JP4314341B2 - チエノピリミジン類 - Google Patents
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Description
本発明は、式I
【化4】
式中、
R1、R2は、各々の場合に互いに独立してH、A又はHalであり、基R1又はR2の1つは常にHではなく、
R1およびR2はまた、一緒になって3−5C原子を有するアルキレンであり、
R3、R4は、各々の場合に互いに独立してH、A、OA又はHalであり、
R3およびR4はまた、一緒になって3−5C原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Xは、R7によって一置換されているR5又はR6であり 、
R5は、1−10C原子を有する直鎖又は分岐のアルキレンであり、ここで1つ又は2つのCH2基が-CH= CH-基によって置換でき、又は-C6H4-(CH2)m-であり、
R6は、6−12C原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
R7は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2又はCNであり、
Aは、1−6C原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、Br又はIであり、
mは1又は2であり、
および
nは0、1、2又は3である、
の化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩に関する。
【0002】
ピリミジン誘導体は、例えばEP201188またはWO93/06104に開示されている。
本発明は、価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬品の製造に使用できるものを見い出すという目的に基づいている。
【0003】
式Iの化合物およびそれらの塩が、優れた耐容性と共に非常に価値ある薬理学的性質を有することが見出された。
【0004】
特に、それらはcGMPホスホジエステラーゼ(PDE V)の特異的阻害活性を示す。
cGMPホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンは、例えばJ. Med. Chem. 36, 3765 (1993)および同、37, 2106 (1994)に記載されている。
【0005】
式Iの化合物の生物活性は、例えばWO93/06104に記載されているような方法によって決定できる。cGMPおよびcAMPホスホジエステラーゼに対する本発明に記載の化合物の親和性は、それらのIC50値(酵素活性の50%阻害を得るために必要とされる阻害剤の濃度)を確かめることによって決定される。
【0006】
前記決定を行うために、知られている方法によって単離された酵素が使用できる(例えば、W. J.Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311)。実験を行なうために、 W. J.ThompsonおよびM. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228)の“バッチ”法を改変した方法を使用できる。
【0007】
この化合物は従って、心循環系の疾患、特に心不全の処置に、そしておよび/または性交能力疾患(勃起不全)の処置および/または治療に適する。
【0008】
インポテンツの処置に対する置換ピラゾロピリミジノンの使用は、例えばWO94/28902に記載されている。
この化合物は、野ウサギの海綿体標本におけるフェニルエフェリン誘起収縮の阻害剤として効果的である。この生物作用は、例えばJ. Urol., 150, 1310-1315 (1993)のF. Holmquist らにより記載されている方法によって論証可能である。
収縮の阻害によって、本発明による化合物は性交能力疾患の治療および/または処置に対する効果を示す。
【0009】
式Iの化合物は、ヒトおよび動物の医学における医薬活性化合物として用いることができる。それらはさらに、さらなる医薬活性化合物の製造の中間体として用いることができる。
【0010】
本発明は従って、式Iの化合物、及び
a)式II
【化5】
式中、
R1、R2およびXは、前記の意味を有し、
およびLは、Cl、Br、OH、SCH3又は反応性エステル化OH基である、の化合物を、
式III
【化6】
式中、
R3、R4およびnは、前記の意味を有する、
の化合物と反応させるか、
又は
b)式Iの化合物における基Xを、例えばエステル基をCOOH基へ加水分解するか、又はCOOH基をアミド基又はシアノ基へ変換することによって他の基Xへ変換し、
および/または式Iの化合物をその塩の1つに変換することを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法、及びそれらの塩に関する。
【0011】
上記および下記において、基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Lおよびnは、特に別途述べらていなければ、式I、IIおよびIIIに示された意味をもつ。
【0012】
Aは1−6C原子を有するアルキルである。
上記式において、アルキルは好ましくは非分岐であり、1C原子、2C原子、3C原子、4C原子、5C原子または6C原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルであるが、またn−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル又はヘキシルである。
Xは、 R7によって一置換されているR5又はR6である。
【0013】
R5は、1−10C原子、好ましくは、1−8C原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基であり、このアルキレン基は好ましくは、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、ペンチレン、1−メチルブチレン、2−メチルブチレン又は3−メチルブチレン、1,1−ジメチルプロピレン、1,2−ジメチルプロピレンまたは2,2−ジメチルプロピレン、1−エチルプロピレン、ヘキシレン、1−メチルペンチレン、2−メチルペンチレン、3−メチルペンチレン又は4−メチルペンチレン、1,1−ジメチルブチレン、1,2−ジメチルブチレン、1,3−ジメチルブチレン、2,2−ジメチルブチレン、2,3−ジメチルブチレン又は3,3−ジメチルブチレン、1−エチルブチレン又は2−エチルブチレン、1−エチル−1−メチルプロピレン、1−エチル−2−メチルプロピレン、1,1,2−トリメチルプロピレン又は1,2,2−トリメチルプロピレン、直鎖又は分岐のヘプチレン、オクチレン、ノニレン又はデシレンである。R5はさらに、例えばブト−2−エニレン又はヘキシ−3−エニレンである。
【0014】
R6は、6−12C原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレン、又はシクロヘキシルブチレンである。
【0015】
基R1およびR2の1つは、好ましくはHであるが、他は好ましくは、プロピル又はブチルであるが、特に好ましくはエチル又はメチルである。さらに、 R1およびR2はまた、一緒になって好ましくはプロピレン、ブチレン、又はペンチレンである。
【0016】
Halは、好ましくはF、Cl又はBrであるが、またIでもある。
基R3およびR4は、同一又は異なっていてもよく、好ましくはフェニル環の3位又は4位にある。それらは、例えば各々の場合に互いに独立してH、アルキル、F、Cl、Br又はI、又は一緒になって例えば、プロピレン、ブチレン又はペンチレン、さらにエチレノキシ、メチレンジオキシ、又はエチレンジオキシである。好ましくは、それらはまた、各々の場合に例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ等のアルコキシである。
【0017】
基R7は、好ましくは例えば、COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、 CON(CH3)2、CONHCH3又はCNである。
発明全体にあてはまることであるが何度も現われるすべての基は、同一又は異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
【0018】
従って、本発明が特に関係するのは、上記基の少なくとも1つが、上記の好ましい意味の1つを有する式Iの化合物である。いくつかの好ましい化合物が、以下のサブ式IaからIdによって表わすことができ、これらは式Iに対応し、且つより詳しくは示されていない基は、式Iに示された意味を有し、
Iaにおいて、XはCOOH又はCOOAによって置換されているR5およびR6
である;
Ibにおいて、R1、R2は各々の場合に互いに独立してH、A又はHalであ
り、基R1およびR2の少なくとも1つは常にHではなく、
R3およびR4は、一緒になって3−5C原子を有するアルキレン、
-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Xは、COOH又はCOOAによって置換されているR5又はR6である;
Icにおいて、R1、R2は各々の場合に互いに独立してH、A又はHalであ
り、基R1およびR2の少なくとも1つは常にHではなく、
R3、R4は、各々の場合に互いに独立してH、A、OA又はHalであ
り、
R3およびR4は、一緒になって、3−5C原子を有するアルキレン、
-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Xは、COOH又はCOOAによって置換されているR5又はR6であり、
nは、1又は2である;
Idにおいて、R1、R2は各々の場合に互いに独立してH、A又はHalであ
り、基R1およびR2の1つは常にHではなく、
R1およびR2は、一緒になってまた、3−5C原子を有するアルキレンで
あり、
R3、R4は、各々の場合に互いに独立してH、A、OA又はHalであ
り、
R3およびR4は、一緒になって-O-CH2-O-でもあり、
Xは、R7によって一置換されているR5であり、
R5は、1−10C原子を有する直鎖又は分岐のアルキレンであるか、又は
-C6H4-CH2 -であり、
R7は、COOH又はCOOAであり、
Aは、1−6C原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、Br又はIであり、
mは1であり、および
nは1又は2である。
【0019】
式Iの化合物及びまたそれらの製造のための出発物質は、文献(例えばHouben−Weyl,Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg−Thieme−Verlag,Stuttgartのような標準的な出版物)に記載されているようなそれ自体公知の別の方法によって、即ち、述べられた反応に対して公知で適当な反応条件下に製造される。それ自体公知であり、ここでより詳しく述べられていない変法の利用も、この場合可能である。
【0020】
式II又はIIIの化合物において、R1、R2、R3、X、およびnは、前記の意味、特に前記の好ましい意味を有する。
Lが反応性エステル化OH基であるならば、これは好ましくは、1−6C原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ)又は6−10C原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルスルホニルオキシ又はp−トリルスルホニルオキシ、さらにまた2−ナフタレンスルホニルオキシ)である。
【0021】
式Iの化合物は好ましくは、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることによって得ることができる。
所望により、出発物質はまた、それらを反応混合物から単離することなくその場で生成され、直ちに式Iの化合物を与えるようさらに反応させることができる。
【0022】
一方、反応を段階的に行なうことが可能である。
概して、式IIおよび式IIIの出発化合物は知られている。それらが知られていなくても、それ自体公知の方法で製造できる。
【0023】
式IIの化合物は、例えばチオフェン誘導体およびCN置換アルキレンカルボン酸エステル(Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988))から合成される化合物のPOCl3との反応によって得ることができる。
【0024】
詳しくは、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、不活性溶媒の存在または非存在において、約−20°と約150°との間、好ましくは20°と100°との間の温度で行なわれる。
【0025】
酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、またはカルシウムの別の弱酸塩の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン、またはキノリン等の有機塩基、または過剰なアミン成分の添加は好適である。
【0026】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、 n−ブタノールまたはtert−ブタノール等のアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサン等のエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル(メチルグリコールまたはエチルグリコール)等のグリコールエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリーム)、アセトンまたはブタノン等のケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド(DMF)等のアミド、アセトニトリル等のニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド、ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル等のエステル、または上記溶媒の混合物である。
【0027】
式Iの化合物において、基Xを他の基Xへ、例えばエステル基またはシアノ基をCOOH基へ加水分解することによって変換することがさらに可能である。
【0028】
エステル基は、例えば水、水−THF、または水−ジオキサン中、0℃から100℃の温度でNaOHまたはKOHを使用して加水分解できる。
【0029】
カルボン酸を、例えばチオニルクロリドを使用して対応するカルボニルクロリドへ変換でき、そしてこれらをカルボキサミドへ変換できる。カルボニトリルを公知の方法で水の脱離によってこれらから変換できる。
【0030】
式Iの酸は、塩基を使用して、例えばエタノ−ル等の不活性溶媒中当量の酸と塩基の反応および続く留去によって会合酸付加塩へ変換できる。この反応に可能な塩基は生理学的に許容される塩を与えるものである。
従って、式Iの酸は、塩基(例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物または炭酸塩)を使用して、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩へ変換できる。
この反応に可能な塩基は特にまた、例えばエタノールアミン等の有機塩基であり、生理学的に許容される塩を与える。
【0031】
一方、式Iの塩基は、酸を使用して、例えばエタノ−ル等の不活性溶媒中当量の酸と塩基の反応および続く留去によって会合酸付加塩へ変換できる。この反応に可能な酸は生理学的に許容される塩を与えるものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭酸等のハロゲン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、ラウリルスルホン酸等の脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式のモノ塩基性カルボン酸または多塩基性カルボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸が使用できる。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Iの化合物の単離および/または精製のために使用できる。
【0032】
本発明はさらに、特に非化学な仕方における医薬製剤の製造ための式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容される塩の使用に関する。この場合、それらは、少なくとも1つの固体、液体および/または半液体の賦形剤または補助剤と一緒に、そして適宜1または2以上のさらなる活性化合物と組み合わせて、適当な投与形態にすることができる。
【0033】
本発明はまた、ホスホジエステラーゼV阻害剤としての式Iの医薬品およびそれらの生理学的に許容される塩に関する。
本発明はさらに、少なくとも1つの式Iの化合物および/または少なくとも1つのその生理学的に許容される塩を含む医薬製剤に関する。
【0034】
これらの製剤は、ヒトまたは動物の医学における薬剤として用いることができる。可能な賦形剤は、経腸(例えば経口)または非経腸の投与、または局所投与に適し、この新規化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。錠剤、ピル剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤、またはドロップ剤は、特に経口投与に使用され、座剤は直腸投与に使用され、溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤、さらに懸濁剤、乳剤または埋め込み剤は、非経腸投与に使用され、そして軟膏剤、クリーム剤または散剤は、局所投与に使用される。新規化合物はまた凍結乾燥され、得られた凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に使用される。示された製剤は、滅菌することができ、および/または滑沢剤、保存料、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝物質、着色料、矯味剤、および/または1または2以上の活性化合物、例えば1または2以上のビタミンを含んでいてもよい。
【0035】
式Iの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を、cGMP(サイクリックグアノシンモノホスフェート)の増加し、炎症および筋弛緩の阻止または予防につながる疾病の抑制に使用できる。本発明に記載の化合物は、特に心循環系の疾病の処置、および性交能力疾患の処置および/または治療に使用できる。
【0036】
この場合、概して、物質は好ましくは、用量単位当たり約1mgから500mgの間、特に5mgから100mgの間の用量で投与される。1日用量は、好ましくは約0.02から10mg/kg体重である。しかし、個々の患者に対する具体的な用量は、様々の因子、例えば使用される具体的化合物の効力、年齢、体重、健康の一般状態、性、食事、投与の時間と経路、および排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療が適用されるそれぞれの疾患の重症度による。経口投与が好ましい。
【0037】
前記および後記において、すべての温度は℃で示される。以下の例において、“通常の処理”とは即ち、必要であれば水を加え、混合物を最終生成物の組成によって2から10の間のpHに調節し、そして酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして留去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび/または結晶化により精製する。
質量分析( MS):EI(電子衝撃イオン化) M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
【0038】
例1
N−メチルピロリドン20ml中の1.9gの3−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチル[2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−3−カルボン酸メチルの3−シアノプロピオン酸メチルとの閉環およびオキシ塩化リン/ジメチルアミンでの続くクロル化によって得られる]および3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン(“A”)2.3gを、110°で5時間撹拌する。溶媒を除き、通常の方法で処理する。3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチル2.6gが無色の油として得られる。
【0039】
以下は“A”との反応により同様にして得られる。
3−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピ
オン酸メチル;
3−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピ
オン酸メチル;
3−(4−クロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチル;
3−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチル;
3−(4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチ
エノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチル;
3−(4,6−ジクロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチル;
2−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酢酸メチルを用いて
2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
酢酸メチル。
【0040】
以下は3,4−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により同様にして得られる。
3−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
プロピオン酸メチル;
3−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピ
オン酸メチル;
3−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピ
オン酸メチル;
3−(4−クロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチル;
3−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ−[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチル;
3−(4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチ
エノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチル;
3−(4,6−ジクロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチル。
【0041】
以下は“A”との反応により同様にして得られる。
4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
酪酸メチル;
4−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メ
チル;
4−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メ
チル;
4−(4−クロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メチル;
4−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メチル;
4−(4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メチル;
4−(4,6−ジクロロ−6−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メチル。
【0042】
以下は3,4−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により同様にして得られる。
4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
酪酸メチル;
4−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メ
チル;
4−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メ
チル;
4−(4−クロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メチル;
4−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メチル;
4−(4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチ
エノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メチル;
4−(4,6−ジクロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メチル。
【0043】
以下は“A”との反応により同様にして得られる。
5−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
吉草酸メチル;
5−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸
メチル;
5−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸
メチル;
5−(4−クロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸メチル;
5−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸メチル;
5−(4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸メチル;
5−(4,6−ジクロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸メチル。
【0044】
以下は3,4−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により同様にして得られる。
5−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
吉草酸メチル;
5−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸
メチル;
5−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸
メチル;
5−(4−クロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸メチル;
5−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸メチル;
5−(4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチ
エノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸メチル;
5−(4,6−ジクロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸メチル。
【0045】
以下は“A”との反応により同様にして得られる。
7−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
ヘプタン酸メチル;
7−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタ
ン酸メチル;
7−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタ
ン酸メチル;
7−(4−クロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸メチル;
7−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸メチル;
7−(4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸メチル;
7−(4−クロロ−6−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸メチル。
【0046】
以下は3,4−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により同様にして得られる。
7−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
ヘプタン酸メチル;
7−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタ
ン酸メチル;
7−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタ
ン酸メチル;
7−(4−クロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸メチル;
7−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸メチル;
7−(4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチ
エノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸メチル;
7−(4,6−ジクロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルを用いて
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸メチル。
【0047】
以下は“A”との反応により同様にして得られる。
2−[4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)シクロヘキシ−1−イル]酢酸メチルを用いて
2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,
7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−
イル]シクロヘキシ−1−イル}酢酸メチル;
2−[4−(4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)シクロヘキシ−1−イル]酢酸メチルを用いて
2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキシ−1−イル}
酢酸メチル。
【0048】
以下は3,4−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により同様にして得られる。
2−[4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)シクロヘキシ−1−イル]酢酸メチルを用いて
2−{4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,
7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−
イル]シクロヘキシ−1−イル}酢酸メチル。
【0049】
以下はベンジルアミンとの反応により同様にして得られる。
3−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを用いて
3−(4−ベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾ
チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチル;
4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]−ベンゾ
チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチル;
5−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾ
チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチル;
4−(4−クロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを用いて
4−(4−ベンジルアミノ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−
2−イル)酪酸メチル;
5−(4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを用いて
5−(4−ベンジルアミノ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−
2−イル)吉草酸メチル。
【0050】
例2
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチル2.2gをエチレングリコールモノメチルエーテル20mlに溶かし、32%NaOH溶液10ml の添加後、混合物を110°で5時間撹拌する。20%HClの添加後、それをジクロロメタンで抽出する。石油エーテルの添加により、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸2.0g、m.p.229°、を得る。
析出した結晶をイソプロパノール30mlに溶かし、エタノールアミン0.5gと処理する。結晶化後、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸1.35g、エタノールアミン塩、m.p.135°、を得る。
【0051】
下記カルボン酸は、例1に挙げられているエステルから同様にして得られる。
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピ
オン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピ
オン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
酢酸、エタノールアミン塩、m.p.126°;
【0052】
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピ
オン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピ
オン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
【0053】
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
酪酸;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、エタノールアミン塩、m.
p.142°;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−メチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、エタノールアミン塩、m.
p.170°;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸;
【0054】
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
酪酸、エタノールアミン塩、m.p.114°;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、エタノールアミン塩、m.
p.170°;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸;
【0055】
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
吉草酸、m.p.165°;エタノールアミン塩、m.p.112°;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸、エタノールアミン塩、m.
p.156°;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸、エタノールアミン塩、m.
p.156°;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸;
【0056】
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸、エタノールアミン塩、m.
p.167°;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸;
【0057】
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
ヘプタン酸、 エタノールアミン塩、m.p.130°;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタ
ン酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタ
ン酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
【0058】
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8
−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]
ヘプタン酸、エタノールアミン塩、m.p.137°;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ペンテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタ
ン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロ
ヘプテノ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタ
ン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエ
ノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
【0059】
2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,
7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−
イル]シクロヘキシル}酢酸;
2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチ
ルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキシル}酢酸;
2−{4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,
7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−
イル]シクロヘキシル}酢酸;
3−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチ
エノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸、エタノールアミ
ン塩、m.p.126°;
4−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチ
エノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸、エタノールアミン塩、m.
p.133°;
5−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチ
エノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸、エタノールアミン塩、
m.p.135°;
4−[4−ベンジルアミノ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−
2−イル]酪酸、エタノールアミン塩、m.p.165°;
5−[4−ベンジルアミノ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−
2−イル]吉草酸、エタノールアミン塩、m.p.162°。
【0060】
例3
1当量の3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸および1.2当量のチオニルクロリドをジクロロメタン中2時間撹拌する。溶媒を除き、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオニルクロリドが得られる。
これを水性アンモニアに移し、この混合物を1時間撹拌し、通常の処理後、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオンアミドが得られる。
【0061】
例4
1当量のDMFおよび1当量の塩化オキサリルを0°でアセトニトリル中に溶かす。次いで1当量の3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオンアミドを添加する。この混合物を1時間撹拌する。通常の処理後、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオニトリルが得られる。
【0062】
例5
下記の化合物は、例1および2と同様にして得られる。
6−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘキサン酸、 m.p.165°;
2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸 、エタノールアミン塩、m.p.150°;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,2−ジメチル酪酸 、エタノールアミン塩、m.p.130°;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,2−ジメチル酪酸 、エタノールアミン塩、m.p.126°;
5−[4−(3−クロロ−4−ヒドロキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸 、エタノールアミン塩、m.p.179°;
5−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸 、エタノールアミン塩、m.p.136°;
5−[4−(3−クロロ−4−イソプロピルオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸 、エタノールアミン塩、m.p.118°;
2−[4−(4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)フェニル]酢酸 、エタノールアミン塩、m.p.119°;
2−[4−(4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)フェニル]酢酸、m.p.214°。
次の例は医薬製剤に関するものである。
【0063】
例A: 注射バイアル剤
2回蒸留水3リットル中で、式Iの活性化合物100gおよび重リン酸ソーダ5gの溶液を2N塩酸によりpH6.5に調節し、濾過により滅菌し、注射バイアルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に閉じる。各注射バイアルは5mgの活性物質を含有する。
例B: 座剤
式Iの活性物質20g、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gを混合したものを溶かし、型にながし、そして冷やす。各座剤は20mgの活性化合物を含有する。
例C: 溶液剤
2回蒸留水940ml中の式Iの活性化合物1g、NaH2PO4.2H2O 9.38g、 Na2HPO4.12H2O 28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液が製造される。この混合物をpHを6.8に調節し、1リットルとし、照射によって滅菌する。この溶液は点眼剤の形で使用できる。
例D: 軟膏剤
式Iの活性化合物500mgを無菌条件下にワセリン99.5gと混合する。
例E: 錠剤
式Iの活性化合物1kg、ラクトース4kg、ポテト澱粉1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、通常の方法で圧縮し、各錠剤が10mgの活性化合物を含有するような錠剤を与える。
例F: 被覆錠剤
実施例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次いで、ショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガントおよび着色料のコーティング剤を用いて通常の方法で被覆する。
例G: カプセル剤
式Iの活性化合物2kgを、各カプセルが活性化合物20mgを含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
例H: アンプル剤
2回蒸留水60リットル中の式Iの活性化合物1kgの溶液を、濾過により滅菌し、アンプルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に閉じる。各アンプルは10mgの活性化合物を含有する。
例I: 吸入スプレー剤
式Iの活性化合物14gを等張NaCl溶液10リットルに溶解し、この溶液をポンプ機能を有する商業的に入手可能なスプレー容器に充填する。溶液は、口または鼻にスプレーすることができる。1回のスプレー噴射(約0.1ml)は約0.14mgの用量に相当する。
Claims (4)
- 式I
R1およびR2は、一緒になって3−5C原子を有するアルキレンであり、
R3、R4は、各々の場合に互いに独立してH、A、OA又はHalであり、
R3およびR4はまた、一緒になって3−5C原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Xは、R7によって一置換されているR5又はR6であり、
R5は、1−10C原子を有する直鎖又は分岐のアルキレンであり、
R6は、6−12C原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
R7は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2又はCNであり、
Aは、1−6C原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、Br又はIであり、
および
nは1、2又は3である、
の化合物、またはそれらの生理学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式Iの化合物である
(a)3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,
8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イ
ル]プロピオン酸;
(b)4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,
8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イ
ル]酪酸;
(c)7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,
8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イ
ル]ヘプタン酸;
(d)7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,
8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イ
ル]ヘプタン酸;
(e)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,
8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イ
ル]吉草酸;
またはそれらの生理学的に許容される塩。 - 請求項1の式Iの化合物またはそれらの塩の製造方法であって、
a)式II
R1、R2およびXは、前記の意味を有し、
およびLは、Cl、Br、OH、SCH3、あるいは、1−6C原子を有するアルキルスルホニルオキシまたは6−10C原子を有するアリールスルホニルオキシである、
の化合物を、
式III
R3、R4およびnは、前記の意味を有する、
の化合物と反応させるか、
又は
b)式Iの化合物における基Xを、エステル基をCOOH基へ加水分解するか、又はCOOH基をアミド基又はシアノ基へ変換することによって他の基Xへ変換し、
および/または式Iの化合物をその塩の1つに変換することを特徴とする、前記方法。 - 心循環系の疾病の抑制及び性交能力疾患の処置及び/又は治療のための請求項1に記載の式Iの化合物またはそれらの生理学的に許容される塩。
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