JP4927299B2 - チエノピリミジン - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、式I:
【0002】
【化4】
【0003】
(式中、R1およびR2は、各々互いに独立してH、A、OH、OA、NO2またはHalを表し、
あるいは、R1およびR2は一緒になって、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン基、−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−を表し、
Xは、モノ−R5−置換R3またはR4を表し、
R3は、1〜10個の炭素原子を有する線状または分岐アルキレン基を表し、そのうち1または2個のCH2基が−CH=CH−基、O、NHまたはNAにより置換されており、
R4は、5〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルキルアルキレン基を表し、
R5は、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2またはO(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2またはS(O)m(CH2)nCNを表し、
mは0、1または2であり、
nは1または2であり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表す。)
で示される化合物、およびその生理学的に許容できる塩および/または溶媒和物に関する。
【0004】
(背景技術)
ピリミジン誘導体が、例えば、WO99/55708、EP934321、EP201188またはWO93/06104に開示されている。
【0005】
本発明は、価値のある特性を有する新規化合物、特に、医薬の調製に用いることができる化合物を見つけることが目的であった。
【0006】
式Iで示される化合物およびその塩および/または溶媒和物は、非常に価値のある薬理学的特性を有し、許容性が良好であることが発見された。
【0007】
特に、これらは、cGMPホスホジエステラーゼ(PDE V)の特異的阻害を示す。
【0008】
cGMPホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンが、例えば、J.Med.Chem.第36巻、3765頁(1993年)および同書の第37巻、2106頁(1994年)に記載されている。
【0009】
式Iの化合物の生物学的活性は、例えば、WO93/06104に記載の方法により決めることができる。cGMPおよびcAMPホスホジエステラーゼへの、本発明の化合物の親和性は、そのIC50値(酵素活性の50%阻害を達成するのに必要な阻害剤の濃度)を測定することにより決められる。
【0010】
既知の方法(例えば、W.J.Thompsonら著、Biochem.1971年、第10巻、311頁)により単離された酵素を用いてこの決定をすることができる。実験は、W.J.ThompsonおよびM.M.Applemanの修正バッチ法(Biochem.1979年、第18巻、5228頁)を用いて行うことができる。
【0011】
従って、これらの化合物は、心臓血管系の疾患、特に、心不全の治療、およびインポテンス(勃起機能不全)の治療および/または療法に適している。
【0012】
これらの化合物は、さらに、アンギナ、高血圧、高肺動脈圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、心臓血管の通過低下症、末梢血管障害、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の治療のための、および女性の性的障害の治療に適している。
【0013】
インポテンスの治療のための置換されたピラゾロピリミジノンの使用が例えばWO94/28902に記載されている。
【0014】
これらの化合物は、ウサギの陰茎海綿体のフェニルエフリン誘発収縮の阻害剤として有効である。この生物学的作用は、例えば、F.Holmquistら著、J.Urol、第150巻、1310頁〜1315頁(1993年)に記載の方法により示すことができる。収縮の阻害は、インポテンスの治療および/または療法に対する、本発明の化合物の有効性を示している。
【0015】
式Iで示される化合物は、人または獣医薬における薬物活性成分として用いることができる。これらは、さらに、さらなる薬物活性成分の調製用の中間体として用いることができる。
【0016】
従って、本発明は、式Iで示される化合物、および請求項1に記載の式Iで示される化合物およびその塩の調製方法であって、
a)式II:
【0017】
【化5】
【0018】
(式中、Xは上記と同様に定義され、Lは、Cl、Br、OH、SOH3または反応性エステル化OH基を表す。)
で示される化合物を、式III:
【0019】
【化6】
【0020】
(式中、R1およびR2は上記と同様に定義される。)
で示される化合物と反応させる、または
b)式Iで示される化合物中の基Xを、例えば、エステル基をCOOH基に加水分解するまたはCOOH基をアミドまたはシアノ基に転化することにより、もう一つの基Xに転化する、
および/または、式Iで示される化合物をそれらの塩の一つに転化する方法に関する。
【0021】
前記および下記において、R1、R2、R3、R4、R5、XおよびLは特記しない限り式I、IIおよびIIIにおけるのと同様に定義される。
【0022】
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である。
【0023】
前記式において、アルキル基は好ましくは分岐しておらず、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、さらに好ましくはイソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基またはtert−ブチル基であるが、n−ペンチル基、ネオペンチル、イソペンチル基またはヘキシル基でもある。
【0024】
Aは、さらに、例えばビニル基またはプロペニル基のような炭素数2〜6のアルケニル基でもある。
【0025】
Aは、さらに、例えばトリフルオロメチルのようなハロゲン化アルキル基である。
【0026】
Xは、モノ−R5−置換R3またはR4である。
【0027】
R3は、1〜10個の炭素原子を有する線状または分岐アルキレン基であり、アルキレン基は好ましくは、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、sec−ブチレン基、ペンチレン基、1−、2−または3−メチルブチレン基、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピレン基、1−エチル−プロピレン基、ヘキシレン、1−、2−、3−または4−メチルペンチレン基、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチレン基、1−または2−エチルブチレン基、1−エチル−1−メチル−プロピレン基、1−エチル−2−メチルプロピレン基、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピレン基、線状または分岐ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基またはデシレン基である。
【0028】
R3は、さらに、例えばbut−2−エニレン基またはヘクス−3−エニレン基である。メチレン基、エチレン基、プロピレン基またはブチレン基が特に好ましい。
【0029】
R4は、5〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン基、好ましくは、例えばシクロペンチルメチレン基、シクロヘキシルメチレン基、シクロヘキシルエチレン基、シクロヘキシルプロピレン基またはシクロヘキシルブチレン基である。R4は、また、好ましくは5〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基である。
【0030】
R5は、好ましくは、例えばOCH2COOH、OCH2COOA、S(O)mCH2COOHまたはS(O)mCH2COOAである。
【0031】
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、であるがIでもある。
【0032】
基R1およびR2は同一または異なってよく、好ましくは、フェニル環の3または4位に配される。これらは、例えば、各々の場合独立してH、OH、アルキル基、F、Cl、BrまたはI、あるいは一緒になってアルキレン基、例えば、プロピレン基、ブチレン基またはペンチレン基、さらには、エチレンオキシ基、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基である。それらは、好ましくは、各々の場合、アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基でもある。
【0033】
溶媒和という用語は水和物、または、例えば、アルコレートを意味する。
【0034】
本発明全体において、2回以上現れる全ての基は同一または異なってよい、すなわち互いに独立している。
【0035】
従って、本発明は、特に、前記基の少なくとも一つが前記好ましい意味の一つを有する式Iで示される化合物に関する。幾つかの好ましい群の化合物を以下の下位Ia〜Ifで示すことができ、これらは式Iに当てはまり、式Iに定義されるもののすべては詳しく示さないが、
Iaにおいて、
Xは、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2またはO(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2またはS(O)m(CH2)nCNで置換されたR3を表し、
Ibにおいて、
R1およびR2は、各々互いに独立してHal、OHまたはOAを表し、
Xは、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOHまたはS(O)m(CH2)nCOOAで置換されたR3を表し、
Icにおいて、
R1およびR2は、各々互いに独立してHal、OHまたはOAを表し、
Xは、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOHまたはS(O)m(CH2)nCOOAで置換されたR3を表し、
R3は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Idにおいて、
R1およびR2は、各々互いに独立してHal、OHまたはOAを表し、
R1およびR2は一緒になって、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン基、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−を表し、
Xは、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOHまたはS(O)m(CH2)nCOOAで置換されたR3を表し、
R3は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Ieにおいて、
R1およびR2は、各々互いに独立してH、Hal、A、NO2、OHまたはOAを表し、
R1およびR2は一緒になって、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン基、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−を表し、
Xは、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOHまたはS(O)m(CH2)nCOOAで置換されたR3を表し、
R3は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基またはCF3を表し
Ifにおいて、
R1およびR2は、各々互いに独立してH、Hal、A、NO2、OHまたはOAを表し、
R1およびR2は一緒になって、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−を表し、
Xは、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOHまたはS(O)m(CH2)nCOOAで置換されたR3を表し、
R3は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基またはCF3を表し、
また、これらの生理学的に許容できる塩および/または溶媒和も挙げられる。
【0036】
式Iで示される化合物およびその調製のための出発材料は、さらに、文献(例えば、標準的作業においては、Houben−Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg−Thieme−Verlag,Stuttgart)に記載されているように、それ自体知られている方法により、既知でその反応に適した正確な条件下に調製される。ここで、それ自体知られている別の方法を用いることもできるが、ここでは詳細に述べない。
【0037】
式IIまたはIIIの化合物において、R1、R2およびXは前記意味、特に、前記の好ましい意味を有する。
【0038】
Lが反応性エステル化OH基である場合、これは、好ましくは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシ)または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニルまたはp−トリルスルホニルオキシ、さらに、2−ナフタレンスルホニルオキシ)である。
【0039】
式Iで示される化合物は、好ましくは、式IIで示される化合物を式IIIで示される化合物と反応させることにより得ることができる。
【0040】
要すれば、出発材料を、その場で、反応混合物から単離することなく形成することもできるが、その代わりに、直ちに式Iで示される化合物にさらに転化される。
【0041】
一方、反応を段階的に行うことができる。
【0042】
式IIおよびIIIで示される出発化合物は一般的に知られている。知られていない場合、それ自体知られている方法により調製することができる。式IIで示される化合物は、例えば、POCl3との反応により、チオフェン誘導体およびCN−置換アルキレンカルボン酸エステルから得られる(Eur.J.Med.Chem.第23巻、453頁(1988年))、対応するヒドロキシピリミジンから得ることができ。ヒドロキシピリミジンは、ピリミジン誘導体の調製のために従来から行われている(例えば、Houben−Weyl E9b/2)、対応するテトラヒドロベンゾチエンピリミジン化合物の脱水素、またはアルデヒドもしくはニトリルを用いた2−アミノベンゾチオフェン−3−カルボン酸誘導体の環化により調製される。
【0043】
詳しくは、式IIで示される化合物と式IIIで示される化合物との反応は、不活性溶媒の存在または不存在下に、約−20℃〜約150℃、好ましくは20〜100℃の温度で行われる。
【0044】
酸結合剤、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属ヒドロキシド、あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウムまたはカルシウムの弱酸の炭酸塩または重炭酸塩あるいは別の塩の添加、または、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンのような有機塩基、または過剰のアミン化合物の添加が好ましい。
【0045】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールのようなアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンのようなエーテル;エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)のようなグリコールエーテル;アセトンまたはブタノンのようなケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド(DMF)のようなアミド;アセトニトリルのようなニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)のようなスルホキシド;ニトロメタンまたはニトロベンゼンのようなニトロ化合物;酢酸エチルのようなエステル、または前記溶媒の混合物である。
【0046】
さらに、式Iの化合物中の基Xを、例えば、エステルまたはシアノ基を加水分解してCOOHを得ることにより別の基Xに転化することができる。
【0047】
エステル基は、例えばNaOHまたはKOHを用いて、水、水/THF、または水/ジオキサン中、0〜100℃の温度でケン化することができる。カルボン酸は、例えば塩化チオニルを用いて対応するカルボン酸塩化物に転化することができ、これらは、カルボキサミドに転化することができる。既知の方法によりそこから水を除去するとカルボニトリルが得られる。
【0048】
式Iで示される酸は、塩基を用いて、例えば、エタノールのような不活性溶媒中において当量の酸および塩基を反応させ、続いて、蒸発を行うことにより、対応する酸付加塩に転化することができる。この反応に適当な塩基は、特に、生理学的に許容できる塩を与えるものである。すなわち、式Iで示される酸は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を用いて、対応する金属塩、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩に、または、対応するアンモニウム塩に転化することができる。特に、例えばエタノールアミンのような、生理学的に許容できる塩を与える有機塩基も、この反応に適している。
【0049】
一方、式Iで示される塩基は、酸を用いて、例えばエタノールのような不活性溶媒中で当量の塩基と酸を反応させ、続いて蒸発を行うことにより、対応する酸付加塩に転化することができる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容できる酸を与えるものである。すなわち、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、またはスルファミン酸、さらに、有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族またはヘテロ環式の一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、またはラウリル硫酸を用いることができる。式Iで示される化合物の単離および/または精製のために、生理学的に許容できる酸との塩、例えば、ピクリン酸塩を用いることができる。
【0050】
本発明は、さらに、特に非化学的方法による薬剤の調製のための、式Iで示される化合物および/またはその生理学的に許容できる塩の使用に関する。これらは、ここで、少なくとも1つの固体、液体および/または半液体賦形剤または助剤と一緒に、かつ任意に1または2以上のさらなる活性成分と組み合わせて、適当な投与形状に転化することができる。
【0051】
本発明は、ホスホジエステラーゼV阻害剤としての、式Iで示される医薬およびその生理学的に許容できる塩に関する。
【0052】
本発明は、さらに、式Iで示される化合物および/またはその生理学的に許容できる塩の少なくとも一つのを含んでなる薬剤に関する。
【0053】
これらの薬剤は、人および獣医薬における薬として用いることができる。適当な賦形剤は、経腸(例えば、経口)、非経口または局所投与に適していると共に新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトースまたは澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に適しているのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、腸投与に適しているのは座剤、非経口投与に適しているのは溶液、好ましくは、油性または水性の溶液、さらに、懸濁液、乳化液またはインプラントであり、局所投与に適しているのは軟膏、クリームまたは粉末である。新規化合物は凍結乾燥しても良く、得られる凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の調製のために用いることができる。前記製剤は、滅菌乾燥するおよび/または、潤滑剤、防腐剤、安定化剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝物質、着色剤および風味剤および/または複数のさらなる活性成分、例えば、1または2以上のビタミンのような助剤を含んでよい。
【0054】
式Iで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩は、cGMP(シクログアノシンモノホスフェート)水準の上昇が炎症の阻害または予防および筋肉弛緩につながる病気と闘うために用いることができる。本発明の化合物は、特に、心臓血管系の疾患の治療においておよびインポテンスの治療および/または療法のために用いられる。
【0055】
本発明は、アンギナ、高血圧、高肺動脈圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、心臓血管の通過低下症、末梢血管障害、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の治療のための、および女性の性的障害の治療のための医薬を調製するための、式Iで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩および/または溶媒和物の使用に関する。
【0056】
通常、この物質は、好ましくは、投与単位当たり1〜500mg、特に5〜100mgの投与量で投与される。日用量は、好ましくは、体重1kg当たり0.02〜10mgである。しかしながら、各患者への特定投与量は、種々の因子、例えば、用いられる特定化合物の効果、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間および方法、排泄割合、医薬組み合わせ、および治療が適用される特定疾患の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【0057】
前記および下記において、全ての温度は℃で与えられる。以下の実施例において、「通常の作業」は、要すれば水を添加し、要すれば最終生成物の構成に依り2〜10のpHを設定し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによりおよび/または結晶化により精製することを意味する。
【0058】
質量分析(MS):
EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝突)(M+H)+
実施例1
シクロヘキサノン357mlを、メタノール500ml中に硫黄115gおよびシアノ酢酸メチル300mlを含む懸濁液中に、室温で滴加する。次に、ジエチルアミン350mlをゆっくり添加し、その間、温度を最高50℃に維持する。混合物をさらに12時間攪拌し、4℃に冷却し、結晶を分離除去し、氷冷メタノールで洗った。乾燥により、2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸メチル(「AA」)580g(融点130℃)を得る。
【0059】
クロロアセトニトリル40mlを、ジオキサン600ml中に「AA」106gを含む溶液に添加し、HClを40〜50℃で攪拌下に3時間通す。混合物をさらに2時間攪拌し、溶媒を除去し、混合物を通常の作業に付して、2−クロロ−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(「AB」)(融点285〜286℃)を得る。
【0060】
水素化ナトリウム(50%懸濁液)1.7gを、THF100ml中に「AB」5.0gおよびグリコール酸ブチル2.8gを含む溶液に添加し、混合物を3時間環流する。溶媒を除去し、混合物を通常の作業に付して、(4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサ−ヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ)酢酸ブチル(「AC」)5.0gを得る。
【0061】
DMF1gを、塩化チオニル50ml中に「AC」5.0gを含む溶液に添加し、混合物を45℃で2時間攪拌する。溶媒を除去後、混合物を通常の作業に付して、(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ)酢酸ブチル(「AD」)4.5gを得る。
【0062】
実施例2
(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ)酢酸ブチル(「AE」)を、「AA」をクロロプロピオニトリルと同様に反応させ、さらに実施例1と同様に反応させることにより得た。
【0063】
実施例3
1−メチルピロリドン30ml中に「AD」4.5gおよび3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン4.5gを含む溶液を、100℃で1時間加熱する。溶媒を除去し、混合物を通常の作業に付して、[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル1.8gを得る。
【0064】
化合物[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチルを、同様に、「AE」から得る。
【0065】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミン、
3,4−ジメトキシベンジルアミン、
4−メトキシベンジルアミン、
3,4−ジクロロベンジルアミン、
4−クロロベンジルアミン、
4−メチルベンジルアミン、
4−フルオロベンジルアミン、
ベンジルアミン、
3−クロロ−4−ニトロベンジルアミン、
2,4−ジクロロベンジルアミン、
2−クロロ−4−フルオロベンジルアミン、
3−フルオロベンジルアミン、
2−メトキシベンジルアミン、
2−クロロベンジルアミン、または
3,5−ジ(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン
を同様に「AD」または「AE」と反応させて、以下の化合物を得る。
【0066】
[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
[4−(4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ酢酸ブチル、
[4−(4−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
[4−(4−メチルベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
[4−(4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
[4−(3−クロロ−4−ニトロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
[4−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
[4−(3−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
[4−(2−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
[4−(2−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル、
{4−[3,5−ジ(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ}酢酸ブチル、
[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、
[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、
[4−(4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、
[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、
[4−(4−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、 [4−(4−メチルベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、
[4−(4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、
(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ)酢酸ブチル
[4−(3−クロロ−4−ニトロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、
[4−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、
[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、
[4−(3−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、
[4−(2−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、
[4−(2−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸ブチル、及び
{4−[3,5−ジ(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ}酢酸ブチル。
【0067】
実施例4
「AB」を実施例1と同様にチオグリコール酸エチルと反応させて、化合物(4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル(「AF」)(融点172℃)を得る。
【0068】
「AF」4.0g、塩化ホスホリル50mlおよびN−エチルジイソプロピルアミン1mlの混合物を90℃で2時間攪拌する。塩化ホスホリルの除去後、混合物を通常の作業に付して、(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル(「AG」)2.5gを得る。
【0069】
実施例3と同様にして「AG」から以下のベンジルアミン誘導体を得る。
【0070】
[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、融点98〜99度、
[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、
[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、
[4−(4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、
[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、
[4−(4−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、
[4−(4−メチルベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、
[4−(4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、
(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル)酢酸エチル、
[4−(3−クロロ−4−ニトロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、
[4−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、
[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、
[4−(3−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5 チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、
[4−(2−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、
[4−(2−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル、及び
{4−[3,5−ジ(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル}酢酸エチル。
【0071】
実施例5
過酸化水素(30%)1.1gを、氷酢酸50ml中に[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸エチル2.0gを含む溶液に添加し、混合物を室温で3時間攪拌する。混合物を、通常の作業に付して、[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル(融点158〜160℃)1.7gを得る。
【0072】
実施例4で得られたスルファニル誘導体から、同様にして以下の化合物を得る。
【0073】
[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、
[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、
[4−(4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、
[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、
[4−(4−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、
[4−(4−メチルベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、
[4−(4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、
(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル)酢酸エチル、
[4−(3−クロロ−4−ニトロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、
[4−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、
[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、
[4−(3−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、
[4−(2−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、
[4−(2−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル、及び
{4−[3,5−ジ(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸エチル。
【0074】
実施例6
エチレングリコールモノエチルエーテル60mlおよび2M NaOHの20ml中に[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸ブチル1.8gを含む溶液をスチーム浴中で30分間攪拌する。
【0075】
混合物を通常の作業に付して、[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸(融点136〜137℃)1.7gを得る。
【0076】
得られる化合物を、イソプロパノール20mlおよびエタノールアミン0.3g中に高温で溶解し、冷却し、エーテルを添加する。沈殿した結晶を分離除去し、[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸のエタノールアミン塩(融点148〜149℃)1.7gを得る。
【0077】
実施例3で得られたエステルから、同様にして、以下のカルボン酸誘導体を得る。
【0078】
[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
[4−(4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
[4−(4−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
[4−(4−メチルベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
[4−(4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ)酢酸、
[4−(3−クロロ−4−ニトロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
[4−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
[4−(3−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
[4−(2−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
[4−(2−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5 チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
{4−[3,5−ジ(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ}酢酸、
[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、エタノールアミン塩、139〜140℃、
[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、
[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、
[4−(4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、
[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、
[4−(4−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、
[4−(4−メチルベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、
[4−(4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、
(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ)酢酸、
[4−(3−クロロ−4−ニトロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、
[4−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、
[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、
[4−(3−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、
[4−(2−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、
[4−(2−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、及び
{4−[3,5−ジ(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ] −5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ}酢酸。
【0079】
実施例7
メタノール中のNaOHを用いて、実施例4および5で得られたメチルエステル誘導体からエステル分解により、実施例6と同様にして以下のカルボン酸誘導体を得る。
【0080】
[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、エタノールアミン塩、融点161〜162℃、
[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
[4−(4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
[4−(4−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
[4−(4−メチルベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
[4−(4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル)酢酸、
[4−(3−クロロ−4−ニトロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
[4−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
[4−(3−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
[4−(2−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
[4−(2−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
{4−[3,5−ジ(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル}酢酸、
[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、エタノールアミン塩、無定形、
[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、
[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、
[4−(4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、
[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、
[4−(4−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、
[4−(4−メチルベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、
[4−(4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、
(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル)酢酸、
[4−(3−クロロ−4−ニトロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、
[4−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、
[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、
[4−(3−フルオロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、
[4−(2−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、
[4−(2−クロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、及び
{4−[3,5−ジ(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル}酢酸。
【0081】
以下の実施例は薬剤に関する。
【0082】
実施例A:注射バイアル
2回蒸留水3L中に式Iで示される活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gを含む溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に封止した。各注射バイアルは活性成分5mgを含む。
【0083】
実施例B:座剤
式Iで示される活性成分20gを、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gと溶融し、混合物を型に注入し、冷却させた。各座剤は活性成分20mgを含む。
【0084】
実施例C:溶液
実施例1の活性成分1g、NaH2PO4・2H2Oの9.38g、Na2HPO4・12H2Oの28.48gおよび塩化ベンズアルコニウム0.1gを2回蒸留水940ml中に含む溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1Lまで補給し、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤として用いることができる。
【0085】
実施例D:軟膏
式Iの活性成分500mgを、無菌条件下にワセリン99.5gと混合する。
【0086】
実施例E:錠剤
式Iで示される活性成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモ澱粉1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、従来法により、各錠剤が活性成分10mgを含むように、圧縮して錠剤を得る。
【0087】
実施例F:被覆錠剤
錠剤を、実施例Eと同様に圧縮し、続いて、従来法により、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【0088】
実施例G:カプセル
実施例Iの活性成分2kgを、従来法により、各カプセルが活性成分20mgを含むように、硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【0089】
実施例H:アンプル
2回蒸留水60L中に式Iの活性成分1kgを含む溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に封止する。各アンプルは、活性成分10mgを含む。
【0090】
実施例I:吸引スプレー
式Iの活性成分14gを、等張NaCl溶液10Lに溶解し、溶液を、ポンプ機能を有する市販のスプレー容器中に移す。溶液は、口または鼻の中に噴霧することができる。1回のスプレーショット(約0.1ml)は、約0.14mgの投与量に相当する。
Claims (11)
- 式I:
Xは、モノ−R5−置換R3またはR4を表し、
R3は炭素数1〜10の線状または分岐アルキレン基を表し、そのうち1または2個のCH2基は−CH=CH−基、O、NHまたはNAにより置換されていてもよく、
R4は、炭素数5〜12のシクロアルキル基またはシクロアルキルアルキレン基を表し、
R5は、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2 、O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2またはS(O)m(CH2)nCNを表し、
mは0、1または2であり、
nは1または2であり、
Aは、炭素数1〜6のアルキル基またはCF 3 を表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表す。)
で示される化合物、あるいは、その生理学的に許容できる塩または溶媒和物。 - Xが、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2 、O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2またはS(O)m(CH2)nCNで置換されたR3を表す
請求項1に記載の化合物、あるいは、その生理学的に許容できる塩または溶媒和物。 - R1およびR2が、各々互いに独立してHal、OHまたはOAを表し、
Xが、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOHまたはS(O)m(CH2)nCOOAで置換されたR3を表す
請求項1に記載の化合物、あるいは、その生理学的に許容できる塩または溶媒和物。 - R1およびR2が、各々互いに独立してHal、OHまたはOAを表し、
Xが、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOHまたはS(O)m(CH2)nCOOAで置換されたR3を表し、
R3が、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表す
請求項1に記載の化合物、あるいは、その生理学的に許容できる塩または溶媒和物。 - R1およびR2が、各々互いに独立してHal、OHまたはOAを表すか、あるいはR1およびR2が一緒になって、炭素数3〜5のアルキレン基、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−を表し、
Xが、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOHまたはS(O)m(CH2)nCOOAで置換されたR3を表し、
R3が、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表す
請求項1に記載の化合物、あるいは、その生理学的に許容できる塩または溶媒和物。 - R1およびR2が、各々互いに独立してH、Hal、A、NO2、OHまたはOAを表すか、あるいは、R1およびR2が一緒になって、炭素数3〜5のアルキレン基、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−を表し、
Xが、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOHまたはS(O)m(CH2)nCOOAで置換されたR3を表し、
R3が、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Aが、炭素数1〜6のアルキル基またはCF3を表す、
請求項1に記載の化合物、あるいは、その生理学的に許容できる塩または溶媒和物。 - R1およびR2が、各々互いに独立してH、Hal、A、NO2、OHまたはOAを表すか、あるいは、R1およびR2が一緒になって、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−を表し、
Xが、O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOHまたはS(O)m(CH2)nCOOAで置換されたR3を表し、
R3が、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Aが、炭素数1〜6のアルキル基またはCF3を表す
請求項1に記載の化合物、あるいは、その生理学的に許容できる塩または溶媒和物。 - 以下に示す請求項1に記載の化合物:
(a)2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[4,5]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメトキシ]酢酸、
(b)2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[4,5]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルファニル]酢酸、
(c)2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[4,5]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチルスルフィニル]酢酸、または
(d)2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[4,5]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルエトキシ]酢酸、あるいは、その生理学的に許容できる塩または溶媒和物。 - 請求項1に記載の式Iで示される化合物の塩を調製する方法であって、式Iで示される化合物をその塩に転化することを特徴とする請求項1に記載の式Iで示される化合物の塩の調製方法。
- 請求項1に記載の式Iで示される化合物を、請求項9に記載される調製方法により調製する、請求項10に記載の調製方法。
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