CZ20032339A3 - Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty - Google Patents

Description

Farmaceutický prostředek obsahující parazolo[4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty

Oblast techniky

Vynález se týká farmaeeutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V obecného vzorce

kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,

X skupinu R⁵ , R⁶ nebo R”⁷ monosubsti tuovanou skupinou R⁸ ,

R⁵ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo SO skupinou,

R⁶ skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylaikylenovou s 5 • · · · až 12 atomy uhlíku.

R⁷ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou.

R® skupinu COOH. COOA, C0NH₂ , CONHA, CON(A>2 nebo CN.

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce CCHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofle nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V obecného vzorce I-I

kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom

Hal, přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -0-CH2-CH₂-ΟΧ skupinu R⁵ nebo R⁶ monosubstituovanou skupinou R⁷,

R⁵

R⁶

R⁷

Hal lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny -CH=CH- skupinou nebo skupinu -C₆H4(CH₂ >m-, cykloalkylaikylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0N(A)₂ nebo CN, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo 2 a a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické ne• · • ····· φ φ ··· φ φ • · · · · · · φ · · φφφφ ·· ·Φ ·· φφ φφ dostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy. alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V obecného vzorce I-II

kde znamená

R¹ , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Ha 1, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uh1íku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶ monosubstituovanou skupinou R⁷ ,

R⁴

1ineární 10 atomy mohou být nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 nahrazeny skupinou -CH-CH-,

R⁵ skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁶ skupinu fenylovou nebo fenyImethylovou,

99999 99 999 9 9

9 9 · 9 9 · 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

R⁷ skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0N(A)2 nebo CN.

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání zpflsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterázy V (PDE V) spolu s nitrátem jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo VO 00/15228.

Známá kontraindikace podávání nitrátů současně s PDE V inhibitory při erekční dysfunkci je popsána například ve světovém patentovém spise číslo VO 00/10542. Současně je všqk popsána možnost podávání nitrátů jakožto antiangínových činideljakkoliv se současně používají inhibitory fosfodiesterázy V současně pro ošetřování erekční dysfunkce. Tento patentový spis dále popisuje farmaceutické prostředky, které obsahují jak nitrát tak inhibitor fosfodiesterázy pro použití při terapii erekční dysfunkce a/nebo při terapii kardiovaskulárních nemocí současně při existenci jiné indikace.

·· ·· ·· ·· • · · · · · · · « · · • ····· · 9 999 9 9 • · ···· 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ··· ·

Úkolem vynálezu je vyvinout nová medikamenty ve formě farmaceutických prostředků s lepšími vlastnostmi, než mají známé medikamenty, které se používají pro stejný účel.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové prostředky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou farmaceutické prostředky obsahující alespoň jeden shora definovaný pyrazolo[4,3-d]pyrimidin a nitrát nebo thienopyrimidin a nitrát.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I, I-I a I-II a jejich soli mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a dobře se snášejí. Obzvláště vykazují specifickou inhibici cGMP fosfodiesterázy (PDE V).

Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou inhibiční aktivitou jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993; a J. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I, I-I a I-II se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo V0 93/06104. Afinita sloučenin podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).

Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například V.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (batch-způsob), který popsali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

99 ··

9··· 9999 99 9 • 99 9999 99 9

99999 99 9 · 9 9 9

9 9999 9999

9999 99 99 99 99 9 9

Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (dysfunkce erekce).

Použití substituovaných pyrazoipyriraidinonfl k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo VO 94/28902.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).

Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.

Účinnost farmaceutických prostředků podle vynálezu zvláště při ošetřování pulmonární hypertenze se může doložit způsobem, který popsal E. Braunwald (Heart Disease 5^th edition, VB Saunders Company, 1997, kapitola 6= Cardiatic Catheterisation, str. 177 až 200).

Sloučeniny obecného vzorce I, I-I a I-II se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.

Sloučeniny obecného vzorce I

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá v tom, že

a) sloučenina obecného vzorce II tt 9 99 9

99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99999 99 999 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 9 9 9 9 99

R⁴ kde R³ , R⁴ a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo solvát.

Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adukty molekul inertního rozpouštědla na sloučeniny obecného vzorce I, které se vytvářejí v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto příklady solvátů se uvádějí monohydráty, dihydráty nebo alkoholáty.

Jednotlivé symboly R¹ , R², R³ , R⁴, R⁵, R⁶ , R⁷ , R⁸ , X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku• · ·· ·· ·♦ » · · · * · · · · · · • · · · · ·· 9 « ·

999 99 99 999 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 ·· 9 9 9 9 ·· ··· ·

V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.

Symbol X znamená jednou skupinou R⁸ substituovanou skupinu R⁵ , R⁶ nebo R⁷ .

Symbol R⁵ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropylenová, butylenová, isobutylenová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methy1butylenová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethy1propylenová, 1-ethylpropylenová, hexylenová, 1-,

2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethy1butylenová, 1- nebo 2-ethy1butylenová, 1-ethyl-l-methylpropylenová, 1-ethy1-2-methylpropylenová, 1,1,2nebo 1,2,2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R⁵ znamená dále například skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. S výhodou může být jedna skupina CH2 ve skupině R⁵ nahrazena atomem kyslíku. Především s výhodou znamená R⁵ skupinu ethylenovou, propy1enovou, butylenovou nebo skupinu CH₂-0-CH2Symbol R⁶ znamená cykloalkylaikylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentyImethylenovou, cyklohexyImethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexy1butylenovou skupinu. Nebo znamená R⁶ cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku. Cykloalkylovou skupinou je příkladně skupina cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová.

·· 99 ·« • 999 9999 99 9 • 99 99 99 99 9

99999 ·· 999 9 9

9 9999 999»

999* 99 99 ·· ·· «· •9 9 9· 9

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Skupiny R¹ a R² mohou být stejné nebo rfizné a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propy1enovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také a1koxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.

Symbol R⁸ znamená s výhodou například skupinu COOH, COOA, například skupinu COOCH3 nebo COOC2H5, CONH2. CON<CH₃>2. CONHCH3 nebo CN, avšak zvláště skupinu COOH nebo COOflSkupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišnéVynález se tedy týká zvláště farmaceutických prostředků obsahujících nitrát a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, ve které alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až If, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:

Ia X skupinu R⁵, fenylovou nebo fenyImethy1ovou, která je substituována skupinou COOH, COOft, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN:

Ib R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH₂-O- a ·· 99 9« ·» • 999 * 9 9 9 99 9 « 9 9 9999 9 9 9

99999 99 9 9 · · 9 • · 9999 9999

9 9 99 9

X skupinu R⁵ , fenylovou nebo fenyImethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;

Ic R¹ a R² R¹ a R²

Id R¹ a R² R¹ a R²

R³

R⁴

R⁸

A

Hal

Ie R¹ a R² R¹ a R²

R³

R⁴

X na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O- a skupinu R⁵, fenylovou nebo fenyImethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;

na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-o-, skupinu alkenylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenyImethylovou, které jsou monosubstituovány skupinou R⁸, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu:

na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-o-, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a skupinu -CCHa^-sR⁸, 4-R⁸ -cyk lohexy lovou, 4-R⁸-fenylovou nebo 4-(R⁸-methy1)fenylovou;

lf R¹ a R² na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo • ft ftft ftft ftft » · · · · · · · ftft · • · · ««ftft · · ft * ··· · · ftft ftft· · ft ft · ftft·· ftft·· ···· ftft ftft <·· · · v· ♦ ft ·*«·

R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-. -O-Ofe-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

R³ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁴ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

X skupinu -(CH2^2—5R⁸> přičemž ledna skupina CH2 mflže být nahrazena atomem kyslíku, nebo skupinu 4-R⁸-cyklohexylovou, 4-R⁸-fenylovou nebo 4-CR⁸methyl)fenylovou a

R⁸ skupinu COOH nebo COOA.

Vynález se zvláště týká prostředkfl, které obsahují [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylraethoxy]octovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a nitrát. Kromě volné kyseliny je výhodná její ethanolaminová sfll.

Přednost se dává nitrát-flm ze souboru zahrnujícího pentaerytrityl tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.

Obzvláštní přednost se dává nitrátflm ze souboru zahrnujícího pentaerytrity1 tetranitrát, isosorbidmononltrát, isosorbiddini trát a glyceroltrinitrát a především pentaerytrity1 tetranitrátu.

Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými zpflsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se mflže také používat sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

·· ft* • · · · • · ·* • · * · • · · · ·· ·· ·· etti • ft 9 · * · r « ··· • · ft··· ft* ·« · • · · ··· « • ft· · ftft

Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III malí R¹ , R². R³ , R⁴ a X shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methyIsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenyIsulfonyloxyskupinu nebo p-tolyIsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakčni směsi neizolují, nýbrž se reakčni směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou obecně známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například ze 4-amino-3-alkoxykarbonylpyrazolů cykližací s nitrily a následně reakcí produktů cyklizace s oxychloridem fosforečným (podobně jako se popisuje v publikaci Houben-Weyl, E9b/2).

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalic14 • · · ···· ·· · • · · · · · ·· · · · · · • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· kého kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichloret.han nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol: ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykol monomethylether nebo ethylenglýkolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme): ketony jako aceton nebo butanon: amidy jako acetamid, dimethylácetamid, N-methylpyrroli don, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyžuje na skupinu COOH. Esterová skupina se mflže například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan zmýdelňovat. při teplotě v rozmezí O až 100 C. Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, například za použití thionylchloridu a tyto chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidfl získají karbonitrily.

Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sfll se zásadou například reakcí ekvivalent15 • · · · ·· ního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.

Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I se mflže kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Mflže se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například pikrátfl, se mflže používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I

Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jeden nitrát a obsahujících jeden nebo několik exeipientů a/nebo pomocných činidel. Farmaceutické prostředky se připravují zvláště nechemickými způsoby, přičemž se účinné látky převádějí na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parénterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parénterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofílizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu injekčních prostředkůProstředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Mohou se také používat jako nasální spreje.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 1OO mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02

- 17 • · 9 9 9 • 9 · 9

19· I dávka pro každného jedaž 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá notlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orá1η í podáván í.

Vynález se také týká zvláště použití farmaceutických prostředků podle vynálezu pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.

Složky nového farmaceutického prostředku se s výhodou podávají v kombinaci. Mohou se však podávat také jednotlivě v tutéž dobu nebo postupně.

Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidln-5-ylmethoxy3octové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu.

Zvláště se vynález týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli E7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu,

4 4 4 4 • · ·· ·· 4 · • · · 4 · 4 · • 44444 44 444 4 4 • · · · · · 44·4 ··«· ·♦ 44 44 44 44 pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD) a hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-lmethyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy3octové kyseliny a nitrátu v rozpuštěném nebo v lyofi 1izovaném stavu.

V následujících příkladech praktického provedení se teploty uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz “zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Hmotová spektrometrie (MS) ^: El (elektronový ráz-ionizace) M⁺

FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Míchají se 3 g methyl-3-(7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1)propionátu a 1,9 g 3-chlor-4-methoxybenzy1aminu (A) v 50 ml dimethy1formámidu (DMF) při teplotě 60 C po dobu 12 hodin v přítomnosti uhličitanu draselného. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní a po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 4,6 g raethyl-3-[?~(3-ehlor-4-raet·· · · 9 · 99 9999

999 9999 99 9

99999 99 999 9 9 · 9999 9999

9999 99 99 99 99 99 hoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1)propionátu v podobě bezbarvého oleje.

Obobnou reakcí ”A” s methy1-2-[7-ch1oř-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yllacetátem se získá methy1-2-í 7-(3-c h1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y1)acetát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-3-[7-ehlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl1propionátem se získá methyl-3-[7-<3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1)propionát.

Obobnou reakcí A s methy1-4-[7-chlor-l-methyl-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl1butyrátem se získá methy1-4-[7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y1)butyrát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methy1-4-[7-ch1or-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y11butyrátem se získá methy1-4-[7-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl]butyrát.

Obobnou reakcí A” s methy1-5-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y11valerátem se získá methy1-5-C 7-(3-c h1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl)valerát.

• 9 ·· Μ ·· ·· 999· • 9 9 · · · 9 · · 9 *

9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 99» 9 9

9 9999 9999 • 999 9« «9 99 9 9 99

Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzylaminu s methy1-5-17-chlor-l-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-dl pyrimidin-5-yl]valerátera se získá methy1-5-17-(3,4-methy1end i oxybenzylamí no) -1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]valerát.

Obobnou reakcí A s methy1-7-17-chlor-l-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoátem se získá methy1-7-17-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl)heptanoát.

Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzylaminu s methy1-7-[7-chlor-l-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoátem se získá methy1-7-17-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4.3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoát.

Obobnou reakcí A s methy1-2-14-(7-chlor-l-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-yl)cyklohex-1-yl]acetátem se získá methyl-2-(4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3propy 1-lH-py razolol 4,3-d] pyrimdin-5-yl]cyklohexy1-1-y1)acetát.

Obdobnou reakcí 3,4-methy1end1oxybenzylaminu s methyl-2-[4-(7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)cyklohex-l-yl]acetátera se získá methyl-2-(4-17-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-1-methy1-3-propy 1-lH-pyrazolo!4,3-d]pyrimidln-5-y1]cyklohexy1-1-ylJacetát.

Obdobnou reakcí benzylaminu s methy1-3-17-chlor-l-methyl-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionátem se získá methy1-3-17-benzylamino-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazolot4,3-d]21

9· 9 99 9

9 · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 · · · • 999 · 9 99 999 · · • · · · · · ···· ······ ·· ·· · · »· pyrimidin-5-yl]propionát.

s methy1-4-[7-chlor-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butyrátem se získá methy1-4-[7-benzylamino-1-methyl-3-propy1-lH-pyrazolof4,3-d3pyrimidin-5-y1]butyrát.

s methyl-5-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]valerátem se získá methy1-5-f7-benzylamino-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimldin-5-y13valerát.

Obobnou reakcí A s methy1-4-[7-chlor-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohexankarboxylátem se získá methy1-4-E 7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimldln-5-y1]cyklohexankarboxylát.

a reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu se získá methy1-4-E7-Í3,4-methy1end i oxybenzy1am1no)-1-methy1-3-propy1lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohexankarboxylát.

Příklad 2

Rozpustí se 4,3 g methyl-3-E7-C3-chlor-4-roethoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]pro pionátu ve 30 ml tetrahadrofuranu CTHF), přidá se 10 ml 1O% roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá osm hodin při teplotě 60 °C. Po přísadě 10% kyseliny chlorovodíkové se vysrážené krystaly oddělí a překrystalují se z methanolu, čímž se získá 3,7 g kyseliny 3-E7-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y13propionové o teplotě tání 178 °C.

Odpařením s odpovídajícím množstvím methanolového roztoku • tt · · • tt • · · • tttt • tttt tt · • · • · » tt · tttt • · tt tttt • · tttttt tt • tttt tttt • · tttt ·· tttttttt hydroxidu draselného se získá draselná sfll kyseliny v podobě amorfního prášku.

Obdobnou reakcí esterfl, připravených podle příkladu 1. se získají následující sloučeniny:

kysel i na 2-[7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no) -1-methy1-3-propyl -ΙΗ-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13 octová, kyšelina 3-[7-< 3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propyl -1H-pyrazolo[4.3-d]pyrimidin-5-yl]propionové, kysel ina 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4.3-d]pyrimidln-5-yljmáselná o teplotě tání 152 , kysel ina 4-[7-< 3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1o

-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl3máselná o teplotě tání 172 , kysel ina 5-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylaraino)-l-methy1-3-propy1o

-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová o teplotě tání 159 .

ethanolaminová sfll kyseliny 5-[7-<3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y13valerové o teplotě tání 160 , kyselina 7-[7-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyI-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanová, kyselina 7-[7-<3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanová, kyselina 2-Í4-C7-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methy1-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohexyl-1-y1>octová.

kyše1 i na 2-<4-[7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no >-1-methy1-3-pro

ΦΦ φφφφ φφ ·· ΦΦΦ· • φφφ · φ φ φ φφ φ φφφ φφφφ φφ φ φ φφφ Φφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ pyl -lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyklohexyl -1-yl )octová, kysel lna 3-17-benzylamino-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionová, kysel ina 4-[7-benzylam ino-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazoΙοί 4,3-d]pyrimid in-5-ylImáselná, kysel i na 5 - [7-benzy1am i no-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazo1o[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová o teplotě tání 185 , kysel ina 4-[7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)-1-methy1-3-propy1lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidln-5-y1]cyklohexankarboxylová, kyselina 4-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylová.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

cyklohexylaminová sfil kyseliny 5-[7-<3-chlor-4-metoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-i sopropy1-ΙΗ-pyrazolo[4,3-dlpyr im idin-5-yl]o valerové o teplotě tání 148 , kyselina 4-C 7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-ethy1o

-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná o teplotě tání 176 , kyšelina 4 - [ 7 - ( 3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-ethy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]máselná o teplotě tání 187 , kysel ina 4-17-<3-chlor-4-met.hoxybenzylamino)-1-ethy 1-3-methy 1 o

-lH-pyrazolo£4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná o teplotě tání 206 , kyselina 4-C7-C3,4-methylendioxybenzylamíno)-1-ethy1-3-methylo

-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná,o teplotě tání 177 , kyselina 4-[7-benzylamIno-1-methy1-3-ethyl-lH-pyrazolot4,3-d]24

Μ 9···

I 9 9 9 » 9 9 9 • 9 99 » 9 » 9 9

99 ο

pyrimidin-5-y1]máselná ο teplotě tání 208 , kyšelina 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-methy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyi'imidin-5-yl]máselná o teplotě tání 250 , kysel ina 4-17-<3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methy1-3-methy1o

-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yllmáselná o teplotě tání 225 , kysel ina 4-C7-benzy1amino-1-methy1-3-methyl-lH-pyrazoloo [4,3-d]pyrimidin-5-yllmáselná o teplotě tání 201 .

kyselina 5-[7-(4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1-1Ho pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yllvalerová b teplotě tání 160 .

kyselina 5-[7-(3-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová o teplotě tání 141 , kyselina 5-17-(4-chlorbenzy1amino-1-methy1-3-propy1-lH-pyrao zolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová o teplotě tání 148 , kyselina 5-[7-(3-chlorbenzylamino-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl1valerová o teplotě tání 151 .

Příklad 3

Směs 1,8 g methy1-4-[7-chlor-1-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidln-5-y1]fenylkarboxylátu (B) a 1,5 g 3-chlor4-methoxybenzylaminu ve 20 ml H-methylpyrrolidonu se udržuje 4 o

hodiny na teplotě 110 C. Po vychladnutí se směs podrobí obvyklému zpracování a získá se 2,2 g methy1-4-17-<3-chlor-4methoxybenzy1am i no-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazo1o[4,3-dlpyr im i din-5-y11benzoátu.

Obdobně jako podle příkladu 2, se z 1,2 g esteru získá 1,0 g ethanolaminové soli kyseliny 4-[7-<3-chlor-4-methoxybenzyla25

• 4 4 • 4 • 44

4 • 4 4 ·· 44 •4 44·· mi no-1-methy 1-3-propyl -lH-pyrazolot4,3-d] pyr imidi n-5-y 1 ] benzoo ové o teplotě tání 139 .

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí (“B) a

3,4-methylendioxybenzylaminu methy1-4-17-(3,4- methylendioxybenzy1amino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-dlpyrimidin-5 -yllbenzoát a hydrolýzou esteru se získá kyselina 4-17-(3,4-methy 1 erid i oxy benzy 1 am i no ) -1 -methy 1 -3-propy 1 -1 H-py razo lo 14,3 -d]pyrim id in-5-y11 benzoová.

Obdobně se získají další sloučeniny:

glutaminová sfil kyseliny 4-17-(3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-y11fenyloctové o

o teplotě tání 114 a kysel ina 4-17-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová.

Příklad 4

Jeden ekvivalent kyseliny 3-l7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-yl]pro pionové a 1,2 ekvivalenty thionylchloridu se míchají dvě hodiny v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3-17-(3-chlor-4-met.hoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]propionylchlorid. Produkt se vnese do vodného amoniaku a směs se míchá jednu hodinu a po obvyklém zpracování se získá 3-I7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionamid.

Příklad 5

Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchloridu se rozpustí v acetonitrilu při teplotě 0 C. Přidá se 1 ekvivalent «· ··· · ·· ··

9 9 9 9 · 9 · 9 9 9

9 9 9 9 99 9 9 9

999 99 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

3-I7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionamidu. Směs se míchá dále jednu hodinu. Po obvyklém zpracování se získá 3-17-(3-chlor-4methoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyri midin-5-yl]propionitri1.

Příklad 6

Obdobně jako podle přikladl) 1, 2 a 3 se získají reakcí odpovídajících derivátů chlorpyrimidinu s 3,4-ethylendioxybenzylaminem následující karboxylové kyseliny:

kyselina 4-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]máselná, kysel ina 3-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-y1]propionová, kysel ina 5-17-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]valerová, kysel ina 7-17-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo(4,3-d]pyriraidin-5-y1]heptanová, kysel ina 2-(4-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3propyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl)cyklohexyl-l-yloctová, kyselina 4-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yllcyklohexankarboxylová, kysel ina 4-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]benzoová, kysel ina 4-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]fenyloctová.

• 9 • 9 999 9

99 99 • 9·· 9999 99 9

999 99 99 99 9

999 99 99 999 9 9

9 9999 9999

999 9 99 99 99 99 99

Obdobně se získají reakcí se 3,4-dichlorbenzylaminem následující sloučeniny:

kysel ina 4-17-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methy1-3-propyl-1Ho

-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl3máselná o teplotě tání 209 , kysel ina 3-17-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dl pyriiaidin-5-y 13 propionová, kyselina 5-C7-C3,4-dichlorbenzylamíno)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová, kyselina 7-17-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13 heptanová, kyselina 2-<4-t7-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohexy1-1-yl)octová, kyšelina 4-[7-<3,4-dichlorbenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl1cyklohexankarboxylová, kyšelina 4-17-(3,4-dichlorbenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová, kyselina 4-17-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]fenyloctová.

Obdobnou reakcí s 3-chlor-4-ethoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny:

kyselina 4-17-(3-chlor-4-ethoxybenzy1ara i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]máselná, kyšelina 3-17-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13 propionová, • Φ ·»*1 ·« ♦ < ·· « · · φ φφφφ · · φ • · « · % »* · φ « • 99999 99 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99 kysel ina 5-17-(3-chior-4-ethoxybenzy1 am i no) -1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-dlpyrimidin-5-yl]valerová, kyselina 7-I7-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d] pyr imid i n'-5-yl 3 heptanová, kyšelina 2-(4-17-(3-chior-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y13cyklohexyl-1-yl)octová, kyšelina 4-17-(3-chior-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyraza1 o 14,3 -d 1pyr imidin-5-yllcyk1ohexankarboxy1ová, kyselina 4-I7-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13benzoová, kyselina 4-17-(3-chior-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-dlpyrimidin-5-y13 fenyloctová.

Obdobnou reakcí se 3-chlor-4-isopropoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny:

kyšelina 4-17-(3-chlor-4-i sopropoxybenzy1am i no) -1-methy1-3-propy1-lH-pyrazoloI4,3-d]pyrimidin-5-y11máselná, kyselina 3-l7-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-y13 propionové, kyšelina 5-17-(3-chior-4-i sopropoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propyl-íH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13valerová, kyšelina 7-17-(3-chlor-4-i sopropoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]heptanová, kyselina 2-(4-17-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-l-methy1-3-propyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13 cyklohexyl-l-yl>octová, <♦ ·»«· ·· ♦ » «* » * · · w · · * ·· « • · · ···· · · · • ·*· 9 « · · · · · » » • · »4·« 9 · · 9

9999 99 9* 99 ·· ·· kysel lna 4-[7-<3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylová, kysel lna 4-t7-C3-chlor-4-i sopropoxybenzy1am i no >-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová.

kysel lna 4-C 7-(3-ch1or-4-i sopropoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propyl-ÍH-pyrazolo[4,3-d]pyrlmidin-5-yl]fenyloctová.

Příklad 7

Obdobně jako podle příkladu 1 a 2 se získá ethanolová sfll kyseliny [7-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d3 pyrimidin-5-ylmethoxy]oco tové o teplotě tání 138 C.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g nitrátu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofi lizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I a 20 g nitrátu se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

·· ·*·· ·<· ···· «· · «·· ···· ·· · • «·· ·· ·« ··· · « • · ···· ···· «··· ·» ·· ·· ·· ··

Příklad C= Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 1 g nitrátu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a O,1 g benzaIkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením- Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D= Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 5000 g nitrátu s 99,5 g vazeliny za aseptických podmínek.

Příklad E= Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 1 kg nitrátu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F= Povlečené tablety

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragant-u a barviva.

Příklad G= Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg nitrátu tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

·· ···· ··· · • · • ♦ · • · · • · · · ·· ··

Příklad Smpule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg nitrátu v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofi lizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad 1= Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I 14 g nitrátu v 1O ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Sloučeniny obecného vzorce I-I

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I-I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že

a) sloučenina obecného vzorce II-I

II-I) kde R¹, R² a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikowanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

(III) h₂n • · • · • · kde R³ a R⁴ mají shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I-I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I-I se převádí na svoji sílí.

Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I-I, se míní adukty, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I-I v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty, dihydráty a alkoholáty .

Jednotlivé symboly R¹, R² , R³, R⁴, R⁵ , R⁶ , R⁷ X, L a n mají u obecných vzorců I-I, II-I a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropy1ová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.

Symbol X znamená jednou skupinou R⁷ substituovanou skupinu R⁵ nebo R⁶ .

Symbol R⁵ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, s výhodou s 1 až 8 atomy uhlíku , přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropylenová, butylenová, isobutylenová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethy1propylenová, 133 • · • · ·

-ethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylenová , 1- nebo 2-ethylbutylenová, 1-ethy1-1-methylpropylenová, 1-ethyl-2-methylpropylenová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R⁵ znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou.

Symbol R⁶ znamená cykloalkylalkylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexy1methylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu.

Jeden ze symbolfl R¹ a R² znamená s výhodou atom vodíku zatímco druhý znamená s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou, především však skupinu ethylovou nebo methylovou. Symboly R¹ a R² znamenají také spolu dohromady s výhodou skupinu propy lenovou, butylenovou nebo pentylenovou.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Skupiny R³ a R⁴ mohou být stejné nebo rftzné a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butyienovou nebo pentylenovou, dále také ethy1enoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, jako například methoxyskuplnu. ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.

Symbol R⁷ znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3. COOC2H5, CONH2 , C0NCCH₃)2, CONHCH3 nebo CN.

• · · · · · ·· • · · · 9 · 99 999 9 9 • 9 9999 9999 • 999 ·· ·· ·« ·· ··

Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.

Vynález se zvláště týká farmaceutických prostředků obsahujících nitrát a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-I, kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I-I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ie, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I-I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:

Ia X skupinu R⁵ nebo R⁶ , která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA;

Ib R¹ a R²

R³ a R⁴

Ic

R¹ a R²

R³ a R⁴ R³ a R⁴

X n

na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH₂-O- a skupinu R⁵ nebo R⁶, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA;

na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku, na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu R⁵ nebo R⁶, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA a 1 nebo 2;

Id R¹ a R² na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku nebo • · • ·

R¹ a R²

R³ a R⁴ R³ a R⁴ X R⁵

R⁷

A

Hal m

n

Ie R¹ a R²

R¹ a R²

R³ a R⁴ R³ a R⁴ X R⁵

R⁷

A

Hal m

n spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-, skupinu R⁵ která je roonosubstituovaná skupinou R⁷, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a

nebo 2;

na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, na sobě nezávisle H, A, OA, OH nebo Hal nebo skupinu -O-CH2-O-, skupinu R⁵ která je monosubstituovaná skupinou R⁷, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a

nebo 2.

Vynález se zvláště týká prostředků obsahujících 5-14-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yllvalerovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát. Kromě volné kyseliny je výhodná její ethanolaminová sůl.

• · ···· • 9 9··· · · 99# 9 9 • · · · · · 9 9 9 9 99 99

Přednost se dává nitrátům ze souboru zahrnujícího pentaerytrityl tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononítrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.

Obzvláštní přednost, se dává nitrátům ze souboru zahrnujícího pentaerytrityl tetranitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddini trát a glyceroltrinitrát a především pentaerytrity1 tetran i trátu.

Sloučeniny obecného vzorce I-I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II-I nebo III mají R¹ , R² , R³, R⁴ , X a n uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).

Sloučeniny obecného vzorce I-I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-I se sloučeninami obecného vzorce III.

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční •· ·· 9 9 99

9 9 9 9 9

99999 99 999 9 9 « · 9999 9999

9*99 99 99 9 9 99 99 směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I-I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce II-I a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II-I se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například z thiofenových derivátů a z esterů alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988) reakcí s oxychloridem fosforečným.

Reakce sloučenin obecného vzorce II-I se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně o e

-20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 1OO C.

MQže být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan: alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglýkoldimethy1ether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrroli don, dimethyiformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfo38 • ·

4444 •44 4 4 4 4 44 4

444 4444 44 ·

444 44 44 444 4 4

4 4444 4444

4444 44 ·4 ·· 4· 4· xidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I-I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroo furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě O až 1OO C. Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, například za použití thionylchloridu a tyto chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbonitrily.

Kyselina obecného vzorce I-I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.

Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I-I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I-I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením • · • 9 ··· ·

99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 9 9 · • 99999 99 999 · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99 rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Mflže se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfarainová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, allcyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se mflže používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředkfl obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, alespoň jeden nitrát a alespoň jeden excipient a/nebo pomocné činidlo.

Farmaceutické prostředky se vyrábějí zvláště nechemickou cestou- Za tímto účelem se účinná látka převádí na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo pomocnou látkou.

Těchto prostředkfl podle vynálezu se mflže používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltria40 • 9 »999 ·· · · 99 · 9 • 99 · · * 9 9 9 9 • 99 9 9 ·· 99«

99999 99 9 9 9 9 9 « · 9999 9999

9999 99 »9 99 99 99 cetát, želatina, uhlohydrát-y, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstrikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Mohou se podávat také jako nosní spreje.

Sloučenin podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, na tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález se také týká použití farmaceutických prostředků pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.

Složky nového farmaceutického prostředku se s výhodou

- 41 99 9« • 9 9 9

9 9

999

9

9999 99

9* ·· 99 9999

9 9 9 9 9 9 · 99 9 9 9

99 999 9 9 • 99 9 9 99 9

99 »9 99 podávají v kombinaci- Mohou se však podávat také jednotlivě v tutéž dobu nebo postupně.

Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienot2,3-d] pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu.

Zvláště se vynález týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrof1]benzothienot 2,3-d] pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti .

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanolaminové soli 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]va lerové kyseliny a nitrátu v rozpuštěném nebo v lyofi 1izovaném stavu.

V následujících příkladech praktického provedení se teploty uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyk42 • 44 • 4 * 4

4 44 • 4 ··· 4

4 4 • 44

lým způsobem v následujících příkladech znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.

Hmotová spektrometrie (MS)^: El (elektronový ráz-ionizace) M⁺

FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Míchá se 1,9 g methy1-3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[13benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátu [připravitelného cyk1 i zac í methy1-2-am i no-4,5,6,7-tetrahydrobezoth i ofen-3-karboxylátu za použití methy1-3-kyanopropionátu následným chlorováním za použití systému oxychlorid fosforečný/dimethylamin] a 2,3 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu (A) ve 20 ml N-methylpyrrolidoo nu pět 5 hodin při teplotě 110 C. Rozpouštědla se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 2.6 g methy 1 -3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5 ,6,7,8-tetrahydrot1]benzothieno[2,3-d]pyrimídin-2-y1jpropionátu v podobě bezbarvého oleje.

Obdobnou reakcí ”A s methyl-3-(4-chlor-5,6-cyklopenten[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1jpropionátem se získá methy1-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propi onát;

9«

9 9 9

9 9

9 99

9 • •99 9 9

99

9 9 9 9 9 9

9 9· 9 9 · • 99 999 9 9

9 · · · ·· ·

9· ·9 99

999 9 s methy1-3-(4-chlor-5,6-cyklohepten[13benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát;

s methy1-3-(4-chlor-6-methy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-[4-(3-ch1or-4-raethoxybenzy1araino>-6-methy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát;

s methy1-3-(4-chlor-5,6-dimethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methy1-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s methy1-3-(4-chlor-6-ethylthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamí no)-6-ethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y13propionát;

s methy1-3-(4,6-dichlorthienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methyl-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát;

s methy1-2-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)acetátem se získá methy1-2-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrlmidin-2-yl]acetát;

Obdobnou reakcí 3,4-methylendíoxybenzylaminu s methyl-3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrof1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-[4-(3,4-methylendioxybenzylamIno)-5,6,7,844 ·» ·*·· ·♦ «· ·· ·» • · · » ···» ·· · •· · · » «· » · · • ··· » · ·· ··· « · • · · · ♦ · ···· ·«·· »· ·· ·· tetrahydroí1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionát;

s methyl-3-(4-chlor-5,6-cyklopentent1]benzothienol2,3-dl pyrimidin-2-y1jpropionátem se získá methy 1 -3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenten11]benzothienol2,3-d]pyrímidin-2-yl]propionát:

s methy1-3-(4-chlor-5,6-cykloheptent í]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát:

s methy1-3-(4-chlor-6-methy1thienof2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamí no)-6-methy1th i eno12.3- d]pyrimidin-2-y1]propionát:

s methy1-3-(4-chlor-5,6-dimethylthieno12,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methyl-3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno12.3- d]pyrimidin-2-y1]propionát;

s methyl-3-(4-chlor-6-ethylthienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-ethy1th i eno12.3- d]pyrimidi n-2-y1]propionát;

s methy1-3-(4,6-dichlorthienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methy1-3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno12.3- d]pyrimid in-2-y1]propionát;

Obdobnou reakcí A“ s methyl-4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienol2,3-d]45 « 9 9 9 *9 *9 99 •99« 99*9 99 9 •9« 9 999 99 9

999 99 99 999 9 9 • · 9999 9999

9999 99 99 «· 99 99 pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrot13 benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrát;

s methy1-4-(4-chlor-5,6-cyklopenten[13 benzothieno[2,3-d3 pyrimidin-2-y 1 )butyrát.em se získá methy1-4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[13 benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y13 butyrát;

s methy1-4-(4-chlor-5,6-cykloheptent1]benzothienot 2,3-d3 pyrímidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten113 benzothienot2,3-d3 pyrimidin-2-y13 butyrát:

s methy1-4-(4-chlor-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl-4-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-6-methy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y13 butyrát;

s methy1-4-(4-chlor-5,6-dimethylthienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methy1-4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylaraino)-5,6-dimethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-y13 butyrát;

s methyl-4-(4-chlor-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl-4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethy1th i eno12,3-d]pyrimidin-2-y13 butyrát;

s methy1-4-(4,6-chlor-6-chlorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)buty rátem se získá methyl-4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-6-chlorth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y13 butyrát;

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu *· ·· 9* ·<

9 9 9 9 9·· «9 »99 9 9 9k · 9 • 9·9 9 9 9 > > » ₉ 9 • · 9999 99

MM 99 99 99 99 ··«· s methy1-4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroí13 benzothienoí2,3-dlpyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1amino)-5,6,7,8tetrahydroí1]benzothienoí2,3-d3 pyrimid in-2-y1)butyrát;

s methy1-4-(4-chlor-5,6-cyklopentení13 benzothienoí2,3-d3pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-í 4-(3,4-methy1end ioxybenzy1am i no)-5,6-cyk1openten[13 benzothienoí 2,3-d3 pyrimidin-2-y13 butyrát;

s methy1-4-(4-chlor-5,6-cykloheptenl13 benzothienoí 2,3-dl pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methy1-4-í4-<3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-cykloheptení13 benzothienoí2,3-dlpyrimidin-2-y13 butyrát;

s methy 1 -4-(4-chlor-6-methy 1 t.hienol2,3-d3 pyr imidin-2-y 1 )butyrátem se získá methy1-4-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-methy1th i eno12.3- dl pyrimidin-2-yllbutyrát;

s methy1-4-(4-chlor-5,6-dimethy1thienoí2,3-d3 pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methy1-4-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-5,6-dimethy1th i eno[2,3-dlpyriraidin-2-yl3butyrát;

s methyl-4-(4-chlor-6-ethylthienoí2,3-dlpyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-ethy1th i eno12.3- dlpyrimid in-2-y13 butyrát;

s methy1-4-(4,6-dichlorthienoí2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-Í4-Í3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d3pyrimidin-2-y13 butyrát.

•ft ftft • · · · • · · ft ftftft ft • · •ftftft ftft •ft ftft • ftft · • · ftft • ftft · • ftft · • ft ftft ftft ftftftft r · · ··· ftftft ft • ftft · • ft ftft

Obdobnou reakcí A s methy1-5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[13 benzothienot2,3-dl pyrimid in-2-y 1 )valerát.em se získá methy1-5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerát;

s methy1-5-(4-chlor-5,6-cyklopenten11]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-14-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am ino)-5,6-cyklopenten11]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát;

s methy1-5-(4-chlor-5,6-cykloheptent1]benzothieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methyl-5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cykloheptent1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát:

s methy1-5-(4-chlor-6-methy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamí no)-6-methy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

s methy1-5-(4-chlor-5,6-dimethy1thienoI2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methyl-5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-d i methy1th i eno[2,3-d3 pyrimidin-2-yl]valerát;

s methyl-5-(4-chlor-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamí no)-6-ethy1th i eno12,3-d]pyrimid in-2-y13 valerát;

s methyl-5-(4,6-dichlorthienol2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-6-chlorth ieno48 • ·

12,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methy1-5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienoC2,3-d] pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-C4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrot i]benzothienoC2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerát:

s methy1-5-(4-chlor-5,6-cyklopentenC1]benzothienoC2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzothienoC2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát; s methy1-5-(4-chlor-5,6-cykloheptenC1]benzothienoC2,3-dlpyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzothienoC 2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát;

s methy1-5-(4-chlor-6-methylthienoC2,3-d]pyrimldin-2-yl)valerátem se získá methy1-5-C4-C3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-methy1th i enoC2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerát;

s methyl-5-(4-chlor-5,6-dimethylthlenoC2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-C4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethy1thieno[2,3-d]pyrim idin-2-y1]valerát;

s methyl-5-(4-chlor-6-ethylthienoC2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-C 4-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-ethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát;

s methyl-5-(4,6-dichlorthienoC2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátem se získá • · • · • · · · • · · ·

9999 9999 99 9 methyl-5-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y11valerát.

Obdobnou reakcí A” s methy1-7-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrof1]benzoth ienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrot11benzothienot2,3-d]pyrimldin-2-yl)heptanoát;

s methyl-7-(4-chlor-5,6-cyklopentenf11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenten11]benzoth i eno 12,3-d]pyrimi d i π-2-y1]heptanoát;

s methy1-7-(4-chlor-5,6-cykloheptent11benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-t4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyk1ohepten[11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanoát;

s met.hyl-7-(4-chlor-6-methylthienoC2, 3-d3 pyrimidin-2-y 1 )heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-methy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanoát:

s methy1-7-(4-chlor-5,6-dimethyIthienot2,3-dlpyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-d imethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y13 heptanoát;

s methyl-7-(4-chlor-6-ethylthienot2,3-dlpyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yllheptanoát;

• · · · · · s methy1-7-(4-chlor-6-ch1orthienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-E 4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanoát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methy1-7-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrof1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-E4-O,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydroC1]benzothleno[2,3-d]pyrimldin-2-y1)heptanoát;

s methy1-7-(4-chlor-5,6-cyklopentent1]benzothienot2,3-d]pyrxmidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-E4-(3,4-methy1end ioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenE1]benzothienoE 2,3-d]pyrimidin-2-y13 heptanoát;

s methyl-7-(4-chlor-5,6-cykloheptenE13benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-E4-<3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cykloheptenE1]benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanoát;

s methyl-7-(4-chlor-6-methylthienE2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-E4-C3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-methy1th i eno[2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoát.;

s methy 1 -7- (4-ch lor-5,6-diraet.hy 1 th ienoE 2,3-d] pyriraidin-2-y 1 ) heptanoátem se získá methy1-7-E4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethy1thienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;

s methy1-7-(4-chlor-6-ethy1thienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-E4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno51 • · [2,3-d]pyrlmidln-2-y1]heptanoát;

s methy1-7-(4,6-dichlorthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanoát.

Obdobnou reakcí A” s methyl-2-[4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)cyklohexy1-1-y1]acetátem se získá methy1-2-<4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrot1]benzothienot 2,3-d]pyrimidln-2-y1]cyklohexyl-1-yl)acetát;

s methy1-2-[4-(4-chlor-6-ethy1thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-y1)cyklohexyl-1-yl]acetátem se získá methy 1 -2-(4- t4-(3-chlor-4-methoxy benzy lamino) -6-et.hylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexy1-1-y1lacetát;

Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzylaminu s methy1-2-[4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrotllbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)cyklohexy1-1-y11acetátem se získá methy1-2-(4-[4-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrol1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexy1-1-yl)acetát;

Obdobnou reakci benzylaminu s methyl-3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot1J benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methy1-3-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

• · · · · · ·· · · · · • · · · · · ··· ···· ·· · · tt ·· ·· s methy 1 -4- (4-chlor-5,6.7,8-t.etrahydrot 1] benzothienot 2,3-d] pyrimidin-2-y1jbutyrátem se získá methy1-4-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot Ubenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl3butyrát;

s methyl-5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot13 benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methy1-5-C4-benzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl3valerát;

s methy1-4-C4-chlor-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methy1-4-<4-benzylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s methy1-5-<4-chlor-6-ethylthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-C4-benzylamino)-6-ethy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát.

Příklad 2

Rozpustí se 2,2 g methy1-3-t4-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot13 benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát-u ve 20 ml ethy1englykolmonomethy1etheru, přidá se 10 ml 32¾ roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá pět hodin při teplotě 110 °C. Po přidání 20¾ kysliny chlorovodíkové se směs extrahuje dichlormethanem. Výsledkem přidání petroletheru jsou 2,0 g 3-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]proplonové kyseliny o teplotě tání 229 C. Vysrážené krystaly se rozpustí ve 30 ml isopropanol u a přidá se 0,5 g ethanolaminu. Vykrysta1ováním se získá 1,30 g ethanolaminové soli kyseliny 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzoth i eno[2,3-d]pyrio midin-2-yl]propionové o teplotě tání 135 C.

ΦΦ ·φ· · φ φ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φ φ ΦΦΦΦΦ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ

Obdobnými reakcemi esterů uvedených v příkladu 1 se získají následující karboxylové kyseliny:

kyselina 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzothienot 2,3-dlpyrimidin-2-y1]propionová;

kyselina 3-[4-<3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionová;

kyšelina 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-methy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová;

kyšelina 3-14-< 3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no) -5,6-d imethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová;

kyšelina 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová;

kyšelina 3-t4-C3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidi n-2-y1]propionová;

ethanol aminová sfll kyseliny 2-[4-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]octové o teplotě tání 126 ;

kyselina 3-t4-<3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionová;

kyselina 3-t4-<3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentent1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová;

kyselina 3-t4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionová;

kyselina 3 -14 - ( 3 ,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-methy1th i eno54 ·· 99 9«

9 9 9 9 9 9

99999 99

9 9999 9999

9999 99 99 99 99 99 [2,3-dlpyrimid xn-2-yl1 propionová;

kyselina 3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthienot 2,3-dlpyrimldin-2-y11propionová:

kyselina 3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylth ieno12.3- d]pyrimidxn-2-y11propionová;

kyselina 3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno12.3- d]pyrimidin-2-y11propionová;

kyselina 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothieno!2,3-dlpyrimidin-2-yl3máselná;

kyselina 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten111benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y11máselná;

kysel i na 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten111benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl3máselná;

ethanolaminová sfll kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yllmáselné o teplotě tání 142° ;

kyselina 4-14-(3-chlor-4-raethoxybenzylamino)-5,6-methylthieno12.3- d]pyrimidin-2-y11máselná;

ethanolaminová sfll kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthienoI2,3-dlpyrimidin-2-yllmáselné o teplotě tání 170°;

kyselina 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno12.3- d]pyriraidin-2-y1]máselná;

ethanolaminová sfll kyseliny 4-14-(3,4-methylendioxybenzy1a55 • 4 4444

44 44 44

44·· 4··· 44 4

444 44 44 444 4 4

4 4444 4 4 *4

4444 44 44 44 44 4* miηο)-5,6,7,8~tetrahydro[1]benzothieno£2,3-d]pyrimidin-2-y1]máselné o teplotě tání 114 :

kysel ina 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[ 1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1]máselná;

kysel ina 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzothieno(2,3-d]pyrimidin-2-y1Imáselná;

ethanolaminová sůl kyseliny 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylaraino)-6-methy1thieno(2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselné o teplotě tání 170°;

kysel ina 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]máselná;

kysel ina 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno(2,3-d]pyrimidin-2-ylImáselná;

kyselina 4-(4-(3,4-methylendíoxybenzylamino)-6-chlorthieno(2,3-d]pyrimidin-2-ylImáselná:

kyselina 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno(2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerová o teplotě tání o °

165 , ethanoamionová sůl o teplotě tání 112 ;

kysel lna 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzothieno(2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová;

kyselina 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerová;

et-hanolamninová sfil kyseliny 5-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno(2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová o teplotě tání 156 ;

Φ Φ φφφφ

9» 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99999 99 999 · · • · · · · · 9 9 9 9

Φ» Φ Φ · Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ ΦΦ kyselina 5-E4-(3-chlor-4-methoxybenzylamina)-5,6-dimethylthienot 2,3-dlpyrimidin-2-y11valerová, ethanolamninová sfll kyseliny 5-[4-<3-chlor-4-methoxybenzylani ino)-6-ethylthienot2,3-dlpyrimidin-2-yl]valerové o teplotě tání 156°;

kyselina 5-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno[2,3-dlpyrimidin-2-y13valerová;

kyselina 5-[4-<3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydroí1]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y13 valerová:

kyselina 5-C4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová;

kyselina 5-Í4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl3valerová;

ethanolaminová sfll kyseliny 5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové o teplotě tání 167°;

kyselina 5-[4-<3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová;

kyselina 5-Í4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylkthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y13 valerová;

kyselina 5-Í4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno12,3-d]pyrimid in-2-y1]valerová;

ethanolaminová sfll kyseliny 7-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot13 benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanové o teplotě tání 130 :;

· · » « e *· a* ·* ·* ···« »··· * · · • 999 9 9 9 9 ·«· · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 ti 9 9 99 99 kyselina 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzothienol2,3-dlpyrimidi n-2-y11 heptanová;

kyselina 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyk1ohepten[llbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanová;

kyselina 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno[2,3-d)pyrim i din-2-y1]heptanová;

kyselina 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethy1th i eno12,3-d]pyr im i d i n-2-y 1 ]heptanová;

kyselina 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno12.3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyšelina 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-ch1orthieno[2,3-d]pyrimidi n-2-y1]heptanová;

ethanolaminová sůl kyseliny 7-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro!1)benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2o

-y1)heptanové o teplotě tání 137 ;

kyselina 7-14-(3,4-raethylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenol1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyselina 7-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11]benzoth i enol2,3-d)pyr i m i d i n-2-y1]heptanová;

kyselina 7-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthienol2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerová;

kyselina 7-14-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-dimethy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyselina 7-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-ethy11h i eno58 ·» ·*-·· <99 ·* ?«·* · · · · 4 φ · »4« » » 4W · · · • ··· · ♦ · · » 4 · · 4 ♦ » ···· ·<·· ···· *4 ·· 9» <*» 99 [2,3-d]pyrimi din-2-y11heptanová;

kyšelina 7-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-chlorth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y11heptanová;

kyselina 2-(4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot 1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylcyklohexyl)octová;

kyselina 2-(4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethy1thieno[2,3-d]pyrimidi n-2-ylcyklohexy1>octová:

kyselina 2-(4-[4-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot 11 benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1cyklohexyl)octová;

ethanolaminové sůl kyseliny 3-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové o teplotě tání 126 ;

ethanolaminové sfll kyseliny 4-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrot 1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)máselné o teplotě tání 133°;

ethanolaminové sfll kyseliny 5-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrot 1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové o teplotě tání 135°;

ethanolaminové sfll kyseliny 4-(4-benzylamino-6-methylthienoo [2,3-d]pyrimidin-2-y1)máselné o teplotě tání 165 ;

ethanolaminové sfll kyseliny 5-(4-benzylamino-6-ethylthienoe [2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerové o teplotě tání 162 .

Příklad 3

Míchá se 1 ekvivalent kyseliny 3-[4-(3—chlor-4—methoxy59 • ·· · benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot13 benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionové a 1,2 ekvivalentů thionylchloridu dvě hodiny s dichlormethanem- Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 3-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot13 benzothienot 2,3-dl pyrimidin-2-yl )propiony lchlorid. Produkt se převede do vodného amoniaku a směs se míchá jednu hodinu, zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 3-t4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienol 2,3-dlpyrimi din-2-y1)propionamid.

Příklad 4

Rozpustí se 1 ekvivalent dimethylformamidu 1 ekvivalent o

oxalylchloridu v acetonitrilu při teplotě O C. Přidá se 1 ekvivalent 3-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrol13benzothienot2,3-d3pyrimidin-2-yl)propionamidu. Směs se míchá jednu hodinu. Obvyklým zpracováním se získá 3-t4-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot13 benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y1)propionnitri 1.

Příklad 5

Obdobně jako podle příkladu 1 a 2 se získají následující sloučeniny:

kyselina 6-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrol13benzothienot2,3-d3pyrimidin-2-yl)hexanová o teplotě tání 165°;

ethanolaminová sůl kyseliny 2-t4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienol2,3-dlpyrimidin-2-y1)proo píonové o teplotě tání 150 ;

ethanolaminová sůl kyseliny 4-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)60 • ····· · · ··· · • · ···· · · · ···· · · · · ·· ·· ··

2,2-dimethylmáselné kyseliny o teplotě tání 130 :

ethanolaminová sfll kyseliny 4-14-(3,4-methylendioxybenzylamino) -5 , 6 , 7 ,8-tetrahydrot11benzothienol2,3-dlpyrimidin-2-yl)o

2,2-dimethylmáselné o teplotě tání 126 ;

kyselina 5-14-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot 13benzothienol2,3-dlpyrimidin-2-y1)valerová o teplotě tání 179°:

ethanolaminová sfll kyseliny 5-14-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tet.rahydroI 13 benzoth i enol 2,3-dl pyrimidin-2-y 1 )valeo rove o teplotě tání 136 ;

ethanolaminová sfll kyseliny 5-l4-(3-chlor-4-isopropyloxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrol1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yDvalerové o teplotě tání 118 ;

ethanolaminová sfll kyseliny 2-14-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6.7,8-tetrahydrot1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1)o fenyloctové o teplotě tání 119 ;

kyselina 2-14-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot 13 benzoth!enol2, 3-d] pyrimidin-2-y1)fenyloctové o teplotě tání 214 .

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu;

Příklad A: Injekční ampulky

Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I-I, 100 g nitrátu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, • ····· 9 9 9 9 9 9

9 9999 999

9999 99 99 99 99 99 lyofi lizu je se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B^: Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I-I a 20 g nitrátu se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C= Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I-I, 1 g nitrátu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D= Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I-I a 5000 g nitrátu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E= Tablety

Ze směsi i kg účinné látky obecného vzorce I-I, 1 kg nitrátu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F= Povlečené tablety

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které • 4 4 44 4 se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G= Kapsle

O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I-I a 2 kg nitrátu tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H= Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I-I a 1 kg nitrátu v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofi lizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I: Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I-I 14 g nitrátu v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Sloučeniny obecného vzorce I-II

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I-II a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že

a) sloučenina obecného vzorce II-II

(II-II) kde X má shora uvedený význam a kde znamená

L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III • · ·· ·» · · · · · ·· · • · · · · · · · · · · « · • · ···· ···· ··«· ·· ·· ·· ·· ··

R² kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I-II skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na skupkinu amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I-II se převádí na svoji sůl a/nebo solvát.

Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I-II, se míní adukty, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I-II v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty, dihydráty a alkoholáty.

Jednotlivé symboly R¹ , R² , R³ , R⁴, R⁵, R⁶ , R⁷, X a L mají u obecných vzorců I-II, II-II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.

·· · · ftft · · ftft • ftftft ft ftft··· ·· ftftft · · • · · · · · ftftftft •ftftft ·· ftft ftft ftft ftft

Symbol X znamená jednou skupinou R⁷ substituovanou skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶ .

1,1-, 1,2- nebo hexylenová, 1-,

Symbol R⁴ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropylenová, butylenová, isobutylenová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methyIbutylenová,

2,2-d i methy1propy1enová, 1-ethy1propy1enová,

2-, 3- nebo 4- methy1pentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethyIbutylenová, 1- nebo 2-ethyIbutylenová, 1-ethy 1-1-methylpropylenová, 1-ethy1-2-methylpropylenová, 1,1,2nebo 1,2,2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R⁴ znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. Především znamená R⁴ skupinu ethylenovou, propylenovou nebo butylenovou.

Symbol R⁵ znamená cyk1oa1ky1a1ky1enovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexylmethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexy1butylenovou skupinu. Symbol R⁵ znamená také cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku. Cykloalkylovou skupinou je například skupina cyklopentyl ová, cyklohexylová nebo cykloheptylováSymbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru, bromu avšak také jodu.

Skupiny symbolu R¹ a R² jsou stejné nebo různé a s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Například jsou na sobě nezávisle stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethy65 • · • · · ·· · • · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · ·»·· ·· ·· ·· tt ·· lenoxyskupinu. methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.

Symbol R⁷ znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2 , C0NCCH₃>2, CONHCH3 nebo CN.

Všechny skupiny, které se vyskytují více než jednou jsou stejné nebo různé, jsou tedy na sobě nezávislé.

Vynález se zvláště týká farmaceutických prostředků obsahujících nitrát a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-II, kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I-II jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ie, kde zvlášť- neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného přičemž však znamená v obecných vzorcích:

skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN:

spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-0- a skupinu R⁴ , fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;

na sobě nezávisle Η, A, 0A nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O- a skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupivzorce I-II,

Ia X

Ib R¹ a R²

X lc R¹ a R² R¹ a R²

X

9999 nou COOH, COOA, CONH2, C0NA2, CONHA nebo CN;

9 · · · · «9 • 9 9 9 »999 99 9

9 9 99 99 99 9 • 99999 99 999 9 9

9 9999 9999

9999 9 · 99 9 9 99 99

Id R¹ a R² R¹ a R²

R⁷

A

Hal

Ie R¹ a R² R¹ a R²

R⁷

A

Hal na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenyImethylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná skup i nou R⁷;

skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;

na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenyImethylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná skupinou R⁷ ;

skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Vynález se zvláště týká prostředků obsahujících 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoí2,3-d]pyrimidxn-2-y13 cyklohexankarboxylovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát. Kromě volné kyseliny je výhodná její ethanolaminová sůl.

Přednost se dává nitrátům ze souboru zahrnujícího pentaerytrityl tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.

• · 9 9·· ♦ · · · · · 4 · ·· · • · · · 9 9· · « · • 9 9··· 9 9 · 9 9 « 9 · 9 9 · 9 · · · ·

9999 9· ·· 99 99 99

Obzvláště výhodné nitráty jsou voleny ze souboru zahrnujícího pentaerytrity1 tetranitrát, isosorbidmononítrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát a především je výhodný pentaerytrityl tetranitrát.

Sloučeniny obecného vzorce I-II a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné- Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II-II nebo III mají R¹, R² , R³, R⁴, X a n uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).

Sloučeniny obecného vzorce I-II se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-II se sloučeninami obecného vzorce III.

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in sítu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I-II. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce II-II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými • · • φ φφφφ •Φ φφ φφ φφφ φφφφ φφ φ φφφ φφφφ φφ φ φ ΦΦΦΦΦ ·Φ φφφ · φ φ φ φφφφ φφφφ • φφφ ·· φφ φφ φφ φφ způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat zpflsoby popsanými v literatuře například z thiofenových derivátů a z esterů alky1enkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou reakcí s oxychloridem fosforečným (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).

Hydroxypyrimidiny se připravují buď dehydrogenací odpovídajících derivátů tetrahydrobenzothienopyrimidinu nebo cyklizací derivátů 2-aminobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny za použití aldehydů nebo nitrilů, což je běžné pro přípravu derivátů pyrimidinů (například Houben Weyl E9b/2).

Reakce sloučenin obecného vzorce II-II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně

O O

-20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petro1ether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethy1ether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrroli 69 • · ftftftft • · ftft ftft ftft ftftftft ftftftft ftft · • ftftft ftft ftft ftftft « ft • · ftftftft ···· ftftftft ftft ftft ftft ftft ·· don, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethyIsulfoxid (DMSO): nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I-II převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroo furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě 0 až 100 C. Karboxylové kyseliny se mohou převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny například použitím thionylchloridu a získané chloridy se mohou převádět na karboxamidy. Eliminací vody se z nich o sobě známým způsobem získají karbonitrily.

Kyselina obecného vzorce I-II se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl za použití zásady, například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.

Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I-II převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I-II se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením ·· ··· · • · ·· 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 9 9 9

999 99 99 999 9 ♦ • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99 rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny. které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfcínová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisuifonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například pikrátŮ, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I-II.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-II a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, alespoň jeden nitrát a alespoň jeden excipient a/nebo pomocnou látku.

Farmaceutické prostředky se vyrábějí zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se účinná látka převádí na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo pomocnou látkou.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, ben71 *999 «9 99 99

9 9 9 9*99 99 9

999 99 99 99 9

999 99 99 999 9 9

9 9999 9999

9999 99 99 99 9« «9 zylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vazelina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováte1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Mohou se podávat také jako nosní spreje.

Sloučenin podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, na tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání

Vynález se také týká použití farmaceutických prostředků pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokard i á1η í nedostatečnost i.

• 9 · · ·· 99 ·· ·· ··

9 9 9 9 9 9 9 · · « • · · · · ·· 9 9 · • 999 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 · 9

9999 99 ·9 99 99 99

Vynález se také týká zvláště použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a alespoň jeden nitrát pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.

Složky nového farmaceutického prostředku se s výhodou podávají v kombinaci. Mohou se však podávat také jednotlivě v tutéž dobu nebo postupně.

Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y11 cyklohexankarboxylové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu.

Zvláště se vynález soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzoth i eno 12,3-d 3 pyr imidin-2-yl3 cyk1ohexankarboxylové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti .

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky,

9

9999

9· 9 9 9 9

9999 9999 99 9

999 99 99 9 9 9

999 99 99 999 9 9

9 9999 9999

9999 99 99 99 99 99 jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanol aminové soli 4-[4-(3-chlor-4-met.hoxybenzylamino)benzothi enol2,3-d]pyrimidin-2-y13 cyklohexankarboxylové kyseliny a nitrátu v rozpuštěném nebo v lyofi 1izovaném stavu.

V následujících příkladech praktického provedení se teploty uvádějí vždy ve stupních Celsia- Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.

Hmotová spektrometrie (MS) = El (elektronový ráz-ionizace) M⁺ FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁴

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methyl-3-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionát. [pripravitelný cyklizaci methy 1 -2-amino-5,6,7,8-tetrahydrobezothiofen-3-karboxylát.u za použití methy 1-3-kyanopropionátu, dehydrogenací použitím síry a následnou chlorací za použití systému oxychlorid fosforečný/dimethylamin] a 3-chlor-4-methoxybenzylamin (A) v N-methylpyrrolidonu se míchá pět hodin při teplotě 110 C. Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem za získání methyl-3-[4-(3-chlor-4-methoxy benzy lamino) benzot-h i enot 2,3-d]pyrimidi n-2-y 1) prop i oná tu v podobě bezbarvého oleje.

»» φφφφ φφ φ* φφ φφ φφφφ φφφφ φφ φ φ φφφ φφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φ φ φφ φφ

Obdobnou reakcí A s methy1-2-(4-chlorbenzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yl)acetátem se získá methy1-2-[4-C 3-ch1or-4-methoxybenzylamino)benzoth i eno[2,3-d1 pyrimidin-2-y1]acetát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-3-(4-chlorbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-[4-(3,4-methylendioxybenzylamíno)benzothieno[2,3-d] pyrimidin-2-y1)propionát.

Obdobnou reakcí A“ s methy1-4-(4-chlorbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-[4-(3-chior-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y1)butyrát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methy1-4-(4-chlorbenzothienol2,3-dlpyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno[2,3-d] pyrimid in-2-y1)butyrát.

Obdobnou reakcí A s methy1-5-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methy1-5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothléno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerát.

Obdobnou reakcí 3,4-raethy1endioxybenzylaminu

9 *··

99 99 99 • 9 9 9 · · · · »4» ft

9 9 9 9 99 t ft ft • ftftft ftft · » ft 9 ft · t • · · · · 9 9 9 9 9

9999 99 ftft 99 ftft 99 s methyl-5-<4-chlorbenzothienol2,3-dlpyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-E4-C3,4-raethylendioxybenzylamino)benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátObdobnou reakcí A s methy1-7-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-ylIheptanoátem se získá methy1-7-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y1)heptanoát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-7-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-<3,4-methylendioxybenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoát.

Obdobnou reakcí Pí“ s methyl-2-E4-(4-chlorbenzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)cyklohexyl-1-yl1acetátem se získá methy1-2-C4-E4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzoth ieno12,3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1-1-y1> acetát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methy1-2-E4-<4-chlorbenzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-1-yl3acetátem se získá methy1-2-Í4-E4-C3,4-methy1end i oxybenzylamino)benzoth1enoE2,3-d]pyrimidin-2-y11cyklohexyl-1-yllacetát.

Obdobnou reakcí benzylam inu ·· ·· ·< ·· ·· ···· *··* ···« ·· « »· ··, ··· • ♦«· ·· ·· ··« β · • · ·«·· φ··· ftft·· fti- ·< ftft ftft ftft s methy1-3-(4-ehlorbenzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-(4-benzylaminobenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y11propionát;

s methy1-4-(4-ch1orbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methy1-4-(4-benzylaminobenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]butyrát;

s methy1-5-(4-ch1orbenzoth i enot 2,3-d]pyr im i d i n-2-y1)va1erátem se získá methy1-5-(4-benzylaminobenzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y11valerát. Obdobnou reakcí A s methy1-4-(4-ch1orbenzothienot2, 3-d]pyrimidin-2-y1)cyklohexankarboxy látem se získá methyl-4-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienot2,3-dlpyrimid in-2-yl1cyklohexankarboxylát;

a reakce 3,4-methylendioxybenzylaminu poskytuje methyl-4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothienot 2,3-d] pyrimid in-2-y11cyklohexankarboxylát.

Příklad 2

Methyl-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzoth i eno[2,3-dlpyrimidin-2-y11propionát se rozpustí v ethylenglýkolmonomethyletheru, přidá se 32% roztok hydroxidu sodného a směs se míchá pět hodin při teplotě 110 C. Po přidání 20% kysliny chlorovodíkové se směs extrahuje dichlormethanem. Přidáním petroletheru se získá 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl1propionová kyselina o teplotě tání 218 *C.

Vysrážené krystaly se rozpustí v isopropanolu a přidá se ethanolamin. Vykrystalováním se získá ethanolaminová sfll 3-[499 99 99 9999

9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ···· ··«· ·· ·4 99 99

4· • · · • · ···« ··

999

-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)henzothieno[2,3-d]pyrimidiη-2 -y1]propionové kyselinyObdobně se získái í následuj ící sloučeniny = kyselina 4-[4-(3-chlor“4-methoxybenzylamino)benzothienoo

12.3- d]pyrimidin-2-yl]máselná o teplotě tání 225 C, a ethanol aminová sfll o teplotě tání 150 C;

kyšelina 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamíno)benzoth i enoo

12.3- d]pyrimidin-2-yl]valerová, o teplotě tání 210 C, ethane lam i nová sfll o teplotě tání 141 C;

hydrochlorid kyseliny 4-14-(3,4-methylendioxybenzylaraino)benzothieno[2,3-d)pyrimidin-2-yllmáselné o teplotě tání 245 C.

Obdobně se získají z esterfi uvedených v příkladu 1 následující karboxylové kyseliny:

2-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-dlpyrimidi n2- y11 octová,

3- 14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)benzoth i enol2,3-d1pyr im i d i n2-y1)prop i onová,

5-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothienol2,3-dl pyrimidin2-y1]valerová,

7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)benzothienol2,3-d]pyrimidi n2-y1]heptanová,

7-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno12,3-d]pyrimidin2-y1]heptanová,

2-(4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienol2,3-dlpyrimidin -2-yl]eyklohexy1-1-y1loctová, • · > · • ·· · ·· ··· ·

2- (4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y11cyklohexy1-1-yl)octová,

3- (4-benzy laminobenzot.hienot2,3-d] pyrimidin-2-y 1 )propionová,

4- (4-benzylaminobenzothienot 2,3-d)pyrim idin-2-yl)máselná,

5- (4-benzylam i nobenzothienot2, 3-d]pyrim idi n-2-y1)valerowá, ethanolaminová sůl kyseliny 4-£4-(3-chlor-4-methoxybenzylamí no)benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yl3cyklohexankarboxylové o teplotě tání 167 , ethanolaminová sůl kyseliny 4-14-(3,4-methylendioxybenzylani no) benzothienol 2 ,3-d)pyrimidin-2-y13 cyklohexankarboxylové o teplotě tání 143 .

Příklad 3

Směs 1,5 g methyl-4-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenylkarboxylátu (B), připraveného dehydrogenací odpovídajícího derivátu 5,6,7,8-tetrahydrobenzthienot2,3-d]pyrimidinu sírou, následnou chlorací systémem oxychlorid fosforečný/ dimethylamin a 1,5 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu ve 20 ml No

-methy1pyrrolidonu se udržuje čtyři hodiny na teplotě 110 C. Po vychladnutí se směs zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 2,6 g methyl-4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)113benzothíenot2,3-d]pyrimidin-2-yl3benzoátu o teplotě tání 203 až 204 ’ C.

Obdobně jako podle příkladu 2 poskytuje 1,2 g esteru 1,0 g ethanolaminové soli kyseliny 4-[4~(3-chlor-4-methoxybenzylamino)113benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoové o teplotě tání 189 až 190 *C.

44 4 • 4 4 4 4 4 44 444 4 4

4 4444 4444

4444 44 44 44 44 44

Obdobně jako podle příkladu 1 poskytuje B” a 3,4-methylend i oxybenzylamin methy1-4-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl3benzoát a hydrolýzou esteru se získá sodná sfil 4-E4-(3,4-methylendioxybenzylamino)El]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoově kyseliny o teplotě tání vyšší než 260 C.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

ethanolaminová sfil kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)! 1] benzothienol 2, 3-d] pyrimidin-2-y1]fenyloctové o teplotě tání 130 °C a ethanolaminová sfil kyseliny 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino) [1]benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-y1]fenyloctové o teplotě tání 202 °C.

Příklad 4

Míchá se 1 ekvivalent kyseliny 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl3propionové a 1,2 ekvivalenty thionylchloridu dvě hodiny v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3-E4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionylchlorid. Produkt se převede do vodného amoniaku, směs se míchá jednu hodinu a po obvyklém zpracování se získá 3-[4-(3-chlor-4-met.hoxybenzylamino)benzothienoí 2,3-d] pyr imidin-2-y 1) propi onamid.

Příklad 5

Rozpustí se 1 ekvivalent dimethylformámidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu v acetonitrilu při teplotě O C. Přidá se 1 ekvivalent 3-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno(2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionamidu. Reakční směs se míchá po dobu další jedné hodiny. Obvyklým zpracováním se získá 3-E4-Í380

9999 99 99 99 99 99

-chlor-4-methoxybenzy lam i no) benzothienot 2,3-dl pyr imidin-2-yl )propionitri 1.

Příklad 6

Reakcí odpovídajících chlorpyrimidinových derivátů se 3,4-ethy1endioxybenzy1aminem obdobně jako podle příkladu 1, 2 a 3 se získají následující karboxylové kyseliny:

4- t4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]máselná,

3- t4-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionové,

5- t4-(3,4-ethy1end ioxybenzylamino)benzothienot2,3-dl pyrimidin-2-y1]va1erová,

7-14-(3,4-ethy1end i oxybenzylamino)benzoth i eno 12,3-d]pyr i m i d i n-2-y1]heptanová,

2-<4-t4-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexy1-1-y1)octová,

4- [4-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová,

4-t4-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)t1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová o teplotě tání 220 až 230 C (za rozkladu), ethanolaminové sůl kyseliny 4-t4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)tl]benzothienot2,3-d]pyriraidin-2-yl)benzoové o teplotě tání 252°,

4-[4-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)t1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová.

• 9 99 9 · 9 9 999 9 9

9 9999 9999

9999 99 99 99 99 99

Reakcí se 3,4-dichlorbenzylaminem se získají následující sloučeniny kyselina 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothienot 2,3-d]pyri midin-2-yl)máselná, kyselina 3-[4-C3,4-dichlorbenzylamino)benzothienot2,3-d]pyri midin-2-yl]prop i onová, ethanolaminová sfll kyseliny 5-C4-C3,4-dichlorbenzylami no)o benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-yl]valerové o teplotě tání 160 , kyselina 7-[4-(3,4-dichlorbenzylamina)benzothienot2,3-d]pyri midin-2-yl]heptanová, kyselina 2-<4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-yl]cyklohexy1-1-ylloctová, kyselina 4-t4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl1cyklohexankarboxylová, kyselina 4-14-(3,4-dichlorbenzylamino)II]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y13 benzoová, kyselina 4-t4-(3,4-dichlorbenzylamino)t1]benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y1)fenyloctová.

Obdobně reakcí se 3-clilor-4-ethoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny:

kyšelina 4-14-(3-ch1or-4-ethoxybenzylamino)benzothieno12,3-dl pyrimidin-2-y11máselná, kyselina 3-t4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]prop i onová;

·· ·· ·· ·· • ····· · · ··· · • · · » · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·· kyselina 5-[4-(3-chlor~4-ethoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerová, kyšelina 7-14-( 3-ch1or-4-ethoxybenzy1am i no)benzoth ienol2,3-dl pyrimidin-2-yl]heptanová, kyselina 2-<4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzy1amino)benzothieno12.3- d]pyrimid i n-2-y11cyklohexyl-1-y1)octová, kyselina 4-14-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexankarboxylová, kyselina 4-14-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)111benzothienoo

12.3- d]pyrimidin-2-y11 benzoová o teplotě tání 185 až 187 , kysel ina 4-[4-(3-chlor-4-et.hoxybenzylamino) 111benzothieno12.3- dlpyrimid in-2-y11fenyloctová,

Obdobně reakcí se 3-chlor-4-isopropoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny;

kysel i na 4-(4-(3-chlor-4-i sopropoxybenzy1am i no)benzoth ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná, kyšelina 3-14-(3-ch1or-4-i sopropoxybenzy1am i no)benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y11propionová;

ethanolaminová sůl kyseliny 5-14-(3-chlor-4-ísopropoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové o teplotě tání o

c, kyšelina 7-14-(3-chlor-4- i sopropoxybenzylamí no)benzoth i eno12.3- d]pyrimidin-2-y11heptanová, kyselina 2-(4-14-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno12.3- d]pyrimidin-2-y11cyklohexy1-1-yl>octová, « · 9 · · 9 •· ·· ·♦ ·« • 9 · · 9 9 9 9 · · 9 • · · 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 99 99· 9 9

9 9999 9999

9999 ·· 99 99 99 99 kysel i na 4 - [4-C 3-ch1or-4-i sopropoxybenzylamí no)benzoth1eno[2,3-d]pyrimi di n-2-y13 cyklohexankarboxylová, kyselina 4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)[1]benzothienoo [2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová o teplotě tání 240 až 241 , kyselina 4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)[13 benzothienoL2,3-d]pyrimidi n-2-yl]feny1octová.

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad A = Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I-II, 100 g nitrátu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B= Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I-II a 20 g nitrátu se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C= Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I-II, 1 g nitrátu, 9,38 g dihydrátu natřiumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje • ··· · · · · · · 9 · · • · ···· ···· «··· ·· ·· ·» ·· ·· se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D: Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I-II a 5000 g nitrátu s 99,5 g vazeliny za aseptických podmínek.

Příklad E: Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I-II, 1 kg nitrátu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F-· Povlečené tablety

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G-' Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I-II a 2 kg nitrátu tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H-' Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I-II a 1 kg nitrátu v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofi lizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

*· ·· ·* ·4 • · · · « » · · ♦· « ♦ ····· · · · « · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 99 99 99

Příklad 1= Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I-II 14 g nitrátu v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmylová využitelnost

Inhibitor fosfodiesterázy V a alespoň jeden nitrát pro výrobu léčiv pro ošetřování anginy, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, chronického plicního obstruktivního onemocnění, hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.

Claims (41)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1- Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I

   R⁴ kde znamená

   R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo

   R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoray uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo

   -O-CH2~CH₂-O-,

   R³ a R*⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,

   X skupinu R⁵, R⁶ nebo R⁷ monosubstituovanou skupinou R⁸,

   R⁵ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

   10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo SO skupinou,

   R⁶ skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylaikylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,

   R⁷ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou, •9 9999

   99 9 9 ·· 99 • 999 9999 99 9 • 99 9 9 9 9 ·· 9 • «9·9· 99 9«9 9 9 • 9 9999 ·999

   9999 99 *· 9 · 9« ··

   R« skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0N(A)₂ nebo CN,

   A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

   Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstrukivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená

   X skupinu R⁵ , fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, C0NH₂, C0NA₂, CONHA nebo CN.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená

   R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -0-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- nebo -0-CH2-CH2-0- a

   X skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, C0NH₂, C0NA₂, CONHA nebo CN.

   • · tt ·· ·♦ ·»·· · φ * · .♦* *·*< ·: tttt 99 ·9 · · ·· ····
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená

   R¹ a R² na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal nebo

   R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2 -CH2-O- a

   X skupinu R⁵, fenylovou nebo fenyImethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, C0NH₂, C0NA₂, CONHA nebo CN.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená

   R¹ a R² R¹ a R²

   R3

   R⁴

   R⁸

   A

   Hal na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu alkenylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexyl ovou, fenylovou nebo fenyImethylovou, které jsou monosubstituovány skupinou R⁸, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznač ující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená

   R¹ a R² na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo

   R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo • «

   9· *♦ 99

   9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 99 9 9 9

   9 99 9 9 99 999 9 9 • · 9 · · · Φ · · * • · · · « · * » ·♦ · *

   -0-CH2-CH₂-Ο-,

   R3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R⁴ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, X skupinu (CH₂ )2-5R® , ve které je jedna methylenová

   skupina popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo skupinu 4-R⁸-cyklohexylovou, 4-R⁸-feny1ovou nebo 4-(R®-methy1 ) feny1ovou a

   R⁸ skupinu COOH nebo COOA.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku í, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího (a) 5-17-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) -1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanovou kysel inu, ( b ) 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]benzoovou kysel inu, ( c ) 4-[7-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-!-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyriraidin-5-yl]máselnou kyšelinu, (d) 5-17-(benzylamino)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanovou kysel inu, (e) [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octovou kysel inu.
8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolaminovou sfil [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny.
9. 9- Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje nitrát volený ze souboru zahrnujícího pentaerytrity1 tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, Isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.

   *· *·«♦ · # ♦ · f • · « · · *« ϊ

   9 9·999 99 · · I ·· ·*»ι
10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z n βοή] í c í se tím, že obsahuje jakožto nitrát pentaerytrityl tetranitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát mebo glyceroltrinitrát.
11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto nitrát pentaerytrityl tetranitrát.
12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 11, vy znač u jící se tím, že obsahuje alespoň jeden excipient a/nebo pomocnou látku.
13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 12 pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
14. 14. Souprava (kit),vyznačuj ící se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazo1o14,3-d]pyr imidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu.
15. 15. Souprava (kit),vyznačuj ící se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3~d]pyr i m i din-5-ylmethoxy]octové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu, pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární

    - 91 99 ·· 9-9 9* 99 ···· »99» 999· »9 * »99 · 9 9· · · 9

    9 9*9 ·9 9· 9 9 9 « · • 9 · 9 9 9 »9·· »··· 99 »· 9· »♦ ·* nemoci (COPD) a hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti .
16. 16. Farmaceutický prostředek obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-I

    CI-I) kde znamená

    R¹ , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal, přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku, nebo

    R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku,

    R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal nebo

    R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

    X skupinu R⁵ nebo R⁶ monosubstituovanou skupinou R⁷ ,

    RS

    R⁶ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny -CH=CH- skupinou nebo skupinu -CeH4<CH2 >m-, cykloalkylalkylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,

    R⁷ ·· *··· • * alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a

    1 nebo 2,

    0, 1, 2 nebo 3 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.
17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-I podle nároku 16, kde znamená

    X skupinu R⁵ nebo R⁶, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA.
18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-I podle nároku 16, kde znamená

    R¹ a R² na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku.

    • · · · 9 ·· · · · » ·«· » · 9 9 ♦ » * · · φ · · t » · » · · ·

    9999 99 99 99 ·* ·♦

    R³ a

    X
19. 19. č u ninu

    R¹ a

    R³ a R³ a

    X n
20. 20. č u ninu

    R¹ a

    R¹ a

    R³ a R³ a X R5

    R⁷

    A

    R⁴ spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -0-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

    -O-CH2-CH2-O- a skupinu R⁵ nebo R⁶, která je substituovaná skupinou

    COOH nebo COOA.

    Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyzná ící se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeobecného vzorce vzorce I-I podle nároku 16, kde znamená

    R² na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku,

    R⁴ na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal,

    R⁴ spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-ch₂-O-, skupinu R⁵ nebo R⁶, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA a 1 nebo 2.

    Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyzná iící se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeobecného vzorce vzorce I-I podle nároku 16, kde znamená

    R² na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku nebo

    R² spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,

    R⁴ na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo R⁴ spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-, skupinu R⁵ která je monosubstituovaná skupinou R⁷, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku.

    • · »· tttttttt * • · · · tt tttttt tt · • · « • tttttt tttt tt* tttt * · tt • tttt ♦ tt tttttttt » tttt tttttt tt · · tt tt « « tttt · · tttt « ♦tt ♦· tttt tttt

    Hal atom fluoru, m 1 a n 1 nebo 2- 21. F armaceut1cký

    rostredek podle nároku 16, v y znáčů j í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-I podle nároku 16, kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolfl R¹ a R² neznamená atom vodíku, nebo R¹ a R² spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,

    R³ a R⁴ na sobě nezávisle Η, A, OA, OH nebo Hal nebo

    R³ a R⁴ skupinu -O-CH2-O-,

    X skupinu R⁵ která je monosubstituovaná skupinou R⁷ ,

    R⁵ lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až

    10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-,

    R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

    A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 a η 1 nebo 2 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, v y z n a čující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-I podle nároku 16 ze souboru zahrnu j ícího (a) 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothieno12,3-d]pyrimidin-2-y1]propionovou kysel lnu, <b) 4-t4-C3,4-metylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1] benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl3máselnou kysel inu, (c) 7-t4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1] benzot.hienot2,3-d] pyr imidin-2-y 1] heptanovou kysel inu, (d) 7- t4-(3-chlor-4-met.hoxybenzy lam i no)-5,6,7,8-tetrahydrot 1] benzoth i eno 12,3-d]pyr im i d i n-2-y1]heptanovou kyšelinu,

    99 9999

    9 « 9

    9 9 9

    9 9 9 9

    9 9 9 9

    99 99 • 9 »9

    9 9 9 9

    9 9 9

    9 9 99 9

    9 ·

    9999 9« *9 99

    9 9 9 9 • 9 99

    9 9 9 9

    9 9 9 ·

    99 ·9 (e) 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro [13 benzothienoí2,3-d3pyrimidin-2-y13valerovou kysel inu, (f) 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthienot2,3-d]pyrimidin-2-yl3valerovou kysel inu, (g) 4- [4-<3-chl or-4-methoxy benzy lam ino)-6-met.hy lthienot 2,3-d] pyrimidin-2-yllmáselnou kysel inu, (h) 4-[4-(3,4-metylendioxybenzylamino)-6-methy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselnou kysel inu,

    Cl) 2-(4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl3 cyklohexyl-1-yl)octovou kyselinu, (k) 5-[4-(3,4-mety1endioxybenzylamino)-6-methy1th i eno [2,3-d] pyrim idin-2-y13 valerovou kysel inu.
21. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolaminovou sůl 5-14-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydro113 benzothienot 2, 3-d]pyrimidin-2-y13valerové kyselin.
22. 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 až 23, vy značující se tím, že nitrát obsahuje volený ze souboru zahrnujícího pentaerytrity1 tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
23. 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto nitrát pentaerytrityl tetranitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát nebo glyceroltrinitrát.
24. 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto nitrát pentaerytrityl tetranitrát.
25. 27.

    Farmaceutický prostředek podle nároku 16 až 26, v y • 9

    9 9 9

    9 9 9 9

    9 9 9 9

    99 99 • 9 ·♦ «· *· • 99* 9 9·· • * 9 » 9 9 9

    9 999 99 99 9

    9 9 9 9 9 9

    9999 99 99 99

    9-99 9 9 značující se tím, že obsahuje alespoň jeden excipient a/nebo pomocnou látku.
26. 28. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 až 27 pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
27. 29. Souprava (kit),vyznačuj ící se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrof11benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu.
28. 30. Souprava (kit),vyznačuj ící se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 5-[4-(3-chlor-4-roethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu.

    pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD) a hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti .
29. 31. Farmaceutický prostředek obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II (I-II)

    99 9999 ♦ 9 ♦ ♦ 9e 99

    9 · 9 9 9 * 9 · · 9 A • 99 99 99 99 9 • 999 99 99 999 9 9

    9 9 9999 9999

    9999 99 ·· ·· ♦· 99 kde znamená

    R¹ , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo

    R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo

    -O-CH2-CH2-O-, skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶ monosubstituovanou skupinou R⁷

    R⁴

    R⁵

    R⁶

    R⁷

    Hal lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylaikylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku.

    skupinu fenylovou nebo fenyImethylovou, skupinu COOH, COOA, C0NH₂ , CONHA, C0N(A)₂ nebo CN, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoří jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování anginy, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ·« 9*·* tt ·♦ 4» • « <· 9 9 9 · · 9 9 ·

    9 9* · 9 99 9 9 ·

    9 9 9999 9 « «99 · · φ · 9 9 9 · 9999

    9999 ·* 99 99 99 99 ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.
30. 32. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, v y znáčů j í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II podle nároku 31, kde znamená

    X skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN.
31. 33. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, v y znáčů j í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II podle nároku 31, kde znamená

    R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

    X skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2. CONA2, CONHA nebo CN.
32. 34. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, v y znáčů j í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II podle nároku 31, kde znamená

    R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal ,

    R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-. -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-0-.

    X skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2. CONA2. CONHA nebo CN
33. 35. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, v y znáčů j í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II podle nároku 31, kde znamená

    MM *· ·» «» Φ· ·>*· 9 · · * · · · « Φ Φ 9 9 99 9 9 « • 9 99 9 9 9 9 999 9 « • * ΦΦΦΦ Φ · · Φ

    R¹ , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal,

    R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2 -CH₂ -0-,

    X skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenyImethylovou, přičemž je každá monosubstituovaná skupinou R⁷,

    R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
34. 36. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II podle nároku 31, kde znamená

    R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal,

    R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH₂-O-,

    X skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenyImethylovou, přičemž je každá monosubstituovaná skupinou R⁷,

    R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
35. 37. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II podle nároku 31 volenou ze souboru zahrnujícího (a) 3-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)benzol4,5]thieno(2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionovou kysel inu, (b) 4-(4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)benzot4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselnou kysel inu,

    100

    9« ·<··

    99 ♦ ·

    9 9 9 9

    9 9 · • »»· « 9

    9999 99

    9 9 9 9 9 9

    9 9 99> 9 9

    9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9

    99 99 99 (c) 7-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzol4,5]thieno12.3- d]pyrimidin-2-y13heptanovou kysel inu, (d) 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzot4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanovou kysel inu, (e) 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzol4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovou kysel lnu, (f) 2-<4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzol4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl3cyklohexyl-l-yl)octovou kysel inu, (g) 4-14-(3,4-metylendioxybenzylamino)benzol4,5]thieno12.3- d]pyrimidin-2-y13 cyklohexankarboxy1ovou kysel inu, (h) 4-14-(3,4-metylendioxybenzylamino)benzol4,5]thieno12.3- dlpyrimidin-2-y11 benzoovou kysel inu, (i ) 4-14-(3,4-metylendioxybenzylamino)benzot4,51thieno12.3- d]pyrimidin-2-y1]fenyloctovou kysel inu, ( j ) 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno12.3- d]pyrimidin-2-y13 cyklohexankarboxy1ovou kysel inu.
36. 38. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolaminovou sfll kyseliny 4-14-(3-chlor-4-raethoxybenzylamino)benzoth i eno12,3-d]pyrimidin-2-y11cyklohexankarboxylové kyseliny.
37. 39. Farmaceutický prostředek podle nároku 31 až 38, v y značující se tím, že obsahuje nitrát volený ze souboru zahrnujícího pentaerytrity1 tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
38. 40. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto nitrát pentaerytrity 1 tetranitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát nebo glyceroltrinitrát.
39. 41. Farmaceutický prostředek podle nároku 40, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto nitrát pentae101 ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· · ··· · · ·* · · · • ··· ·· ·· ··· · · • · ···· ···· ···* ·· ·· ·» ·· ·· rytrityl tetranitrát.
40. 42. Farmaceutický prostředek podle nároku 31 až 41, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden excipient a/nebo pomocnou látku.
41. 43. Farmaceutický prostředek podle nároku 31 až 42 pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti-