyl-7-[7-(3,4-methy1endioxybenzy1ami no) - 1-methyl-3-propyl- iH-pyrazo1o[4.3-d]pyr imi di n-5-y1]heptanoát.
Obobnou reakcí A” s methy1 - 2-[4-(7-chlor-1 - methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1)cyklohex-1 -y1]acetátem se získá methyl-2-<4-[7-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 1 -methyl - 3 propyl- 1H-pyrazo1o[4,3-d]pyri adi n - 5 - y 1]cyk1ohex- 1 -y1)acetát.
Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzylaminu s methyl -2-[4-(7-chlor-1 -methyl-3-propyl-1H-pyrazolo14,3-d]pyrimidin-5-y1)cyk1ohex-1 -y1]acetátem se získá methyl-2-14 -[7-(3,4-methy1endioxybenzy1am ino)- 1 - methyl-3-propy1 -1H-pyrazolo[4,3-d]pyri mi di n-5-y1]cyklohex-1-yl)acetát.
Obdobnou reakcí benzylaminu s methyl-3-t7-chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-dJpyrimidin-5-y1]propionátem se získá methyl-3-[7-benzylaaino-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4, 3-d]pyr imidin-5-yl]propi onát.
s methyl-4-17-chlor-1-methyl -3-propyl- 1H-pyrazolot4, 3-d]pyrimidin-5-y1]butyrátem se získá methyl -4-[7-benzylaaino-1-methyl -3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d]pyr imidin-5-yl]butyrát.
4444 4· 44 44 4444 • 4 4 4 4 4 4
44444 4 4 4
444 44 444 4 4 s methyl - 5-[7-chlor-1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]valerátem se získá methyl-5-[7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl]valerát.
Obobnou reakcí A” s methyl-4-[7-chlor-1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazolot4, 3-d]pyrimidin-5-y1]cyk1ohexankarboxy1átem se získá methyl - 4-17-(3 - chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazo1ot4, 3-d]pyr imidin-5-yl3cyklohexankarboxy1át.
a reakcí 3, 4-methy1endioxybenzy1ami nu se získá methyl -4-17-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 1 - methyl -3-propyl1H-pyrazolot 4,3 -d]pyr imidin-5-yl]cyklohexankarboxy1át.
Příklad 2
Rozpustí se 4,3 g methy1 -3-17-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo14, 3-d]pyr imidin-5-yl]pro pior.átu ve 30 ml tetrahadrofuranu (THF), přidá se 10 ml 10% roztok hydroxidu sodného a směs se míchá osm hodin při teplotě o
C. Po přísadě 10% kyseliny chlorovodíkové se vysrážené krystaly oddělí a překrystaluji se z methanolu, čímž se získá 3,7 g kyseliny 3-t7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1 - 1H-pyrazolof4, 3-d]pyrimidin-5-yl]propionové o teplotě tání 178 ’c.
Odpařením s odpovídajícím množstvím methanolového roztoku hydroxidu draselného se získá draselná sůl kyseliny v podobě amorfního prášku.
Obdobnou reakcí esterů, připravených podle příkladu 1, se získají následující sloučeniny:
kyše lina 2-t 7-<3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1-methyl-3-pro• · · · · · • · · · • · · · • · · · ·
pyl -1H-pyrazo1o(4,3-d]pyr imidin-5-yl3 octová kysel i na 3-[7-(3,4-methy1endi oxybenzy1ami no)-1-methy1-3-propyl -1H-pyrazo1oC4,3-d]pyr imídín-5-yl]propionová,
Ryse1 i na 4-(7-(3-chlor-4-aethoxybenzylam i no)- 1 - methyl -3-propylo
-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-y1]máse1ná o teplotě tání 152 , kyselina 4-(7-(3,4-methy1endioxybenzy1ami no)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]máselná o teplotě tání 172 , kyše 1 i na 5-(7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 1 - methyl-3-propyl-1H-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-5-y13valerová o teplotě tání 159 , ethanolaminová sůl kyseliny 5-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-1 -methyl - 3 -propyl- 1H-pyrazolot 4,3-d]pyr imidin-5-yl]valeo rové o teplotě tání 160 , kyše lina 7-(7-(3-chlor- 4-methoxybenzy 1 ami no)- 1-methy1 - 3-propyl - 1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]heptanová, kyselina 7-(7-(3,4-methylendioxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl - 1H-pyrazolo[4,3-d]pyri midin-5-yl]heptanová, kyselina 2-(4-(7-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1-methyl-3propy1 - 1H-pyrazolo(4,3-d]pyri midin-5-yl]cyklohexyl- 1-yl)octová, kyše 1 i na 2-(4-(7-(3,4-methylendioxybenzy1amino)- 1-methyl-3-propyl - lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohexyl- 1-yl)octová, kyselina 3-[7-benzy1amino-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]propi onová, kyselina 4-[7-benzy1amino-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl]aáselná, •000 ·· <· 00 0000 • · 0 0 0 0 0
0 0 000 0 0 0 000 00 000 0 0
00000 00 00 00 00 kyše 1 i na 5-17-benzy1am i no-1 -methyl -3-propyl-1H-pyrazoloo
14,3-dlpyrimidin-5-y13 valerová o teplotě tání 185 kyše lina 4-17-Í3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) - 1-methyl -3-propylIH-pyrazolol 4,3-d]pyr imidin-5-yl3cyklohexankarboxylová, kyše 1 i na 4-17-(3,4-methylendi oxybenzy1ami no)- 1 - methyl - 3-propyl - 1H-pyrazoloí4,3-dlpyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylová.
Obdobně se získají následující sloučeniny·' cyk1ohexy1ami nová sůl kyseliny 5-17-( 3-chlor-4-metoxyfoenzy1 asn i no) - 1 - methyl - 3 - i sopropy 1 - 1H-pyrazolo[ 4, 3-d] pyr imidin-5-yl] o valerové o teplotě tání 148 , kyše 1 ina 4-17-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-ethylo
-1H-pyrazo1ot4,3-d]pyrimidin-5-yl3máse1ná o teplotě tání 176 , kysel i na 4-17-(3,4-methylendioxybenzylam i no)- 1-methyl-3-ethyl -1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13máse1ná o teplotě tání 187 kyše 1 i na 4-17-(3- chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 1-ethyl - 3-methyl c
-1H-pyrazo1ot4,3-d]pyrimidin-5-y13máse1ná o teplotě tání 206 , kysel i na 4-17-(3,4-methy1endioxybenzy1ami no)- 1-ethyl-3-methyl o
-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13máse1ná,o teplotě tání 177 kyše 1 i na 4-17-benzylam i no-1 - methyl - 3-ethyl -1H-pyrazolol4,3-dl pyrimidin-5-y13máse1ná o teplotě tání 208 kyše I i na 4-17-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1-methy1 -3-methyl -IH-pyrazolot4,3-d] pyr i m i d i n - 5-y 1Jmáselná o teplotě tání 250 , kyše 1 i na 4-17-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3 - methyl - 1H-pyrazolo14,3-d]pyrimidin-5-y1]máse1ná o teplotě tání 225 • · · · • · · · · · • · · · • · I • · 4 ► ·· kyše 1 i na 4 - [ 7 -benzylami no-1 -methyl -3- methyl - 1H-pyrazo1 oβ [4, 3-dlpyrimidin-5-y11 máselná o teplotě tání 201 kyše lina 5-17-(4-methoxybenzy1ami no)-1 -methyl - 3-propyl- 1He pyrazo1o[4, 3-dlpyrimidin-5-y11 valerová o teplotě tání 160 , kyše lina 5-17--(3 - me thoxybenzy 1 am i no) - 1 - methyl - 3 - propyl -1Hpyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y11 valerová o teplotě tání 141 kyše1 i na 5-17-(4-chlorbenzy1ami no-1 - methyl -3-propyl-1H-pyrao zolo[4,3-dlpyrimidin-5-γ11va1erová o teplotě tání 148 kyše 1 i na 5-17-(3-chlorbenzy1am i no-1 -methyl - 3-propyl-1H-pyrazoo
1ot4,3-dlpyrimidin-5-y11 valerová o teplotě tání 151
Příklad 3
Směs 1,8 y methyl-4-[7-chlor-l-metbyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y11fenylkarboxylátu (B) a 1,5 g 3-chlor4-aethoxybenzy1aminu ve 20 ml N-methy1pyrrolidonu se udržuje 4 c
hodiny na teplotě 110 C. Po vychladnutí se směs podrobí obvyklému zpracování a získá se 2,2 g methy1-4-[7-( 3-chlor-4methoxybenzy1am i no-1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazo1o[4,3-dlpyr imi din-5-yl1benzoátu.
Obdobně jako podle příkladu 2, se z 1,2 g esteru získá 1,0 g ethanolami nové soli kyseliny 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylara i no -1 - me thy 1 - 3-propyl- 1H-pyrazolot4,3-dlpyr imidin-5-yl1benzoe ové o teplotě tání 139 C.
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí (B) a 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu methyl-4-[7- (3,4- methylendioxybenzy1am i no)- 1 - methyl -3-propyl- 1H-pyrazolol4,3-d]pyrimidín-5 -yllbenzoát a hydrolyzou esteru se získá kyselina 4-[7-(3,4~ -methy1endioxybenzy1ami no)- 1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolot4,3 -dlpyr imidin-5-yl1benzoová.
• · · · · ·· · ·
9 · · · · • · · ♦ 999
9 9 9 9 9 · · · · ·
9 9 9 · · 9 9 •9 9999
9 9
9 9
9 9
Obdobně se získají další sloučeniny1 glutaminová sůl kyseliny 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino-1 - methyl - 3-propyl-ÍH-pyrazolot4,3-d]pyr imidin-5-yl]feny1 octové o
o teplotě tání 114 C a kysel ina 4-17-(3,4-methylendioxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl - 1H - pyrazol o[4,3-d]pyr imidin-5-yl]f eny1 octová.
Př i k1ad 4
Jeden ekvivalent kyseliny 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylani i no)- 1 -methyl - 3-propyl- 1H-pyrazolol4, 3-d]pyr imidin-5-yl]pro pionové a 1,2 ekvivalenty thionylchloridu se míchají dvě hodiny v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3-[7- ( 3· chlor-4-methoxybenzylam i no)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]propiony1chlorid. Produkt se vnese do vodného amoniaku a směs se míchá jednu hodinu a po obvyklém zpracování se získá 3-[7-( 3-chlor-4-methoxybenzy1ami no) - 1 -met hy1 -3-propy1 - 1H-pyrazo1 o14,3-d]pyr imidin-5-yl]prop i onam i d.
Příklad 5
Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchloridu se rozo pustí v acetonitrilu při teplotě 0 C, Přidá se 1 ekvivalent 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4, 3-dlpyrimidin-5-y1]propionam idu. Směs se míchá dále jednu hodinu. Po obvyklém zpracování se získá 3-[7-(3-chlor-4methoxybenzylami no) - 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4, 3-d]pyri midin-5-yl]propi on i tri 1.
Př í k1 ad 6
Obdobně jako podle příkladů 1, 2 a 3 se získají reakcí odpovídajících derivátů chlorpyrimidinu s 3, 4-ethylendioxyben22
zylaminem následující karboxylové kyseliny:
kyše 1 i na 4-17-(3,4-ethylendi oxybenzy1ami no)- 1 - methyl -3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d]pyr imidin-5-yl]máse 1 ná, kyše1 i na 3-17-(3, 4-ethylendi oxybenzy1am i no)- 1 -methy1 -3-propyl- 1H-pyrazolo14,3-d]pyr im idi n- 5-y1]propionová, kyše1 i na 5-17-(3,4-ethylendi oxybenzylam i no)- 1 - methyl - 3 -propyl-1H-pyrazolo14,3-d]pyr imidin-5-yl]va1erová, kyše lina 7-17-(3,4-ethylendi oxybenzy1am i no)- 1 -methyl -3-propyl-1H-pyrazo1o[4,3-d]pyr imídin-5-yl]heptanová, kyše1 i na 2-(4-17-(3,4-ethylendi oxybenzy1am i no)- 1 - methyl - 3propyl- 1H-pyrazolo14,3-d]pyr imidin-5-yl}cyk1ohexy1 -1 -y1 octová, kysel i na 4-17-(3,4- ethylendi oxybenzy1am ino)- 1 -methy]-3-propyl-1H-pyrazo1ot 4,3-d]pyr i m i d i n - 5 - y 11cyk1ohexankarboxy1ová, kyše 1 i. na 4-17-(3, 4 - ethyl end i oxybenzy 1 am i no) - 1 - methyl - 3-propyl -1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-y1]benzoová, kyše 1 i na 4-17-(3,4-ethylendi oxybenzy1am i no)- 1 - methyl-3-propyl-1H-pyrazolo14,3-d]pyr imidin-5-yl3 fenyloctová.
Obdobně se získají reakcí se 3,4-dichlorbenzy1aminem následující sloučeniny:
kysel i na 4-17-(3,4-dichlorbenzy1ami no)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]máse1ná o teplotě tání 209 , kysel i na 3-17-(3,4-dichlorbenzylamino)- 1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolot4,3-d]pyri m idi n-5-y1]propionová, kysel i na 5-17-(3,4-dichlorbenzy1am ino)- 1-methyl -3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d]pyr imidin-5-yl]valerové, • ··· φφφφ ·· ·· ·· * » · · · φ φ φφφφ φ φ · φφφ φφ φφφ φ φ • φφφφ · · · · φ· φφ φφ φφ kyše lina 7-17-(3,4-dichlorbenzylami no)- 1 - methyl -3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d]pyr imidin-5-yl]heptanová, kyše 1 i na 2-(4-17-(3,4-di chlorbenzy1ami no)- 1 - methyl-3 -propyl-1H-pyrazolof4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyklohexyl- 1 -y1)octová, kyšelina 4-17-(3,4-di chlorbenzylami no)- 1 - methyl - 3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohexankarboxy!ová, kyše lina 4-17-(3,4-di chlorbenzy1am i no)- 1 -methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo14,3-d]pyr imidin-5-yl]benzoová, kyše 1 i na 4-17-(3,4-di chlorbenzy1am i no)- 1-methyl-3-propy1 -1H-pyrazoloí 4,3-d]pyr imidin-5-yl]fenyloctová.
Obdobnou reakcí s 3-chlor-4-ethoxybenzy1aminem se získají následující sloučeniny:
kyše lina 4-17-(3-chlor-4-ethoxybenzy1amino)- 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yl3 máse1ná, kysel i na 3-17-(3-chlor-4-ethoxybenzy1ami no)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolof4,3-d]pyr imidin-5-yl]propi onová, kyše1 i na 5-17-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)- 1 -methyl -3-propyl- 1H-pyrazo1ot 4, 3-dlpyr imidin-5-yl3va1erová, kyše lina 7-17-(3-chlor-4-ethoxybenzyIam i no)- 1-methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo{4,3-d]pyrimidin-5-yl3 heptanová, kysel ina 2-(4-17-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)- 1-methyl-3propy1 - 1H-pyrazo1of 4,3-dlpyrim i di n-5-y13 cyklohexyl-1-y1)octová, kyše 1 ina 4-17-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)- 1 - methyl -3-propy1 -1H-pyrazolot4,3-d3pyrimidin-5-y13cyklohexankarboxy1ová, φφφφ φφ φφφφ
ΦΦΦΦ φ φ φ φ φφφφφ φφ φ φφφ φφ φφφ φ · φ φφφφ φφφφ φ φφ φφ φφ φφ kyselina 4-[7-(3-chlor-4-ethoxybenzylam i no)-1-methyl -3-propyl-1H-pyrasolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl- 1 lí - pyrazolo( 4, 3-d] pyr imidin-5-yl] fenyl octová.
Obdobnou reakcí se 3-chlor-4-isopropoxybenzy1 aminem se získají následující sloučeniny:
kyše 1 i na 4-(7-(3-chlor-4-i sopropoxybenzylaai no)- 1 -methyl -3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1laáselná, kyselina 3-[7- ( 3-chlor-4-isopropoxybenzylafflino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo(4,3-d]pyrim i di n-5-y1]propionová, kyše lina 5-[7 - ( 3-chlor-4-i sopropoxybenzylaai no)- 1 - methyl-3- propyl - 1 lí - pyrazol o[ 4, 3- d] pyr i m ídin-5-yl] val erová, kyše 1 i na 7-[7-(3- chlor- 4-i sopropoxybenzylaai no)- 1 -methyl -3-propyl-ΙΗ-pyrazo1 o( 4,3-d]pyr imidin-5-yl]heptanová, kyše lina 2-(4-(7-(3-chlor-4-isopropoxybenzy1am ino)- 1-methyl - 3-propy1 - i H-pyrazo1 o[4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyk1ohexy1-1-yl)octová, kyšelina 4-(7-(3-chlor-4-i sopropoxybenzylaai no)- 1 -methyl -3-propyl- 1H-pyrazo1 o( 4,3-d]pyr imidin-5-yl]cyklohexankarboxylová, kyše 1 i na 4-(7-(3-chlor-4-i sopropoxybenzylam i no)- 1 -methyl -3-propyl- 1H-pyrazolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl]benzoová, kyše 1 i na 4-(7-(3-chlor- 4-i sopropoxybenzylaai no)- 1 - methyl - 3-propyl- 1H-pyrazolo(4,3-d]pyr imidin-5-yl]fenyloctová.
Příklad 7
Obdobně jako podle příkladu 1 a 2 se získá
9999
9
9
9
999 · · « 9 999 • 9 9 · • 9 9 9
99 ethanolová sůl kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1amíno)-1 -methyl - 3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-dlpyrim id i n-5-ylmethoxy]octové o teplotě tání 138 C.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Č í pky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg liči nné látky.
Př í k1 ad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natřiumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje «« ··«· se ozářením. Tohoto roztoku je mošno používat jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, O,2 kg mastku a O, 1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 1O mg účinné látky.
Příklad F
Povlečené tablety
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
φφ ····
φ φ φ φφφ φ φ φφ
Př ί kI ad Η
Ampul e
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofi lisuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Př í k1ad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně O,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Pr ůaiyslová využitelnost
Derivát 5-aminoa1ky1pyrazolot4,3-d]pyrimidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou pro schopnost brzdění fosfodiesterázy V vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí kardiovaskulárního systému a k léčení poruch potence.
Claims (3)
1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího (a) 5-[7-(3-chlor~4-methoxybenzy1am i no)- 1 - methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3 - d ]pyr i m idin-5-yl3pentánovou kyše 1 i nu, (b) 4-[7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1ami no)- 1 -methyl -3-propyl-1H-pyrazolo[4,3 -dlpyr ímidin-5-yl1benzoovou kyše 1 i nu, (c) 4-[7-(3,4-methylendioxybenzylami no)- 1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl]máse1nou kyše1 i nu, (d) 5-[7-(benzylam i no)- 1 -methy1 - 3-propyl-lH-pyrazolot4,3-dl pyrimidin-5-y1Ipentanovou kysel inu, (e) [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 1 -methyl - 3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3 - dlpyr imidin-5-ylmethoxy1 octovou kyše 1 i nu a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické ·» 00
Φ 0·
0 0 «·· ·*♦· >0 *·*0
Μ · * 0 « 0 • · · • •0 0* rýmy, glaukomu, dráědivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.
1. Použití derivátů pyrazolo[4,3-dlpyriraidi nu obecného vzorce I
R4 kde znamená
R1 , R2 na sobě r.ezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH3-CH2-, -CH3-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo
-O-CH2-CH2-O-,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
X skupinu R5, R6 nebo R7 monosubslituovanou skupinou Rs,
R5 lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až
10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo S0 skupinou,
R6 skupinu cykloalkylovou nebo cyk1oalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,
R7 skupinu fenylovou nebo fenylmethy1ovou,
Rs
Hal skupinu COOH, COOA, CONHs, CONHA, CON(A)2 nebo CN, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuá1ních poruch.
2, Použití derivátů pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu podle nároku
3. Použití 5-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-1 -methy1-3 -propyl- 1H-pyrazo1o[4,3-d]pyr imidin-5-yl]pentanové kyše 1 i ny podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10058662A DE10058662A1 (de) | 2000-11-25 | 2000-11-25 | Verwendung von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031668A3 true CZ20031668A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=7664710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031668A CZ20031668A3 (cs) | 2000-11-25 | 2001-10-29 | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040023990A1 (cs) |
| EP (1) | EP1357904A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004513963A (cs) |
| KR (1) | KR20030051870A (cs) |
| CN (1) | CN1665508A (cs) |
| AR (1) | AR035373A1 (cs) |
| AU (1) | AU2002215979A1 (cs) |
| BR (1) | BR0115187A (cs) |
| CA (1) | CA2429645A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031668A3 (cs) |
| DE (1) | DE10058662A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302720A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004498A (cs) |
| PL (1) | PL363077A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003117477A (cs) |
| SK (1) | SK7592003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002041880A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304908B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| WO2002049651A1 (de) * | 2000-12-19 | 2002-06-27 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische formulierung enthaltend pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate |
| RS20050810A (en) | 2003-04-29 | 2007-08-03 | Pfizer Inc., | 5,7-diaminopyrazolo(4,3-d)pyrimidines useful in the treatment of hypertension |
| US7572799B2 (en) * | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| GB0327323D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| DK1742950T3 (da) * | 2004-04-07 | 2009-03-16 | Pfizer Ltd | Pyrazolo-[4,3-D]-pyrimidiner |
| US11725395B2 (en) | 2009-09-04 | 2023-08-15 | Välinge Innovation AB | Resilient floor |
| US8365499B2 (en) | 2009-09-04 | 2013-02-05 | Valinge Innovation Ab | Resilient floor |
| WO2018064135A1 (en) * | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Asana Biosciences, Llc | P2x3 and/or p2x2/3 compounds and methods |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2657760B2 (ja) * | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| DE10031584A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
-
2000
- 2000-11-25 DE DE10058662A patent/DE10058662A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-10-29 CA CA002429645A patent/CA2429645A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 EP EP01997300A patent/EP1357904A2/de not_active Withdrawn
- 2001-10-29 WO PCT/EP2001/012493 patent/WO2002041880A2/de not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 CZ CZ20031668A patent/CZ20031668A3/cs unknown
- 2001-10-29 PL PL01363077A patent/PL363077A1/xx unknown
- 2001-10-29 SK SK759-2003A patent/SK7592003A3/sk unknown
- 2001-10-29 RU RU2003117477/15A patent/RU2003117477A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 CN CN018194281A patent/CN1665508A/zh active Pending
- 2001-10-29 US US10/432,772 patent/US20040023990A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 HU HU0302720A patent/HUP0302720A2/hu unknown
- 2001-10-29 MX MXPA03004498A patent/MXPA03004498A/es unknown
- 2001-10-29 BR BR0115187-8A patent/BR0115187A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 AU AU2002215979A patent/AU2002215979A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-29 JP JP2002544059A patent/JP2004513963A/ja active Pending
- 2001-10-29 KR KR10-2003-7006947A patent/KR20030051870A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-23 AR ARP010105461A patent/AR035373A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-24 ZA ZA200304908A patent/ZA200304908B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0115187A (pt) | 2004-01-20 |
| PL363077A1 (en) | 2004-11-15 |
| RU2003117477A (ru) | 2004-11-27 |
| KR20030051870A (ko) | 2003-06-25 |
| US20040023990A1 (en) | 2004-02-05 |
| CA2429645A1 (en) | 2002-05-30 |
| WO2002041880A2 (de) | 2002-05-30 |
| SK7592003A3 (en) | 2003-11-04 |
| JP2004513963A (ja) | 2004-05-13 |
| WO2002041880A3 (de) | 2003-08-28 |
| HUP0302720A2 (hu) | 2003-11-28 |
| MXPA03004498A (es) | 2003-09-05 |
| AU2002215979A1 (en) | 2002-06-03 |
| EP1357904A2 (de) | 2003-11-05 |
| ZA200304908B (en) | 2004-07-28 |
| DE10058662A1 (de) | 2002-05-29 |
| CN1665508A (zh) | 2005-09-07 |
| AR035373A1 (es) | 2004-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6495554B2 (en) | Thienopyrimidines | |
| SK7352003A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| JP4975921B2 (ja) | ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン | |
| SK18222001A3 (sk) | Derivát tienopyrimidínu ako inhibítor fosfodiesterázy, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| CZ20003976A3 (cs) | Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ20031668A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| CZ20032339A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty | |
| US20040023991A1 (en) | Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines | |
| US6780867B2 (en) | Thienopyrimidines | |
| KR20020026011A (ko) | 티에노피리미딘의 용도 | |
| ZA200306730B (en) | Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d] pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates. |