CZ20031754A3

CZ20031754A3 - Farmaceutický prostředek obsahující deriváty thienopyrimidinu a antitrombotika, vápníkové antagonisty, prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu (1)

Info

Publication number: CZ20031754A3
Application number: CZ20031754A
Authority: CZ
Inventors: Hans-Michael Eggenweiler; Volker Eiermann
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-12-19
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2003-09-17
Also published as: HUP0303289A2; US20040072846A1; KR20030059351A; JP2004516269A; SK8082003A3; PL361805A1; WO2002049650A2; MXPA03005405A; NO20032772L; EP1347761A2; CN1481242A; WO2002049650A3; AR032009A1; CA2431074A1; BR0116255A; NO20032772D0; AU2002227957A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikura, vápníkové antagonisty, prostaglandiny nebo deriváty prostag1and i nu

Vynález se jících alespoň týká zvláště farmaceutických prostředků obsahujednu sloučeninu obecného vzorce I

Cl)

R¹ kde znamená

Ri , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fl nebo atom Hal, přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu fl, OA, OH nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -0-CH₂-CH₂-, -0-CH₂-0- nebo -0-CH₂-CH₂ -ΟΧ skupinu R⁵ nebo R⁶ vždy monosubstituovanou skupinou R⁷

R^& lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny -CH=CH- nebo skupinu -C₆H₄-(CH₂ l_m-,

R⁶ cykloalkylalkylenovou skupinu s & až 12 atomy uhlíku,

R⁷ skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0NCA>₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m 1 nebo 2, n 0,1,2 nebo 3, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a

a) alespoň jedno ant.itrombotikum,

b) alespoň jeden vápníkový antagonist,

c) alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.

Vynález se dále týká použití prostředku podle vynálezu pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPE)}, hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextrokardlální nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálnich vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, a• · • · • · · · • · · · · ·

lergického řas tma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch

Dos avadni s tav tec hn i ky

Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterázy V CPDE V) spolu s další účinnou látkou jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/15639.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 99/28325. Deriváty pyrimidinu jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EF* 201188 a ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Použití jiných inhibitorů PDE-V je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo W0 94/28902.

Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterázy V CPDE V) spolu s vápníkovými antagonisty C to je s blokátory vápníkových kanálků, jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 00/15639.

Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterázy V CPDE VI spolu s prostaglandlnem nebo s deriváty prostaglandinu, jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 00/15228 a W0 00/15639.

Použití Cjiných) inhibitorů fosfodiesterázy IV nebo V spolu s prost-aglandinem nebo s deriváty prostaglandinu pro lokální ošetření erekční dysfunkce je popsáno ve světovém patentovém spise číslo W0 99/21558.

R.T. Schermuly a kol. (American Journal of Respirátory and

Critical Care Medicine 160, str. 1500 až 1506, 1999) popisuje?

terapeutický potenciál prostaglandinu J2 (PGJ2) v aerosolové

• · φ · • · φ φφφφ φφ formě se systemickými PDE inhibitory, s výhodou s duál-selektivními PDE III/IV inhibitory v nízkách dávkách pro akutní a chronickou pulmonární hypertenzi.

R.T. Schermuly a kol. CPneumologie 54, Suppl. 1, S42, 2000) popisuje vliv PDE-V inhibice na prostacyklinem navozenou vasorelaxaci v experimentální pulmonární hypertonii.

Úkolem vynálezu je vyvinout nová medikamenty ve formě farmaceutických prostředků s lepšími vlastnostmi, než mají známě medikamenty, které se používají pro stejný účel.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové prostředky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou farmaceutické prostředky obsahující alespoň jeden shora definovaný inhibitor fosfodiesterázy V a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum, vápníkové antagonisty, prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické? vlastnosti. Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy CPDE V).

Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 C1994).

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu • · se stanovuje zjištěním je;jích IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktiv i ty ) Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované? o sobě známými způsoby (například W.J, Thompson a kol., Biochem. 10, str- 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (batch-způsob)

W-J- Thompson a M-M. Appleman (Biochem. 18, str který popsali 5228, 1979).

Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování onemocnění srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (dysfunkce erekce).

Použití substituovaných pyrazolopyrimidinonfl k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmqulst a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).

Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování impotence.

Účinnost farmaceutických prostřeedků podle vynálezu zvláště při ošetřování pulmonární hypertenze se může doložit způsobem, který popsal E. Braunwald (Heart Disease 5*-¹¹ edition, WB Saunders Company, 1997, kapitola €>- Cardiatic Catheterisation, str. 177 až 200).

Sloučenlny obecného vzorce I se mohou používat jako léčí• · • fcfcfc • ·

vě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.

fc · • fcfc • fcfc • fcfcfc fcfc

Zpflsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že

a) sloučenina obecného vzorce II

kde R¹ , R² a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R⁴

Clil) kde R³ a R⁴ mají shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydralyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo solvát.

Vynález se týká také použití všech opticky aktivních forem C stereo i zomerfl) , enantiomerů, racemátů, diastej?eomerů a ·· ·· ··

hydrátů a solvátů sloučenin.

Výrazem solváty se míní sloučeniny, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I v důsledku vzájemných přitažlivých sil- Solváty jsou například monohydráty, d i hydráty a a1koho1áty.

Jednotlivé symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ X, L a n mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vys1oveně uvedeno j i nak.

Symbol fl znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová , isopentylová nebo hexylová skupina.

Symbol X znamená jednou skupinou R⁷ substituovanou skupinu R^b nebo R⁶Symbol R^s znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, s výhodou s 1 až 8 atomy uhlíku , přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropylenová, butylenová, isobutylenová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-met-hy] buty lenová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimet.hylpropylenová, 1-ethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethy1butylenová, 1-ethy1-1-methy1propylenová, 1-ethyl-2-methylpropylenová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethy1propylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R⁵ znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou.

·· ·* • · · · · • · · · ♦ · 19 1

9 9 9 • · « » a « ···

Symbol R⁶ znamená cykloalkylaiky lenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopenty1methylenovou , cyklohexylmethylenovou, cyk1ohexy1ethylenovou, cyklohexy1propy1enovou nebo cyk1ohexy1buty1enovou skupi nu.

Jeden ze symbolů R¹ a R² znamená s výhodou atom vodíku zatímco druhý znamená s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou, především však skupinu ethylovou nebo methylovou. Symboly R¹ a R² znamenají také spolu dohromady s výhodou skupinu propy 1enovou, buty1enovou nebo penty1enovou.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Skupiny R³ a R⁴ mohou být stejné nebo různé a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, buty1enovou nebo pentylenovou, dále také ethylenoxyskupinu, methy1endioxyskupinu nebo ethy1endioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.

Symbol R⁷ znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, C0NCCH₃>2, CONHCH3 nebo CN.

Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.

Výrazem antitrombotika se míní tak zvané antikoagulanty a Inhibitory agregace krevních destiček Cinhibitory agregace trombocytů).

Vynález se zvláště týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jedno antitrombotikum, vápníkový antagonist, ·· 00 ·0 0

0 0

0 0 • 00 · · · 0

0« 00·· prostaglandin nebo derivát prostaglandinu a alespoň jeden derivát thienopyrimidinů obecného vxorce I, kde alespoň jeden ze symbolfl má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorci! Ia až Ie, kde zvlást neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž vsak znamená v obecných vzorcích:

Ia X skupinu R^& nebo R⁶ , která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA;

Ib R¹ a R²

R³ a R⁴

X

Ic R¹ a R²

R³ a R⁴R³ a R⁴

Id R¹ a R²

R¹ a R²

R³ a R⁴R³ a R⁴ na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-0-, skupinu R⁵ nebo R⁶, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA;

na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolfl R¹ a R² neznamená atom vodíku, na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu R⁵ nebo R⁶, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA;

nebo 2;

na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku, spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 ato my uhlíku,

11a sobě nezávisle H, A, OA, OH nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-, • 9 *

• «999

9 * 4

9

9* ····

Μ 9 » 9 9 ► 9 999

I 9 9 4 > · 9 «

49

X skupinu R·“³ která je monosubsti tuovaná skupinou R⁷

R⁵ lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-,

R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 a η 1 nebo 2;

le R¹ a R²

R¹ a R²

R³ a R⁴R³ a R⁴X R^&

R⁷

A

Hal m

n na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolfl R¹ a R² neznamená atom vodíku, spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 ato my uhlíku, na sobě nezávisle Η, A, OA, OH nebo Hal, skupinu -O-CH2-O-, skupinu R⁵ která je monosubstituovaná skupinou R⁷lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a

nebo 2Vynález se zvláště týká prostředku obsahujících 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothieno[2,3-d]pyrimid.in-2-yllvalerovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a antitrombotikum. Kromě volné kyseliny je výhodná její ethanolaminová sfll.

Výhodnými ant.itrombotiky jsou antagonisty vitaminu K, heparinové sloučeniny, inhibitory agregace trombocyt.fi, enzymy, inhibitory faktoru Xa, inhibitory faktoru Vila a jiná antitrombot i cká činidla.

Výhodné antagonisty vitaminu K se volí ze souboru zahrnujícího dicouinarol, fenindion, varfarin, fenprocumon, acenocoumarol , ethylbiscoumaeetát, clorindián, difenadion a tioclomarol.

Výhodné heparinové sloučeniny se volí ze souboru zahrnujícího heparin, antitrombin III, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, danaparoid, tinzaparin a sulodexid.

Výhodné inhibitory agregace trombocytfl se volí ze souboru zahrnujícího ditazol, cloricromen, picotamid, clopidogrel, ticlopidin, acetylsalicylovou kyselinu, dipyridamol, karbasalát vápenatý, epoprostenol, indobufen, iloprost, abciximab, tirofiban, aloxiprin a intrifiban.

Výhodné enzymy se volí ze souboru zahrnujícího streptokinázu, alteplázu, anistreplázu, urokinázu, fibrinolysin, brinázu, reteplázu a saruplázu.

Výhodnými antitrombotiky jsou dále antagonisty glykoproteinového receptorů krevních destiček (Ilb/IIIa), ktex”é inhibu jí agregaci krevních destiček. Výhodné sloučeniny jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0 623615 B (str. 2) nebo číslo EP O 741133 A2 (str. 2, řádek 2 až str. 4, řádek 56).

Výhodným faktorem Xa a výhodnými ihibitory Vila jsou například

a) sloučeniny obecného vzorce I

·· ··

- is· -::

• · • · ···· ·· kde znamená

R¹ skupinu -CC-NH5-NH₂, která je popřípadě monosubstl tuována skupinou -COA, -CO-CCCR⁶)₂1_n-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená {'-y^N'O nebo ^{·~γ^Ν'Ρ “V, o ³

R2 atom H, skupinu A, OR⁶ , NCR⁶)₂, N0₂ , CN, Hal, NHCOA,

NHCOAr, NHS0₂A, NHS0₂Ar, C00R⁶, CONCR⁶ )2, CONHAr, COR⁶, COAr, SCO)nA nebo SCO)_nAr,

R³ skupinu A, cykloalkylovou, -[CCR⁶)2lnAr, -[CCR⁶)23n~0-Ar, -[CCR⁶>23n-Het nebo -CCR⁶ j2 =CCR⁶ )₂-Ar,

R⁶ atom H, skupinu A nebo benzylovou,

X chybí nebo znamená skupinu -CO-, -CCR⁶)2~, -CCR⁶)2-CCR⁶)2-, -CCR⁶ )2-C0-, -CCR⁶)2-CCR⁶)2-CO-, -CCR⁶)=CCR⁶)-CO-, -NR⁶C0-, -Ní[CCR⁶j2InCOOR⁶>-C0- nebo -CCC00R⁶IR⁶-CCR⁶j2-CO-,

Y skupinu -CCR⁶)₂-, -S0₂~, -C0-, -C00- nebo -C0-NR⁶-,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu naftylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstl tuovaná, disubstituovaná nebo t-risubst. i tuovaná skupinou A, Ar’, OR⁶ , NCR⁶)2, N02 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr’, NHS02A, NHS02Ar’ , C00R⁶, CONCR⁶)2,

CONHAr’, COR⁶, COAr’, SCO)_nA nebo SCOÍnAr,

Ar’ skupinu naftylovou nebo fenylovou, která je nesubstituo• · · · φ φ φ φ φ φ φ · • · · ·

- líf váná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁶ , NCR⁶ >2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CC1N<R⁶)2, COR⁶ nebo S<O>nA.

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rflzné heteroatomy jako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, Ar’, COOR⁶, CN, NCR⁶>2, N0₂, Ar-C0NH-CH₂ a oxyskupinu,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 0,1 nebo 2 a jejich soli, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 99/16751;

b) sloučeniny obecného vzorce I

CI) kde znamená

R¹ skupinu -CC=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituovaná skupinou -COA, -C0-[CCR^B)₂ln-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená

HN

Λ_ο “4 o

nebo

N^:

CH, • 44

- ι4

R² atom H, skupinu A, OR⁵ , NCR⁵)2, NO2. CN, Hal, NR⁵COA, NHCOAr, NHSO2A, NHS02Ar, C00R⁵, C0NCR⁵)2, CONHAr, COR⁵, COAr, SCO)nA nebo S<O)_nAr,

R³ R⁵ nebo -[CCR⁵)₂3_mCOOR⁵,

R3 _a X spolu dohromady skupinu -CO-Ν-, za vytváření pětičlenného kruhu,kde znamená R³ C=0 a X znamená C,

R⁴ skupinu A, eykloalkylovou, -[CCR⁵>23mAr, -[CCR⁵}2Im-Het nebo -CR⁵=CR⁵Ar,

R⁵ atom H, skupinu A nebo benzyl, atom 0, skupinu NR⁵ nebo CH₂, atom 0, skupinu NR⁵, N[C<R⁵)23m-Ar NE CCR⁵ )2 ],ii-C00R⁵ ,

-N[CCR⁵)₂3m~Het,

Z ^R\ z^R5

NECCR⁵ )2 Im-CONCR⁵ )2 , NECCR⁵)2Im-CONR⁵Ar nebo NECCR⁵ >2 3tn-CONAr₂ ,

V vazbu, -S0₂-, -CO-, -COO- nebo CONR⁵,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁵=CR⁵- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, • ·

Ar skupinu naftylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst!tuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R¹ , A, Ar', OR⁵, NCR⁵)2, NO2. CN,

Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A. NHS0₂Ar', COOR⁵, CONCR⁵5₂,

CONHAr', COR⁵, COAr', SC05nA nebo SC05_nAr,

Ar' skupinu naftylovou nebo fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R¹, A, OR⁵, NCR⁵>2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR⁵, CONCR⁵52, COR⁵, nebo SCO5_nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy jako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A. Ar’, COOR⁵, CN, NCR⁵>2, N0₂, NHCOA, NHCOAr' a/nebo oxoskupinu,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0,1,2,3 nebo 4, η O, 1 nebo 2 a jej ich sol i, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo VO 99/31092;

c) sloučeniny obecného vzorce I

CI5

R'

R’ • ·

kde znamená

R¹ , R⁴ na sobě nezávisle skupinu -CC=NH)-NH2, která je popřípadě monosubst i tuovaná skupinou -COA, -CO-ECCR⁶ ~>z In-flr, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu nebo znamená NH-CC=NH)-NH2-, -C0-N«=CCNH₂ >2 ,

HN nebo

R² , R³ , R⁵ na sobě nezávisle atom H, skupinu A, OR⁶, NCR⁶)₂,

N0₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHS0₂A, NHS0₂Ar, C00R⁶ , C0NCR⁶}2, CONHAr, COR⁶, COAr, SCOjnA, SCO)_nAr, -0ECCR⁶)23m“COOR⁶, -ECCR⁶)2]p-C00R⁶, -0ECCR⁶ )2]m-C0NCR⁶ )2 -ECCR⁶ )2]p-C0NCR⁶ )2 , -0-ECCR⁶ )₂ Itn-CONHAr nebo

-ECCR⁶)₂]_P-CONHAr,

X skupinu - E CCR⁶ )2 1 n~ , -CR⁶=CR⁶-, -ECCR⁶ >2 l_n-0-,

-0-ECCR⁶>₂ln-, -C00-, -00C-, -CONR⁶ nebo -NR⁶-C0-,

R⁶ atom H, skupinu A nebo benzyl,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny at-omem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo 1 až 7 atomfl vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu naftylovou nebo fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar', OR⁶, OAr', NCR⁶)₂, N0₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHS0₂A, NHS0₂Ar', C00R⁶,

C0NCR⁶)2, CONHAr', COR⁶, COAr*, SCO)nA nebo SCO)_nAr', c

Ar' skupinu naftylovou nebo fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo tri-

substituovaná skupinou A, OR⁶ , NCR⁶>2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, C00R⁶, C0NCR⁶>2, COR⁶, nebo SCO)_nA,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, η 0, 1 nebo 2 p 1 nebo 2, a jej ich sol i, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo V0 99/57096;

d) sloučeniny obecného vzorce I

R2—_X-Y

R³

kde znamená

R.R¹, na sobě nezávisle atom H, skupinu A

-CCH₂>.n-R⁴,

-CCH2>m-0A nebo -CCH₂)_m-Ar,

R² skupinu Ar,

NH

R⁶ {

N

NH

R⁶

- 18 fcfc fcfc • · · «fcfcfc

R³ skupinu Ar,

R⁴ skupinu CN, COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0NA₂ nebo CC=NH)-NH2,

R5 skupinu -C(=NH)-NH₂, -NH-CONH)-NH₂ nebo -C<=0)-N=CCNH2>2 a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituovaná skupinou -COA, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupina, nebo znamená

R⁶ atom H, skupinu A nebo NH2,

Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3 , HH2, NHA, NA2. pyrrolldin-1-ylovou, piperidln-1-ylovou, benzyloxyskupinou, skupinou SO2NH2. SO2NHA, SO2NA2. -CCH₂)n-NH2, -CCH2)n-NHA, -CCH₂)n-NA₂.

-O-CCH2 >n-NH₂ , -O-CCH₂ )n-NHA, -0-CCH₂ )n~NA₂ , -0-CCH₂ >rn-Onebo R⁵,

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

X chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo karbonylovou,

Y chybí nebo znamená skupinu NH, atom kyslíku nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0,1 nebo 2, ·* «4*· ·· #4

- ΐ9· -:: :

• » « • « · ···· »« • * ·<

• »· • * ··· • · · · • · · ·· ·* • · · • · · · ·· ·· η Ο, 1, 2 nebo 3 a jejich soli, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/12479;

e) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R atom H, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až G atomy uhlíku nebo cykloalkylou se 3 až G atomy uhlíku,

R¹ skupinu Ar,

R² skupinu Ar' ,

R² atom H, skupinu R, R⁴, Hal, CN, COOH, COOA nebo C0NH₂,

Ar,Ar'vždy na sobě nezávsle skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubst1tuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R, OH, Hal, CN, NO2 , CF3, HH2, NHR, HR2, pyrrolidln-1-ylovou, piperidin-l-ylovou, benzyloxyskupinou, skupinou SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2}n-NH₂, -CCH₂>n-NHR, -CCH2>n-NR2, « * » »r ·

- 2σ -i φφφφ ♦ · « φ * · • φ

Φ A • « Φ Φ • Φ Φ • Φ ΦΦ* • · 9 · 9 • · · Φ ·· »9 • ♦ · · Φ

ΦΦΦ Φ • · Φ Φ

Φ· ·Φ

-0-CCH2>η-ΝΗ₂, -Ο-<CH₂)_n~NHR, -Ο-CCH₂)n~NR₂, R⁴ nebo společně skupinou -O-CC1I₂)m~0-,

R⁴ skupinu -C(=HH)-NH₂ , -NH-CC=NH)-NH₂ nebo -CC=0)-N==CCNH₂ )₂a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná skupinou -COR, -COOR, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená

A alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, n 0,1,2 nebo 3,

P 0 nebo 1, a jej leh sol i, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/20416;

f) sloučeniny obecného vzorce I

Cl) • · • · • · · ·

kde znamená

R atom H, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylou se 3 až 6 atomy uhlíku,

R¹ skupinu Ar,

R² skupinu Ar’,

R³ atom H, skupinu R, R⁴, Hal, CN, COOH, COOA nebo C0NH₂,

Ar,Ar’vždy na sobě nezávsle skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituované nebo trisubstituovaná skupinou R, OH, Hal, CN, NO2, CF3, HH2, NHR, HR2, pyrrolidin-l-ylovou, piperidin-l-ylovou, benzyloxyskupinou, skupinou SO2NH2 , S0₂NHR, SO2NR2 , -CONHR, -C.ONR2 , -<CH₂)ii-NH2 , -CCH₂)n-NHR, ~ (CH₂ >n-NR₂ , -0-(CH₂ >n“NH₂ ,

-O-CCH2)n~NHR, -O-(CH2>n~NR2, R⁴ nebo společně skupinou -O-CCH2)m-0-, nebo skupinou isochinolinylovou, která je substituovaná skupinou NH2,

R⁴ skupinu -CC=NH)-NH₂, -NH-CC=NH)-NH₂ nebo -CC=0)-N=CCNH₂>2 a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou -COR, -COOR, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená

nebo

O

CH.

alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, n O nebo 1, a jejich soli a solváty, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/40583;

g) sloučeniny obecného vzorce I

krle znamená

Rl ,r2 vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu A, cykloalkyl-[C(R⁷,R⁷*>ln nebo Ar-[CCR⁷,R⁷‘)ln

R³ , R⁴ vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu Ar, Het nebo R⁵, přičemž alespoň jeden ze symbolů R³, R⁴ znamená skupinu R⁵ ,

R⁵ skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a každá z těchto skupin je substituovaná skupinou -C(=NH)-NH2, která je sama také popřípadě monosubstituovaná skupinou -COA, Ar-[CCR⁷R⁷')]n-C0-, COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu

-NH-COHH)-NH₂ , -C0-N-CCNH2 >2 ,

nebo

• · φ · · · φ φ · • · · φφφφφ ·· _t • · • · • φ

a které jsou popřípadě přídavně monosubst i tuované nebo disubstituované skupinou A, Ar'. Het, OR⁶, NR⁶R⁶', NO2 ,

CN, Hal, NR⁶C0A, NR⁶C0Ar* , NR⁶S02A, NR⁶S02Ar’ , COOR⁶,

CQ-NR⁶R⁶', COR⁷, CO-Ar' , S02NR⁶R⁶', S(0)nAr' nebo S(O)nA,

R⁶ , R⁶ ' vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu A, CR⁷R⁷’-Ar' mebo CR⁷R⁷'-Het,

R⁷, R⁷' vždy na sobě nezávisle atom H nebo skupinu A,

X a Y vždy na sobě nezávisle skupinu CCR⁷R⁷'5n,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CH=CH- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovná, disubstttuovná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar', Het, OR⁶ , NR⁶R⁶', N0₂ , CN, Hal, NR⁶C0A,

NR⁶C0Ar’ , NR⁶S02A, NR⁶SQ2Ar' , COOR⁶, C0-NR⁶R⁶', CONR⁶Ar' , COR⁷, COAr', S02NR⁶R⁶’, S<0>nAr' nebo SCO)_nA,

Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tatoskupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovná, disubst i tuovná nebo trisubstituovná skupinou A, OR⁷, NR⁷R⁷', N02 , CN, Hal, NR⁷C0A, NR⁷S02A, COOR⁷, CONR⁷R⁷'2, COR⁷, S02NR⁷R⁷ nebo S(05_nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubsti tuovaný skupinou A, OR⁷, NR⁷R⁷', NO2, CN, Hal, φ · • ΦΦΦ

NR⁷C0A, MR⁷S02A, CCIOR⁷, C0NR⁷R⁷'2, COR⁷, S0₂NR⁷R⁷’, SCO)nA a/nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η O, 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/51989;

h) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R skupinu -C0-N=CCNH₂ )₂ , -NH-C-<=NH)~NH₂ nebo C-(=HH)-HH₂, která je popřípadě monosubstituována skupinou -OH, -0C00A -0C00CCH₂)_nNAA', -C00CCH₂)_nNAA', -0C00CCH₂)_m-Het,

-C00CCH₂)m-Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, CQOAr, COOAr' nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu

R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinu Ar, Ar' nebo X, ·· · · ·· ··

R²

R3

Ar

Ar’

A, A'

Het

X

Y

Hal m

n

P

skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou SCCOpA, SCOjpNHA, CF₃ , COOA, CH₂NHA, CN nebo OA,

........ A.....

skupinu -CCHal>3, -OCC=O)A nebo

0Λ

O skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', SCO)_PA nebo SCOlpNAA', skupinu -CCH2>n-Ar, vždy na sobě nezávisle atom H, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je substituovaný skupinou A, skupinu -CCH2ln-Y>

skupinu COOA nebo

N-Z '' /n , atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

O nebo 1,

1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

0, 1 nebo 2, • · • · · ·

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

sloučeniny obecného vzorce I kde znamená

R¹ _R2

R³

Ar

skupinu -C0-N=C<NH2)2, -NH-C-C=NH)-NH₂ nebo C-(=NH)-NH₂, která je popřípadě monosubstituována skupinou -OH, -OCOOA, -0C00CCH2>nNAA', -C00<CH₂>nNAA', -OCOOCCH2)_m-Het,

-COCKCH2 >m-Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA,

COOAr, COOAr' nebo běžnou nu, nebo znamená skupinu skupinou chránící aminoskupi· {

Λο nebo

CH, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinu Ar, Ar' mebo X, skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou

SCO)pA, SCO)pNHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN nebo OA,

A skupinu -C<Hal>3, -OCC=O)A nebo {—CH₂ o

skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituo-

vaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo tri27 substituovaná skupinou A, OA, NAA’, NO2, CF3 , CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', SCOlpA nebo S(O)_PNAA’,

Ar' skupinu -CCH2>n~Ar,

A,A’ vždy na sobě nezávisle atom H, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atom dusíku, kyslíku a/nebo a síry, vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, a je nesubstituovaný nebo je substituovaný skupinou A,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, in 0 nebo 1, n 1,2,3,4,5 nebo 6, p 0,1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

j) sloučeniny obecného vzorce I

• · · · · · · · • · · · · φ « · · · • ♦ · · ···· · · · kde znamená ^R1 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH₂)n-Ar, NH₂, NHCOA,

NHCOOA, NH-(CH₂)_n-Ar, CN, CONH₂, CSNH₂, C(=NH)SA, C(=NH)NH₂, C(=NH-OH)-NH_2iC(=NH-O-COA)-NH₂, C(=NH-O-COAr)-NH₂, C(=NH-O-COHet)-NH₂, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH₂, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH₂)m-Ar,

C(=NH)NH-COO-(CH₂)m-Het, NH-C(=NH)NH₂, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH₂)_m-Ar_! ; .N.

hn-4 o

l-ý/ O nebo N

N.

R⁶

R² , R² ' a R²'' vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu R, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA2, CH2NH2 , CH2NHCOA, CH₂NHCOOA, OH, OA, 0CF₃, N0₂, S0₂A, SO2NH2 nebo S0₂ NHA,

R³,R⁴ spolu dohromady skupinu (CH2>p, C0<CH₂)p, C00CCH₂}n, COOCH(A)-, COOCH(Ar)-, CONH(CH₂)_n,

CH₂CH(OR⁷)-(CH₂)_n-, CH₂-O-(CH₂)_n, CH₂-S-(CH₂)_n,

CA₂-O-(CH₂)_n, CA₂-S-(CH₂)_n, CHAr-S-(CH₂)_n, (CH₂)₂NHCH₂ > (CH₂)₂-N(R⁸)-CH₂,

R5 , rs ' , ' rs

R⁵ ’ ’ ' a r5” vždy na sobě nezávisle skupinu <CH2)n~C00H,

CCH₂ )n-CO0-(CH₂)n-Ar, Ar, Py nebo R² ,

R⁶ skupinu OH, A nebo AR,

R⁷ atom H, skupinu A, Ar nebo Het, • · • 9 999 9 • 9 9 9 9 9

9999 99 99

R⁸ atom H, skupinu CCH₂)_n-COOH, (CH₂)_m-C00A, <CH₂ )m-C00-CCH₂ )_n-flr, CCH₂ )_m-C00-(CH₂ )_n-Het, CCH₂ ),_n-C0NH₂ , <CH₂>_m-CONHA. <CH₂)_m-C0NA₂, A, COA, S0₂A nebo SO3H,

R⁹ atom H, skupinu A nebo benzylovou,

U skupinu CO nebo CH₂,

V skupinu NH nebo CO,

V chybí nebo znamená skupinu CO,

X skupinu CH nebo atom N,

V chybí nebo znamená skupinu CH₂, CO nebo S0₂,

A nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem 0 nebo S, skupinou -CH=CH- nebo -CsC- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě inonosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisuBsfituovaná skupinou A

CF₃, Hal, OH, OA, OCF₃, SO₂A, SO₂NH₂, SO₂NHA,

SO₂NA₂, NH₂, NHA, NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA,

NACOOA, NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOH, COOA,

COO-(CH₂)_m-Ar', COO-(CH₂)_m-Het, CONH₂, CONHA,

CONAa, CONHAr', CHO, COA, COAi, CH₂Ar’, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mNHA, (CH₂)_mNA₂, (CH₂)_mNHOHO, (CH₂)_mNHCOA, (CH₂)_mNHCOOA, (CH₂)mNHCOO-(CH₂)_mAr', (CH₂)_mNHCOO-(CH₂)_mHet,

N0₂, CN, CSNH₂, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(==NH)NH₂,

C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA; / C(=NH)NHCOOAr',

Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosub30 ··« st-i tuovaná, disubstituované nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁹ , NCR⁹ >2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, C00R⁹ , C0NCR⁹)2, COR⁹ nebo SC0)2A,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry, vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, který je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo tetrasubstituovaný skupinou A, CF3 , Hal, OH, OA, OCF3, SO2A,

SO₂-(CH₂)_m-Ar, SO₂NH₂, SO2NHÁ, SO2NA2, NH₂, NHA,

NA_2i NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂A,

NHSO₂Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)_m-Ar', CONH₂,

CONHA, COA, COAr’, CH₂NH₂, CH₂NHA, CH₂NHCHO,

CH2NHCOA, CH2NHCOOA, N0₂, CN, CSNH₂,

C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH₂, C(=NH)NHOH,

C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' a/nebo oxoskupinu,

Py skupinu 2-, 3- nebo 4-pyrIdylovou, která je vždy popřípadě monostituovaná nebo polystituovaná A, Hal, CN,

CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH₂NH₂, CH₂NHA,

CH₂NHCHO, CH₂NHCOA, CH2NHCOOA, CH₂OH,

CH₂OA, CH₂OAr, CH2OCOA, N0₂, NH₂, NHA _t NA₂,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2, m 0,1 nebo 2, p 2,3 nebo 4, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

3Í ♦ ♦ ·» ♦# ·· • · · ♦ · · ♦ • ♦ · t · ··· ♦ · · · · · · ···· ·♦ 99 9 9 »· ····

k) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

Ri H, Cl, F, OH, OA, O-(CH₂)n-Ar, NH₂, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH₂)_n-Ar, CN, CONH₂, CSNH₂, C(=NH)SA, C(=NH)NH₂, C(=NH-OH)-NH₂, C(=NH-O-COA)-NH₂, C(=NH-O-COAr)-NH₂, C(=NH-O-COHet)-NH₂, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH₂, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH₂)_m-Ar,

C(=NH)NH-COO-(CH₂)_m-Het, NH-C(=NH)NH₂, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH₂)m-Ar,

N.

* O hn-4 ^neb°

’ vždy na	sobě nezávisle	atom vodíku,	skupinu A
F, COA,	COOH, COOA,	C0NH₂, CONHA, C0NA₂
CH₂ NHCOA,	CH₂NHCOOA, OH,	OA, 0CF₃,	N0₂ , S0₂A
S0₂ NHA nebo S0₂ NA₂,

CF₃, Cl, ch₂ nh₂, so₂ nh₂ ,

R³ skupinu A, CCH₂)n“Ar nebo <CH₂)n~Het,

R⁴ skupinu A nebo • 999

R³,R⁴ spolu dohromady skupinu CCIte^p, (CH2>nN(R⁸)-(CH2>2, (CH₂)₂-CH(NH₂)-(CH₂)₂-, (CH₂)₂-CH(NH-COOA)-(CH₂)₂-, (CH₂)₂-CH(NH-CH₂-COOA)-(CH₂)₂-, (CH₂)₂-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH₂)2-, (CH₂)₂-O-(CH₂)₂, (CH₂)₂-S(O)m-(CH₂)₂. nebo

9* *9 * * · 9 ~ 9 9 9

9 9 9

9999 99

R⁵ , R⁵ ' , R⁵ ’ '

R^s''' a RS’’·' vždy na sobě nezávisle skupinu (CH2>n-C00H,

CCH2>n“C00A, CCH₂>n~COO-CCH₂>m~Ar, (CH2>n~COO-(CH2)m~Het, Ar, Py nebo R² ,

R⁶ skupinu OH, A nebo AR,

R⁷ , R⁷ ' , R⁷

R⁷'*' a R⁷’''' vždy na sobě nezávisle skupinu H, Hal, OH,

R⁸ atom H, skupinu A, COOH, COOA, CCH₂)n~COOH, CCH₂)_m-C00A, COO-CCH2 >in~Ar, C00-CCH2 >m-Het, CCH2 >n~C00-(CH2 >m~Ar,

CCH2)_n-COO-<CH2)_m-Het, <CH₂)m-C0NH₂. CCH₂ >_m-CONHA, (CH2)_m-CONA2, SO2A nebo SO3H,

R⁹ atom H, skupinu A nebo benzylovou,

U skupinu CO nebo CH2,

V skupinu NH nebo CO,

W chybí nebo znamená skupinu CO, • fc • · • · fc · · · • · fcfc fcfc • fcfcfc • · · · · fc • fcfc fcfc·· fcfcfc • fcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc

X skupinu CH nebo atom N,

Y chybí nebo znamená skupinu CH2, CO nebo SO2 ,

A nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S, skupinou -CH=CH- nebo -CsC- a/nebo 1 až 7 atomfi vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A,

CF₃, Hal, OH, OA, OCF₃, SO₂A, SO₂NH₂, SO₂NHA,

SO₂NA₂, NH_2i NHA, NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA,

NACOOA, NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOH, COOA,

COO-(CH₂)_m-Ar', COO-(CH₂)_m-Het, CONH₂, CONHA,

CONA₂, ΟΟΝΗΑγ*, CHO, COA, COAr¹, CH₂Ar', (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mNHA, (CH₂)_mNA₂, (CH₂)_mNHCHO, (CH₂)_mNHCOA, (CH₂)_mNHCOOA, (CH₂)_mNHCOO-(CH₂)_mAr*, (CH₂)_mNHCOO-(CH₂)_mHet,

N0₂, CN, CSNH₂, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH_2i

C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)NHCOOAr',

Ar^J skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁹, NCR⁹ >2, N02 , CN, Hal, NHCOA, C00R⁹ , C0NCR⁹)2,

COR⁹ nebo SC0)₂A,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasyceny, nenasyceny nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry, vázaný prostřednictvím atomu je nasubstituovaný nebo je s t i tuovaný, tr i subst. i tuovaný skupinou A, CF3, Hal, OH, dusíku nebo uhlíku, který monosubstituovaný, disubnebo tetrasubstituovaný

OA, OCF3, SO2A,

SO₂-(CH₂)_m-Ar, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NA_2i NH_2i NHA, NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂A, • · • *· ·

NHSO₂Ar, COOH, COOA, COO-(CH₂)_m-Ar’, CONH₂, CONHA, COA, COAr', CH₂NH₂, CH₂NHA, CH₂NHCHO, CH₂NHCOA, CH₂NHCOOA, NO_2i CN, CSNH₂,

C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH₂, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' a/nebo oxoskupinu,

Py skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, která je vždy nesubstituovaná, monostituovaná nebo polystituovaná A, Hal, CN, C0NH₂, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2 , CH2NHA, CH2NHCHO, CH2 NHCOA, CH₂ NHCOOA, CH₂ OH, CH₂ OA, CH₂ OAr, CH₂ OCOA, NO2, NH₂, NHA nebo NA₂,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2, m 0, 1 nebo 2, p 2,3,4 nebo 5, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

1) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R skupinu CN, CH2NH2, -NH-CC=NH)-NH2, -C0-N=CCNH₂>2 nebo • * • ···

99 99

9 9 9 9 _ · · · ·

9 99 9 • · · · · ·

999 9 9 9 9 9

C-(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituována skupinou Ar' , -OH, -OCOA, -OCOAr, OCOOA, OCOOCCH2)NCA)₂, -C00CCH₂)nNA2, -OCOOCCH2>m-Het, -COOCCH2)_m-Het,

-C0-CCA)2-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr’ nebo běžnou skupinou chránící aminoskupkinu, nebo znamená skupinu

nebo

N^:

CH,

Rl skupinu R⁴, Ar, Ar' nebo X

R² skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou SA-, SOA, S0₂A, SONHA, S0₂NHA, CF₃, COOA, CH2NHA, CN

R³

O

R⁴ skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem 0 nebo S a/nebo skupinou -CH=CH- a/nebo přídavně 1 až 7 atomfi vodíku je nahrazeno atomy fluoru, atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku,

A' skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A'

OH, OA’, NH₂, NHA’, ΜΑΣ, N0_2i CF₃, CN, Hal, NHCOA,

COOA, CONHz, CONHA’, CONA’₂, SA, SOA, SO₂A,

SO₂NH₂, SO₂NHA’ c SO₂NA’₂, ♦ · Φ·

4 4 4 »94 4 4 4 _ · 4 4 φ · ··· 4 4 4 »» ·· φ**φ • ·· 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 «φ 4 4 4 4

Ar’ skupinu CClfcjn-Ar,

Het. monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku nebo síry, který je nesubstituovaný monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný skupinou A’, OA’,

NH₂, NHA’, NA'₂, N0_2i CN, Hal, NHCOA', NHSO₂A',

COOA, CONH₂, CONHA', CONA’₂, COA, SO₂NH₂, SA',

SOA', SO₂A' a/nebo oxoskupinu, skupinu CCH2)n^_Y, skupinu COOA nebo

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 1,2,3,4,5 nebo 6, m O nebo 1, jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

m) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená skupinu CH2NH2, -C0-N=CCNH2>2, -NH-C-C=NH1-NH2 nebo C-C=ŇH)-NH2, která je popřípadě monosubstituovaná skupínou -OH, -OCOOA, -OCOOCCH2>nNAA*, -COOCCH2)nNAA*,

-0C00CCH2}m“Het, -C00CCH2 -CO-CAA'-R³,

-COQ-CAA*-R³, COOA, COSA, COOAr, COOAr* nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu ·· »«·· ·· r» ·· >·«· · ·· · · ·

- > · · · · ··* · · · * » · · · · · · <♦ · · · • · ® ···· ···· ··<·· ·· ·· ·· ·< «·

O ch₃ ’

R¹ nerozvetvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinu Ar, Ar’ nebo X,

R² skupinu

SCOjpfl, r3 skupinu fenylovou

S(O)_PNHA,

-CCHal)3, která je monosubstituovaná skupinou CF3, COOA, CH₂ NHA, CN nebo OA,

-0<C=0)A nebo {—CH₂

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst1tuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OA, NAA’ , NO2 , CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA’, SCO)_PA nebo SC0)_PNAA',

Ar' skupinu -CCHzIn-Ar,

A atom H, nerozvetvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku,

A' nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 10 atomy uhlíku,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až • · • 44 4

9 9 4

čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je substituovaný skupinou A,

X skupinu — CCH₂)ii-Y,

Y skupinu COOA nebo

N'/

NHal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O nebo 1, n 1,2,3,4,5 nebo 6,

P 0,1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

R¹ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá je substiuovaná skupinou -C(=NH)NH2, která je popřípadě monosubst. i tuovaná skupinou -COA, -C0-CCR⁶ )2-Ar’ , COOH, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu -NHC(=NH)-NH₂,

Nch₃ nebo

N• · ·· · · ·· • · · · · · · • · · · · ···

NH

N^:

CH, a která je popřípadě substituovaná skupinou -A, -OR⁵, -NCR⁵)2, -N02, CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵COAr' , -NR⁵SO2A,

NR⁵S02Ar' , COOR⁵, -CON<R⁵)2, -CONR⁵Ar’, -COR⁶, -COAr' nebo SCO)_nA,

R2 skupinu -NCR⁵)₂, -NR⁵COA, -NR⁵COAr, -NR⁵COOR⁵,

R³ a

R⁴ vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu -A, -OR⁵, -NCR⁵)2, -N02> CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵COAr' , -NR⁵S02A, NR⁵S02Ar' , COOR⁵, -C0NCR⁵)2, -CONR⁵Ar', -COR⁶, -COAr', SOAr', nebo SCO)_nA,

R⁵	atom	H, skupinu A, -CCR⁶R⁷)Ar'	nebo CCR⁶R⁷)Het,
R⁶	a
R⁷	vždy	na sobě nezávisle atom H,	skupinu -A, nebo	CCH₂)i-Ar'
R⁸	atom	H nebo skupinu A,
X	atom	-0-, skupinu -NR⁵, -CONR⁵	, -NCS0₂Ar)- nebo	-N<S0₂Het)

V skupinu -CCR⁶R⁷)n~, -0CR⁶R⁷-, 1,3-fenylenovou, 1,3-fenylen-CCR⁶)2, 1,4-fenylenovou nebo 1,4-fenylen-CCR⁶)2,

V skupinu CCCR⁶)₂)m~

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou • · jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S nebo skupinou -CH=CH- a přídavně 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atorny fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubst. i tuovaná skupinou A, Ar', Het, -OR⁵, -NCR⁵ >2, -NO2 , CN, Hal, -NR⁵C0A, -NR⁵C0Ar, -NR⁵S02A, NR⁵S02Ar* , COOR⁵, -C0NCR⁵)2, -C0NR⁵Ar', -COR⁶, -COAr' nebo SCO)_nA,

Ar’ skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná, disubst ituovaná nebo t.risubstituovaná skupinou A, -OR⁶, -NCR⁶)2, -N02, CN, Hal, -NR⁶C0A, -NR⁶S02A, COOR⁶, -C0NCR⁶)2, -COR⁶, -SO2NR⁶ nebo SCO)nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný, skupinou A, -OR⁶, -NCR⁶)₂, -N0₂, CN, Hal,

-NR⁶C0A, -NR⁶S02A, COOR⁶, -C0NCR⁶)2, -COR⁶, -SO2NR⁶ nebo SC0)nA nebo oxoskupinou,

Hal at-om fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

0,1,2,3,4 nebo 5, m O nebo 1, η 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

o) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R¹ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá je substiuovaná skupinou -CC=NH)NH2, která je popřípadě monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-1CCR⁷)21_n-Ar', COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu -NHCC=NH)-NH₂, -C0N=CCNH₂)₂

a která je popřípadě substituovaná skupinou -A, -OR⁵, -NCR⁵>2, -N02, CN, Hal, -NR⁵C0A, -NR⁵C0Ar', -NR⁵S02A,

NR⁵S02Ar', COOR⁵, -C0NCR⁵>2, -COR⁷, -COAr' nebo SCO)_nA,

R² skupinu SCO)nA, CF³, -COOR⁷ nebo OA,

R³ a

R⁴ vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu -A, -OR⁵, -NCR⁵)2, -N02, CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵COAr’ , -NR⁵SO2A, NR⁵S02Ar’ , COOR⁵, -C0NCR⁵>2, -C0NR⁵Ar’, -COR⁷, -COAr' nebo SCO)_nA,

R⁵ a

R⁶ vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu A, ~[CCR⁷R⁸)]nAr' nebo 1CCR⁷R⁸ )lnHet,

R⁷ a

R⁸ vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu -A, • ·

V Skupinu -[CCR⁵R⁶)1mCONR⁵1CCR⁵R⁶]1i - nebo -0CCR⁵R⁶ )C0NR⁵EC(R⁵R⁶] ] ιΑ skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem 0 nebo S nebo skupinou -CH=CH- a přídavně 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná , disubstituovaná nebo trisubst ituované skupinou A, Ar’, Het, -OR⁵, -NCR⁵>2, -NO2, CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵C0Ar, -NR⁵S02A, NR⁵S02Ar’, COOR⁵, -C0NCR⁵)2, -C0NR⁵Ar', -COR⁷, -COAr', SO2NR⁵, SCO)_nAr' nebo SC0)nA,

Ar’ skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubst ituované skupinou A, -OR⁷, -NCR⁷>2, -NO2, CN, Hal, -NR⁷C0A, -NR⁷S02A, COOR⁷, -C0NCR⁷)2, -COR⁷, -SO2NR⁷ nebo SCO)_nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný, skupinou A, -OR⁷, -NCR⁷>2, -NO2, CN, Hal, -NR⁷C0A, -NR⁷S02A, COOR⁷, -C0NCR⁷)2, -COR⁷, -S02NR⁷ nebo SC0)nA nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

O nebo 1, m 1 nebo 2, • ·· · • ··· π 0,1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

p) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

H, Cl, F, OH, OA, O-(CH₂)n-Ar, NH₂, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH₂)_n-Ar, CN, CONH₂, CSNH₂, C[NH]SA, C[NH]NH₂,

O[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA, C[NH]NOCOA,

C[NH]NOCOAr, C[NH]OA, C[NH]NHNH₂, C[NH]NHNHA, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA C[NH]NHCOO-(CH₂)_m-Ar, C[NH]NHCOO-(CH₂)_m-Het, NHC[NH]NH_2l NHC[NH]NHCOOA, NHC[NH]NHCOO-(CH₂)_m-Ar, Q1,

R² atom vodíku nebo jednu nebo několik skupin A, CF3 , Br, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA₂, CH2NH2, CH₂NHCOA, CH₂NHCOOA, NHSO₂A, OH, OA, OCF₃,

N0₂, SO₂A, SO₂NH₂; SO₂NHA,

R³ , H, COH, COA, COCF3, COOA, SO₂A

R⁴ , . H, A, -(CH₂)_n-Ar, -(CH₂)_n-Het, -(CH₂)_m-COOR⁷,

-(CH₂)m-CONHR⁷, -(CH₂)_n -S(O)_mA, -(CH₂)_O-NH₂,

-(CH₂)o-NHCOOA, -(CH₂)o-NHCOA, -(CH₂)₀-NHAr, -(CH₂)_O-NHC[NH]NH₂, -(CH₂)_o-(C[A]OH)-A, -(CH₂)_o-OH,

-(CH₂)_o-OA, -(CH₂)_o-OAr, -(CH₂)_o-OHet, -(CH₂)_o-OCOOA, -(CH₂)_o-OCOA,-(CH₂)_o-OCOAr,Ar_> Het, «

• · « 0 0 «

0 0 * 0 0 0 0 00000 00 ·

R⁶

R⁷

U

V

X

V n

m o

P

A

Ar skupinu OH, A nebo Ar, atom H, skupinu A, Ar nebo Het, skupinu CO nebo CH2, skupinu NH, C.0 nebo atom O, vazbu nebo znamená skupinu CO, skupinu CH nebo atom N, vazbu nebo znamená skupinu CH2, CO nebo SO2, nebo 2,

0, 1 nebo 2,

1, 2, 3, 4 nebo 5,

2, 3 nebo 4, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem 0 nebo S, skupinou -CH=CH- nebo -C=C- a přídavně 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru, skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A,

CF₃, Hal, OA, OCF₃, SO₂A, SO₂NH_2i SO₂NHA, SO₂NA_2i

NH_2i NHA, NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA,

NACOÓA, NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOH, COOA,

COO-(CH₂)_m-Ar, COO-(CH₂)_m-Het CONH₂, CONHA,

CONA₂, CONHAr, COA, COAr, CH₂Ar, -(CH₂)_m-NH₂,

-(CH₂)_m-NHA, -(CH₂)_m-NA₂, -(CH₂)_m-NHCHO,

-(CH₂)m-NHCOA,-(CH₂)_m-NHCOOA

-(CH₂)_m-NHCOO-(CH₂)_mAr, • AAA ·· ·Α

A · · · • · · • AAA

-(CH₂)_m-NHCOO-(CH₂)_m-Het, -(CH₂)_m-Hal, -(CH₂)_m-Het,

N0₂, CN, CSNH₂, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH₂,

C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA or C[NH]NHCOOAr,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry, vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný, trisubstituovaný nebo tetrasubstituovaný skupinou A, CF3, Hal, OH, OA, SO2A,

SÓ₂-(CH₂)m-Ar, SO₂NH₂₎ SO₂NHA, SO₂NA_2j NH₂, NHA,

NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHSO₂A, NHSO₂Ar,

COOH, COOA, COO-[CH₂]_m-Ar, CONH₂, CONHA, COA,

COAr, CH₂NH₂, CH₂NHA, CH₂NHCHO, CH₂NHCOA,

CH₂NHCOOA, N0₂, CN, CSNH_2> C[NH]SA, C[NH]OA,

C[NH]NH₂, C[NH]NHOH, CFNH1NHCOOA,

C[NH]NHCOOAr a/nebo oxoskuplnu,

Py skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, která je vždy nesubstituovaná, monostituovaná nebo polystituovaná A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH₂ NH₂, CH₂ NHA, CH₂ NHCHO, CH₂ NHCOA, CH₂ NHCOOA, CH₂ OH, CH₂ OA, CH₂ OAr, CH₂ OCOA, N0₂, NH2, NHA nebo NA2,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

q) sloučeniny obecného vzorce I

4444

94

4 4 9 · • 99 9 ·· ·· ··

Cl) kde znamená

Rl skupinu -CCH₂)_n-NH₂, -C0N=CCNH₂)₂, -NH-C-C=NH)-NH₂ nebo C-(=NH)-NH₂, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou ~0H, -OCOOA, -0C00CCH₂)_nNCA)₂, -0C00(CH₂)m-Het, -C0-CCA)₂-R⁵, COOA, COSA, COOAr, COOAr' nebo skupinou

N-0

R² atom vodíku nebo skupinu COOA,

R³ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinu Ar, Ar’, X nebo Hal,

R⁴ skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou SCO)kA, SCO)kNHA, CF₃ , COOA, CH₂NHA, CN nebo OA,

R⁵ skupinu

-CCHal)3

0(C=0)A nebo

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OH, OA, NH₂, NHA, NA₂, N0₂, CF₃, CN, Hal, NHCOA, COOA, C0NH₂, CONHA, C0NA₂, SCO)_nA, • φ φ · φ φ Φ φφφ φ φ • Λ Φ·Φ ·

SC0)_nNH₂, SCO)_nNHA, nebo SCO)_ηΝΑ₂,

Ar’ skupinu -CCH₂)n-Ar,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je substituovaný skupinou A,

A atom H, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku,

X skupinu -CCH₂5n-Y. ..

α-Λ

-V //

Y skupinu COOA nebo |\|—Ň z

A »

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, k 0, 1 nebo 2,

0, 1, 2, 3 nebo 4, m O nebo 1, n 1,2,3,4,5 nebo 6, a jejich farmaceuticky přijatelné

r) sloučeniny obecného vzorce soli a solváty;

I

Cl) • · · ««· ·« ** ·» «· ···« » · · · · · » » * « » ·«♦ « * * ·«»« «a ·· kde znamená

-DME- skupinu -N=CCNH₂>- nebo -CCNH2)=N~,

R¹ , R² vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OR⁶, NCR⁶ >2, N02 , CN, Hal, NR⁶C0A, NR⁶C0Ar' , NR⁶S02A,

NR⁶S02Ar' , COOR⁶, C0NCR⁶>2, C0NR⁶Ar' , COR⁷, COAr' nebo SCO)nA,

R³ skupinu S0CNR⁶)₂, SCOj_nA, CF₃ , COOR⁶, OA nebo CN,

R⁴, R^s vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OR⁶, NCR⁶:>2, NO2, CN, Hal, NR⁶C0A, NR⁶C0Ar' , NR⁶S02A, NR⁶S02Ar’ , COOR⁶, C0NCR⁶)2, C0NR⁶Ar' , COR⁷, COAr' nebo SCO)_nA,

R⁶ atom H, skupinu A, -[CCR⁷ >2 InAr' nebo [CCR⁷ >2 InHet,

R⁷ atom H nebo skupinu A,

V skupinu -C0NR⁶ CCR⁶ )₂CONR⁶ [ CCR⁶ >2 3 l ,

-NR⁶CCR⁶)2CONR⁶[CCR⁶>21l, - [CCR⁶ )2 Im-CONR⁶ [ CCR⁶ 1 1 nebo -0CCR⁶ )2C0NR⁶ [CCR⁶ )₂1 1-,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem 0 nebo S nebo skupinou -CH=CH- a přídavně 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisufostituovaná skupinou A, Ar’, Het, -OR⁶, -NCR⁶ >2 , -NO2, CN, Hal, -NR⁶C0A, -NR⁶C0Ar' , -NR⁶S02A, NR⁶S02Ar' , COOR⁶, -C0NCR⁶>2, -C0NR⁶A:r’ , -COR⁷, -COAr', SO2NR⁶ , S(0)nAr' nebo SCOÍnA, *« a+ • · · · ♦ · · «a · · • ♦ «·· ·* ···· « · · ···· ·η

9 9 9 ·· ·? 9 9

9 9

9 * • » 9 9 · Ί

Ar’ skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst1tuovaná, dlsubstituovaná nebo trlsubstituovaná skupinou A, -OR⁷, -NCR⁷)2, -N02 , CN, Hal, -NR⁷C0A, -NR⁷S02A, COOR⁷, -C0NCR⁷)2, -COR⁷, -S02NR⁷ nebo SCO)_nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, dlsubstituovaný nebo trisubstituovaný, skupinou A, -OR⁷, -NCR⁷)2, -N02 , CN, Hal, -NR⁷COA, -NR⁷S02A, COOR⁷, -C0N(R⁷>2, -COR⁷, -S02NR⁷ nebo S(O)nA nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

0 nebo 1, m 1 nebo 2, η O, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

s) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

D skupinu fenylovou nebo pyridylovou, která je nesubstituovaná nebo je polysubstituovaná atomem Hal, skupinou R,

-OR² , -NCR²)2, -NO2 , CN, COOR² nebo C0NCR²)2,

R¹ atom H, skupinu Ar, Het, cykloalkylovou nebo A, které jsou popřípadě substituované skupinou -OR², -SR², -NCR²)2 Ar, Het, cykloalkylovou, CN, COOR² nebo C0NCR²)₂,

R² atom H nebo skupinu A,

E skupinu fenylenovou popřípadě monosubstituovanou nebo polysubsti tuovanou atomem Hal, skupinou A, -OR², -NCR²)2, -NO2, CN, COOR² nebo C0NCR²>2, nebo znamená skupinu piperidin-1,4-diylovou,

W skupinu Ar, Het nebo -NCR²>2 a pokud znamená E skupinu pi per id.in-1,4-diy lovou, znamená skupinu R² nebo cykloalkylovou ,

X skupinu NH nebo atom 0,

A nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S a/nebo skupinou -CH=CH~ a/nebo přídavně 1 až 7 atomfi vodíku je nahrazeno atomy f1uoru,

Ar skupinu fenylovou popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -OR² , -NCR² >2, -NO2 , CN, COOR², C0NCR²>2, NR²C0A, NR²S02A, COR², SO2NR², SO3H nebo SC0)_mA,

Ilet monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry, • · který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, dis ubs t i tuovaný nebo tr i s ubs t. i tuovaný atomem Hal, s kup i nou

A, -OR² , -NCR² >2, -NO2 , CN, C00R², C0NCR²)₂, NR²C0A,

NR²S02A, COR², SO2NR², SO3H, SCO),nA nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O, 1 nebo 2, n O nebo 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Jinými výhodnými inhibitory faktoru Xa jsou například sloučeniny popsané v následujících dokumentech:

a)	WO	97	^?/30971,	str. 4,
b)	EP	0	921116	Al,	str.
c)	EP	0	540051	BI	str.
d)	EP	0	798295	Al,	str.

řádek 5 až str. 13, řádek 19;

2, řádek 1 až řádek 51;

2, řádek 41 až str. 3, řádek 14; 69, řádek 10 až str. 71, řádek 53.

Jiné výhodné sloučeniny jsou vybrány ze souboru zahrnujícího defibrotid, desirudin a lepirudin.

Vynález se zvláště týká prostředků, které obsahují

5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]ben zothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl1valerovou kyselinu a jeji fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist. Kromě volné kyseliny je výhodná také její ethano 1am i nová sůl.

Přednost se dává vápníkovým antagonistům ze souboru zahrnujícího selektivní a neselektivní vápníkové antagonisty.

Přednost se dává selektivním vápníkovým antagonistům ze souboru zahrnujícího deriváty dihydropyridinu, deriváty fenyl52 • · • · • · • ΦΦΦ φφφ ·· · • · · · · φ · φ φ φ φ • φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ alkylaminu, deriváty benzothiazepinu a jiné selektivní vápníkové antagoni s ty.

Deriváty dihydropyridinu se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího amlodipin, felodipin, isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nizoldipln, nit-rendipin, lacidipln, nilvadipin, manidipin, barnidipin, a lercanidipinDeriváty fenylaikylaminu se s výhodou volí ze souboru zahrnu jící ho verapami 1 a ga11opani 1.

Derivátem benzothiazepinu je s výhodou diltiazem.

Jiným selektivním vápníkovým antagonistem je s výhodou mibef rad i 1 .

Neselektivní vápníkové antagonisty se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího fendilin, bepridil, lidoflazin a perhexilin.

Vynález se zvláště týká prostředků, které obsahují 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrotlíben zothienot2,3-d]pyrimidin-2-y11valerovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát, prostaglandinu. Kromě volné kyseliny je výhodná také její ethanolaminová sůl.

Výhodné jsou prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu ze souboru zahrnujícího PGEo, PGAi , PGBi , PGFiet, PGA2 , PGB2 , 19-hydroxy-PGAi, 19-hydroxy-PGBi, 19-hydroxy-PGA2, 19-hydroxy-PGB2, PGE₃ , PGF₃et, alprostadll CPGEi), dinoprost <PGF₂), dinoproston CPGE2), natriumepoprostenol CPGI2; natriumprostacyklin), gemeprost, 11 oprašt, latanoprost., misoprostol, sulproston, carboprost throraethami η, d i noprost thromethami η, 1 i poprost, metenoprost a tiaprost.

•J» · · · · • 4 · · 4 4 ··· · · · · · ·· · · · · · · 4 4 ·· 4 · 4 · · ··· 4 • · · · ·· ·· · · · 4

Obzvláště výhodné jsou prosbag1andlny nebo deriváty prostaglandinu ze souboru zahrnujícího alprostadil (PGEi), dinoprost (PGF2), dinoproston (PGE2), natriumepoprostenol CPGI2; natriumprostacyklin), gemeprost, iloprost, latanoprost., misopr os to 1, s u 1 pros t. on, carbopros t t hrome tham i η, d i nopros t thr o methamin, lipoprost, metenoprost a tiaprost.

Zvláště se dává přednost PGEi nebo prostacyklinu a předevš i m prostácyk1 i nu.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné- Přitom se může také používat o sobě námých, zde blíže nepopi sovaných var i ant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R¹, R² , R³ , R⁴ , X a n uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naft:.a~ 1ens u1f ony1oxys kup1nu).

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in sítu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce IJinak je také možné provádět reakci postupně.

- 54 • · · · · · ··

Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například z thiofenových derivátů a z esterů alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988) reakcí s oxychloridem fosforečným.

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, např ík 1 ad hydrox i du, uh1 i č i tanu nebo hydrogenuhliči tanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč-butanol; ethery jako diethylether, diisopropy1ether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglýko 1monomethylether nebo ethylenglýkolmonoethy1ether, ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methy1pyrroli don, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nit-robenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroo furan nebo voda-dioxan zmýdelnovat. při teplotě 0 až 100 C.

Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, například za použití thionylchloridu a tyto chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbonitrily.

Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky př i jaté1né soli.

Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, du• · · · · · • · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· sičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, plmelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naf ta 1. end i sulf onová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno antitrombotikum, alespoň jeden vápníkový antagonist. prostaglandin nebo derivát prostaglandinu a alespoň jeden excipient a/nebo alespoň jednu pomocnou látku.

Farmaceutické prostředky se vyrábějí zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se účinná látka převádí na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo po1okapa1nýra excipientem nebo pomocnou látkou.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicině. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální Cnapřiklad orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stea•4 4444

Μ 44 4« — 4 4 4 4 444 44 4

4 4 4444 4 4 4

444 44 444 4 4

44 4444 4444

4444 44 44 44 44 44 rát, horečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topí cké použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofllizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků- Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocně látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Mohou se podávat také jako nosní spreje.

Sloučenin podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, na tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání

Vynález se také týká použití farmaceutických prostředků pro přípravu medikamentů k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiální nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, »444 • 4

4444 444 44 4 • 4 4 4 ···· · · · • 4 444 44 444 4 4 • · · 4444 4 444

4444 44 44 44 44 44 dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch

Vynález se také týká zvláště použití farmaceutických prostředků pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci CCOPD), hypertrofle nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti,

Složky nového farmaceutického prostředku se s výhodou podávají v kombinaci- Mohou se však podávat také jednotlivě v tutéž dobu nebo postupně.

Vynález se také týká soupravy Ckitu) obsahující oddělená ba1en í

Ca) účinného množství ethanolaminové soli 5-L4-(3-ehlor-4-methoxy benzylamino)-5,67,8-tetrahydrot1]benzothienol2,3-d]pyrimldin-2-yl]valerové kyseliny a

Cb) účinného množství antitrombotika.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanolaminové soli 5-14-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,67,8-tetrahydro!1]benzothienol2,3-d]pyrlraid.ín-2-y 1]valerové kyseliny a antitrombotika v rozpuštěném nebo v lyofilizovaném stavu.

Vynález se také týká soupravy Ckitu) obsahující oddělená balení

Ca) účinného množství ethanolaminové soli 5-14-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,67,8-tetrahydrot1]benzothi enol2,3-d]pyrimidin-2-y1Jvalerové kyseliny a >·> 99«· i

• 4 9 9 9 9 9

9 4 9 9 499 (b) účinného množství vápníkového antagonistu

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanolaminové soli 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamiηα)-5,67,8-tetrahydro[1]benzothienol2,3-dlpyriraidin-2-y11valerové kyseliny a vápníkového antagonistu v rozpuštěném nebo v lyof i 1izovaném stavu.

Vynález se také týká soupravy Ckitu) obsahující oddělená ba1en í

Ca) účinného množství ethanolaminové soli 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,67,8-tetrahydro!11benzothienol2,3-dlpyrimidin-2-yIIvalerové kyseliny a

Cb) účinného množství prostaglandinu nebo derivátu prostagland 1 nu.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanol aminové soli 5-t4-(3-chlor-4-met.hoxybenzylamino)-5,67,8-tetrahydrot i1benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y1]valerové kyseliny a prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu v rozpuštěném nebo v lyofi 1 izovaném stavu.

Vynález se dále týká použití ethanolaminové soli 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothieno12,3-dlpyrimidin-2-y11valerové kyseliny pro výrobu medikamentu pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a dextrokardiální nedostatečnosti-

• 4*4 «4 ·4 44 ·4 4«

4444 «·4 4 0 4 >4 4 4 4 44 4 * 4 4

444 44 444 4 4

4« 4 4 4 4 » 4 · 4

4444 «4 4 4 44 »· 04

Vynález se dále týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jeden Inhibitor fosfodiesterázy V a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu pro výrobu medikamentu pro orální podání pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem pllcního onemocnění a dextrokard iá1η í nedostatečnost i.

Vyná1ez ob j asnu j ί, n i j ak však neomezuj í nás 1edu j í c í př íklady praktického provedení- Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalIzací.

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace) M⁺FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Míchá se 1,9 g methyl-3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yQpropionátu [připravitelného cyk1izací methyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobezothiofen-3-karboxylátu za použití methy1-3-kyanopropionátu následným chlorováním za použití systému oxychlorid fosforečný/dimethyl amin] a 2,3 g

5θ.

• · • · · · · ·· ··· · · • · · ···· · · · · ···· · · «· ·· ·· · ·

3-chJor-4-methoxybenzy 1 aminu (A) ve 20 ml N-methy lpyrrol ido o

nu pět. 5 hodin při teplotě 110 C. Rozpouštědla se odstraní směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 2,6 <3 met hy1-3-t4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1] benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátu v podobě bezbarvé ho oleje.

Obdobnou reakcí ”A s methy1-3-C4-chlor-5,6-cyklopentenC11benzothieno[2,3-d]pyrimldin-2-yl)propionátem se získá methyl-3-[4-(3-ehlor-4-methoxybenzy1amino)-5,6-cyklopenten[1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s methy1-3-C4-chlor-5,6-cykloheptent11benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-yl)propionátem se získá methy1-3-L4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11] benzothienot 2,3-d) pjyrimid in-2-y 1 ] propionát;

s methy 1 -3 - (4-eh.lor-6-methy 1 thienot 2,3-d] pyrimidin-2-y 1 )propionátem se získá methy 1 -3 -14 - ( 3 -ch 1 or-4-methoxybenzy 1 am i no ) -6-met.hy 1 th i eno12,3-d)pyrimidin-2-y1)propionát;

s methyl-3-(4-chlor-5,6-dimethylthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-14~ C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethy1thieno t2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát;

s methy1-3-C4-chlor-6-ethy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-14-C 3-ch1or-4-methoxybenzylamí no)-6-ethy1th i eno[ 2,3-d] pyr imidin-2-y 1 ] propionát.;

s methy1-3-C4,6-dichlorthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propio- -64-·• · · · nát-em se získá methy1-3-14-(3-eh1or-4-methoxybenzylamí no)-6-chlorth i enoC 2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát;

s methyl-2-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrol11benzothienol2,3-dl pyrimidin-2-y1)acetátem se získá methy1-2-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamina)-5,6,7,8-tetrahydro 111benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl]acetát;

Obdobnou reakc í 3,4-methy 1 end i oxybenzy 1 am i nu s methyl-3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrol13 benzothienot2,3-d] pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methy1-3-14-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrot 1] benzothi enol 2,3-d] pyrimidin-2-yl )propionát;

s methy1-3-(4-chlor-5,6-cyklopent.ent 11 benzothienot 2,3-d] pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-14-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-cyklopenten11]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát;

s methy1-3-(4-chlor-5,6-cykloheptent1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methy1-3-14-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát;

s methy1-3-(4-chlor-6-methy1thienol2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methyl-3-14-(3,4-methy1endi oxybenzylamino)-6-methy1thieno12,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s methy1-3-(4-chlor-5,6-dimethy1thienol2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-14-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-dimethy1thieno

12,3-dlpyrimid in-2-y1]propionát;

·· · · *ťlg- » · · « ·«·· »· ·· s methy1-3-C4-chlor-6-ethylthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionát-em se získá methyl-3-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ethy1th i eno12.3- d]pyrimidin-2-y1]propionát;

s methy1-3-C4,6-dichlorthienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1Ipropionátem se získá methyl-3-t4-C3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ch1orth i enot2,3-d]pyrimidin-2-yl3propionát;

Obdobnou reakcí A s methyl -4-C4-chlor-5,6,7,8-t.etrahydrot 1] benzothienot 2,3-d] pyrimidin-2-ylJbutyrátem se získá methyl-4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrot 11 benzothienot 2,3-d] pyr imidin-2-y 1 )butyrát;

s methyl-4-(4-chlor-5,6-cyklopentent13 benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1Ibutyrátem se získá methy1-4-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylaraino)-5,6-cyklopenten113 benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s methy1-4-C4-chlor-5,6-cykloheptent1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-14-C 3-ch1or-4-methoxybenzylam i no)-5,6-cyklohepten11]benzoth i eno 12,3-d]pyr im i d i n-2-y1]butyrát;

s methy1-4-C4-chlor-6~methy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-yl>butyrátem se získá methy 1-4-Í4-C3 -ch 1 or-4-methoxy benzy 1 am i no) -6-met.hy 1 th i eno12.3- d]pyrimidin-2-y1]butyrát;

s methyl-4-C4-chlor-5,6-dlmethy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethy1thieno• · · ·

63• ·· ·

L 2,3-d]pyrimidi n-2-y1]butyrát;

s methyl-4-(4-chlor-6-et,hy1thienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methyl-4-[4-(3-chlor-4-met.hoxybenzylam ino)-6-et.hy1thieno[2,3-d]pyrim i din-2-y1]butyrát;

s methy1-4-<4,6-chlor-6-chlorthienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl)bu tyrátem se získá methy 1-4-E4-(3-ch1 or-4-methoxybenzy lam i no ) -6-ch 1 ort-h i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

Obdobnou reakc í 3,4-met.hy 1 end i oxybenzy 1 am i nu s methyl-4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroE11benzothieno[2, 3-d] pyrimidin-2-yl )but.yrát.em se získá methyl -4-14-(3,4-met.hy 1 end i oxybenzy lam i no)-5,6,7,8tetrahydroEl]benzoth i eno[2,3-d]pyr im i d i n-2-y1)butyrát;

s methyl-4-(4-chlor-5,6-cyklopentenE1]benzothienoE2,3-d]pyr imidin-2-y I )but.yrátem se získá methyl -4 - [4 - (3,4-inet.hy 1 end i oxybenzy lam i no)-5,6-cyklapenten[11benzoth i eno[2,3-dlpyr im idi n-2-y11butyrát;

s methy1-4-(4-chlor-5,6-cykloheptenE 1] benzot.li ienoE 2,3-d] pyrimidin-2-y 1 )butyrát.em se získá methy1-4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s methy 1 -4 - ( 4 -ch 1 or - 6 -me t. hy 11 h i eno E2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrát-em se ziská methy l-4-C4-(3,4-met.hy 1 end i oxybenzy 1 am i no ) -6-methy 1 th i enoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s methyl-4-(4-chlor-5,6-dimethylthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1 • · ·· » · · ) · · · ·

64-butyrátem se získá methyl -4-14 - C3,4-met.hy 1 end 1 oxybenzy lamino) -5,6-dimethyl th i eno [2,3-d]pyrimidi n-2-yl]butyrát;

s methyl-4-(4-chlor-6-ethylthleno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-[4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-6-ethylthienoE2,3-d]pyrim i din-2-y1]butyrát;

s methyl-4-C4,6-dlehlorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methy1-4-[4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-6-ch1orthléno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát.

Obdobnou reakcí A s methyl-5-C4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroE1]benzothienoE2,3-d]pyr imidin-2-y.l )valerátem se získá methy1-5-E4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydroE1]benzothienoE 2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerát;

s methyl-5-(4-chlor-5,6-cyklopentenE1]benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methy 1 -5-E4-C3-chlor-4-met.hoxybenzy lam i no)-5,6-cyklopentenE1]benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

s methy1-5-(4-chlor-5,6-cykloheptenE1]benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-E 4-C 3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyk1oheptenE1]benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

s methy1-5-C4-ch1or-6-methy1th i enoE 2,3-d]pyr im i d i n-2-y1)valerátem se získá methy1-5-E4-C3-chlor-4-methoxybenzylamíno)-6-methylthienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

• · · s methyl-5-C4-chlor-5,6-dimethy1thienol2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methyl-5-[4-(3-chlor-4-methoxyhenzylamIno)-5,6-dimethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

s methyl-5-<4-chlor-6-ethylthienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-6-ethy1th i οποί 2,3-d] pyrimid in-2-yl]valerát;

s methyl-5-(4,6-dichlorthienoi2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-14-(3-ch1or-4-methoxybenzylamí no)-6-ch1orthi eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát;

Obdobnou reakc í 3,4-met.liy 1 end i oxybenzy 1 am i nu s methy1-5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroi11benzothienoi2,3-d]pyrimidin-2-yl )valerát-em se získá methyl-5-[4-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrol11benzothienoC2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerát;

s methyl -5- (. 4-chlor-5,6-cyklopenten[ 1] benzoth i enoi 2,3-d] pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methyl-5-I4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)~5,6-cyklopenten111benzothienoi2,3-d]pyrimidin-2-y11valerát;

s methy1-5-(4-chlor-5,6-cykloheptent1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátera se získá methy1-5-[4-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[11benzothienol2,3-dlpyrimid in-2-y1]valerát;

s methy 1-5-C4-chlo.r-6-methyl thienol 2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-[4-<3,4-methy1endioxybenzylamino)-6-methylthieno• · · · • ···

- ee .

12,3-dl pyrimidi n-2-y1] valerát;

s methy1-5-(4-ehlor-5,6-dimethy1thienol2,3-d]pyrimldin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-[4-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-dimethy1thieno [2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát;

s methyl-5-(4-chlor-6-et.hylthienol2,3-d] pyrimidin-2-y 1 )valerátem se získá methy1-5-[4-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-6-ethylthieno12,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát;

s methy1-5-(4,6-dichlorthienoC2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methy1-5-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát.

Obdobnou reakcí A s methyl -7- (4-chlor-5,6,7,8-t.etrahydrol 1] benzoth i enol 2,3-d] pyr imidin-2-yl )hept.anoátem se získá methy1-7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrot1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoát;

s methyl-7-(4-chlor-5,6-cyklopent.ent 1] benzothi enol 2,3-d] pyrimidin-2-yl)heptanoátem se získá methy1-7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamí no)-5,6-cyklopenten11]benzoth i eno12,3-d]pyr i m i d i n-2-y1]heptanoát;

s methy1-7-(4-chlor-5,6-cykloheptent1]benzothienol2,3-d]pyr imidin-2-yl)heptanoátem se získá methy1-7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanoát;

s methy1-7-(4-chlor-6-methy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-y1). - 4 l · · • · • · · · heptanoátera se získá methy1-7-[4-C 3-ch1or-4-methoxybenzylamí no)-6-methy1th i eno[2,3-d] pyrimidin-2-y11 heptanoát;

s methy1-7-(4-chlor-5,6-dimet.hy 1 thienoí 2,3-d] pyr imidi n-2-yl )heptanoátera se získá methy l-7-[4-C3-clil or-4-methoxybenzy 1 am i no ) -5,6-d imethy 1 th i eno [2,3-d]pyrimidin-2-yllheptanoát;

s methyl-7-C4-chlor-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátera se získá methyl-7-[4-C3-chlor-4-raethoxybenzylamino)-6-ethy1thieno[2,3-dlpyrimidin-2-yl1heptanoát;

s methy1-7-(4-chlor-6-chlorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátem se získá methy 1 - 7- [4 - C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlort.hieno[2,3-d]pyrimid in-2-y11heptanoát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-7-<4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot13benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y1)heptanoátera se získá methyl-7-[4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydroí13 benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y1)heptanoát;

s methyl-7-C4-chlor-5,6-cyklopenten[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylIheptanoátem se získá methy1-7-[4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y11heptanoát;

s methyl-7-(4-chlor-5,6-cyklohepten[1]benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátera se získá methy1-7-[4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-yl1heptanoát;

• · • ··· •6ťt-··

Α· ··· · s methy1-7-C4-chlor-6-methylthient2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoát-em se získá methy1-7-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-methy1th i eno[ 2,3-d] pyr imidln-2-yl ] hept-anoát;

s methy1-7-<4-chlor-5,6-dimethylthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1 -7-14-C 3,4-methy1end i oxy benzy1am1no)-5,6-d imethy1th i eno[2,3-d] pyrimidin-2-y 1 ] hept-anoát;

s met.hyl-7-C4-chlor-6-ethylthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-t4-C3,4-met.hy 1 end i oxybenzy lamino) -6-ethy 1 thieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl] hept-anoát;

s methy1-7-C4,6-dichlorthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy 1 -7-14- (3, 4-met.hy 1 end i oxybenzy lamí no ) -6-ch 1 orth i eno[2,3-d]pyr im i d i n-2-y1]heptanoátObdobnou reakcí “A s methy1-2-t4-(4-chlar-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d] pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-1-yl]acetátem se získá methy1-2-<4-t4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrot11benzothienof2,3-d]pyrimidi n-2-y1]cyklohexy 1 ,-1-y1) acet-át;

s methy1-2-t4-<4-chlor-6-ethyIhienot2,3-d]-pyrimidin-2-y1)cyklohexy 1 -1-yl] acet-átem se získá methy1-2-<4-t4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethy1thieno12,3-d]pyrim i din-2-y1]cyklohexy1-1-yl)acetát;

Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzylaminu • 4 4 4 4 4 · 4 4 44 4 44 4 — -44·· 444 4 * 4

4 4 4444 4 4 4

44 4444 4444

4444 44 44 44 44 44 s methy1-2-[4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothieno12,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexy1-1-y]]acetátem se získá methy1-2-í4-[4-(3,4-raethylendioxybenzylamino)-5,6,7, 8tetrahydrot11benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexy1-1-yl)acetát;

Obdobnou reakcí benzylaminu s methy1-3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[11benzothienoE 2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát:

s methyl-4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methyl-4-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrof1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s methy1-5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro!1]benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro!1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát;

s methyl-4-(4-chlor-6-methy1thieno[2,3-d]pyrlmidin-2-y1)butyrátem se získá methyl-4-(4-benzylamino)-6-raethy1thieno[2,3-d]pyrimid in-2-y1] butyrát;

s methyl-5-(4-chlor-6-ethylthlenoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methyl-5-(4-benzylamino)-6-ethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát.

Příklad 2

Rozpustí se 2,2 g methyl-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylami

« ·· · • « · · ··©· · · ·· * © · · · ·· © © no)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionátu ve 20 ml ethy1englykolmonomethy1etheru, přidá se 10 ml 32¾ roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá pět hodin při ti teplotě 110 C. Po přidání 20¾ kysliny chlorovodíkové se směs extrahuje dichlormethanem- Výsledkem přidání petroletheru jsou 2,0 g 3-[4-C3-chlor—4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro111benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y11propionové kyseliny o teplotě tání 229 C. Vysrážené krystaly se rozpustí ve 30 ml isopropanolu a přidá se 0,5 g ethanolrainu. Vykrysta1ováním se získá 1,35 g ethanolaminové soli kyseliny 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2.3-d]pyr i midin-2-yl]propionové o teplotě tání 135 C.

Obdobnými reakcemi esterů uvedených v příkladu 1 se získají následující karboxylové kyseliny:

kyselina 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten111 benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová;

kysel ina 3- [4- C3-chlor-4-met.hoxybenzy lamino) -5,6-cyklohepten[11benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionová;

kyšelina 3-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am ino)-6-methy1th i eno12.3- d]pyrimidin-2-y1]propionová;

kyselina 3-E4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethy1thienot2,3-dlpyrimidin-2-y11propionová;

kyselina 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamina)-6-ethylthieno12.3- dlpyrimidin-2-y11propionová;

kyšelina 3-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-6-ch1orth i eno[2,3-d1pyr imidin-2-yl]prop i onová;

ethanolaminová sůl kyseliny 2-[4-<3-chlor-4-methoxybenzylami • · · · ¥·+ -·** • fcfc fcfcfc fcfc fc fcfcfc fcfc fcfcfc fcfcfc fcfc fcfcfc ·· fcfcfc · · fc fcfc ···· fcfcfc· • fcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc no)~5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1]oc tové o teplotě tání 126 C;

kysel ina 3-14-(3,4-methyl endi oxybenzy lam i no)-5,6,7,8-t.etrahydrot13 benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionová;

kysel lna 3-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenten 11]benzoth i eno[2,3-d1pyr imidin-2-yl]prop i onová;

kyselina 3-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten 11]benzothienol2,3-dlpyrimidin-2-yl]propionová;

kyselina 3-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-methy1th i eno12,3-d]pyrimidin-2-y1]propionová;

kysel lna 3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthienot 2,3-d]pyrimidin-2-y11propionová;

kyselina 3-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionová;

kyše1 i na 3-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-c h1orth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová;

kyselina 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrol1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yI]máselná;

kyselina 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten [1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yllmáselná;

kyselina 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten 11]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y11máselná;

ethanolaminová sůl kyseliny 4-l4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)-6-met.hy lthiena[2,3-d] pyrimidin-2-yl]máselná o teplotě tá — r Ls » · •

···<

• 1

9 • 9

···

9 • · 9

111 11 · 1 11 1

91 η í 142 C;

kysel ina 4-14-(3-ch 1 or-4-methoxybenzy 1 am i no ) -5,6-met.hy 1 th i eno [2,3-cI] pyrimidin-2-yl]máselná;

ethanolaminová sůl kyseliny 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethy It-hienot 2,3-d] pyr imidin-2-yl ] máselná o teplotě tání 170 °C;

kyselina 4-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]máselná;

ethanolaminová sůl kyseliny 4-[4-C3-chlor-4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothienot 2,3-d]pyrimidin 2-yl]máselná o teplotě tání 114 C;

kyselina 4-[4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-cyklopentent1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná;

kyselina 4-[4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[11benzothienoC2,3-dlpyrimidin-2-yllmáselná;

ethanollaminová sůl kyseliny 4-E4-C3,4-methy1endioxybenzy1amino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselné o teplotě tání 170 °C;

kyselina 4-[4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yllmáselná;

kyselina 4-[4-C3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná;

kyselina 4-C4-C3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]máselná;

·* ·· » · · » 9 99· ► 9 9 <

» ♦ · 1 ·· ·· ·· ··« · kysel ina 5-[4-C3-ehlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahyd rot 1] benzotliienoL 2,3-d] pyr imidln-2-y 1 )valerová o teplotě tání

O o

165 C, ethanoamionová sůl o teplotě tání 112 C;

kyselina 5-[4-C3-ehlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzoth ieno[2,3-d]pyrimid in-2-y1]valerová;

kyselina 5-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cykloheptent11benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-yl]valerová;

ethanolaminová sůl kyseliny 5-[4-C3-ehlor-4-methoxybenzylamino)-6-methy 1 thi eno [ 2,3-d] pyr imidi n-2-yl ] valerová o teplotě tání 156 °C:

ethanolamlnová sůl kyseliny 7-[4-C3-ehlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2ylíheptanové o teplotě tání 130 C;

kyselina 7-[4-(3-ehlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-eyklopenten[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y13 heptanová;

kyselina 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzothieno12,3-d]pyrimidin-2-y13 heptanová;

kyselina 7-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methy1thieno[2,3-d]pyrimid in-2-yl]heptanová;

kyselina 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyselina 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethy1thieno[2,3-d1pyr imidin-2-yllheptanová;

kyšelina 7-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidi n-2-yl]heptanová.

řř.·· ·· ··· · ···· 99 • · · 4

99 ethanolaminová sůl kyseliny 7-t4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothienot 2,3-d]pyrimidln-2-y1) heptanové o teplotě tání 137 C;

kyselina 7-Í4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenot11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyselina 7-Í4-C3,4-methy1end1oxybenzylamino)-5,6-cykloheptent1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kysel lna 7-14-C 3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-methy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová;

kyselina 7-Í4-C3,4-methy1end1oxybenzylamino)-5,6-dimethy1thienot2,3-d]pyrimidln-2-y11heptanová;

kyselina 7-14-C3 ,4-methy1end i oxybenzylamí no)-6-ethy1th i enot2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyšelina 7-14-(3 ,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ch1orth íenot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanová;

kyselina 2-Í4-t4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetra hydro11]benzothienot 2,3-d]pyrimid1n-2-y1cyklohexyl)octová;

kyselina 2-í4-t4-C3~chlor-4-methoxybenzylami no)-6-ethy1th i eno

12,3-dlpyrimidin-2-ylcyklohexyl)octová;

kyselina 2-<4-t4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetra hydrot11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-ylcyklohexy1)octová;

ethanol aminová sůl kyseliny 3- (4-benzy lamino-5,6,7,8-tet.rahyd rot 1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionové o teplotě tá ní 126 °C;

«4 40 04 00

4 0 0 0 4

4 4 4 0 440 ·« 0 00 0

4 4 0 4 0

4004 40 04 04 ethanolaminová sfll kyseliny 4~(4-benzy .lamino-5,6,7,8-tetrahydro[11benzoth1enol2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselné o teplotě táni 133 °C:

ethanolaminová sfll kyseliny 5-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrol1]benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové o teplotě tání 135 ‘C;

ethanolaminová sůl kyseliny 4-(4-benzylamino-6-methylthienoo

12,3-d]pyrimidin-2-y1)máselné o teplotě tání 165 C;

ethanolaminová sfll kyseliny 5-(4-benzylamino-6-ethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové o teplotě tání 162 C.

Příklad 3

Míchá se 1 ekvivalent kyseliny 3-14-C3-ehlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové a 1,2 ekvivalentů thionylchloridu dvě hodiny s dichlormethanem. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 3-14 - (3-chlor-4-methoxybenzy lam i no)-5,6,7,8-tet.rahydrot 1] benzothienot2,3-d]pyrimidln-2-yl)proplonylchlorid. Produkt se převede do vodného amoniaku a směs se míchá jednu hodinu, zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienoí2,3-d]pyrirai d i n-2-y1)prop i onam i d.

Příklad 4

Rozpustí se 1 ekvivalent, dimethylformamidu 1 ekvivalent o

oxalylchloridu v acetonitrilu při teplotě 0 C. Přidá se 1 ekvivalent 3-14-C3-chlor-4-methoxybenzylamIno)-5,6,7,8-tetrahydrot 1]benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionamidu. Směs se míchá jednu hodinu. Obvyklým zpracováním se získá 3-E4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothieno-

• 4 ·«· ·

4 4

4 4 4 • 4 4

4·4 4 44

[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionnitri 1u.

Příklad 5

Obdobně jako podle příkladu 1 a 2 se získají následující sloučeniny = kysel ina 6-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot 1] benzothienot 2 , 3-d] pyr imidin-2-yl )hexanová o teplotě tání 165 °C;

ethanolaminová sfll kyseliny 2-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propi onové o teplotě tání 150 0;

ethano1am i nová sfl1 kyšelíny 4-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothienot2,3-d]pyrimldin-2-y1)o

2,2-dimethylmáselné kyseliny o teplotě tání 130 C;

ethanolaminová sfll kyseliny 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylami no)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)2,2-dimethylmáselné o teplotě tání 126 C;

kysel lna 5-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot 1]benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerová o teplotě tání 179 °C;

ethanolaminová sfll kyseliny 5-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)valeo rové o teplotě tání 136 C;

ethanolaminová sfll kyseliny 5-[4-(3-chlor-4-isopropyloxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové o teplotě tání 118 C;

4«

49 9« 49 “9 · · 4 * ««

4 9 9 » 949

4 499 94 1 · 4 4 9 4 4 • 44« 94 94 44

4 9949 ethanolaminová sůl kyseliny 2-[4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-5,6,7,8-tetrahydro!1]benzothieno!2,3-d]pyrimi din-2-yl)fenyloctové o teplotě tání 119 C;

ethanol aminová sůl kyseliny 2-[4-(4-(3,4-met.hy 1 end i oxybenzy lam ino) 5,6,7,8-tetrahydro!1]benzothieno!2,3-d]pyrimidin-2-y1)fenyloctové o teplotě tání 214 C.

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad R~- Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g antitrombotika a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofi lizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg každé účinné látky.

Příklad EU Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 20 g antitrombotika se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout- Každý čípek obsahuje 20 mg každé účinné látky.

Příklad C= Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 1 g antitrombotika, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota _PH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako oč99 ·*··

Tl ♦ ♦ · ΦΦΦ * Φ Φ • t · · · ΦΦ» * · Φ

Φ φ ««· Φ Φ ΦΦΦ · Φ • ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ «Φ ΦΦ «Φ nich kapek.

Přiklad I); Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I, 500 mg antitrombotika a 99,5 g vaše1iny za aseptických podmínek.

Příklad E = Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 1 kg antitrombotika, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg každé účinné látky.

Příklad F- Povlečené tablety

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G = Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg ant.itrombotika do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg každé účinné látky.

Příklad H- Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg ant.1trombotika v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg každé úč i nné 1átky.

φ • φφφ

ΦΦ ΦΜ

Φ ΦΦΦ • · · · Φ··

Φ · Φ · «Φ ΦΦ • Φ ΦΦΦΦ

ΦΦ ·· ΦΦ ·· ···· Φ · Φ • · · • · · • · · · • Φ ··

Příklad 1= Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I a 14 g antitrombotika v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem- Roztok se může stříkat do úst. nebo do nosu. Každý střik Cpřibiižně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg každé úč i nné 1átky.

Příklad A'- Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g vápníkového antagonistu a 5 g dinatriumhydrogenfosfát.u se ve 3 litrech dvakrát, destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg každé liči nné lát-ky.

Příklad B'= Cípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 20 g vápníkového antagonistu se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout.. Každý čípek obsahuje 20 mg každé účinné látky.

Příklad C'= Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 1 g vápníkového antagonistu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek• ·

• · · · · · · ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·

Příklad D': Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I, 500 mg vápníkového antagonistu a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek .

Příklad E' = Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 1 kg vápníkového antagonistu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg každé úč i nné 1átky.

Příklad F'- Povlečené tablety

Příklad 0'- Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg vápníkového antagonistu do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg každé účinné látky.

Příklad H': Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg vápníkového antagonistu v 60 litrech dvakrát, destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofi lizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg každé účinné látky.

- fHPříklad I' = Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I a 14 g vápníkového antagonistů v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem- Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg každé účinné látky.

Příklad A''- Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje ti sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg každé účinné látky.

Příklad EP ' = Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 20 g prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg každé účinné látkyPříklad C'' Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 1 g prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu, 9,38 g dihydrátu natri umd i hydrogenf osf átu, 28,48 g d i natri umhydrogenf osf átu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

• ···

1111 1 • · · · · • · 11

Příklad D'^J - Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I, 500 mg prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

Příklad E' ' = Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 1 kg prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg každé účinné látky.

Příklad F’'^: Povlečené tablety

Příklad 0'' = Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg každé účinné látky

Příklad H = Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg každé účinné látky.

- «β ···« · ·

Příklad I’ ' Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I a 14 g prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu v 10 1 isotonlckého roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem- Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg každé účinné látky.

Prflmyslová využitelnost

Derivát thienopyrimidinn jakožto inhibitor fosfodiesterázy V a antitrombotika, vápníkové antagonisty a prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí zvláště angíny, selhání způsobeného překrvením srdce, chronické obstrukční pulmonární nemoci, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, dráždivého střevního syndromu, nádorů a ledvinové nedostatečnosti.

Claims

NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden Inhibitor fosfodlesterázy V a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum.
2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal, přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atorny uhlíku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-0- nebo -O--CH2-CH2-O-,

X skupinu R⁵ nebo R⁶ vždy monosubstituovanou skupinou R⁷ ,

R5 lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být. nahrazeny -CH=CH- nebo skupinu

-C6H4-CCH2>m-,

R⁶ cykloalkylaikylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku,

R⁷ skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0NCA)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atorny uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m 1 nebo 2, n 0,1,2 nebo 3, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a

a) alespoň jedno antitrombotikum,

b) alespoň jeden vápníkový antagonist,

c) alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 2, kde znamená X skupinu R⁵ nebo R⁶ substituovanou skupinou COOH nebo COOA a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno ant. i trombot i kum.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 2, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku,

R³ a R⁴ spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až □ atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH₂-0-,

X skupinu R⁵ nebo R⁶ substituovanou skupinou COOH nebo • · · · · ·

- -Sťr 9 9 99 49

4 4 4 4 9

4 4 4 4

4 4 4 4 9

4 · 9 4 4

9 99 9 ·· 49

COOA a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a a1 es poň j edno ant. i trombot i kum.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 2, kde znamená

R¹ , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uh1íku, -0-CH₂-CH2-, -O-CH2-O- nebo -0-CH2-CH2-ΟΧ skupinu R^s nebo R⁶ substituovanou skupinou COOH nebo

COOA a η 1 nebo 2, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a a1 espoň j edno ant. i trombot i kum.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznač uj í c í se t. í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 2, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 a- tomy uhlíku, R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal nebo R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu -O-CH2-0-, X skupinu R⁵ monosubstituovanou skupinou R⁷ , R⁵ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -CeH4-(CH₂>-, R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

• · ··· · »7* • · · ·

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m 1 a η 1 nebo 2, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a ββ 1espoň j edno ant i trombot i kum.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 2, kde znamená

R¹, R² na sobe nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku,

R³ a R*⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Ha1 nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu -O-CH2-O-,

X skupinu R^5, monosubst i tuovanou skupinou R⁷ ,

R⁵ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CCH2 )-,

R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m 1 a η 1 nebo 2, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jedno antitrombotikum.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t. i m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího

Ca) 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]·· ···· • · · · · · • 9 9·· · 9 · « 9 9 · · · * · ·« ♦ · · · · · benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionovou kysel lnu,

Cb) 4-E4-C3,4-mety1endioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro!1] benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]maselnou kysel lnu,

Cc ) 7-E4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro!1]benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanovou kysel inu,

Cd) 7-E4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydroE11berizothi enoE 2,3-d] pyrlmidin-2-y 1 ] heptanovou kysel inu,

Ce) 5-E4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro!1]benzothienoE2,3-d]pyrimldin-2-y1]valerovou kysel inu,

Cf ) 5-E4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovou kysel inu,

Cg) 4-E4-C3-chlor-4-methoxybenzylamíno)-6-methy1thienoE 2,3-d]pyrlmidin-2-yllmáselnou kysel inu,

Ch) 4-E4-C3,4-mety1endioxybenzylamíno)-6-methy1thienoE2,3-d]pyrimidin-2-ylImáselnou kysel inu,

C i) 2-Í4-E4-C3-chlor-4-methoxybenzylamlno)-5,6,7,8-tetrahydro Ε1 ] benzoth i eno E 2,3-d]pyr im i d i n-2-y1]cyk1ohexy1-1-y1)octovou kyselinu,

Ck) 5-E4-C3,4-metylendioxybenzylamino)-6-methylthienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerovou kysel inu.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň ethanolaminovou sfll kysel iny 5- E4-C3-chlor-4-methoxybenzy lamino) -5,6,7,8-tet.rahydroE1]benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová a alespoň jedno antitrombotikum.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že obsahuje antitrombotikum ze souboru zahrnujícího antagonisty vitaminu K, heparinové sloučeniny, inhibitory agregace trombocytfl, enzymy, inhibitory faktoru Xa, inhibitory faktoru Vila a jiná antitrombotická činidla.
11.

Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyzná9 ·

9999 že obsahuje antagonisty vitaminu d i coumaro1, f en i nd i on, warfar i η, ethy1b i scoumacetát, clor i nd i on, qo

- -89· - č u jící K ze souboru f enprocouion, difenadion a se tím zahrnujícího aeenocoumaro1 t, i oc 1 omaro 1 .
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje heparinové sloučeniny ze souboru zahrnujícího heparin, antitrombin III, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, danaparoid, tlnzaparin a sulodexid.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitory agregace trombocytfl ze souboru zahrnujícího ditazol, cloricromen, picotamid, clopidogrel, ticlopidin, acetylsalicylovou kyselinu, dipyridámo1, karbasalát vápenatý, epoprostenol, indobufen, iloprost, abciximab, tirofiban, aloxiprin a intrifiban.

prostředek podle nároku 10, vyznám, že obsahuje enzymy ze souboru zahr, alteplázu, anistřeplázu, úrokinázu, ret-eplázu a saruplázu.
14. Farmaceutický čující se t. i nu jící ho s třeptok i názu fibrinolysin, brinázu,
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se t i m, že obsahuje jako jiná antitrombotická činidla deflbrotid, desirudin a lepirudin.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 9, vyzná č u j i c i se t i m, že obsahuje antitrombotická činidla ze souboru zahrnujícího antagonisty glykoproteinového receptoru krevních destiček.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznač uj i c i se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I «· ·♦·· kde znamená

R¹ , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu ft nebo atom Hal přičemž jeden ze symbolfi R¹, R² vždy neznamená atom vodíku, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -0-CH₂-CIfe -, -O-CHa-O- nebo -0-CH₂-CH₂-ΟΧ skupinu R⁵ nebo R⁶ vždy monosubstituovanou skupinou R⁷

R⁵ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny -CH=CH- nebo skupinu -C₆ H4-CCH₂ }_ιη-, r6 cykloalkylalkylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku,

R⁷ skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0NCA)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • ·· · r,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m 1 nebo 2, n 0,1,2 nebo 3, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznač uj í c í se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 17, kde znamená X skupinu R^snebo R⁶ substituovanou skupinou COOH nebo COOA a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápn í kový antagon1s t.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznač uj í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 17, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku,

R³ a R⁴ spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -0-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R^s nebo R⁶ substituovanou skupinou COOH nebo

COOA a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, v y z n a č uj í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 17, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom » · ♦ » > · * ι · Λ *vodíku, nebo

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH₂-O-,

X skupinu R⁵ nebo R⁶ substituovanou skupinou COOH nebo

COOA a η 1 nebo 2, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 17, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom

R¹ a

R³ a

R³ a

X

Rb

R⁷

A

Hal m

n vodíku nebo

R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku,

R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal nebo

R⁴ spolu dohromady také skupinu -O-CH2-O-, skupinu R^& monosubstituovanou skupinou R⁷, lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-(CH2), skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a 1 ;-i

1 nebo 2, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.
22.

Farmaceutický prostředek podle nároku 17, v y z n a č u φ φ φ φφ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ « φ φ φφ φ φ φφφφ φ φ · φφ φ · φ φφ φφφ · · φ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ ·· *φ ♦* ** jící se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 17, kde znamená

R¹ , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal přičemž jeden ze symbolů R¹ , R² vždy neznamená atom vodíku nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu -0-CH₂-O-,

X skupinu R⁵ monosubstituovanou skupinou R⁷ ,

R^s lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CCH2),

R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m 1 a η 1 nebo 2, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespofí jeden vápníkový antagonist.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznač uj í c í se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího

Ca) 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylami no)-5,6,7,8-tetrahydrot11 benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionovou kysel inu,

Cb) 4-E4-C3,4-mety1endioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot 2,3-d]pyrimidiπ-2-y1]máselnou kysel inu,

Ce) 7-[4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1] benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanovou kysel inu,

Cd) 7-14-C 3-chIor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanovou kysel inu,

Ce) 5-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovou kysel inu, • 4 ··· ·

4 4

94- 4 4

4 4 «

«444

4 4

4 4 4

4 4

4 4

44 4 *

4 4 « • 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 * 4

44 44 • 4 4 • 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4

44 44

Cf ) 5 - [4- (3-chl or-4-methoxybenzy lam i no)-6-methy 1 thi eno [ 2,3-cl] pyr im idin-2-y1]valerovou kysel i nu,

Cg) 4-E 4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am1no)-6-methy1th1eno[2,3-dl pyr i m i d1n-2-y1]máselnou kyšelinu, (h) 4-14-C3,4-metylendioxybenzylamino)-6-methylthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]máselnou kysel1nu, ( 1 ) 2-14-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro El]benzoth i eno E 2,3-d]pyr imidin-2-yl]cyklohexy1-1-y1)oc tovou kyse1 i nu, ( k ) 5-[4-(3,4-mety1end i oxybenzy1am ino)-6-methy1th i eno[2,3-dlpyr imid in-2-yl ] valerovou kysel inu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.
24- Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznač uj í c í se tím, že obsahuje alespoň ethanolamlnovou sůl kysel iny 5-E4-(3-chlor-4-methoxybenzy 1 amino)-5,6,7,8-t.etrahydrot1]benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y1]valerové a alespoň jeden vápníkový antagonist.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 a 17 až 24, vyznačující se t í m, že obsahuje vápníkový antagonist ze souboru zahrnujícího selektivní a neselektivní vápn í kové antagon i s ty.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, v y značující se t í m , že obsahuje selektivní vápníkové? antagonisty ze souboru zahrnujícího deriváty dihydropyrimidinu, deriváty fenylaikylaminu, deriváty benzothiazepinu a jiné se1ekt ivn í vápníkové antagon i sty.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznáč u j í c í se t í m, že deriváty dihydropyrimidinu jsou voleny ze souboru zahrnujícího amlodipin, felodipin, isradipln, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendi9 9 9 9

9 9 9 9 • 9 9 • · 9·»♦

9Sr • 9 • 9 9 <*W ·

9 9 9 •999 ·· • 9 9 9

99 99 pin, lacidipin, nilvadipin, manidipin, barnidipln a lercanidipin.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že deriváty fenylalkylaminu jsou voleny ze souboru zahrnujícího verapamil a gallopamil.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se t í m, že derivátem benzothlazepinu je diltiazem.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se t. í m, že jiným selektivním vápníkovým antagon i stem je mi bef rad i 1..
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že neselektivní vápníkové antagonisty jsou ze souboru zahrnujícího fendilin, bepridil, lidoflazin a perhexilin.
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu R nebo atom Hal • fc fcfc··

96— • fc fcfc ·· fcfc fc fcfc · · fcfc fcfc fc · fcfc·· « « fc·· · · · • fcfc · · fc · • fcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc · • fcfc • · · • fcfc fc fcfc fcfc přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH2-O- nebo -O-CI1₂ -CH₂-0skupinu R⁵ nebo R⁶ vždy monosubstituovanou skupinou R⁷

R⁵ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny -CH=CH- nebo skupinu -C₆H4-CCH₂)_m-,

R⁶ cykloalkylaikylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku,

R⁷ skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0N(A)₂ nebo CN, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a

1 nebo 2,

0, 1, 2 nebo 3, a/nebo 1espoň její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a ajeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.
33. Farmaceutický prostředek podle nároku 32, vyznač uj í c i s e> tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu

99 9999

9 9

9 9

9 9

9 9 9

99 99

9 4 • 9 obecného vzorce I podle nároku 32, kde znamená X skupinu R⁵ nebo R⁶ substituovanou skupinou COOH nebo COOA a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden pros tag1and i n nebo der i vát pros tag1and i nu • 9 · ♦ « ·

9 9 · «9 • 9 999 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9· 99
34. Farmaceutický prostředek podle nároku 32, vyznač uj i c i se t i m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 32, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku,

R³ a R⁴ spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -0-CH₂-CH2-O-,

X skupinu R⁵ nebo R⁶ substituovanou skupinou COOH nebo

COOA a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostag1andinu.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 32, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 32, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku, nebo

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Ha1 nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH₂-O-,

X skupinu R⁵ nebo R⁶ substituovanou skupinou COOH nebo

COOA a η 1 nebo 2, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostag1andinu
36. Farmaceutický prostředek podle nároku 32, v y z n a č u98• *

4«

44 4444 « · « · · • · · · ···· ♦· .

> ·« • * • ··· • · « tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu

6 aX

R^Ď

R⁷

A

Hal m

n obecného vzorce I podle nároku 32, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až torny uhlíku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu -O-CH2-O-, skupinu R⁵ monosubstituovanou skupinou R⁷, lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 10 atomy uhlíku nebo skupinu -CeH^-CCHa), skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a 1 a

1 nebo 2,

1 až a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.
37.

Farmaceutický prostředek podle nároku 32, v y z n a č utím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 32, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal, přičemž jeden ze symbolů R¹, R² vždy neznamená atom vodíku nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu -O-CH2-O-,

X skupinu R⁵ monosubst.ituovanou skupinou R⁷,

R⁵ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

Ίθ0 _ »* Μ ·· ΦΦ ·· ' 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9

ΦΦΦ Φ Φ »·· ΦΦΦ « Φ Φ«Φ ΦΦ φφφ Φ φ

Φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • ΦΦΦ 99 99 Φφ φφ φφ • ·«·

10 atomy uhlíku nebo skupinu -CeH^i-CCHa),

R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m 1 a η 1 nebo 2, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.
38 Farmaceutický prostředek podle nároku 32, vyznač ující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu ze s oubor u zahmu jící ho

Ca) 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydroE1]benzothienoE 2,3-d]pyrimidin-2-y11propionovou kysel inu,

Cb) 4-E4-C3,4-met.y 1 end i oxybenzy lamino) -5,6,7,8-tetrahydroE 11benzothienoE2,3-dlpyrimidin-2-y1]máselnou kysel inu,

Cc) 7-E4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydroE11benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanovou kysel inu,

Cd) 7-E4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydroE11benzoth ienoE 2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanovou kysel inu,

Ce) 5-E4-C3~ehlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydroE11benzothlenoE2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerovou kysel inu,

Cf ) 5 - E 4 - C 3-chl or-4-met.hoxybenzy lamino) -6-methy IthienoE 2,3-dl pyrimidin-2-yl]valerovou kysel inu,

Cg) 4- E4-C3-chlor-4-met.hoxybenzy lam i no)-6-methy IthienoE 2,3-d] pyrimidin-2-yllmáselnou kysel inu,

Ch) 4-E4-C3,4-met.y lendioxybenzy lamino) -6-methy IthienoE 2,3-dlpyrimidin-2-y11 máselnou kysel inu,

Cl) 2-{4-E4-C3-chlor-4-met.hoxybenzylamino)-5,6,7,8-t.etrahydroE11benzothIenoE 2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexy1-1-yl)oc tovou kysel i nu,

Ck) 5-E4-C3,4-metylendioxybenzylamino)-6-methyIthienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovou kysel inu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aφ · • · ·

9 4 ·' ·· *

9 9 • · • · • 9 /ftf 4-θ θ- *« • · · «999 ·· • w Μ • 9 9 • · 4 · · • 9 9 9 • » · ·

9* ♦ · •

• 9 • 9 lespon jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.
39. Farmaceutický prostředek podle nároku 38, v y z n a č uj ící s e tím, že obsahuje alespoň ethanolaminovou sůl kysel lny 5-[4-(3~chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot 11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerové a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.
40. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 a 32 až 39, v y z n a č u j i c i se t i m, že obsahuje prostaglandin nebo derivát prostaglandinu ze souboru zahrnujícího alprostadil CPGEi), dinoprost (PGF₂), dinoproston (PGE₂), natriumepoprostenol (PGI₂ ; natriumprostacyklin), gemeprost, iloprost, latanoprost, misoprostol, sulproston, carboprost thromethamin, dinoprost thromet-hamin, lipoprost, metenoprost a tiaprost.
41. Farmaceutický prostředek podle nároku 40, vyznač uj i c i se tím, že obsahuje jako prostaglandin PGEi nebo pros tacyk1 i n.
42- Farmaceutický prostředek podle nároku 40, v y z n a č uj i c i se t i m , že obsahuje jako prostaglandin prostacyklin.
43. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 42, vyznačující se t i m , že obsahuje jeden nebo několik excipientů a/nebo pomocných látek.
44. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 43 pro výrobu medikamentu pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiální nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévafcfc fc·»· fc · • · · fc · fc fc • * fc • · ••fcfc fcfc mi, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch .
45. Použití podle nároku 1 až 44 pro výrobu léčiva pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce CCHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD) hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti
46. Souprava, kit, vyznačující se tím, že obsahuje oddělená balení

Ca) účinného množství ethanolaminové soli 5-[4-C3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-5,67,8-tetrahydrot1]benzothieno12,3-d]pyrimldin-2-yl]valerové kyseliny a

Cb) účinného množství antitrmbotika.
47. Použití ethanolaminové soli 5-I4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,67,8-tetrahydrot13 benzothieno12,3-d]pyr imidin -2-yl]valerové kyseliny pro výrobu léčiva pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce CCHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci CCDPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
48. Souprava, kit, vyznačující se tím, že obsahuje oddělená balení

Ca) účinného množství ethanolaminové soli 5-t4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,67,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny a

Cb) účinného množství vápníkového antagonistu.
49.

Souprava, kit, v y z n a č u j í c í

Μ,

Λ «~Κ_ τυττ

44 ·· • Φ Φ <

• Φ «

ΦΦ ΦΦ » · Φ • · ··* ♦Φ φφφφ že? obsahu j e oddě 1 ená ba I en í

Ca) účinného množství ethanolaminové soli 5-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,67,8-tetrahydro[1]benzothienot2,3-dJpyrimidin-2-y1]valerové kyseliny a

Cb) účinného množství prostaglandinu nebo derivátu prostaglandi nu.
50. Použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu pro výrobu léčiva pro orální ošetřováni) pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce CCHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci CCOPD) hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.