JP2004513963A - ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジンの使用 - Google Patents
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Abstract
式中のR1、R2、R3、R4およびXが、請求項1に定義したものである、式Iのピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン、およびこれらの生理学的に許容し得る塩の使用、ならびにこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のため、および婦人病の処置のための医薬の製造への使用。
Description
【0001】
本発明は式I、
【化2】
式中、
R1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいは、共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、HまたはAであり、
Xは、R8により単置換されたR5、R6またはR7であり、
R5は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状または枝分かれしたアルキレンであり、1つまたは2つのCH2基は、−CH=CH−基、O、SまたはSOにより置換されていてもよく、
R6は、5〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキレンであり、
R7は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
R8は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2またはCNであり、
Aは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のため、および婦人病の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【0002】
ピリミジン誘導体は例えば、EP 201 188およびWO 93/06104に開示されている。
他のPDE−V阻害剤は、例えば、WO 94/28902に記載されている。
本発明は、価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬製剤に使用できる化合物を見出す目的を有する。
【0003】
式Iの化合物およびその塩は極めて価値有る薬理学的特性を有し、耐性が非常にあることが見出された。特に、この化合物はcGMPホスホジエステラーゼ(PDE V)の特異な阻害を示す。
cGMPホスホジエステラーゼ−阻害活性を有するキナゾリンは例えば、J. Med.Chem.36,3765(1993)および同書37,2106(1994)に記載されている。
【0004】
式Iの化合物の生物活性は、例えば、WO 93/06104に記載されているような方法によって決定できる。cGMPおよびcAMPホスホジエステラーゼに対する本発明に記載の化合物の親和性は、それらのIC50値(酵素活性の50%阻害を得るのに必要な阻害剤の濃度)を測定することによって決定される。
【0005】
公知の方法によって単離した酵素を使用すること(例えば、W.J.Thompsonなど、Biochem.1971、10、311)により、その決定を実行できる。W.J.ThompsonおよびM.M.Appleman(Biochem.1979、18、5228)の改善型バッチ方法を使用することで、その実験を実行することができる。
その化合物は従って心臓血管系の障害、特に心不全の治療のために、更に性交能力障害(勃起機能障害)の治療および/または処置に適している。
性交能力障害の治療のための置換ピラゾロピリミジノンの使用は例えば、WO94/28902に記載されている。
【0006】
その化合物はウサギの海綿体標本中のフェニレフリン誘導収縮阻害剤としての効能がある。この生物学的作用を例えば、F.HolmquistなどがJ.Urol.150 1310−1315(1993)の中で記載している方法によって示すことができる。収縮阻害は性交能力障害の処置および/または治療のための本発明による化合物の効能を示している。
【0007】
本発明は、式Iの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常(conditions of reduced patency of heart vessels)、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の治療のため、および婦人病の治療のための医薬の製造への使用に関する。
【0008】
本発明は特に、式Iの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の肺動脈高血圧症の治療のための医薬の製造への使用に関する。
本発明は、好ましくは[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル(yl)メトキシ]−酢酸およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の肺動脈高血圧症の治療のための医薬の製造への使用に関する。遊離酸に加えて、エタノールアミン塩が好ましい。
【0009】
式Iの化合物は、ヒト医薬および獣医学における医薬活性原料として用いることができる。それらはさらに、さらなる医薬活性原料の製造の中間体として用いることができる。
【0010】
従って、本発明は式Iの化合物と請求項1に記載の式Iの化合物とその塩の製造方法に関し、
a) 式II
【化3】
式中、
R3、R4、X は上記したようなものであり、更に
LはCl、Br、OH、SCH3または反応性エステル化OH基であり、
で表される化合物と、式III
【化4】
式中
R1とR2は、上記したようなものであり、で表される化合物と反応させまたはb)式Iの化合物中のX基を例えば、エステル基をCOOH基に加水分解することによって、またはCOOH基をアミド基またはシアノ基に変換することによって他の基Xに変換する、
および/または式Iの化合物をその一つの塩に変換することを特徴とする前記方法に関する。
【0011】
式Iの化合物の「溶媒和化合物」という語は、式Iの化合物に不活性溶媒分子の、相互の吸引力によって生ずる付加物を意味するものである。溶媒和化合物は、例えば、一−または二水和物またはアルコラートである。
本明細書中では他に特記しない限り、基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、XおよびLは式I、II、IIIの中で定義したものである。
【0012】
Aは1〜6個の炭素原子を持つアルキルである。
上記の式の中ではアルキルは好ましくは枝分かれしてなく、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、更により好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、更にn−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
Xは、R7により単置換されたR5、R6またはR7基である。
【0013】
R5は1〜10個の炭素原子を有する直鎖状または枝分かれしたアルキレン基であり、そのアルキレン基は好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、ペンチレン、1−、2−または3−メチルブチレン、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピレン、1−エチルプロピレン、ヘキシレン、1−、2−、3−または4−メチルペンチレン、1,1−,1,2−、1,3−,2,2−,2,3−または3,3−ジメチルブチレン、1−または2−エチルブチレン、1−エチル−1−メチルプロピレン、1−エチル−2−メチルプロピレン、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピレン、直鎖状または枝分かれしたヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。R5は従って、例えば、ブト−2−エニレンまたはヘクス−3−エニレンである。
R5の中のCH2基は好ましくは酸素で置換することができる。特にエチレン、プロピレン、ブチレンまたはCH2−O−CH2が極めて好ましい。
【0014】
R6は5〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、好ましくは例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
R6はあるいは、好ましくは5〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルである。そのシクロアルキルは例えば、シクロペンチル、シクロへキシルまたはシクロヘプチルである。
Halは好ましくはF、ClまたはBrであるが、Iでもある。
【0015】
R1とR2基は同一であっても、異なっていてもよく、好ましくはフェニル環の3または4位に位置する。両者は例えば、それぞれの場合に互いに独立であり、H、アルキル、OH、F、Cl、BrまたはI又は例えば、ともにプロピレン、ブチレンまたはペンチレンなどのアルキレンであり、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。好ましくは、これらはまたそれぞれ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシなどのアルコキシである。
【0016】
基R8は好ましくは、例えば、COOHまたはCOOCH3もしくはCOOC2H5などのCOOA、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3またはCNであるか、特にCOOHまたはCOOAが好ましい。
本明細書全体において、多数回現れる全ての基は同一、または異なっていてもよく、すなわち互いに独立である。
【0017】
従って、特に本発明は少なくとも前記基が上記の好ましい意味の一つを有する式Iのこれらの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましいグループは以下の付属式Ia〜Ifによって示すことができて、これらは式Iに対応し、特に詳細に定義しない基は、式Iに示した意味を有するが、式中
【0018】
IaのXは、R5、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれがCOOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたはCNで置換されており、
【0019】
IbのR1およびR2は、共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xは、R5、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれCOOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたはCNで置換されており、IcのR1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいは共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xは、R5、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれCOOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたはCNで置換されており、
【0020】
IdのR1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいは共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xは、2〜5個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれがR8で単置換されており、
R3は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R4は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R8は、COOHまたはCOOAであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
【0021】
IeのR1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいは共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
R3は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R4は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Xは、−(CH2)2−5−R8、4−R8−シクロヘキシル、4−R8−フェニルまたは4−(R8−メチル)フェニルであり、
【0022】
IfのR1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいは共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
R3は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R4は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Xは、−(CH2)2−5−R8であり、その中で一つのCH2基は酸素で置換されていてもよく、または4−R8−シクロヘキシル、4−R8−フェニルまたは4−(R8−メチル)フェニルであり、
R8は、COOHまたはCOOAである。
【0023】
式Iの化合物およびそれを合成するための出発物質はまた文献記載の公知の方法で(例えば、Houben−Weyl著、Methoden der organischen Chemie,[有機化学の方法]Georg−Thieme−Verlag, Stuttgart )、すなわち公知の、しかも上記の反応に適した反応条件下で別途製造することもできる。この場合公知ではあるが、ここでは詳細には言及しない変法を利用することもできる。
式IIまたはIIIの化合物では、R1、R2、R3、R4 およびXは、上述の意味を有し、特に上述の好ましい意味を有する。
【0024】
Lが反応性エステル化OH基の場合、これは好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ)、または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−またはp−トリルスルホニルオキシ、更に2−ナフタレンスルホニルオキシ)である。
【0025】
式Iの化合物は、好ましくは式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて得ることができる。希望するならば、出発物質を反応混合物から単離することなく、インサイチュで直ちにさらに式Iの化合物に変換することで生成させることもできる。一方、反応を段階的に行うこともできる。
【0026】
式IIおよび式IIIの化合物は、一般的に知られている。これらが公知でない場合、それ自体公知の方法で合成することができる。
式IIの化合物は文献公知の方法、例えば、4−アミノ−3−アルコキシカルボニルピラゾールからニトリルで環化し、その後、環状生成物をオキシ塩化リンと反応させることにより(Houben Weyl E9b/2に類似する)、合成することができる。
【0027】
詳しくは、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、約−20〜約150℃の温度で、好ましくは20〜100℃の温度で不活性溶媒の存在下、または存在しない中で行う。
例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは、炭酸水素塩またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属など、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸のその他の塩などの酸結合試薬の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基の添加、またはアミン成分の過剰の添加が好ましい。
【0028】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステルまたは上記溶媒の混合物である。
【0029】
式Iの化合物中のX基をさらにまた他のX基に変換することもでき、例えば、エステルまたはシアノ基を加水分解することによってCOOHに変換できる。
エステル基は例えば、NaOHまたはKOHを使って、水、水/THF、水/ジオキサン中で0〜100℃の温度で加水分解できる。
カルボン酸を例えば、塩化チオニルを使って対応するカルボン酸塩化物に変換し、これをさらにカルボキサミドに転換することができる。カルボニトリルは脱水によって公知の方法でこれから得られる。
【0030】
例えば、エタノールなどの不活性溶媒の中で酸と塩基の等量の反応、その後の濃縮により、式Iの酸を塩基を使って、関連する酸付加物塩(associated acid−addition salt)に転換することができる。この反応のための適当な塩基は特に生理学的に許容できる塩を与える塩基である。
このようにして式Iの酸を塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を使って、対応する金属塩に、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換できる。例えばエタノールアミンなどの生理学的に許容できる塩を与える有機塩基もまた、特にこの反応に適切である。
【0031】
他方では、例えばエタノールの様な不活性溶媒中で等量の酸と塩基の反応、その後の濃縮により、式Iの塩基を酸を使って、関連する酸付加物塩に変換することができる。この反応に適当な酸は、特に生理学的に許容できる酸を与える酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック(araliphatic)、芳香族または複素環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−またはジ−スルホン酸またはラウリルスルホン酸である。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Iの化合物の単離および/または精製のために使用することができる。
【0032】
本発明は更に医薬製剤の製造のための、式Iの化合物および/またはその生理学的に許容できる塩の、特に非化学的方法による使用に関する。これらを少なくとも1種の固体、液体および/または半液体の賦形剤または補助剤と共に、および1種または2種以上の更なる活性原料との任意の併用で適当な投与形態に変換することができる。
【0033】
本発明はホスホジエステラーゼV阻害剤としての、式Iおよびその生理学的に許容できる塩の医薬製剤にも関する。
本発明は更に、式Iの化合物および/またはその生理学的に許容できる塩を少なくとも1つ含む医薬製剤に関する。
【0034】
これら製剤をヒト医学または獣医学において医薬として使用できる。適切な賦形剤は、経腸(例えば経口)、非経口投与または局所投与に適した、新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、ゼラチン、乳糖または澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。
【0035】
特に錠剤、ピル、被覆剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース、ドロップは経口投与用に適切で、座薬は直腸投与用に適切で、さらに溶液、好ましくは油性液または水溶液、更に懸濁液、乳濁液またはインプラントは、非経口投与用に使用し、軟膏、クリームまたは粉剤は局所投与に適切である。新規化合物は凍結乾燥もできて、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用製剤の製造に使用することができる。指摘した製剤は殺菌できて、および/または潤滑剤、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正する塩、緩衝剤、着色剤、香味剤および/または複数のさらなる活性化合物、例えば1種または2種以上のビタミンなどの補助剤を含むこともできる。
【0036】
式Iの化合物とその生理学的に許容できる塩は、cGMP(シクログアノシンモノホスフェート)濃度の増加が炎症の阻害または予防、および筋弛緩をもたらす障害の抑制に使用できる。本発明による化合物は特に心臓血管系の障害の治療、および性交機能障害の処置および/または治療に使用される。
【0037】
一般的に、その物質は好ましくは投与単位当たり約1〜500mg、特に5〜100mgの投与量で投与する。一日量は好ましくは、体重1kgあたり約0.02〜10mgである。しかし、各患者についての特定の投与量は、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間とルート、排泄速度、併用薬、処置を行っている障害の重篤度の広範な様々な要因によって変動する。経口投与が好ましい。
【0038】
本明細書中、全ての温度は℃である。以下の例での“通常の後処理”は、必要ならば水を加え、最終生成物の組成次第でpH2〜10に調整し、必要ならば酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーおよび/または再結晶で精製する。
【0039】
例1
3−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチル3gおよび3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン(”A”)1.9gを、ジメチルホルムアミド(DMF)50ml中で、12時間60℃において、炭酸カリウム存在下で攪拌する。濾過後に溶媒を除去し、その混合物を通常の後処理をし、3−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチルを4.6g無色の油として得る。
【0040】
”A”と2−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酢酸メチルとの類似反応によって、2−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酢酸メチルを得る。
【0041】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと3−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチルとの類似反応によって、3−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチルを得る。
”A”と4−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸メチルとの類似反応によって、4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸メチルを得る。
【0042】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと4−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸メチルとの類似反応によって、4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸メチルを得る。
”A”と5−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸メチルとの類似反応によって、5−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸メチルを得る。
【0043】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと5−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸メチルとの類似反応によって、5−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸メチルを得る。
”A”と7−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸メチルとの類似反応によって、7−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸メチルを得る。
【0044】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと7−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸メチルとの類似反応によって、7−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸メチルを得る。
【0045】
”A”と2−[4−(7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)シクロヘクス−1−イル]酢酸メチルとの類似反応によって、2−{4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸メチルを得る。
【0046】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと2−[4−(7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)シクロヘクス−1−イル]酢酸メチルとの類似反応によって、2−{4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸メチルを得る。
【0047】
ベンジルアミンと3−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチルとの類似反応によって、3−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチルを得、
【0048】
4−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸メチルとの類似反応によって、4−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸メチルを得、
5−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸メチルとの類似反応によって、5−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸メチルを得る。
【0049】
”A”と4−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルとの類似反応によって、4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルを得、
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応によって、4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。
【0050】
例2
3−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチル4.3gをテトラヒドロフラン(THF)30ml中に溶解し、10%のNaOH10mlを添加し、混合物を8時間60℃で攪拌した。10%のHCl添加後に、析出した結晶を分離し、メタノールから再結晶すると、3−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、融点178℃を、3.7g得る。
【0051】
メタノール性の水酸化カリウム溶液の等量ともに濃縮し、酸のカリウム塩を非晶質粉末として得る。
例1で言及したエステルを類似反応により、化合物
2−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酢酸、
3−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、
4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点152℃、
4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点172℃、
5−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、融点159℃、
【0052】
5−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、エタノールアミン塩、融点160℃、
7−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸、
7−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸、
【0053】
2−{4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸、
3−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、
4−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、
5−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、融点185℃、
4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
【0054】
4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸
を得る。
類似反応で、化合物
5−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、シクロヘキシルアミン塩、融点148℃、
【0055】
4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点176℃、
4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点187℃、
4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点206℃、
4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点177℃、
4−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点208℃、
【0056】
4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点250℃、
4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点225℃、
4−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点201℃、
【0057】
5−[7−(4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、融点160℃、
5−[7−(3−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、融点141℃、
5−[7−(4−クロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、融点148℃、
5−[7−(3−クロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、融点151℃、
を得る。
【0058】
例3
4−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニルカルボン酸メチル(”B”)1.8gと3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン1.5gをN−メチルピロリドン20mlに入れた混合物を4時間110℃で加熱する。冷却後に混合物に従来の後処理を行い、4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸メチル2.2gを得る。
例2と同様にして、エステル1.2gにより、4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチルー3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸、エタノールアミン塩1.0g、融点139℃を得る。
【0059】
例1と同様に、”B”と3,4−メチレンジオキシベンジルアミンにより、4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチルー3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸メチルを得、これからエステルの加水分解で、4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチルー3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸を得る。
【0060】
類似反応により、化合物
4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル酢酸、グルカミン塩、融点114℃および
4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル酢酸を得る。
【0061】
例4
3−[7−(3−クロロ−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸1当量と塩化チオニル1.2当量をジクロロメタン中で2時間攪拌する。溶媒を除去し、3−[7−(3−クロロ−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸塩化物を得る。
生成品をアンモニア水に移し、1時間攪拌し、通常の後処理をして、3−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオンアミドを得た。
【0062】
例5
DMF1当量と塩化オキサリル1当量をアセトニトリルに0℃で溶解する。3−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオンアミド1当量をその後に加えた。その混合物をさらに1時間攪拌する。通常の後処理をして、3−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオニトリルを得る。
【0063】
例6
例1、2および3と同様にして、3,4−エチレンジオキシベンジルアミンと対応するクロロピリミジン誘導体との反応によって、以下のカルボン酸、
4−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、
3−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、
【0064】
5−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、
7−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸、
4−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
【0065】
4−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸、
4−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル酢酸、
を得る。
【0066】
3,4−ジクロロベンジルアミンとの類似反応によって、以下の化合物
4−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点209℃、
3−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、
5−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、
7−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[7−(3,4−ジクロロシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸、
【0067】
4−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル] ]シクロヘキサンカルボン酸、
4−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸、
4−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル酢酸、
を得る。
【0068】
3−クロロ−4−エトキシベンジルアミンとの類似反応によって、以下の化合物、
4−[7−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、
3−[7−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、
5−[7−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、
7−[7−(3ークロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[7−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸、
【0069】
4−[7−(3ークロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
4−[7−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸、
4−[7−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル酢酸を得る。
【0070】
3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミンとの類似反応によって、以下の化合物、
4−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、
3−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、
5−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、
7−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸、
【0071】
2−{4−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−dcピリミジン−5−イル]−シクロヘキシル−1−イル]酢酸、
4−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
4−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸、
4−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル酢酸を得る。
【0072】
例7
例1および2の類似反応により、化合物
[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルメトキシ]酢酸、エタノールアミン塩、融点138℃を得た。
【0073】
以下の例は医薬製剤に関する。
例A:注射用バイアル
式Iの活性原料100gとリン酸水素二ナトリウム5gを2回蒸留水3リットルに溶解した溶液を2Nの塩酸を使ってpH6.5に調節し、滅菌的に濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌的に密封した。各注射バイアルは活性原料を5mg含有する。
例B:座薬
式Iの活性原料20gとソーヤレシチン100gとココアバター1400gとの混合物を融解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却した。各座薬は活性化合物20mgを含有する。
【0074】
例C:溶液
式Iの活性原料1g、NaH2PO4 ・2H2O9.38g、Na2HPO4 ・12H2O28.48g、塩化ベンザルコニウム0.1gを940mlの二回蒸留水に溶解して、溶液を調製する。pHを6.8に調節し、1リットルにし、照射によって殺菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することができる。
例D:軟膏
式Iの活性原料500mgを無菌条件でワセリン99.5gと混合する。
例E:錠剤
式Iの活性原料1kg、乳糖4kg、馬鈴薯澱粉1.2kg、タルク0.2kg、ステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を通常の方法で打錠して、各錠剤が活性原料10mgを含有するように錠剤を作製した。
【0075】
例F:被覆錠
例Eに同様にして、打錠し、その後に通常の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤の被覆で被覆した。
例G:カプセル剤
式Iの活性原料2kgを通常の方法で、各カプセルが活性原料20mgを含有するように硬ゼラチンカプセルに導入した。
【0076】
例H:アンプル剤
式Iの活性化合物1kgを2回蒸留水60リットルに溶解した溶液を滅菌的に濾過し、アンプルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌的に密封した。各アンプルは活性原料10mgを含有する。
例I:吸入用スプレ−
式Iの活性化合物14gを等張性のNaCl溶液10リットルに溶解し、その溶液をポンプ機構を有する市販のスプレー容器に充填する。その溶液は口または鼻に噴霧することができる。噴霧の吹き(約0.1ml)は約0.14mgの投与量に対応する。
本発明は式I、
【化2】
式中、
R1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいは、共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、HまたはAであり、
Xは、R8により単置換されたR5、R6またはR7であり、
R5は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状または枝分かれしたアルキレンであり、1つまたは2つのCH2基は、−CH=CH−基、O、SまたはSOにより置換されていてもよく、
R6は、5〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキレンであり、
R7は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
R8は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2またはCNであり、
Aは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のため、および婦人病の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【0002】
ピリミジン誘導体は例えば、EP 201 188およびWO 93/06104に開示されている。
他のPDE−V阻害剤は、例えば、WO 94/28902に記載されている。
本発明は、価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬製剤に使用できる化合物を見出す目的を有する。
【0003】
式Iの化合物およびその塩は極めて価値有る薬理学的特性を有し、耐性が非常にあることが見出された。特に、この化合物はcGMPホスホジエステラーゼ(PDE V)の特異な阻害を示す。
cGMPホスホジエステラーゼ−阻害活性を有するキナゾリンは例えば、J. Med.Chem.36,3765(1993)および同書37,2106(1994)に記載されている。
【0004】
式Iの化合物の生物活性は、例えば、WO 93/06104に記載されているような方法によって決定できる。cGMPおよびcAMPホスホジエステラーゼに対する本発明に記載の化合物の親和性は、それらのIC50値(酵素活性の50%阻害を得るのに必要な阻害剤の濃度)を測定することによって決定される。
【0005】
公知の方法によって単離した酵素を使用すること(例えば、W.J.Thompsonなど、Biochem.1971、10、311)により、その決定を実行できる。W.J.ThompsonおよびM.M.Appleman(Biochem.1979、18、5228)の改善型バッチ方法を使用することで、その実験を実行することができる。
その化合物は従って心臓血管系の障害、特に心不全の治療のために、更に性交能力障害(勃起機能障害)の治療および/または処置に適している。
性交能力障害の治療のための置換ピラゾロピリミジノンの使用は例えば、WO94/28902に記載されている。
【0006】
その化合物はウサギの海綿体標本中のフェニレフリン誘導収縮阻害剤としての効能がある。この生物学的作用を例えば、F.HolmquistなどがJ.Urol.150 1310−1315(1993)の中で記載している方法によって示すことができる。収縮阻害は性交能力障害の処置および/または治療のための本発明による化合物の効能を示している。
【0007】
本発明は、式Iの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常(conditions of reduced patency of heart vessels)、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の治療のため、および婦人病の治療のための医薬の製造への使用に関する。
【0008】
本発明は特に、式Iの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の肺動脈高血圧症の治療のための医薬の製造への使用に関する。
本発明は、好ましくは[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル(yl)メトキシ]−酢酸およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の肺動脈高血圧症の治療のための医薬の製造への使用に関する。遊離酸に加えて、エタノールアミン塩が好ましい。
【0009】
式Iの化合物は、ヒト医薬および獣医学における医薬活性原料として用いることができる。それらはさらに、さらなる医薬活性原料の製造の中間体として用いることができる。
【0010】
従って、本発明は式Iの化合物と請求項1に記載の式Iの化合物とその塩の製造方法に関し、
a) 式II
【化3】
式中、
R3、R4、X は上記したようなものであり、更に
LはCl、Br、OH、SCH3または反応性エステル化OH基であり、
で表される化合物と、式III
【化4】
式中
R1とR2は、上記したようなものであり、で表される化合物と反応させまたはb)式Iの化合物中のX基を例えば、エステル基をCOOH基に加水分解することによって、またはCOOH基をアミド基またはシアノ基に変換することによって他の基Xに変換する、
および/または式Iの化合物をその一つの塩に変換することを特徴とする前記方法に関する。
【0011】
式Iの化合物の「溶媒和化合物」という語は、式Iの化合物に不活性溶媒分子の、相互の吸引力によって生ずる付加物を意味するものである。溶媒和化合物は、例えば、一−または二水和物またはアルコラートである。
本明細書中では他に特記しない限り、基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、XおよびLは式I、II、IIIの中で定義したものである。
【0012】
Aは1〜6個の炭素原子を持つアルキルである。
上記の式の中ではアルキルは好ましくは枝分かれしてなく、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、更により好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、更にn−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
Xは、R7により単置換されたR5、R6またはR7基である。
【0013】
R5は1〜10個の炭素原子を有する直鎖状または枝分かれしたアルキレン基であり、そのアルキレン基は好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、ペンチレン、1−、2−または3−メチルブチレン、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピレン、1−エチルプロピレン、ヘキシレン、1−、2−、3−または4−メチルペンチレン、1,1−,1,2−、1,3−,2,2−,2,3−または3,3−ジメチルブチレン、1−または2−エチルブチレン、1−エチル−1−メチルプロピレン、1−エチル−2−メチルプロピレン、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピレン、直鎖状または枝分かれしたヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。R5は従って、例えば、ブト−2−エニレンまたはヘクス−3−エニレンである。
R5の中のCH2基は好ましくは酸素で置換することができる。特にエチレン、プロピレン、ブチレンまたはCH2−O−CH2が極めて好ましい。
【0014】
R6は5〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、好ましくは例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
R6はあるいは、好ましくは5〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルである。そのシクロアルキルは例えば、シクロペンチル、シクロへキシルまたはシクロヘプチルである。
Halは好ましくはF、ClまたはBrであるが、Iでもある。
【0015】
R1とR2基は同一であっても、異なっていてもよく、好ましくはフェニル環の3または4位に位置する。両者は例えば、それぞれの場合に互いに独立であり、H、アルキル、OH、F、Cl、BrまたはI又は例えば、ともにプロピレン、ブチレンまたはペンチレンなどのアルキレンであり、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。好ましくは、これらはまたそれぞれ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシなどのアルコキシである。
【0016】
基R8は好ましくは、例えば、COOHまたはCOOCH3もしくはCOOC2H5などのCOOA、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3またはCNであるか、特にCOOHまたはCOOAが好ましい。
本明細書全体において、多数回現れる全ての基は同一、または異なっていてもよく、すなわち互いに独立である。
【0017】
従って、特に本発明は少なくとも前記基が上記の好ましい意味の一つを有する式Iのこれらの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましいグループは以下の付属式Ia〜Ifによって示すことができて、これらは式Iに対応し、特に詳細に定義しない基は、式Iに示した意味を有するが、式中
【0018】
IaのXは、R5、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれがCOOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたはCNで置換されており、
【0019】
IbのR1およびR2は、共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xは、R5、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれCOOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたはCNで置換されており、IcのR1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいは共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xは、R5、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれCOOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたはCNで置換されており、
【0020】
IdのR1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいは共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xは、2〜5個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれがR8で単置換されており、
R3は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R4は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R8は、COOHまたはCOOAであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
【0021】
IeのR1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいは共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
R3は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R4は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Xは、−(CH2)2−5−R8、4−R8−シクロヘキシル、4−R8−フェニルまたは4−(R8−メチル)フェニルであり、
【0022】
IfのR1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいは共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
R3は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R4は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Xは、−(CH2)2−5−R8であり、その中で一つのCH2基は酸素で置換されていてもよく、または4−R8−シクロヘキシル、4−R8−フェニルまたは4−(R8−メチル)フェニルであり、
R8は、COOHまたはCOOAである。
【0023】
式Iの化合物およびそれを合成するための出発物質はまた文献記載の公知の方法で(例えば、Houben−Weyl著、Methoden der organischen Chemie,[有機化学の方法]Georg−Thieme−Verlag, Stuttgart )、すなわち公知の、しかも上記の反応に適した反応条件下で別途製造することもできる。この場合公知ではあるが、ここでは詳細には言及しない変法を利用することもできる。
式IIまたはIIIの化合物では、R1、R2、R3、R4 およびXは、上述の意味を有し、特に上述の好ましい意味を有する。
【0024】
Lが反応性エステル化OH基の場合、これは好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ)、または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−またはp−トリルスルホニルオキシ、更に2−ナフタレンスルホニルオキシ)である。
【0025】
式Iの化合物は、好ましくは式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて得ることができる。希望するならば、出発物質を反応混合物から単離することなく、インサイチュで直ちにさらに式Iの化合物に変換することで生成させることもできる。一方、反応を段階的に行うこともできる。
【0026】
式IIおよび式IIIの化合物は、一般的に知られている。これらが公知でない場合、それ自体公知の方法で合成することができる。
式IIの化合物は文献公知の方法、例えば、4−アミノ−3−アルコキシカルボニルピラゾールからニトリルで環化し、その後、環状生成物をオキシ塩化リンと反応させることにより(Houben Weyl E9b/2に類似する)、合成することができる。
【0027】
詳しくは、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、約−20〜約150℃の温度で、好ましくは20〜100℃の温度で不活性溶媒の存在下、または存在しない中で行う。
例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは、炭酸水素塩またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属など、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸のその他の塩などの酸結合試薬の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基の添加、またはアミン成分の過剰の添加が好ましい。
【0028】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステルまたは上記溶媒の混合物である。
【0029】
式Iの化合物中のX基をさらにまた他のX基に変換することもでき、例えば、エステルまたはシアノ基を加水分解することによってCOOHに変換できる。
エステル基は例えば、NaOHまたはKOHを使って、水、水/THF、水/ジオキサン中で0〜100℃の温度で加水分解できる。
カルボン酸を例えば、塩化チオニルを使って対応するカルボン酸塩化物に変換し、これをさらにカルボキサミドに転換することができる。カルボニトリルは脱水によって公知の方法でこれから得られる。
【0030】
例えば、エタノールなどの不活性溶媒の中で酸と塩基の等量の反応、その後の濃縮により、式Iの酸を塩基を使って、関連する酸付加物塩(associated acid−addition salt)に転換することができる。この反応のための適当な塩基は特に生理学的に許容できる塩を与える塩基である。
このようにして式Iの酸を塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を使って、対応する金属塩に、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換できる。例えばエタノールアミンなどの生理学的に許容できる塩を与える有機塩基もまた、特にこの反応に適切である。
【0031】
他方では、例えばエタノールの様な不活性溶媒中で等量の酸と塩基の反応、その後の濃縮により、式Iの塩基を酸を使って、関連する酸付加物塩に変換することができる。この反応に適当な酸は、特に生理学的に許容できる酸を与える酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック(araliphatic)、芳香族または複素環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−またはジ−スルホン酸またはラウリルスルホン酸である。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Iの化合物の単離および/または精製のために使用することができる。
【0032】
本発明は更に医薬製剤の製造のための、式Iの化合物および/またはその生理学的に許容できる塩の、特に非化学的方法による使用に関する。これらを少なくとも1種の固体、液体および/または半液体の賦形剤または補助剤と共に、および1種または2種以上の更なる活性原料との任意の併用で適当な投与形態に変換することができる。
【0033】
本発明はホスホジエステラーゼV阻害剤としての、式Iおよびその生理学的に許容できる塩の医薬製剤にも関する。
本発明は更に、式Iの化合物および/またはその生理学的に許容できる塩を少なくとも1つ含む医薬製剤に関する。
【0034】
これら製剤をヒト医学または獣医学において医薬として使用できる。適切な賦形剤は、経腸(例えば経口)、非経口投与または局所投与に適した、新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、ゼラチン、乳糖または澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。
【0035】
特に錠剤、ピル、被覆剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース、ドロップは経口投与用に適切で、座薬は直腸投与用に適切で、さらに溶液、好ましくは油性液または水溶液、更に懸濁液、乳濁液またはインプラントは、非経口投与用に使用し、軟膏、クリームまたは粉剤は局所投与に適切である。新規化合物は凍結乾燥もできて、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用製剤の製造に使用することができる。指摘した製剤は殺菌できて、および/または潤滑剤、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正する塩、緩衝剤、着色剤、香味剤および/または複数のさらなる活性化合物、例えば1種または2種以上のビタミンなどの補助剤を含むこともできる。
【0036】
式Iの化合物とその生理学的に許容できる塩は、cGMP(シクログアノシンモノホスフェート)濃度の増加が炎症の阻害または予防、および筋弛緩をもたらす障害の抑制に使用できる。本発明による化合物は特に心臓血管系の障害の治療、および性交機能障害の処置および/または治療に使用される。
【0037】
一般的に、その物質は好ましくは投与単位当たり約1〜500mg、特に5〜100mgの投与量で投与する。一日量は好ましくは、体重1kgあたり約0.02〜10mgである。しかし、各患者についての特定の投与量は、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間とルート、排泄速度、併用薬、処置を行っている障害の重篤度の広範な様々な要因によって変動する。経口投与が好ましい。
【0038】
本明細書中、全ての温度は℃である。以下の例での“通常の後処理”は、必要ならば水を加え、最終生成物の組成次第でpH2〜10に調整し、必要ならば酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーおよび/または再結晶で精製する。
【0039】
例1
3−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチル3gおよび3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン(”A”)1.9gを、ジメチルホルムアミド(DMF)50ml中で、12時間60℃において、炭酸カリウム存在下で攪拌する。濾過後に溶媒を除去し、その混合物を通常の後処理をし、3−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチルを4.6g無色の油として得る。
【0040】
”A”と2−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酢酸メチルとの類似反応によって、2−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酢酸メチルを得る。
【0041】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと3−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチルとの類似反応によって、3−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチルを得る。
”A”と4−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸メチルとの類似反応によって、4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸メチルを得る。
【0042】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと4−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸メチルとの類似反応によって、4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸メチルを得る。
”A”と5−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸メチルとの類似反応によって、5−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸メチルを得る。
【0043】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと5−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸メチルとの類似反応によって、5−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸メチルを得る。
”A”と7−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸メチルとの類似反応によって、7−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸メチルを得る。
【0044】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと7−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸メチルとの類似反応によって、7−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸メチルを得る。
【0045】
”A”と2−[4−(7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)シクロヘクス−1−イル]酢酸メチルとの類似反応によって、2−{4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸メチルを得る。
【0046】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと2−[4−(7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)シクロヘクス−1−イル]酢酸メチルとの類似反応によって、2−{4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸メチルを得る。
【0047】
ベンジルアミンと3−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチルとの類似反応によって、3−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチルを得、
【0048】
4−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸メチルとの類似反応によって、4−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸メチルを得、
5−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸メチルとの類似反応によって、5−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸メチルを得る。
【0049】
”A”と4−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルとの類似反応によって、4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルを得、
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応によって、4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。
【0050】
例2
3−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸メチル4.3gをテトラヒドロフラン(THF)30ml中に溶解し、10%のNaOH10mlを添加し、混合物を8時間60℃で攪拌した。10%のHCl添加後に、析出した結晶を分離し、メタノールから再結晶すると、3−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、融点178℃を、3.7g得る。
【0051】
メタノール性の水酸化カリウム溶液の等量ともに濃縮し、酸のカリウム塩を非晶質粉末として得る。
例1で言及したエステルを類似反応により、化合物
2−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酢酸、
3−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、
4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点152℃、
4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点172℃、
5−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、融点159℃、
【0052】
5−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、エタノールアミン塩、融点160℃、
7−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸、
7−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸、
【0053】
2−{4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸、
3−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、
4−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、
5−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、融点185℃、
4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
【0054】
4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸
を得る。
類似反応で、化合物
5−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、シクロヘキシルアミン塩、融点148℃、
【0055】
4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点176℃、
4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点187℃、
4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点206℃、
4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点177℃、
4−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点208℃、
【0056】
4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点250℃、
4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点225℃、
4−[7−ベンジルアミノ−1−メチル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点201℃、
【0057】
5−[7−(4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、融点160℃、
5−[7−(3−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、融点141℃、
5−[7−(4−クロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、融点148℃、
5−[7−(3−クロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、融点151℃、
を得る。
【0058】
例3
4−[7−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニルカルボン酸メチル(”B”)1.8gと3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン1.5gをN−メチルピロリドン20mlに入れた混合物を4時間110℃で加熱する。冷却後に混合物に従来の後処理を行い、4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸メチル2.2gを得る。
例2と同様にして、エステル1.2gにより、4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチルー3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸、エタノールアミン塩1.0g、融点139℃を得る。
【0059】
例1と同様に、”B”と3,4−メチレンジオキシベンジルアミンにより、4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチルー3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸メチルを得、これからエステルの加水分解で、4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチルー3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸を得る。
【0060】
類似反応により、化合物
4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル酢酸、グルカミン塩、融点114℃および
4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル酢酸を得る。
【0061】
例4
3−[7−(3−クロロ−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸1当量と塩化チオニル1.2当量をジクロロメタン中で2時間攪拌する。溶媒を除去し、3−[7−(3−クロロ−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸塩化物を得る。
生成品をアンモニア水に移し、1時間攪拌し、通常の後処理をして、3−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオンアミドを得た。
【0062】
例5
DMF1当量と塩化オキサリル1当量をアセトニトリルに0℃で溶解する。3−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオンアミド1当量をその後に加えた。その混合物をさらに1時間攪拌する。通常の後処理をして、3−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオニトリルを得る。
【0063】
例6
例1、2および3と同様にして、3,4−エチレンジオキシベンジルアミンと対応するクロロピリミジン誘導体との反応によって、以下のカルボン酸、
4−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、
3−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、
【0064】
5−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、
7−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸、
4−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
【0065】
4−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸、
4−[7−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル酢酸、
を得る。
【0066】
3,4−ジクロロベンジルアミンとの類似反応によって、以下の化合物
4−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、融点209℃、
3−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、
5−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、
7−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[7−(3,4−ジクロロシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸、
【0067】
4−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル] ]シクロヘキサンカルボン酸、
4−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸、
4−[7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル酢酸、
を得る。
【0068】
3−クロロ−4−エトキシベンジルアミンとの類似反応によって、以下の化合物、
4−[7−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、
3−[7−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、
5−[7−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、
7−[7−(3ークロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[7−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸、
【0069】
4−[7−(3ークロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
4−[7−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸、
4−[7−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル酢酸を得る。
【0070】
3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミンとの類似反応によって、以下の化合物、
4−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、
3−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]プロピオン酸、
5−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]吉草酸、
7−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ヘプタン酸、
【0071】
2−{4−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−dcピリミジン−5−イル]−シクロヘキシル−1−イル]酢酸、
4−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
4−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸、
4−[7−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル酢酸を得る。
【0072】
例7
例1および2の類似反応により、化合物
[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルメトキシ]酢酸、エタノールアミン塩、融点138℃を得た。
【0073】
以下の例は医薬製剤に関する。
例A:注射用バイアル
式Iの活性原料100gとリン酸水素二ナトリウム5gを2回蒸留水3リットルに溶解した溶液を2Nの塩酸を使ってpH6.5に調節し、滅菌的に濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌的に密封した。各注射バイアルは活性原料を5mg含有する。
例B:座薬
式Iの活性原料20gとソーヤレシチン100gとココアバター1400gとの混合物を融解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却した。各座薬は活性化合物20mgを含有する。
【0074】
例C:溶液
式Iの活性原料1g、NaH2PO4 ・2H2O9.38g、Na2HPO4 ・12H2O28.48g、塩化ベンザルコニウム0.1gを940mlの二回蒸留水に溶解して、溶液を調製する。pHを6.8に調節し、1リットルにし、照射によって殺菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することができる。
例D:軟膏
式Iの活性原料500mgを無菌条件でワセリン99.5gと混合する。
例E:錠剤
式Iの活性原料1kg、乳糖4kg、馬鈴薯澱粉1.2kg、タルク0.2kg、ステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を通常の方法で打錠して、各錠剤が活性原料10mgを含有するように錠剤を作製した。
【0075】
例F:被覆錠
例Eに同様にして、打錠し、その後に通常の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤の被覆で被覆した。
例G:カプセル剤
式Iの活性原料2kgを通常の方法で、各カプセルが活性原料20mgを含有するように硬ゼラチンカプセルに導入した。
【0076】
例H:アンプル剤
式Iの活性化合物1kgを2回蒸留水60リットルに溶解した溶液を滅菌的に濾過し、アンプルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌的に密封した。各アンプルは活性原料10mgを含有する。
例I:吸入用スプレ−
式Iの活性化合物14gを等張性のNaCl溶液10リットルに溶解し、その溶液をポンプ機構を有する市販のスプレー容器に充填する。その溶液は口または鼻に噴霧することができる。噴霧の吹き(約0.1ml)は約0.14mgの投与量に対応する。
Claims (3)
- 式Iの化合物、
R1およびR2は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいは、共に3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、HまたはAであり、
Xは、R8により単置換されたR5、R6またはR7であり、
R5は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状または枝分かれしたアルキレンであり、1つまたは2つのCH2基は、−CH=CH−基、O、SまたはSOにより置換されていてもよく、
R6は、5〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキレンであり、
R7は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
R8は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2またはCNであり、
Aは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のため、および婦人病の処置のための医薬の製造への使用。 - 請求項1に記載の式Iの化合物、
(a)5−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ペンタン酸、
(b)4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]安息香酸、
(c)4−[7−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]酪酸、
(d)5−[7−(ベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]ペンタン酸、
(e)[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルメトキシ]酢酸、およびこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のため、および婦人病の処置のための医薬の製造への使用。 - [7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルメトキシ]酢酸
およびこれらの生理学的に許容し得る塩、および/または溶媒和化合物の肺動脈高血圧症の処置のための医薬の製造への使用。
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