MXPA04003049A - Derivados de pirimidina. - Google Patents

Abstract

Los derivados de pirimidina de la formula I (ver formula (I)y sus sales aceptables para uso fisiologico, en donde R1, R2, R3, R4, W, X, Y y X tienen los valores definidos en la reivindicacion 1, inhibe la fosfodiesterasa V y se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular y para el tratamiento y/o terapia de los trastornos de potencia sexual.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN invención se relaciona con compuestos de la fórmula donde R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro H, A, OH, OA o Hal, R1 y R2 juntos son como alternativa alquileno con entre 3 y 5 átomos de carbono, -0-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -0-CH2~0- u - 0-CH2-CH2-0-, R3 y R4 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A o Hal, R3 y R4 juntos son como alternativa, alquileno o alquilideno con entre 3 y 5 átomos de carbono, W es H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, X es CH o N, Y es (CH2)q-R7 o R5, R6, o R9, cada uno de los cuales está REF: 154194 no sustituido o monosustituido por (CH2)nR , Z es O, NH o NA' , A' es alquilo con 1-6 átomos de carbono, -CHAr o -CHAr-A", A" es alquilo con 1-6 átomos de carbono, R5 es alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de carbono, en donde uno o dos grupos CH2 se pueden reemplazar por grupos -CH=CH-, grupos -C¾C-, -0-, C0, -S-, -SO-, -NH- o -NA-, R6 es cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 5-12 átomos de carbono, R7 es un radical heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros con 1-4 de N, 0 o S que está no sustituido O monosustituido, disustituido o trisustituido por R20, A, Hal o CF3, R9 es Ar o (CH2)k-Ar, Rio Rn R12 y R13 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A, Hal, OA, OH, NH2, NHA, NA2 o R20, R20 es -C00H, -C00A, -C0NH2, -CONHA, -C0NA2, -CN, tetrazol-5-ilo, -S(0)mA, -(0)mNH2 o -S(0)mOH, N—S H *o H Y A es alquilo o alquenilo con entre 1 y 6 átomos de carbono, en donde 1-7 átomos de H se pueden reemplazar por F, Ar es un radical fenilo que está no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, A, OA, OH, S02 H2( S02NA2 o CN, Hal es F, Cl , Br o I , k. y qson cada uno, independientemente uno del otro, 0, 1, 2, 3 6 4, m es 1 ó 2, y n es 0, 1 , 2 ó 3 , y sus derivados, solvatos y estereoisomeros aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. Los derivados de pirimidina se revelan, por ejemplo, en la EP 0920431, EP 0934321, WO 99/28325, WO 99/55708, WO 00/78767 y WO 01/21620. La presente invención tiene como objeto descubrir compuestos novedosos con propiedades valiosas, en particular aquéllos que se pueden utilizar para la preparación de medicamentos . Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I y sus sales y/o solvatos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas y son bien tolerados. En particular, dichos compuestos muestran inhibición específica de cGMP fosfodiesterasa (PDE V) . En comparación con los compuestos de la técnica anterior, los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades físicas y químicas más favorables. Por lo tanto, tienen mejor solubilidad y, por ejemplo, se absorben mejor luego de la administración oral. Las quinazolinas con una actividad inhibidora de cGMP fosfodiesterasa se describen, por ejemplo, en J. Med, Che . 36 , 3765 (1993) e ibid. 37, 2106 (1994) . La actividad biológica de los compuestos de fórmula I se puede determinar mediante métodos según se describen, por ejemplo, en la O 93/06104. La afinidad por cGMP y cAMP fosfodiesterasa de los compuestos de acuerdo con la invención se determina midiendo sus valores IC50 (concentración del inhibidor necesaria para conseguir una inhibición del 50% de la actividad enzimática) . Dichas determinaciones se pueden llevar a cabo utilizando enzimas que se aislan utilizando métodos conocidos (por ejemplo, W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Dichos experimentos se pueden llevar a cabo utilizando un método por lotes modificado de . J. Thompson y M. M. Appleman (Biochem. 1979, 1¡B, 5228) . Los derivados de carbolina que se describen en la Patente de los Estados Unidos 6.043.252 son inhibidores PDE (PDE V) cGMP específicos y son apropiados para el tratamiento de numerosas enfermedades . Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención son apropiados para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular, en particular insuficiencia cardiaca, y para el tratamiento y/o terapia de trastornos de impotencia (disfunción eréctil) . Además, los compuestos de acuerdo con la invención son apropiados para el tratamiento de angina, hipertensión sanguínea, hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca congestiva, infarto cardiaco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad cardiopulmonar, insuficiencia dextrocardiaca, ateroesclerosis, condiciones de abertura reducida de los vasos cardiacos, enfermedades del sistema vascular periférico, apoplejías, bronquitis, asma alérgico, asma crónico, rinitis alérgica, glaucoma, síndrome de colon irritable, tumores, insuficiencia renal, cirrosis hepática, para el tratamiento de trastornos sexuales femeninos, inflamación, osteoporosis , además para el tratamiento de hipertonía maligna, feocromacitoma (tumor productor de catecolamina de la corteza adrenal) , en enfermedades del sistema periférico vascular (oclusión) , enfermedades vasculares, trombocitopenia, ulcus peptícum (úlcera intestinal benigna) , trastornos del movimiento peristáltico, angioplastia coronaria transluminal percutánea, angioplastia de carótida, estenosis del postoperatorio de derivación coronaria, contracciones de parto prematuras e hiperplasia benigna de la próstata.

El uso de pirazolpirimidinonas sustituidas para el tratamiento de impotencia se describe, por ejemplo, en la WO 94/28902. Dichos compuestos son efectivos como inhibidores de contracciones inducidas por fenilefrina en los preparados de cuerpo cavernoso de conejos. Dicha acción biológica se puede demostrar, por ejemplo, mediante el método descrito por F. Holmquist et al., en J. ürol . , 1J50, 1310-1315 (1993) . La inhibición de la contracción demuestra la efectividad de los compuestos de acuerdo con la invención para la terapia y/o tratamiento de los trastornos de la potencia. En la WO 00/15639 se describen las formulaciones farmacéuticas que consisten en otros inhibidores de fosfodiesterasa V (PDE V) junto con un segundo ingrediente activo. En la WO 00/15228 se revelan otras combinaciones. En la WO 00/15639 y la WO 00/15228 se describen formulaciones farmacéuticas que consisten en otros inhibidores de fosfodiesterasa V (PDE V) junto con una prostaglandina o derivado de prostaglandina. En la WO 99/21558 se describe el uso de (otros) inhibidores de fosfodiesterasa IV y V en combinación con una prostaglandina o derivado de prostaglandina para el tratamiento local de la disfunción eréctil. En el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 160, 1500-6 (1999), R. T. Schermuly et al., describen el potencial terapéutico de la prostaglandina I2 (PGI2) en forma de aerosol con inhibidores PDE sistémicos, preferiblemente inhibidores PDE III/IV duales-selectivos, a bajas dosis, para hipertensión pulmonar aguda y crónica. En Pneumologie (54, Suppl . 1, S42, 2000) R. Schermuly et al., describen la influencia de la inhibición por PDE V sobre la vasorrela ación, inducida por prostaciclina en la hipertonía pulmonar experimental . En la WO 00/15639 se describen formulaciones farmacéuticas que consisten en otros inhibidores de fosfodiesterasa V (PDE V) junto con antagonistas de calcio (bloqueadores del canal de calcio) . Las combinaciones de inhibidores PDE V con antagonistas del receptor de endotelina se describen, por ejemplo, en la WO 99/64004. En las WO 00/15228 se describen formulaciones farmacéuticas que consisten en otros inhibidores de fosfodiesterasa V (PDE V) junto con un nitrato. La contraindicación conocida de la administración de nitratos al mismo tiempo que se toman inhibidores PDE V en la indicación de la disfunción eréctil se describe, por ejemplo, en la WO 00/10542. Sin embargo, al mismo tiempo, se revela que se pueden administrar nitratos como agentes antianginales aunque se utilicen al mismo tiempo los inhibidores de fosfodiesterasa V para el tratamiento de la disfunción eréctil. En dicha patente, también se describen preparados farmacéuticos que comprenden tanto un nitrato como un inhibidor de fosfodiesterasa para utilizar en la terapia de la disfunción eréctil y/o en la terapia de enfermedades cardiovasculares al mismo tiempo que se presenta la otra indicación respectiva. Los compuestos de fórmula I pueden emplear como ingredientes activos para un medicamento en medicina humana y veterinaria. Además, se pueden emplear como intermedios para la preparación de ingredientes activos adicionales para medicamentos . invención se refiere a los compuestos de la fórmula I y a un proceso para la preparación compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 sus sales, caracterizado porque comprende los pasos de a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde Y, Z, R1 y R2 tienen los valores definidos en la reivindicación 1, SCH3 o un grupo OH eterificado reactivo, con un compuesto de la fórmula III III en donde en donde X, W, R1 y R2 tienen los valores definidos en la reivindicación 1, o b) convertir un radical X en un compuesto de la fórmula I en otro radical X, por ejemplo, hidrolizando un grupo éster a un grupo COOH o convirtiendo un grupo COOH en una amida o en un grupo ciano, y/o porque un compuesto de la fórmula I se convierte en una de sus sales . La invención también se relaciona con las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros y los hidratos y solvatos de los compuestos . El término solvatos de los compuestos hace referencia a un aducto de moléculas de solvente inerte con los compuestos que se forman a causa de su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoholatos . El término "derivados aceptables para uso farmacéutico" hace referencia, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención y a los denominados compuestos profármacos. El término "derivados profármacos" hace referencia a compuestos de la fórmula I que han sido modificados con, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopépt dos y que, se descomponen rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. También incluyen derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Farm. 115, 61-67 (1995) . La invención también se relaciona con mezclas de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo mezclas de dos diastereómeros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó 1:1000. Son de particular preferencia las mezclas de compuestos estereoisoméricos . En toda esta documentación, los radicales o parámetros R1, R2, R3, R4, W, X, Y, Z y L tienen los valores definidos para las fórmulas I, II y III, salvo que se indique expresamente lo contrario . A es alquilo con 1-6 átomos de carbono. En las fórmulas precedentes, alquilo es preferentemente no ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 6 átomos de carbono y es preferentemente metilo, etilo o propilo, además preferentemente isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o hexilo. A es además alquenilo de 2-6 átomos de carbono, por' ejemplo, vinilo o propenilo. A es además un radical alquilo halogenado, tal como, por ejemplo, trifluorometilo. A' es preferentemente alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, -CHAr o -CHAr-A", donde Ar es preferentemente fenilo. A" es preferentemente alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono . Hal es preferentemente F, Cl o Br, pero también I. X es preferentemente CH, además N. Los radicales R1 y R2 pueden ser idénticos o diferentes y preferentemente se ubican en la posición 3 ó 4 del anillo fenilo. Son, por ejemplo, en cada caso independientemente uno del otro, H, OH, alquilo, F, Cl, Br o I o juntos son etilenoxi, metilendioxi o etilendioxi. Son preferentemente además en cada caso alcoxi, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi o propoxi . R1 es, en particular, 3-H, 3-C1 o 3 -metoxi. R2 es, en particular, 4-H, 4-cloro o 4-metoxi. R1 y R2 juntos son, en particular, -OCH20- . El anillo heterocíclico en R7 es preferentemente 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 2-metil-l-imidazol-l-ilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además preferentemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1, 2 , 4- triazol -1- , -3- o -5-ilo, 1- o 5- tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3-o -5-ilo, l,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2, 4 - tiadiazol-3 - o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4 -piridacinilo o piracinilo.

R3 y R4 juntos son preferentemente -(CH2)3-, -(CH2)4- o -CH=CH- CH=CH- . R5 es un radical alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de carbono, donde el radical alquilo es preferentemente, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, 1-2- o 3-metilbutilo, 1,1- , 1,2- o 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o 2 -etilbutilo, 1-etil-l- metilpropilo, l-etil-2 -metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo lineal o ramificado . R5 es además, por ejemplo, but-2-enilo o hex-3-enilo. Se da particular preferencia a metilo, etilo, propilo o butilo, en donde un grupo CH2 preferentemente se reemplaza por 0. R6 es cicloalquilalquileno con 5-12 átomos de carbono, preferentemente, por ejemplo, ciclopentilmetileno, ciclohexilmetileno, ciclohexiletileno, ciclohexilpropileno o ciclohexilbutileno. R6 es como alternativa cicloalquilo preferentemente con 5-7 átomos de carbono. Cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. R7 es, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además preferentemente 1 , 2 , 3 -triazol-1- , -4- o -5-ilo, 1,2,4- triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3- oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4- tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3- tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4 -piridacinilo, piracinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1- , 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2, 1, 3 -oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3- , 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-l,4-oxacinilo, además preferentemente 1,3- benzo-dioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3- benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2, 1, 3-benzoxadiazol-5-ilo. Los radicales heterocíclicos también pueden ser parcial totalmente hidrogenados . por lo tanto puede ser también, por ejemplo, 2,3-dihidro- 2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5- furilo, tetrahidro-2 - o -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2, 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5- pirrolilo, 1-, 2- o 3 -pirrolidinilo, tetrahidro-1 , 2- o - 4-imidazolilo, 2 , 3 -dihidro-1- , -2-, -3-, -4- o -5- pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o - -pirazolilo, 1,4- dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- O 4- piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro^2 - , -3- o -4-piranilo, 1, 4-dioxanilo, 1 , 3 -dioxan-2 - , -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3- o - -piridacinilo, hexahidro-1- , -2-, - 4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperacinilo, 1,2,3,4- tetrahidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8- quinolilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro- 2H-benzo-l, 4-oxacinilo, además preferentemente 2,3- metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3- etilendioxifenilo, 3 , 4 -etilendioxifenilo, 3 , - (difluoro- metilendioxi) fenilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuran-5- o -6-ilo, 2 , 3 - (2 -oxometilendioxi) fenilo o, como alternativa 3,4- dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, además preferentemente 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo o 2 , 3-dihidro-2- oxofuranilo . es de manera muy particular, preferentemente piperidílo, pirrolidinilo o piperacinilo . R11, R12, R13 son de manera muy particular, preferentemente H. Ar es, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido, además preferentemente fenilo, naftilo o bifenilo que es, por ejemplo, monosustituido, disustituido o trisustituido por A, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi , butoxi, pentiloxi, hexiloxi, nitro, ciano, fórmalo, acetilo, propionilo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, benciloxi, sulfonamido, metil-sulfonamido, etilsulfonamido, prop lsulfonamido, butilsulfonamido, dimeti1sulfonamido, "fenilsulfonamido, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o aminocarbonilo. Ar es de manera muy particular, preferentemente fenilo. En toda la invención, todos los radicales que aparecen más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir, so independientes uno del otro. En consecuencia, la invención se relaciona en particular con los compuestos de la fórmula I en donde al menos uno de dichos radicales tiene uno de los valores preferidos que se han definido. ' Algunos de los grupos de compuestos preferidos se pueden expresar por medio de las siguientes subfórmulas la a In, que responden a la fórmula I y en donde los radicales no designados en mayor detalle tienen los valores definidos para la fórmula I , con las siguientes salvedades : en la X es CH; en Ib R9 es un radical fenilo que está no sustituido o monosustituido o disustituido con COOH, COOA, CONH2, C0NA2, CONHA, CN, HS02A, N(S02A)2 O S02A; en Ic Y es fenilo, 1-piperidinilo, piperacinilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está monosustituido o disustituido por COOH, COOA o - S(0) mA ; en Id R3 y R4 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A, OA o Hal, R1 y R2 juntos son -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- u -0-C¾-CH2~0- , Y es fenilo, 1-piperidinilo, piperacinilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está monosustituido o disustituido por COOH, COOA o - S C OJ m en le R3 y R4 juntos son -(CH2)3-, -(CH2)4~ o -CH=CH- CH=CH- , R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, H, OA o Hal, R1 y R2 juntos son, como alternativa, alquileno que contiene - CH2-O- CH2 - , Y es fenilo, 1-piperidinilo, piperacinilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está monosus ituido o disustituido por COON, COOA o - S(0) „A ; en If Y es ciclopentilmetileno, ciclohexilmetileno, ciclohexiletileno, ciclohexilpropileno o ciclohexilbutileno, cada uno de los cuales está monosustituido or COOH o COOA; en Ig Y es R5 o R6, cada uno de los cuales está sustituido por COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA o -S(0)nA; en Ih Y es R5, Rs o R9, cada uno de los cuales está sustituido por R5 es metilo, etilo, propilo o butilo, R9 es fenilo o bencilo, n es 0 ó 1, R20 es COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA o -S(0)„,A; en Ii X es CH, Y es R5, Rs o R9, cada uno de los cuales está sustituido por -(CH2)n-R20, R5 es metilo, etilo, propilo o butilo, R9 es fenilo o bencilo, n es 0 ó 1, R20 es COON o COOA; en Ij X es CH, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está sustituido por -(CH2)n-R20, Z es NH o HA' , Rs es metilo, etilo, propilo o butilo, R9 es fenilo o bencilo, n es 0 ó 1, R20 es COOH o COOA; en Ik X es CH, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está sustituido por - (CH2)n-R20, Z es O, R5 es metilo, etilo, propilo o butilo, R9 es fenilo o bencilo, n es 0 ó 1, R20 es COOH o COOA; en II X es CH, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está sustituido por - (C¾)n-R20, Z es NH o NHA' , R3 y R4 juntos son alquileno con 3-4 átomos de carbono, R5 es metilo, etilo, propilo o butilo, R9 es fenilo o bencilo, n es 0 ó 1, R20 es COOH o COOA; en Im X es CH, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está sustituido por -(CH2)n-R20, Z es O, R3 y R4 juntos son alquileno con 3-4 átomos de carbono, R5 es metilo, etilo, propilo o butilo, R9 es fenilo o bencilo, n es 0 ó 1, R2D es COOH o COOA; en In R1 y Rz son cada uno, independientemente uno del ¦£ L¡ otro H, A, OH, OA o Hal, R1 y R2 juntos son, como alternativa, alquileno con entre 3 y 5 átomos de carbono, -0-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -OCH2-0- u -0- CH2-CH2-0-, R3 y R4 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A o Hal, R3 y R4 juntos son, como alternativa, alquileno o alquilideno con entre 3 y 5 átomos de carbono, W es H, X es CH o N, Y es (CH2)q-R7 o R5, R6, o R9, cada uno de los cuales está no sustituido o monosustituido por (CH2)n 20 Z es 0, NH o NA' , A' es alquilo con 1-6 átomos de carbono, -CHAr o -CHAr-A", A" es alquilo con 1-6 átomos de carbono, R5 es alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de carbono, R6 es cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 5-12 átomos de carbono, R7 es un radical herociclico saturado o insaturado de 5-7 miembros con 1-2 átomos de N que está no sustituido o monosustituido por R20, A, Hal o CF3, R9 es Ar o (CH2)k-Ar, R10 , R11, R12 y R13 son H, R20 es -COOH, -COOA o -S(0)mA, A es alquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono, en donde 1-7 átomos de H se pueden reemplazar por F, Ar es fenilo, Hal es F, Cl, Br o I, k y qson cada uno, independientemente uno del otro, 0, 1, 2, 3 ó 4, m es 1 ó 2, y n es 0, 1, 2 ó 3, y sus sales y/o solvatos aceptables para uso fisiológico . Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para su preparación también se preparan por métodos conocidos per se, como se describe en la literatura (por ejemplo, en los trabajos clásicos, tales como Houben- eyl, Metoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , más precisamente, bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. También se pueden usar variantes que también son conocidas per se, pero que no se mencionan en mayor detalle . En los compuestos de las fórmulas II o III, R1, R2 y X tienen los valores indicados, en particular los valores preferidos mencionados. Si L es un grupo OH esterificado reactivo, es preferentemente alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi ) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de carbono (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi, y también 2-naftalensulfoniloxi ) . Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III. Si asi se desea, los materiales de partida también se pueden formar in situ, no aislándolos de la mezcla de reacción, sino convirtiéndolos inmediatamente en compuestos de la fórmula I. Por otra parte, es posible conducir la reacción paso por paso. Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son en general conocidos. Si no son conocidos, se los puede preparar por métodos conocidos per se. Los compuestos de la fórmula II en general se preparan a partir de los derivados correspondientes 2-aminoindol o 2-aminofurano. Los compuestos de la fórmula II en donde Z es NH o NHA' , L es Cl, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está no sustituido O sustituido por (C¾)nR .'20 R3 y R4 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A o Hal, R3 y R4 juntos son como alternativa, alquileno o alquilideno con entre 3 y 5 átomos de carbono, y n, R20, R5, R6 y R9 tienen los valores definidos en la reivindicación 1, se preparan, por ejemplo, en forma análoga al siguiente esquema de reacción 1: Esquema de Reacción 1 En todas las fórmulas del esquema de reacción 1, R3 y R4 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A o Hal, R3 y R4 juntos son, como alternativa, alquileno o alquilideno con entre 3 y 5 átomos de carbono. En los compuestos de la fórmula lia, Z es NH o NA' , donde A' tiene los valores definidos en la reivindicación 1. En los compuestos de la fórmula Ilb, A y A' son cada uno, independientemente uno del otro, H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, y Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está no sustituido o monosustituido por (CH2) nR20 , y donde n, R20, R5, R6 y R9 tienen los valores definidos en la reivindicación 1. En los compuestos de la fórmula IIc, Z es NH o NA' , donde A' tiene los valores definidos en la reivindicación 1. Los compuestos de la fórmula II Z es O, L es Cl, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por (CH2)nR2° r R3 y R4 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A o Hal, R3 y R4 juntos son, como alternativa, alquileno o alquiiideno con entre 3 y 5 átomos de carbono, y n, R20, R5, R6 y R9 tienen los valores definidos en la reivindicación 1, se preparan, por ejemplo, en forma análoga al siguiente esquema de reacción 2: Esquema de Reacción 2 lie En todas las fórmulas del esquema de reacción 2, R3 y R4 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A o Hal, R3 y R4 juntos son, como alternativa, alquileno o alquiiideno con entre 3 y 5 átomos de carbono. En los compuestos de la fórmula lid, A y A' son cada uno, independientemente uno del otro, H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, y Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales ¦ está no sustituido o monosustituido por (CH2)nR20/ y donde n, R20, R5, R6 y R9 tienen los valores definidos en la reivindicación 1. En los compuestos de la fórmula lie, Z es 0 (oxigeno) . Los compuestos de la fórmula II en donde Z es 0, L es Cl, Y es (CH2)q-R7, R3 y R4 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A o Hal, R3 y R4 juntos son, como alternativa, alquileno o alquilideno con entre 3 y 5 átomos de carbono, q y R7 tienen los valores definidos en la reivindicación 1, y en donde R7 contiene al menos un átomo de N, se preparan, por ejemplo, en forma análoga al siguiente esquema de reacción 3: Esquema de Reacción 3 POCI3 / AA'N-CO— (CH2)q— Hal (110 En todas las fórmulas del esquema de reacción 3, R3 y R4 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A o Hal, R3 y R4 juntos son, como alternativa, alquileno o alquilideno con entre 3 y 5 átomos de carbono. En los compuestos de la fórmula Ilf, A y A' son cada uno, independientemente uno del otro, H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, y Hal es Cl o Br.

En los compuestos de la fórmula Ilg, Z es O, q es 0, 1, 2, 3 ó 4, Hal es Br o Cl . En los compuestos de la fórmula Ilh, R7 tiene los valores definidos en la reivindicación 1, donde el radical heterocíclico contiene al menos un nitrógeno sustituible. Los compuestos de la fórmula II en donde Z es NH, L es Cl, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está no sustituido o monosustituido por (CH2)n ¿°, R3 y R4 j untos son n, R20, R5, R6 y R7 tienen los valores definidos en la reivindicación 1, se preparan, por ejemplo, en forma análoga al siguiente esquema de reacción 4: Esquema de Reacción 4 en todas las fórmulas del esquema de reacción 4, R3 y R4 juntos son , donde R10, R11, R12 y R13 tienen los valores definidos en la reivindicación 1. Los compuestos de la fórmula III se preparan, por ejemplo, en forma análoga a l. T. Fordes, C. N. Johnson, M. Thompson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2, 275-282 (1992). En los compuestos de la fórmula Ili, A' es alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.

En los compuestos de la fórmula IIj, A' es alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. En los compuestos de la fórmula Ilk, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está no sustituido o monosustituido por (CH2)nR20 donde n, R20, R5, R6 y R9 tienen los valores definidos en la reivindicación 1. En los compuestos de la fórmula Ilm, A' es alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, e Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está no sustituido o monosustituido por (CH2)nR / donde n, R20, R5, R6 y R9 tienen los valores definidos en la reivindicación 1. En los compuestos de la fórmula Un, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está no sustituido o monosustituido por (CH2)nR20, donde n, R20, R5, R6 y R9 tienen los valores definidos en la reivindicación 1. Los compuestos de la fórmula II en donde Z es NA' , L es Cl, Y es R5, R 6 o R9, cada uno de los cuales está no sustituido o monosustituido por 20 (CH2)nR' R3 y R4 juntos son A' , n, R20, R5, R6 y R9 tienen los valores definidos en la reivindicación 1, se preparan, por ejemplo, en forma análoga al siguiente esquema de reacción 5: Esquema de Reacción 5 A'-l ür todas las fórmulas del esquema de reacción R3 y R4 juntos son Donde R10, R11, R12 y R13 tienen los valores definidos en la reivindicación 1. En los compuestos de fórmulas lis y IIu, A' tiene los valores definidos en la reivindicación 1. En el compuesto Ilt, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está no sustituido o monosustituido por (CH2)nR20/ donde n, R20, R5 , R6 y R9 tienen los valores definidos en la reivindicación 1. En detalle, la reacción de los compuestos de fórmula II con los compuestos de la fórmula III se lleva a cabo en presencia o ausencia de un solvente inerte a temperaturas de entre aproximadamente -20° y aproximadamente 150°, preferiblemente entre 20 y 100°. La adición de un agente que se une al ácido, por ejemplo un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, u otra sal de un ácido débil de metal alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente de potasio, sodio o calcio, o la adición de una base orgánica, tal como trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolina o un exceso del componente amina, puede ser favorable. Algunos ejemplos de solventes inertes adecuados son los hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano,- alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol ; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (TMF) o dioxano; éteres de glicol, tales como éter monometílico o éter monoetílico de etilenglicol o éter dimetílico de etilenglicol (diglima) ; cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o dimetilformamida (D F) ; nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) ; compuestos nitrogenados, tales como nitrometano o nitrobenceno ; esteres, tales como acetato de etilo o mezclas de dichos solventes. Es posible, además, convertir un radical X en un compuesto de fórmula I en otro radical X, por ejemplo, mediante hidrólisis de un éster o de un grupo ciano para dar un grupo COOH . Los grupos éster pueden ser saponificados, por ejemplo usando NaOH o KOH en agua, agua/TMF o agua/dioxano a temperaturas de entre 0 y 100°. Los ácidos carboxílicos pueden ser convertidos en los correspondientes cloruros de ácido carboxílico, por ejemplo usando cloruro de tionilo, y éstos pueden ser convertidos en carboxamidas . La eliminación de agua del mismo, de una manera conocida, proporciona carbonitrilos . Un ácido de la fórmula I puede ser convertido en la sal de adición ácida asociada usando una base, por ejemplo, mediante la reacción de cantidades equivalentes del ácido y la base en un solvente inerte, tal como etanol, seguida de evaporación. Las bases adecuadas para esta reacción son, en particular, aquéllas que dan sales aceptables para uso fisiológico . Entonces, el ácido de la fórmula I puede ser convertido en la sal metálica correspondiente, en particular sales de metales alcalinos o alcalinotérreos , o en la de amonio correspondiente, usando una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) . Son también adecuadas para esta reacción, en particular, bases orgánicas que dan sales aceptables para uso fisiológico, tales como, por ejemplo, etanolamina . Por otra parte, una base de la fórmula I puede ser convertida en la sal de adición ácida asociada usando un ácido, por ejemplo, mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y el ácido en un solvente inerte, tal como etanol, seguida por evaporación. Son ácidos adecuados para esta reacción, en particular, aquéllos que ácidos aceptables para uso fisiológico. Así entonces, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico; ácidos halhídricos, tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácidos fosfóricos, tales como ácido ortofosfórico, o ácido sulfámico; además, ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos monobásicos o polibásicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético , ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan o etansulfónico, ácido etandisulfónico, cido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalenmono y disulfónico, y ácido laurilsulfúrico . Las sales de ácidos no aceptables para uso fisiológico, por ejemplo, los picratos, se pueden utilizar para aislar o purificar los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden ser quirales debido a sus estructuras moleculares y por lo tanto, pueden presentarse en diferentes formas enantioméricas . Por lo tanto, dichos compuestos pueden estar en forma racémica u ópticamente activa. Como la eficacia farmacéutica de los racematos o de los estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención puede diferir, puede ser deseable utilizar los enantiómeros . En dichos casos, se puede resolver el producto final, o, inclusive, sus intermediarios, mediante procedimientos químicos o físicos conocidos por las personas experimentadas en la técnica, para dar compuestos enantioméricos o se pueden emplear como tales en la síntesis.

En el caso de aminas racémicas, los diastereómeros se forman a partir de la mezcla de reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Los ejemplos de agentes de resolución apropiados son ácidos ópticamente activos, como por ejemplo, las formas R y S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos apropiadamente protegidos en N (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) o los diferentes ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa la resolución cromatográfica de enantiómeros con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoil enilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivatizados quiralmente inmovilizados sobre gel de sílice) . Los eluyentes apropiados para dicho propósito son mezclas de solventes acuosos o alcohólicos, como por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo, en la proporción 82:15:3. La invención se refiere, además, al uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales aceptables para uso fisiológico para la preparación de un medicamento (preparado farmacéutico), en particular, utilizando métodos no químicos. Dichos compuestos se pueden convertir en una forma de dosificación apropiada, junto con por lo menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y opcíonalmente en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales . La invención se refiere además, a medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula I y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos, aceptables para uso fisiológico, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y, si se desea, excipientes y adyuvantes. La invención se refiere, además, a preparados farmacéuticos que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales aceptables para uso fisiológico. Dichos preparados se pueden utilizar como medicamentos en medicina humana o veterinaria. Los excipientes apropiados son sustancias orgánicas o inorgánicas apropiadas para administración entérica (por ejemplo, oral) , parenteral o tópica y que no reaccionan con los compuestos novedosos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , polietilenglicoles , triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, como por ejemplo, lactosa o almidón, estearatos de magnesio, talco o vaselina. Para administración oral son apropiadas, en particular, tabletas, pildoras, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas; para administración rectal, son apropiados los supositorios, para administración parenteral son apropiadas soluciones, preferiblemente soluciones basadas en aceite o acuosas, además de suspensiones, emulsiones o implantes, y para la aplicación tópica son apropiados ungüentos, cremas o polvos o también como un atomizador nasal. Los compuestos novedosos también se pueden liofilizar para utilizar los liofilizados resultantes, por ejemplo, para la preparación de preparados inyectables. Los preparados que se indican se pueden esterilizar y/o pueden comprender coadyuvantes, como por ejemplo, agentes lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o humectantes; emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras del pH, colorantes y saborizantes y/o una variedad de ingredientes activos adicionales, por ejemplo, uno o más vitaminas. Los compuestos de fórmula I y sus sales aceptables para uso fisiológico se pueden emplear para combati enfermedades donde un aumento en el nivel de cGMP (monofosfato de cicloguanosina) causa relajación muscular e impide o inhibe la inflamación. Los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan en particular en el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular y para el tratamiento y/o terapia de trastornos de impotencia en humanos .

La invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula I y sus sales y/o solvatos aceptables para uso fisiológico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de angina, hipertensión sanguínea, hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca congestiva, infarto cardiaco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad cardiopulmonar, insuficiencia dextrocardiaca, ateroesclerosis, condiciones de abertura reducida de los vasos cardiacos, enfermedades del sistema vascular periférico, apoplejías, bronquitis, asma alérgico, asma crónico, rinitis alérgica, glaucoma, síndrome del intestino irritable, tumores, insuficiencia renal, cirrosis hepática, para el tratamiento de trastornos sexuales femeninos, inflamación, osteoporosis , para el tratamiento de hipertonía maligna, feocromacitoma, enfermedades vasculares periféricas (oclusión), enfermedades vasculares, trombocitopenia, ulcus pepticum, trastornos del movimiento peristáltico, angioplastia coronaria transluminal percutánea, angioplastia de carótida, estenosis del postoperatorio de derivación coronaria, contracciones de parto prematuras e hiperplasia benigna de la próstata. En general, preferiblemente dichas sustancias se administran en dosis entre aproximadamente 1 y 500 mg, en particular, entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria es de entre aproximadamente 0.02 y 10 mg/kg. de peso corporal. Sin embargo, la dosis especifica para cada paciente depende de una amplia variedad de factores, por ejemplo, de la eficacia del compuesto específico que se emplee, de la edad, peso corporal, estado general de salud/ sexo, de la dieta, del momento y método de administración, de la tasa de excreción, combinación de medicamentos y gravedad de la enfermedad en particular a la que se aplica la terapia. Se prefiere la administración oral. La invención se refiere además, a medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I y/o derivados aceptables para uso fisiológico, solvatos y estereoisómeros del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y por lo menos un ingrediente activo como medicamento adicional. . La invención también se refiere a un conjunto de elementos (equipo) que consiste de envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y/o derivados aceptables para uso fisiológico, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo como medicamento adicional.

Dicho conjunto comprende envases apropiados, como por ejemplo, cajas, botellas individuales, cartones, bolsas o ampollas. Dicho conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas, donde cada una contiene una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y/o derivados aceptables para uso fisiológico, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de un ingrediente activo como medicamento adicional, en forma disuelta o liofilizada . La invención se refiere además, al uso de compuestos de fórmula I y/o derivados aceptables para uso fisiológico, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular, para el tratamiento y/o terapia de desórdenes de la potencia, como por ejemplo, disfunción eréctil, para el tratamiento de angina, hipertensión arterial, hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca congestiva, infarto cardiaco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad cardiopulmonar, insuficiencia dextrocardiaca , ateroesclerosis , condiciones de abertura reducida de los vasos cardiacos, enfermedades del sistema vascular periférico, apoplejías, bronquitis, asma alérgico, asma crónico, rinitis alérgica, glaucoma, síndrome del intestino irritable, tumores, insuficiencia renal, cirrosis hepática, para el tratamiento de trastornos sexuales femeninos, inflamación, osteoporosis , además para el tratamiento de hipertonía maligna, feocromacitoma (tumor productor de catecolamina de la corteza pituitaria) , enfermedades vasculares periféricas (oclusión) , enfermedades vasculares, trombocitopenia, ulcus peptícum (úlcera intestinal benigna) , trastornos del movimiento peristáltico, angioplastia coronaria transluminal percutánea, angioplastia de carótida, estenosis del postoperatorio de derivación coronaria, contracciones de parto prematuras e hiperplasia benigna de la próstata, en combinación con por lo menos un ingrediente activo como medicamento adicional . Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se pueden utilizar junto con otros ingredientes activos, como por ejemplo, con vasodilatadores, inhibidores a-adrenérgicos , como por ejemplo, fentolamina, prazocín o yohimbina, inhibidores a, ß mixtos, como por ejemplo, carvedilol, prostaglandina Ei y prostaciclina, inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina) , inhibidores de NEP (endopeptidasa neutra) , ingredientes activos dopaminérgicos de acción central, como por ejemplo, apomorfina, péptidos vasoactivos intestinales, bloqueadores del canal de calcio y compuestos como por ejemplo, tiazidas. Por lo tanto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden una prostaglandina o derivado de prostaglandina y por lo menos un compuesto de fórmula I . Se da preferencia a una prostaglandina o derivado de prostaglandina que se selecciona entre el grupo que consiste en PGE0, PGAX, PGBlf PGFla, PGA2, PGB2, 19-hidroxi-PGAi, 19-hidroxi-PGBi, 19-hidroxi-PGA2, 19-hidroxi -PGB2, PGE3, PGF3a/ alprostadil (PGEj.) , dinoprost (PGF2) , dinoprostona (PGE2) , epoprostenol sodio (PG12 prostaciclina sódica), gemeprost, iloprost, latanoprost, misoprostol, sulprostona, carboprost trometamina, dinoprost trometamina, lipoprost, metenoprost y tiapros . Se da preferencia en particular a las prostaglandinas o derivados de prostaglandina que se seleccionan entre el grupo que consiste de alprostadil (PGEi) , dinoprost (PGF2) , dinoprostona (PGE2) , epoprostenol sódico (PGI2 prostaciclina sódica), gemeprost, iloprost, latanoprost, misoprostol, sulprostona, carboprost trometamina, dinoprost trometamina, lipoprost, metenoprost y tiaprost. Se da preferencia en particular a PGEi o prostaciclina, se prefiere especialmente la prostaciclina. La invención se refiere preferiblemente a formulaciones farmacéuticas que comprenden un antagonista del calcio y por lo menos un compuesto de fórmula I. Se da preferencia a los antagonistas del calcio que se seleccionan entre el grupo que consiste en antagonistas selectivos y no selectivos del calcio. Se da preferencia a los antagonistas selectivos del calcio que se seleccionan entre el grupo que consiste en derivados de dihidropiridina , derivados de fenilalquilamina , derivados de benzotiacepina y otros antagonistas selectivos del calcio. Los derivados de dihidropiridina se seleccionan preferiblemente entre el grupo que consiste en amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, lacidoipina, nilvadipina, manidipina, barnidipina y lercanidipina . Los derivados de fenilalquilamina se seleccionan preferiblemente entre el grupo que consiste en verapamil y galopamil . El derivado de benzotiacepina es preferiblemente diltiazem. Otro antagonista selectivo del calcio es preferiblemente mibefradil. Los antagonistas no selectivos del calcio se seleccionan preferiblemente entre el grupo que consiste en fendilina, bepridil, lidoflacina, perhexilina. La invención se refiere además, a formulaciones farmacéuticas que comprenden un antitrombótico y por lo menos un compuesto de fórmula I. El término "antitrombóticos" también incluye a los denominados anticoagulantes e inhibidores de agregación de plaquetas sanguíneas (inhibidores de agregación de trombocitos) . Los an itrombóticos preferidos son los antagonistas de la vitamina K, compuestos de heparina, inhibidores de agregación de trombocitos, enzimas, inhibidores del factor Xa, inhibidores de factor Vlla y otros agentes antitrombotieos . Los antagonistas de vitamina K preferidos se seleccionan entre el grupo que consiste en dicumarol, fenindiona, warfarina, fenprocumon, acenocumarol, biscumacetato de etilo, clorindiona, difenadiona' y tioclomarol . Los compuestos de heparina preferidos se seleccionan entre el grupo que consiste de heparina, antitrombina III, dalteparina, enoxaparina, nadroparina, parnaparina, reviparina, danaparoida, tinzaparina y sulodexida. Los inhibidores de agregación de trombocitos preferidos se seleccionan entre el grupo que consiste de ditazol, cloricromeno, picotamida, clopidogrel, ticlopidina, ácido acetilsalicílico, dipiridamol , carbasalato cálcico, epoprostenol , indobufeno, iloprost, abciximab, tirofiban, aloxiprin e intrifiban. Las enzimas preferidas se seleccionan entre el grupo que consiste de estreptocinasa, alteplasa, anistreplasa, urocinasa, fibrinolisina, brinasa, reteplasa, saruplasa. También son antitrombó icos preferidos, los antagonistas del receptor de glicoproteína de las plaquetas sanguíneas (IIb/lia) que inhiben la agregación de plaquetas sanguíneas. Los compuestos preferidos se describen, por ejemplo, en EP 0 623 615 Bl en la página 2 o en EP 0 741 133 A2, página 2, línea 2, hasta página 4, línea 56. Los inhibidores de los factores Xa y Vlla preferidos son, por ejemplo, los compuestos de fórmula I que se describen en WO 99/16751, WO 99/31092, WO 99/57096, WO 00/12479, WO 00/20416, WO 00/40583 y WO 00/51989. Otros inhibidores del factor Xa preferidos son, por ejemplo, los compuestos que se describen en los siguientes documentos : a) en WO 97/30971, página 4, línea 5, hasta la página 13, línea 19; b) en EP 0 921 116 Al, página 2, línea 1, hasta la línea 51; c) en EP 0 540 051 Bl, página 2, línea 41, hasta la página 3, línea 14; d) en EP 0 798 295 Al, página 69, línea 10, hasta la página 71, página 53. Otros compuestos preferidos se seleccionan entre el grupo que consiste de defibrotide, desirudín o lepirudín. La invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un antagonista del receptor de endotelina y por lo menos un compuesto de fórmula I. Los antagonistas del receptor de endotelina preferidos son bosentano, tezosentano y sitaxentano (TBC-11251; J. Med. Chem. , 40, No. 11, 1690-97, 1997). Por lo tanto, los antagonistas del receptor de endotelina preferidos son además : a) BMS-193884 (EP 558258) , b) BMS-207940 (Pharmapro ects (13.06.97)), c) BQ-123 (Exp. Opin. Invest . Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487) , d) SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487) , e) SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No, 5, 475-487), f) SB-209598 (Trends in Pharmacol . Sci . , 17, 177-81, 1996) , g) TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487) , h) Bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997), i) PD-156707 (J. Med. Chem. , 40, N°7, 1063-74, 1997) , j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett . , 7, No. 3, 275-280, 1997) , k) L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487) , 1) ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997) , m) A-127772 (J. Med. Chem., 39, No. 5, 1039-1048, 1996) , n) A-206377 (213th American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, EE.UU., 13-17 Abril 1997, Poster, MEDI 193), o) A-182086 (J. Med. Chem. , 40, No. 20, 3217-27,. 1997), p) EMD-93246 (211th American Chemical Society National Meeting, New Orleans, EE.UU., 1996, Poster, MEDI 143) , q) EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No. 1, 17-22, 1998), r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol . Sci., 18, 408-12, 1997), s) AC-610612 (R&D Focus Drug News (18.05.98)), t) T-0201 (70th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japón, 22-15 Marzo 1997, Lecture, 0-133 ) , u) J-104132 (R&D Focus Drug News (15.12.97)), Los antagonistas del receptor de la endotelina preferidos en particular son, por ejemplo, los compuestos de fórmula I que se describen en EP 0733626, EP 0733626, EP 0755934, EP 0757039, EP 0796250, WO 97/19077, WO 97/30982, WO 97/30996, DE 19609597, DE 19612101, WO 98/27091, WO 98/27077, WO 98/41515, WO 98/41521, WO 98/42702, WO 98/42709 o WO 99/05132. La invención se refiere, además, a formulaciones farmacéuticas que comprenden un vasodilatador, como por ejemplo, un nitrato, y por lo menos un compuesto de fórmula I . La invención se refiere preferiblemente a formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I y un vasodilatador, como por ejemplo, (a) un nitrato orgánico, por ejemplo nitroglicerina, mononitrato de isosorbide, dinitrato de isosorbide, tetra, tri, di, tri o mononitrato de pentaeritritilo, nitrato de propantilo, trolnitrato, nicroandilo, hexanitrato de manitol, hexanitrato de inositol, éster etílico de N- [3-nitratopivaloil] -1-cisteína, (b) un nitrato orgánico, por ejemplo, nitrato de isoamilo, (c) un tionitrito, (d) un tionitrato, (e) un S-nitrosotiol , como por ejemplo, S-nitroso-N-acetil-D- , L-penicilamina, (f) nitrosoprote nas , (g) furoxanos sustituidos, como por ejemplo, 2 -óxidos de 1,2,5-oxadiazol o N-óxidos de furazano, (h) sidnoniminas sustituidas, como por ejemplo, molsidomina o mesocarb, (i) compuestos complejos de nitrosilo, como por ejemplo, compuestos de hierro nitrosilo, preferiblemente nitroprusia o de sodio, o (j) óxido de nitrógeno NO, que se inhala. Los vasodilatadores preferidos son los nitratos que se seleccionan entre el grupo que consiste de tetra, tri, di y mononitrato de pentaeritritilo, mononitrato de isosorbide, dinitrato de isosorbide y trinitrato de glicerol. Se da preferencia en particular a los nitratos que se seleccionan entre el grupo que consiste en tetranitrato de pentaeritritilo, mononitrato de isosorbide, dinitrato de isosorbide, trinitrato de glicerol, se prefiere muy en particular el tetranitrato de pentaeritritilo. La presente invención se refiere además, al uso de una formulación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un antitrombótico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca congestiva (CHF) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad cardiopulmonar y/o insuficiencia dextrocardiaca. Los inhibidores -adrenérgicos inhiben la vasoconstricción en el cuerpo Cavernoso. Como los inhibidores PDE V aumentan la vasodilatacion del mismo tejido de los músculos lisos, los trastornos de impotencia (disfunción eréctil) también se pueden tratar preferiblemente utilizando formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un inhibidor a-adrenérgico, como por ejemplo, fentolamina o prozacín, o por lo menos un ingrediente activo dopaminérgico de acción central, como por ejemplo, apomorfina. Por lo tanto, la invención se refiere además al uso de una formulación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un inhibidor a-adrenérgico, como por ejemplo, fentolamina o prazocín, o por lo menos un ingrediente activo dopaminérgico de acción central, como por ejemplo, apomorfina, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la potencia . La invención se refiere además al uso de una formulación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I y un antagonista del calcio, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca congestiva (CHF) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad cardiopulmonar y/o insuficiencia dextrocardiaca . La invención se refiere además al uso de una formulación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un nitrato para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca congestiva (CHF) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad cardiopulmonar y/o insuficiencia dextrocardiaca. La invención se refiere además al uso de una formulación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un antagonista del receptor de endotelina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca congestiva (CHF) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad cardiopulmonar y/o insuficiencia dextrocardiaca. La invención se refiere además al uso de una formulación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos una prostaglandina o un. derivado de prostaglandina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca congestiva (CHF) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad cardiopulmonar y/o insuficiencia dextrocardiaca . En toda la presente documentación, las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "aislamiento y purificación convencional" significa que de ser necesario se agrega agua; de ser necesario, se ajusta el pH, hasta entre 2 y 10, dependiendo de la constitución del producto final, se extrae la mezcla con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora, y el producto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización. Espectrometría de masas (MS) : El (ionización por impacto electrónico) M+ FAB (Bombardeo por átomos rápidos) (M+H) + Ejemplo 1 Preparación de ácido 4 - [4 -3 (cloro-4 -metoxibencilamino) - 9- ( 1 -feniletil ) -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-1,3, 9-triazafluoren-2 -il] benzoico 1.1 Una solución de 56.6 g de 2-hidroxiciclohexanona, 60.6 g de fenetilamina y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico en 400 mi de ciclohexanona se calienta a reflujo durante 10 horas sobre un separador de agua. La solución se enfría a 50°, luego se agregan 10 mi de piperidina y 30 mi de malononitrilo, disuelto en ciclohexanona caliente, y la mezcla se calienta a reflujo durante algunas horas más. La eliminación del solvente y el aislamiento y purificación convencional dan 45 g de 2-amino-l- ( 1-feniletil ) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-3-carbonitrilo ("AA"), p.f. 129°, 1.2 Se agrega 1 mi de P0C13 enfriando con hielo a 1.8 g de 4-N, N-dimetilaminocarbonilbenzoato de metilo, y la mezcla se agita durante otros 30 minutos aproximadamente. Se agregan 2 g de "AA", y la mezcla se agita a 80° durante 3 horas, luego se somete a purificación convencional, dando 1.6 g de 4- [4-cloro-9- ( 1-feniletil ) -6, 7, 8.9-tetrahidro-5H-l , 3, 9-triazafluoren-2-il] benzoato de metilo ("AB"), 1.3 Se agrega 3-cloro- -metoxibencilamina a una solución de 1.6 g de "AB" en 30 mi de l-metil-2-pirrolidona, y la mezcla se agita a 100° por 4 horas. El aislamiento y purificación convencional proporciona 1.4 g de 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9- ( 1-feniletil ) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-1, 3, 9-triaza-fluoren-2-il] benzoato de metilo ("AC"). 1.4 Se agregan 20 mi de NaOH a 0.5 g de "AC" en 20 mi de éter monoetílico de etilenglicol , y la mezcla se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. El éter se elimina, y el residuo se diluye con agua y se lava con acetato de etilo. El acetato de etilo se descarta. La mezcla se acidifica usando ácido acético glacial, y se separan los cristales que se depositan. El residuo se disuelve en metanol, y se agrega KOH metanólico. El metanol se elimina bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo, y los cristales que se depositan se separan filtrando con succión, dando 0.11 g de ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9- (1-feniletil) -6,7, 8 , 9-tetrahidro-5H- 1 , 3 , 9-triazafluoren-2-illbenzoico, sal de potasio, p.f. 179°. Afinidad con PDE V: IC5o [mol/1] 3.0E-07 La reacción análoga de 4 - [4 -cloro- 6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H- 1 , 3 , 9-triazafluoren-2 -il] -benzoato de metilo con bencilamina, 3 , 4 -dimetoxibencilamina , 3 , 4-diclorobencilamina, 3 , 4 -metilendioxibencilamina seguida por hidrólisis en éster de ácido 4- [4-bencilamino-9- (1-feniletil) -6,7,8,9-tetrahidro-SH-l, 3 , 9-triazafluoren-2-il] benzoico,- ácido 4- [4- (3, 4 -dimetoxibencilamino) -9- (1-feniletil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-l, 3, 9-triazafluoren-2-il] benzoico; ácido 4- [4- (3, 4-diclorobencilamino) -9- (1-feniletil) 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-l , 3 , 9-triazafluoren-2 -il] benzoico; ácido 4- [4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -9- (1 feniletil) -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H- 1 , 3 , 9-triazafluoren-2-il] benzoico. La reacción análoga de 4- [4-cloro-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-l,3, 9-triazafluoren-2-il] -butirato de metilo con 3 -cloro- -metoxibencilamina, bencilamina, 3 , 4 -dimetoxibencilamina , 3 , 4 -diclorobencilamina, 3 , 4 -metilendioxibencilamina seguida por hidrólisis en éster da sal de etanolamina del ácido 4- [4- (3-cloro-4 metoxibencilamino) -9- (1-feniletil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-1,3, 9-triazafluoren-2 - il] butírico ; ácido 4- [4-bencilamino-9- (1-feniletil) -6,7,8,9 tetrahidro-5H- 1 , 3 , 9- riazafluoren-2 -il] butírico; ácido 4- [4- (3 , 4-dimetoxíbencilamino) -9- (1-feniletil) 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-l , 3, 9-triazafluoren-2 -il] butírico; ácido 4- [4- (3 , 4-diclorobencilamino) -9- (1-feniletil) 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-l , 3, 9-triazafluoren-2 - il] butírico ; ácido 4- [4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -9- (1 feniletil) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-l , 3 , 9-triazafluoren-2- il ] butírico; Ejemplo 2 Preparación de ácido 4- [4- (3,4-metilendioxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo [ , 5]furo- [ 2 , 3-d] pirimidin-2-il ] benzoico 2.1 Se agregan 4.8 mi de trietilamina por goteo a una solución de 11,0 g de 2-hidroxiciclohexanona y 9.6 g de malononitrilo en 25 mi de metanol, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por otras 4 horas. Los cristales que se depositan se separan y se lava con metanol, dando 12.8 g de 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzofuran-3-carbonitrilo ("BA") , p.f. 179°. 2.2 Se introducen inicialmente 30 mi de una solución de dimetilamina al 40% en 200 mi de THF. Se disuelven 20 g de 4-clorocarbonilbenzoato de metilo en 300 mi de THF se agregan por goteo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por otras 2 horas. El solvente se elimina, y la mezcla se somete a purificación convencional, dando 19.2 g de 4-(N, N-dimetilaminocarbonil ) benzoato de metilo ("BB"), p.f. 107°. 2.3 Se agregan 3.3 mi de POCl3 a 5.0 g de "BB" en un baño de hielo, y la mezcla se agita durante aproximadamente otros 30 minutos. Luego se agregan 5.9 g de "BA" , y la mezcla se agita a 80° por 3 horas. El aislamiento y purificación convencional proporciona 5.2 g de 4 - (4 -cloro-5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidrobenzo [4 , 5] furo [2 , 3 -d] pirimidin-2 - il ) benzoato de metilo ( "BC" ) , amorfo. 2.4 Se agregan 2.4 g de 3 , 4 -metilendioxibencilamina a una solución de 2.5 g de "BC" en 30 mi de l-metil-2-pirrolidona, y la mezcla se agita a 100° por 4 horas. La mezcla se somete a purificación convencional, dando 2.2 g de 4- [4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidrobenzo [4 , 5] furo [2 , 3-d] pirimidin-2-il] benzoato de metilo ("BD" ) . 2.5 Se agregan 10 mi de NaOH a 1.0 g de "BD" en 10 mi de éter monoetílico de etilenglicol , y la mezcla se calienta en un baño de vapor por 3 horas. El éter se elimina, y el residuo se diluye con agua y se lava con acetato de etilo. El acetato de etilo se descarta. La mezcla se acidifica usando ácido acético glacial, y se separan los cristales que se depositan. El residuo se disuelve en isopropanol, y se agrega etanolamina. La sal se elimina por eterificación, dando 0.5 g de la sal de etanolamina del ácido 4- [4- (3, 4-metilendioxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidrobenzo-[4 , 5] furo [2 , 3 , d] pirimidin-2 -il] benzoico, p.f. 205°.

La reacción ¾iáloga de 4- (4-cloro-5, 6 , 7 , 8-tetrahidrobenzo [4, 5] furo [2, 3 -d] irimidin-2-il) benzoato de metilo con 3 -cloro-4 -metoxibencilamina, bencilamina, 3 , 4 -dimetoxibencilamina , 3 , 4-diclorobencilamina, C-piridin-3 - ilmetilamina seguida por hidrólisis en éster da sal de etanolamino del ácido 4- [4- (3-clórenmetoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidrobenzo [4,5] -furo [2,3-d] pirimidin-2 -il] benzoico, p.f. 205°; sal de etanolamina del ácido 4 - (4 -bencilamíno-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidrobenzo [4,5] furo [2 , 3-d] pirimidin-2 -il) benzoico; sal de etanolamina del ácido 4- [4- (3,4-dimetoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidrobenzo [4 , 5] furo- [2 , 3-d] pirimidin-2 -il] benzoico ; sal de etanolamina del ácido 4- [4- (3,4-diclorobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidrobenzo [4,5] furo- [2,3-d] pirimidin-2-il] benzoico; sal de etanolamina del ácido 4-{4- [ (piridin-3 -ilmetil ) amino] -5,6,7, 8-tetrahidrobenzo [4,5] furo- [2 , 3 -d] pirimidin-2 -il}benzoico, p.f. >250°.

Ejemplo 3 Preparación de ácido - [ - (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4,5] furo [2 , 3-d] pirimidin-2 -il] benzoico 3.1 Se agregan 3.3 mi de P0C13 enfriando con hielo a 5.5 g de 4 - (N, N-dimetilcarbamoil ) butirato de metilo, y la mezcla se agita durante aproximadamente otros 30 minutos. Luego se agregan 5.9 g de "BA" , y la mezcla se agita a 80° por 3 horas. El aislamiento y purificación convencional proporciona 5.2 g de 4- (4 -cloro-5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-benzo [4 , 5] furo [2 , 3-d] pirimidin-2-il) butirato de metilo ( "CA" ) , amorfo . 3.2 Se agregan 2.3 g de 3 -cloro-4 -metoxibencilamina a una solución de 2,0 g de "CA" en 20 mi de l-metil-2-pirrolidona, y la mezcla se agita a 80° por 3 horas. La mezcla se somete a purificación convencional, dando 2.2 g de 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidro-benzo [4 , 5] furo [2 , 3-d] pirimidin-2 - il] butirato de metilo ("CB") . 3.3 Se agregan 10 mi de NaOH 2N a 0.8 g de "CB" en 10 mi de metanol, y la mezcla se agita a 50° por otras 2 horas. El alcohol se elimina, y el residuo se diluye con agua y se lava con acetato de etilo. El acetato de etilo se descarta. La mezcla se acidifica usando HC1 y se somete a purificación convencional. El residuo se disuelve en etanol, y se agrega ciclohexilamina . Los cristales que se depositan se lavan con éter, dando 0.25 g de la sal de ciclohexílamina del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5, 6,7,8-tetrahidrobenzo [ , 5] furo [2, 3-d] pirimidin-2-il] butírico, p.f. 205° . La reacción análoga de 4- (4 -cloro-5, 6,7, 8-tetrahidfobenzo [4,5] furo [2, 3-d] pirimidin-2-il) butirato de metilo con 3,4-metilendioxibencilamina seguida por hidrólisis en éster da sal de ciclohexilamina del ácido 4-[4-(3,4-metilendioxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4,5]-furo[2,3-d] pirimidin-2-il] butírico . Ejemplo 4 Preparación del ácido 1- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5, 6,7, 8-tetrahidro-benzo [4,5] furo [2,3-d] pirimidin-2-ilmetil ] piperidin-4-carboxílico 4.1 Se agregan 6.7 mi de POCI3 por goteo con agitación y frío a 6.2 mi de 2-clorodimetilacetamida, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por otros 10 minutos. Se agregan 10.0 g de "BA" , y la mezcla se agita a 80° por otros 30 minutos. El aislamiento y purificación convencional proporciona 8.3 g de 4-cloro-2-clorometil~5, 6, 7, 8-tetrahidrobenzo [4, 5] furo- [2, 3 -d] pirimidina ("DA") como un aceite . 4.2 Se agregan 10 mi de piperidin-4-carboxilato de etilo a una solución de 8.3 g de "DA" en 100 mi de THF, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por otras 16 horas. Se agrega agua, y la mezcla se extrae con metil ter-butil-éter (MTB) . El extracto de MTB ("X") se extrae con HC1 diluido . El extracto de HCl se alcaniliza usando NaOH diluido, se extrae con MTB y se somete a purificación convencional, dando 2.9 g de 1- (4 -cloro-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidrobenzo [4,5] furo [2 , 3-d] pirimidin-2 -ilmetil ) -piperidin-4 -carboxilato de etilo ( "DB" ) . MX" contiene el subproducto 1 - (2 -clorometil -5, 6, 7 , 8-tetrahidro-benzo [4 ,5] furo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) iperidin-4-carboxilato de etilo. 4.3 Se agregan 3.0 g de 3 -cloro-4 -metoxibencilamina a una solución de 2.9 g de "DB" en 50 mi de l-metil-2-pirrolidona, y la mezcla se agita sobre un baño de vapor durante 1 hora. La mezcla se somete a purificación convencional, dando 2.9 g de 1- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5.6,7, 8 -tetrahidrobenzo [4,5] furo [2,3- d] pirimidin-2-ilmetil]ípiperidin-4-carboxilato de etilo ( "DC" ) , p. f . 152° . 4.4 Se agregan 3 mi de NaOH (aproximadamente 30%) a 2.8 g de "DC" en 30 mi de éter monometílico de etilenglicol , y la mezcla se agita a 60° por otra 1 hora. El éter se elimina, y la mezcla se acidifica a pH 4 usando ácido acético. Los cristales que se depositan se lavan con agua helada, dando 1.5 g de ácido 1- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4,5] -furo [2,3-d]pirimidin-2-ilmetil]piperidin-4-carboxílico, p.f. 233-235°. Ejemplo 5 Preparación de 1- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] furo [2 , 3-d] pirimidin-2-ilmetil] -4 -metilsulfonilpiperacina 5.1 Se agregan 2.85 g de piperacin-N-carboxilato de etilo por goteo a una solución de 4,7 g de "DA" y 1,8 g de sustancia amortiguadora f de trietilamina en 50 g de diclorometano, y la mezcla se agita durante otras 16 horas. La mezcla se somete a purificación convencional, dando 3.0 g de 1 - (4 -cloro-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-benzo [4 , 5) furo [2 , 3-d] pirimidin-2-ilmetil) -4 -etoxicarbonil -piperacina { "EA" ) como un aceite. 5.2 Se agregan 3.49 g de 3 -cloro-4 -metoxibencilamína a una solución de 3.4 g de "EA" en 80 mi de 1,4-dioxano, y la mezcla se agita a 115° por 16 horas. Los cristales que se depositan y el solvente se separan. Se agregan 10 mi de 1-metil-2 -pirrolidona al residuo, y la mezcla se agita a 115° por 1.5 horas. La mezcla se somete a purificación convencional, dando 3.25 g de 1- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidrobenzo [4,5] furo [2 , 3-d] pirimidin-2 -ilmetil] -4-etoxicarbonil-piperacina ("EB") . 5.3 Se agregan 3.5 mi de NaOH al 32% a una solución de 3.25 g de "EB" en 20 mi de éter monoetílico de etilenglicol , y la mezcla se agita a 110° por otras 5 horas. El aislamiento y purificación convencional proporciona 1.99 g de 1- [4- (3 -cloro-4 -metoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidrobenzo [4 , 5] furo [2 , 3 -d] pirimidin-2-ilmetil]piperacina ( "EC" ) como un aceite . 5.4 Se agregan por goteo 520 mg de cloruro de metansulfonilo a una solución de 2,0 g de "EC" y 360 mg de piridina en 50 mi de diclorometano, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por otras 3 horas . El aislamiento y purificación convencional proporciona 1,0 g de diclorhidrato de 1- [4- (3 -cloro- -metoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidrobenzo [4,5] furo [2 , 3-d] pirimidin-2 -ilmetil] -4-metil-sulfonil-piperacina.

Ejemplo 6 Preparación de ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9H- 1 , 3 , 9-triaza-fluoren-2- il] butírico 6.1 Se hace pasar amoniaco en 350 mi de THF frío por 30 minutos. Luego se agregan por goteo 30 g de 4-clorocarbonilbutirato de metilo, continuando con el pasaje de amoniaco al mismo tiempo. Los cristales que se depositan se separan, y el residuo se somete a ebullición varias veces con acetato de etilo. Los filtrados combinados se separan por destilación, y el residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo, dando 23.4 g de 4-aminocarbonilbutirato de ("FA"), p.f. 80°. 6.2 Se agregan 15 mi de cloruro de oxalilo por goteo a entre -2 y 0o a una solución de 15 mi de DMF en 300 mi de acetonitrilo, y la mezcla se agita durante otros 30 minutos. Se agregan por goteo 23.25 g de "FA" a un máximo de 0o, y, una vez que la mezcla ha sido agitada durante 15 minutos, se agregan por goteo 29 mi de piridina. Se agrega éter, y la mezcla se somete a purificación convencional, dando 20 g de 4-cianobutirato de metilo ("FB") como un aceite. 6.3 Se agrega por goteo una solución de 180 mi de cianoacetato de metilo en 300 mi de DMF a 0 - 5° con agitación y bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de 88 g de suspensión de NaH en 2 litros de DMF. La mezcla se-agita durante otros 30 minutos sin aplicación de frío. Una solución de 106 mi de o-fluoronitrobenceno en 100 mi de DMF se agrega a continuación por goteo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por otras 14 horas. La mezcla se acidifica usando HC1 al 10% y se somete a purificación convencional, dando 165 g de ciano (2-nitrofenil ) acetato de metilo ("FC") , p.f. 58-60°. 6.4 Una solución de 74 g de "FC" en 180 mi de ácido acético y 550 mi de tolueno se calienta a 80°. Se agregan en porciones 130 g de polvo de zinc con agitación y verificando la temperatura (80 - 85°), y la mezcla se agita a temperatura ambiente por otras 14 horas. El aislamiento y purificación convencional proporciona 30 g de 2-amino-3-metoxicarbonilindol ("FD") , p.f. 136°. 6.5 Se hace pasar HC1 a través de una solución de 4,0 g de "FD" y 2.8 g de "FB" en 60 mi de 1,4-dioxano por 2 horas con agitación y a un máximo de 30°. La solución se deja estacionar durante 48 horas. El aislamiento y purificación convencional proporciona 1,4 g de 2-[(4-metoxicarbonilbutirimidoil) amino] -lH-indol-3-carboxilato de metilo ("FE"), p.f. 95°, "FE". 6.6 Se agregan 1.4 de "FE" a 50 mi de ácido acético, y la mezcla se agita en un baño de vapor por 1 hora y se somete a purificación convencional, dando 1.0 g de 4-(4-oxo-4, 9-dihidro-3H-l, 3, 9-triazafluoren-2-il ) butirato de metilo ("FF") , p. f . 258°, 6.7 Se calienta a reflujo 1.0 g de "FF" por 3 horas con 40 mi de POCI3. Una vez eliminado el POCI3, el residuo es tratado 2x con diclorometano, dando 1.0 g de 4- (4-cloro-9H-1, 3, 9-triazafluoren-2il) butirato de metilo ("FG"), p.f. 258°, 6.8 Una solución de 1.0 g de "FG" y 1.0 g de 3-cloro-4-metoxibencilamina en 30 mi de l-metil-2-pirrolidona se calienta a 180°. Después de eliminar el solvente, la mezcla se recristaliza a partir de n-butanol, dando 0.45 g de 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamíno) -9H-1, 3, 9-triaza-fluoren-2-il]butirato de metilo ( "FH" ) . 6.9 Una solución de 0.35 g de "FH" y 10 mi de NaOH 2N en 20 mi de metanol se calienta en un baño de vapor por 1 hora. El metanol se la mezcla se acidifica usando HC1, y el producto se separa, dando 300 mg de ácido 4- [4- (3 -cloro-4 -metoxibencilamino) -9H-1, 3 , 9-triazafluoren-2-il] butírico, p.f. 258°. El ácido se disuelve en metanol, y se agregan 2 gotas de etanolamina. Se agrega éter dietílico, y los cristales que se depositan se aislan, dando 280 mg de la sal de etanolamina del ácido 4- [4- (3 -cloro-4 -metoxi -bencilamino) -9H-1, 3 , 9-triazafluoren-2-il] butírico, p.f. 143°. La reacción análoga de 4 -cianobenzoato de metilo en lugar de "FB" da el siguiente compuesto: Sal de sodio del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9H- 1 , 3 , 9-triazafluoren-2 -il] benzoico, p.f. > 250° . Los siguientes compuestos se obtienen en forma análoga : ácido 4 - [4 - (3 , 4 -metilendioxibencilamino) -9H- 1 , 3 , 9-triaza-fluoren-2-il] -butírico, ácido 4- (4-bencilamino- 9H-1 , 3 , 9- riazafluoren-2-il ) butírico , ácido 4- [4- (3 , 4 -dimetoxibencilamino) -9H-1, 3 , 9-triazafluoren-2-il] butírico, ácido 4- [4- (3 , 4-diclorobencilamino) -9H-1, 3 , 9-triazafluoren-2 -il] butírico, ácido 4- {4- [ (piridin-3-ilmetil) aminol-9H-l, 3, 9 triazafluoren-2 -il}butírico, ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9H-1,3,,9 triazafluoren-2 -il] -valérico, ácido 4- [4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -9H-1, 3, 9 triazafluoren-2 -il] -valérico, ácido 4 - (4 -bencilamino-9H-1 , 3 , - riazafluoren-2 il ) butírico , ácido 4- [4- (3 , 4 -dimetoxibencilamino) -9H-1, 3 , 9 triazafluoren-2-il] alérico, ácido 4 - [4- (3 , 4 -diclorobencilamino) -9H-1, 3 , 9 triazafluoren-2 - il] valérico , ácido 4-{4- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -9H-1, 3, triazafluoren-2 -il}valérico, ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9H-1, 3, 9 triazafluoren-2 - il] -ciclohexancarboxílico, ácido 4- [4 - (3 , 4-metilendioxibencilamino) -9H-1 , 3 , 9 triazafluoren-2 -il] -ciclohexancarboxílico, ácido 4- (4-bencilamino-9H-l, 3 , 9-triazafluoren-2 il) butírico, ácido 4- [4- (3 , 4 -dimetoxibencilamino) -9H-1 ,3,9 triazafluoren-2 -il] -ciclohexancarboxílico, ácido 4- [4- (3 , 4 -diclorobencilamino) -9H-1, 3 , 9 triazafluoren-2 -il] ciclohexancax >oxílico, ácido 4-{4-T (piridin-3-ilmetil) amino] -9H-1, 3,9-triazafluoren-2 -il) ciclohexancarboxílico, ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9H-1, 3 , 9-triaza-fluoren-2-il] -benzoico, ácido 4 - [4 - (3 , 4-metilendioxibencilamino) -9H-1 , 3,9-triazafluoren-2 -il] -benzoico, ácido 4 - (4 -bencilamino-9H-l , 3 , 9-triazafluoren-2 -il ) benzoico , ácido 4 - [4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -9H-1 , 3 , 9-triazafluoren-2 -il] benzoico, ácido 4- [4- (3 , 4 -diclorobencilamino) -9H-1, 3 , 9-triazafluoren-2 -il] benzoico, ácido 4-{4-[(piridin-3-ilmetil) amino] -9H-1 , 3 , -triazafluoren-2 -il) benzoico . Ejemplo 7 Preparación de ácido 4- [4- (3,4-metilendioxibencilamino) -9-etil-9H-l , 3 , 9-triazafluoren-2 -il] benzoico Se introducen 7.1 448 g de NaH en 9 1 de DMF, luego se agregan 967 g de ciano-acetamida en porciones durante el curso de 1 hora a 2 - 8o con fuerte enfriado con hielo y bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita durante otros 30 minutos, se agregan 600 mi de 1-fluoro-2 -nitrobenceno, y la mezcla se agita durante otras 2 horas. La mezcla se vierte en 50 1 de agua helada, se acidifica usando 3 1 de HCl conc . ¦f* se somete a otra purificación convencional, dando 956 g de 2-ciano-2- (2-nitrofenil) acetamida ( "GA" ) , p.f. 172-174°. 7.2 En forma análoga al Ejemplo 6.4, 956 g de "GA" dan 352 g de 2-amino-3 -aminocarbonilindol ("GB"). 7.3 Se suspenden 13 g de NaH en 500 mi de DMF. Una solución de 52.6 g de "GB" en 200 mi de DMF se agrega a continuación por goteo con agitación a 0o. Luego se agregan por goteo 26 mi de yodoetano en 100 mi de DMF a 0o, y la mezcla se agita durante otra 1 hora. La mezcla se somete a purificación convencional, dando 67.9 g de 2-amino-3-aminocarbonil-l-etilindol ( "GC" ) . 7.4 Una solución de 10,0 g de "GC" , 8.0 g de 4-formilbenzoato de metilo y 9.4 g de disulfito de sodio en 100 mi de N, N-dimetilacetamida se agita a 160° por 7 horas. El aislamiento y purificación convencional proporciona 4.8 g de 4- (9-etil-4-oxo-4, 9 -dihidro-3H- 1 , 3, 9-triazafluoren-2 - il) benzoato de metilo ( "GD" ) . 7.5 Se agregan por goteo 5 mi de DMF a una solució de 4.8 g de "GD" en 100 mi de cloruro de tionilo. El lote se deja estacionar durante 60 horas. El aislamiento y purificación convencional proporciona 3,9 g de 4 - (4-cloro-9-etil-9H-l, 3 , 9-triaza-fluoren-2-il)benzoato de metilo ("GE"). 7.6 Se agita una solución de 2,4 g de "GE" y 2 mi de piperonilamina en 5 mi de l-metil-2-pirrolidona a una temperatura de baño de 110° por 2 horas. El aislamiento y purificación convencional 2.7 g de 4- [4- (3,4- metilendioxibencilamino) -9-etil-9H-l, 3, -triazafluoren-2-il] benzoato de metilo ( "GF" ) . 7.7 El tratamiento de 2.6 g de "GF" con 5 mi de NaOH (aproximadamente 32%) en 10 mi de éter monoetílico de etilenglicol da 2,4 g de la sal de sodio del ácido 4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino) -9-etil-9H-l, 3, 9-triazafluoren-2 -il]benzoico, p.f. > 250°. La reacción análoga de "GE" con 3-cloro-4-metoxibencilamina seguida por hidrólisis en éster da la sal de sodio del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9-etil-9H-l, 3, -triazafluoren-2-il]benzoico, p.f. > 250°. Ejemplo 8 Preparación de ácido 4 - [4 - (3-cloro-4 -metoxibencilamino) -9-metil-9H-l,3, 9-triazafluoren-2 -il ] benzoico 8.1 Una solución de 38 g de "GB" , 36.1 g de 4-formilbenzoato de metilo y 41.8 g de disulfito de sodio en 200 mi de N, N-dimetilacetamida se agita a 140° por 3 horas. El producto cristaliza, y el lavado da 30 g de 4- (4-oxo-4 , 9-dihidro-3H-l, 3 , 9-triazafluoren- 2 -il) benzoato de metilo ("HA") , p.f. > 250° . 8.2 Se agregan por goteo 30 mi de DMF a una solución de 10 g de "HA" en 100 mi de cloruro de tionilo. El lote se deja estacionar durante 16 horas. El aislamiento y purificación convencional* -proporciona 8.5 g de 4- (4-cloro-9H-1 , 3 , 9-triazafluoren-2-il] blwazoato de metilo ("HB"). 8.3 Se agregan 400 mg de NaH (suspensión) a una solución de 3.2 g de "HB" en 50 mi de DMF, la mezcla. se agita durante 1 hora, a continuación se agregan 2 mi de yodometano, y la mezcla se agita durante otra 1 hora. El aislamiento y purificación convencional proporciona 3,0 g de 4- (4-cloro-9-metil-9H-l, 3, -triazafluoren-2 -il ) enzoato de metilo ("HC"). 8.4 En forma análoga al Ejemplo 7.6, la reacción de 1.5 g de "HC" con 3 -cloro-4 -metoxibencilamina da 1,0 g de 4- [4 - (3 -cloro-4 -metoxi-bencilamino) -9-metil - 9H- 1 , 3 , 9-triazafluoren-2-il] benzoato de metilo ("HD"), p.f. 205-206°. 8.5 La hidrólisis en éster de "HD" ' en forma análoga al Ejemplo 7.7 da la sal de sodio del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9-metil-9H-l , 3 , 9-triazafluoren-2-il] -benzoico, p.f. > 250°. La reacción análoga de "HC" con 3,4-metilendioxibencilamina seguida por hidrólisis en éster da la sal de sodio del ácido 4- [4- (3 , 4 -metilendioxibencilamino) -9-metil-9H-l , 3 , 9-triaza-fluoren-2-il] benzoico, p.f. > 250°. La reacción análoga de "GB" con 5-formilpentanoato de metilo, cloración, metilación, reacción con 3-cloro-4-metoxibencilamina e hidrólisis en éster da sal de potasio del ácido 5- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9-metil-9H-l, 3 , 9 -triaza- fluoren-2 - il] pentanoico . La reacción análoga de "HB" con bromuro de bencilo, reacción con 3 -cloro-4-metoxibencilamina seguida por hidrólisis en éster da sal de sodio del ácido 4- [4- {3-cloro~4-metoxibencilamino) -9-benci-9H-l, 3, 9-triaza-fluoren-2 -il] benzoico, p.f. > 250°. La reacción análoga de "HB" con 2 -yodopropano, reacción con 3 -cloro- -metoxibencilamina seguida por hidrólisis en éster da sal de sodio del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9-isopropil-9H-l, 3, 9- triaza-fluoren-2-il] benzoico, p.f. > 250°. Los ejemplos que se presentan a continuación se refieren a preparaciones farmacéuticas: Ejemplo A: Frascos para Inyección Una solución de 100 g de un ingrediente activo de fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 g de agua bidestilada se ajusta a pH 6.5 usando ácido clorhídrico 2N, se filtra en condiciones estériles, se transfiere a frascos para inyección, liofilizados bajo condiciones de esterilidad y sellados bajo condiciones de esterilidad. Cada frasco de inyección contiene 5 mg de ingrediente activo. Ejemplo B: Supositorios Una mezcla de 20 g de ingrediente activo de fórmula I se funde con 100 g de leclfeina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo. Ejemplo C: Solución Se prepara una solución a partir de 1 g de un ingrediente activo de fórmula I, 9.38 g NaH2P04'2H20, 28.48 g Na2HP04'12H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. Se pH se ajusta a 6.8, y la solución se lleva a un volumen de 1 L y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede usarse en la forma de gotas oftálmicas. Ejemplo D: Ungüento Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de fórmula I, con 99.5 g de vaselina en condiciones de asepsia. Ejemplo E: Tabletas Una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio, se prensa para proporcionar tabletas en una manera convencional, de tal modo que cada tableta contiene 10 mg de ingrediente activo. Ejemplo F: Tabletas recubiertas Se prensan tabletas en forma análoga al ejemplo E y se recubren a continuación en una forma convencional con una cubierta de sacarosa, almidón de papa, talco, goma de tragacanto y colorante.

Ejemplo G: Cápsulas Se introducen 2 kg de ingrediente activo de fórmula I en cápsulas de gelatina dura en la forma convencional, de modo que cada cápsula contiene 20 mg del ingrediente activo. Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de un ingrediente activo de fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles, se transfiere a ampollas, se liofiliza bajo condiciones de esterilidad y se sella bajo condiciones de esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente act vo . Ejemplo 1: Atomizador para inhalaciones Se disuelven 14 g de un ingrediente activo de fórmula I en 10 1 de solución isotónica de NaCl , y la solució se transfiere a recipientes para atomización disponibles comercialmente con un mecanismo de bomba. La solución puede aplicarse por inhalación por la boca o la nariz. Una pulsación del atomizador (aproximadamente 0.1 mi) corresponde a una dosis de aproximadamente 0.14 mg. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (1)

1. REIVIi "IONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Compuestos de fórmula I en donde 10 R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro H, A, OH, OA o Hal, R1 y R2 juntos son como alternativa, alquileno con entre 3 y 5 átomos de carbono, -0-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -0-CH2-0- u -0-CH2-CH2-0-, 15 R3 y R4 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A o Hal, R3 y R4 juntos son como alternativa, alquileno o alquilideno con entre 3 y 5 átomos de carbono, es H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, X es CH o N, Y es (CH2)q-R7 o R5, R6, o R9, cada uno de los cuales está no sustituido o morieísustituido por (CH2)nR2°r es 0, NH o NA' , es alquilo con 1-6 átomos de carbono, -CHAr o -CHAr-A", es alquilo con 1-6 átomos de carbono, es alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de carbono, en donde uno o dos grupos CH2 se pueden reemplazar por grupos -CH=CH-, grupos -C=C-, -0-,· C0, - S-, -SO-, S02, -NH- o -NA-, es cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 5-12 átomos de carbono, es un radical heterociclico saturado o insaturado de 5-7 o o monosustitu do, isust tui o o trisustitui o por , A, Hal o CF3, es Ar o (CH2 -Ar, R10, R11 3 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A, Hal, 0A, OH, NH2, NHA, NA2 o R20, es -C00H, -C00A, -C0NH2, -CONHA, -C0NA2, -CN, tetrazol-5- ilo, -S(0)J, -(0)mNH2 o -S(0)m0H, A es alquilo o alquenilo con entre 1 y 6 átomos de carbono, en donde 1-7 átomos de H se pueden reemplazar por F, Ar es un radical fenilo que está no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, A, OA, OH, S02 H2, S02NHA, S02NA2 o CN, Hal es F, Cl, Br o I, k y q son cada uno, independientemente uno del otro, 0, 1, 2, 3 ó 4, m es 1 ó 2, y n es 0 , 1 , 2 ó 3 , y sus derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es CH; y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R9 es un radical fenilo que está no sustituido o monosustituido o disustituido con COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA, CN, NHS02A, N(S02A)2 O S02A, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farnísteéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Y es fenilo, 1-piperidinilo, piperacinilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está monosus i uido o disustituido por COOH, COOA o -S(0)mA; y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 5. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R3 y R4 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A, OA o Hal, R1 y R2 juntos son -0-C¾-CH2-, -0-C¾-0- u -0-CH2-CH2-0~ , Y es fenilo, 1-piperidinilo, piperacinilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está monosustituido o disustituido por COOH, COOA o -S(0)nA, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 6. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R3 y R4 juntos son -(CH2)3-, -(CH2)4- o -CH=CH-CH=CH- , R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, H, OA o Hal, R1 y R2 juntos son, como alternativa, alquileno que contiene -CH2-0-CH2-, Y es fenilo, 1-piperidinilo, piperacinilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está monosustituido o disustituido por COON, COOA o -S(0)„A, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Y es ciclopentilmetileno, ciclohexilmetileno, ciclohexiletileno, ciclohexilpropileno o ciclohexilbutileno, cada uno de los cuales está monosustituido por COOH o COOA, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Y es R5 o R6, cada uno de los cuales está sustituido por COOH, COOA, CONH2f CONA2, CONHA o -S(0)„A, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 9. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Y es Rs, Re o R9, cada uno de los cuales est sustituido por - (CH2)n-R20, Rs es metilo, etilo, propilo o butilo, R9 es fenilo o bencilo, n es 0 ó 1, R20 es COOH, COOA, CONH2, CONA2/ CO HA o -S(0)mA, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 10. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es CH, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está sustituido por -(CH2)n-R20, R5 es metilo, etilo, propilo o butilo, R9 es fenilo o bencilo, n es 0 ó 1, R20 es COOH o COOA, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 11. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es CH, Y es R5, cada uno de los cuales está sustituido por -(CH2)n-R20, Z es NH o NHA' , R5 es metilo, etilo, propilo o butilo, R9 es fenilo o bencilo, n es 0 ó 1, R20 es COOH o COOA, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 12. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es CH, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está sustituido por -(CH2)n-R20f Z es O, R5 es metilo, etilo, propilo o butilo, R9 es fenilo o bencilo, n es 0 ó 1, R20 es COOH o COOA, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 13. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es CE, Y es Rs, R6 o R9, cada uno de los cuales está sustituido por Z es NH o NHA' , R3 y R4 juntos son alquileno con 3-4 átomos de carbono, R5 es metilo, etilo, propilo o butilo, R9 es fenilo o bencilo, n es 0 ó 1, R20 es COOH o COOA; y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 14. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es CH, Y es R5, R6 o R9, cada uno de los cuales está sustituido por -(CH2)n-R20, Z es 0, R3 y R4 juntos son alquileno con 3-4 átomos de carbono, R5 es metilo, etilo, propilo o butilo, R9 es fenilo o bencilo, n es 0 ó 1, R20 es C00N o COOA, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 15. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro H, A, OH, OA o Hal, R1 y R2 juntos son, como alternativa, alquileno con entre 3 y 5 átomos de carbono, -0-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -0-CH2-0- u -O-CH2-CH2-O-, R3 y R4 son cada uno, independientemente uno del otro, H, A o Hal, R3 y R4 juntos son, como alternativa, alquileno o alquilideno con entre 3 y 5 átomos de carbono, W es H, X es CH o N, Y es (CH2)q-R7 o R5, R6, o R9, cada uno de los cuales está no sustituido o monosustituido por Z es 0, NH o NA' , A' es alquilo con 1-6 átomos de carbono, -CHAr o -CHAr-A", A" es alquilo con 1-6 átomos de carbono, R5 es alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de carbono, R6 es cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 5-12 átomos de carbono, R7 es un radical herocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros con 1-2 átomos de N que está no sustituido o monosustituido por R20, A, Hal o CF3, R9 es Ar o (CH2)k-Ar, R10, R11, R12 y R13 son H, R20 es -COOH, -COOA o -S(0)„,A, A es alquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono, en donde 1-7 átomos de H se pueden reemplazar por F, Ar es fenilo, Hal es F, Cl , Br o I , k y q son cada uno, independientemente uno del otro, 0, 1, 2, 3 ó 4, m es 1 ó 2 , y n es 0 , 1 , 2 ó 3 , y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos aceptables para uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 16. Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, ácido 4- [4-3 (cloro-4 -metoxibencilam no) -9- (1-feniletil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-l, 3 , 9-triazafluoren-2-il] benzoico ácido 4- [4-bencal iriino-9- (1-feniletil) -6,7,8,9 tetrahidro-5H-l , 3 , 9-triazafliíóren-2 -il] benzoico; ácido 4- [4- (3 , -dimetoxibencilamino) -9- (1-feniletil) 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-l , 3 , 9-triazafluoren-2 -il] benzoico ; ácido 4- [4- (3 , 4-diclorobencilamino) -9- (1-feniletil) 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-l , 3 , 9-triazafluoren-2 - il] benzoico; ácido 4- [4- (3 , -metilendioxibencilamino) -9- (1 feniletil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-l, 3 , 9-triazafluoren-2 -il] benzoico . ácido 4- [4- (3 -cloro-4 -metoxibencilamino) -9- (1 feniletil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- 1 , 3 , 9-triazafluoren-2 -il] butírico; ácido 4- [4-bencilamino-9- ( 1-feniletil) -6,7,8,9 tetrahidro-5H-l , 3 , 9-triazafluoren-2 -il] butírico; ácido 4- [4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -9- (1-feniletil) 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-l , 3 , 9-triazafluoren-2 -il] butírico; ácido 4- [4- (3 , 4-diclorobencilamino) -9- (1-feniletil) 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-l , 3 , 9-triazafluoren-2 -il] butírico; ácido 4- [4- (3 , 4 -metilendioxibencilamino) -9- (1 feniletil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-l, 3, 9-triazafluoren-2-il] butírico; ácido 4 - [4- (3 , 4 -metilendioxibencilamino) -5,6,7,8 tetrahidro-benzo [4,5] furo [2 , 3 -d] pirimidin-2-il] benzoico ácido 4- [4- (3 -cloro-4 -metoxibencilamino) -5,6,7,8 tetrahidrobenzo [4,5] - furo [2 , 3 -d] pirimidin-2-il] benzoico, ácido 4- (4-bencilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro benzo [4,5] furo [2 , 3 -d] pirimidin-2-il) benzoico; ácido 4- [4- (3 , 4 -dimetoxibencilamino) -5,6,7,8 tetrahidrobenzo [4,5] furo- [2 , 3 -d] pirimidin-2-il] benzoico; ., ácido 4- [4- (3 , 4-diclorobencilamino) -5, 6, 7,8 tetrahidrobenzo [4, 5] furo- [2, 3 -d] pirimidin-2 -il] benzoico; ácido 4 -{4- [ (piridin-3 -ilmetil) amino] -5,6,7,8 tetrahidrobenzo [4,5] furo- [2 , 3 -d] pirimidin-2 -il}benzoíco, ácido 4- [4- (3 -cloro-4 -metoxibencilamino) -5,6,7,8 tetrahidro-benzo [4 , 5] furo [2, 3-d] pirimidin-2 -il ] butírico, ácido - [4- (3,4 -metilendioxibencilamino) -5,6,7,8 tetrahidro-benzo [4,5] -furo [2 , 3 -d] pirimidin-2-il] butírico. ácido 1- [4- (3 -cloro-4 -metoxibencilamino) -5,6,7,8 tetrahidro-benzo [4 , 5] furo [2, 3-d] pirimidin-2-ilmetil] -piperidin-4 -carboxílico 1 - [4 - (3 -cloro-4 -metoxibencilamino) -5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5] furo [2 , 3-d] pirimidin-2 -ilmetil] piperacina, 1 - [4 - (3 -cloro-4 -metoxibencilamino) -5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4, 5] furo [2, 3 -d] pirimidin-2 -ilmetil] -4-metil-sulfonilpiperacina , ácido 4 - [4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -9H-1 , 3 , 9· triaza-fluoren-2-il] butírico ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9H-1, 3 , 9-triazafluoren-2-il] benzoico, ácido 4- [4- (3, -metilendioxibencilamino) -9-etil-9H- 1, 3, 9-triazafluoren-2-il ] enzoico ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9-etil-9H-1, 3, 9-triazafluoren-2-il ] enzoico, ácido 4- [4- ( 3-cloro-4-metoxibencilamino) -9-metil-9H-1,3, 9-triazafluoren-2-i1] benzoico ácido 4- [ - ( 3, -metilendioxibencilamino) -9-metil-9H-1, 3, 9-triaza-fluoren-2-il] benzoico, ácido 5- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9-metil~9H-1, 3, 9-triaza-fluoren-2-il] pentanoico. ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9-benci-9H-1,3, 9-triaza-fluoren-2-il] benzoico, ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -9-isopropil-9H-1 , 3, -triaza-fluoren-2-il ] benzoico, y derivados aceptables para uso farmacéutico, solvatos y estereoisómeros de los mismos. 17. El proceso para la preparación de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, y sus sales, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde Y, Z, R1 y R2 tienen los valores definidos en la reivindicación 1, y L es Cl, Br, OH, SCH3 o un grupo OH eterificado reactivo, con un compuesto de la fórmula III en donde X, W, R1 y R2 tienen los valores definidos en la reivindicación 1, o b) convertir un radical X en un compuesto de la fórmula I en otro radical X, por ejemplo, hidrolizando un grupo éster para dar un grupo COOH o convirtiendo un grupo COOH en una amida o en un grupo ciano, y/o porque un compuesto de la fórmula I se convierte en una de sus sales. 18. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 16 como inhibidores de fosfodiesterasa V. 19. Un medicamento, caracterizado porque comprende al menos un compuesto de la fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 16 y/o derivados, solvatos y estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y, si se desea, excipientes y adyuvantes. 20. El uso de compuestos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 16 y/o sus sales y solvatos aceptables para uso fisiológico para la preparación dé u medicamento para el tratamiento de la angina, hipertensión sanguínea, hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca'*'-», congestiva, infarto cardiaco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad cardiopulmonar , insuficiencia dextrocardiaca, ateroesclerosis , condiciones de abertura reducida de los vasos cardiacos, enfermedades del sistema vascular periférico, apoplejías, bronquitis, asma alérgico, asma crónico, rinitis alérgica, glaucoma, síndrome de colon irritable, tumores, insuficiencia renal, cirrosis hepática, para el tratamiento de trastornos sexuales femeninos, inflamación, osteoporosis , además para el tratamiento de hipertonía maligna, feocromacitoma, enfermedades del sistema periférico vascular (oclusión) , enfermedades vasculares, trombocitopenia, ulcus pepticum, trastornos del movimiento peristáltico, angioplastia coronaria transluminal percutánea, angioplastia de carótida, estenosis del postoperatorio de derivación coronaria, contracciones de parto prematuras e hiperplasia benigna de la próstata. 21. El uso de los compuestos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 16 y/o sus sales y solvatos aceptables para uso fisiológico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular y para el tratamiento y/o terapia de los trastornos de la potencia sexual. 22. Un medicamento, caracterizado porque comprende al menos un compuesto de fórmula I de conformidad con una ó más de las reivindicaciones 1 a 16 y/o derivados, solvatos y estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al menos un ingrediente activo como medicamento adicional. 23. Un medicamento, caracterizado porque comprende al menos un compuesto de fórmula I de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 16 y/o derivados, solvatos y estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al menos un ingrediente activo como medicamento adicional seleccionado del grupo formado por a) prostaglandina o derivado de prostaglandina, b) antagonista del calcio, c) antitrombótico, d) antagonista del receptor de endotelina, e) nitrato, f) inhibidor a-adrenérgico, g) ingrediente activo dopaminérgico de acción central , h) inhibidor de ACE, i) inhibidor de NEP , j) inhibidor a,ß mixto, k) péptido intestinal vasoactivo. 24. Un conjunto de elementos (equipo), caracterizado porque comprende envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto d fórmula I de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 16 y/o derivados, solvatos y estereoisómeros aceptables para uso fisiológico de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo como medicamento adicional . 25. El uso de los compuestos de fórmula I, de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o derivados, solvatos y estereoisómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular, para el tratamiento y/o terapia de los trastornos de la potencia sexual, tratamiento de la angina, hipertensión sanguínea, hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca congestiva, infarto cardiaco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad cardiopulmonar, insuficiencia dextrocardiaca, ateroesclerosis, condiciones de abertura reducida de los vasos cardiacos, enfermedades del sistema vascular periférico, apoplejías, bronquitis, asma alérgico, asma crónico, rinitis alérgica, glaucoma, síndrome de colon irritable, tumores, insuf ciencia renal, cirrosis hepática, para el tratamiento de trastornos sexuales femeninos, inflamación, osteoporosis, además para el tratamiento dé hipertonía maligna, feocromacitoma, enfermedades del sistema periférico vascular (oclusión) , enfermedades vasculares, trombocitopenia, ulcus pepticum, trastornos del movimiento peristáltico, angioplastia coronaria transluminal percatánea, angioplastia de carótida, estenosis del postoperatorio de derivación coronaria, contracciones de parto prematuras e hiperplasia benigna de la próstata, en combinación con al menos un ingrediente activo como medicamento adicional. 26. Un intermediario de fórmula II caracterizado porque Y, Z, R1 y R2 tienen los valores definidos en la reivindicación 1, y L es Cl, Br, OH, SCH3 o un grupo OH eterificado reactivo, sus sales.