JP4242561B2 - ホスホジエステラーゼv阻害作用を有する凝縮チエノピリミジン類 - Google Patents
ホスホジエステラーゼv阻害作用を有する凝縮チエノピリミジン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4242561B2 JP4242561B2 JP2000545867A JP2000545867A JP4242561B2 JP 4242561 B2 JP4242561 B2 JP 4242561B2 JP 2000545867 A JP2000545867 A JP 2000545867A JP 2000545867 A JP2000545867 A JP 2000545867A JP 4242561 B2 JP4242561 B2 JP 4242561B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrimidin
- acid
- formula
- benzothieno
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、式I
【化4】
式中、
R1、R2は、互いに独立してそれぞれH、A、OA又はHalであり、
R1およびR2はまた、一緒になって3−5の炭素原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Xは、R7によってモノ置換されているR5、R6又はR4であり 、
R4は、1−10の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレンであり、ここで1つ又は2つのCH2基が-CH= CH-基によって置換されていてもよく、
R5は5−12の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
R6は、フェニル又はフェニルメチルであり、
R7は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2又はCNであり、
Aは、1−6の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、Br又はIであり、
の化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩に関する。
【0002】
ピリミジン誘導体は、例えばEP201188またはWO93/06104から知られている。
本発明は、価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬品の製造に使用できるものを発見するという目的に基づいている。
式Iの化合物およびそれらの塩が、優れた耐容性と共に非常に価値ある薬理学的性質を有することが見出された。
特に、それらはcGMPホスホジエステラーゼ(PDE V)の特異的阻害活性を示す。
cGMPホスホジエステラーゼに関して阻害活性を有するキナゾリンは、例えばJ. Med. Chem. 36, 3765 (1993)および同、37, 2106 (1994)に記載されている。
【0003】
式Iの化合物の生物活性は、例えばWO93/06104に記載されているような方法によって決定できる。cGMPおよびcAMPホスホジエステラーゼに対する本発明に記載の化合物の親和性は、それらのIC50値(酵素活性の50%阻害を得るために必要とされる阻害剤の濃度)を決定することによって確かめられる。
前記決定を行うために、知られている方法によって単離された酵素が使用できる(例えば、W. J.Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311)。実験を行なうために、 W. J.ThompsonおよびM. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228)の“バッチ”法を改変した方法を使用できる。
【0004】
この化合物は従って、心循環系の疾患、特に心不全の処置に、そして性交能力障害(勃起不全)の処置および/または治療に適する。
インポテンツの処置に対する置換ピラゾロピリミジノンの使用は、例えばWO94/28902に記載されている。
この化合物は、野ウサギの海綿体標本におけるフェニルエフェリン誘起収縮の阻害剤として効果的である。この生物作用は、例えばJ. Urol., 150, 1310-1315 (1993)のF. Holmquist らにより記載されている方法によって見つけることができる。
収縮の阻害によって、本発明による化合物は性交能力障害の処置および/または治療に対する機能を示す。
【0005】
式Iの化合物は、ヒトおよび動物の医学における医薬活性化合物として用いることができる。それらはさらに、さらなる医薬活性化合物の製造の中間体として用いることができる。
【0006】
本発明は従って、式Iの化合物、及び
a)式II
【化5】
式中、
Xは、上記に定義されたものであり、
およびLは、Cl、Br、OH、SCH3又は反応性エステル化OH基である、
の化合物を、
式III
【化6】
式中、
R1およびR2は、上記に定義されたものであり、
の化合物と反応させるか、
又は
b)式Iの化合物における基Xを、例えばエステル基をCOOH基へ加水分解するか、又はCOOH基をアミド基又はシアノ基へ変換することによって他の基Xへ変換し、
および/または式Iの化合物をその塩の1つに変換することを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物及びそれらの塩の製造方法を提供する。
【0007】
上記および下記において、基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、XおよびLは、特に別途述べらていなければ、式I、IIおよびIIIに与えられた意味をもつ。
Aは1−6炭素原子を有するアルキルである。
上記式において、アルキルは好ましくは非分枝鎖であり、1炭素原子、2炭素原子、3炭素原子、4炭素原子、5炭素原子または6炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルであるが、またn−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル又はヘキシルである。
Xは、 R7によってモノ置換されているR4基、R5基又はR6基である。
【0008】
R4は、1−10の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン基であり、このアルキレン基は好ましくは、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、ペンチレン、1−メチルブチレン、2−メチルブチレン又は3−メチルブチレン、1,1−ジメチルプロピレン、1,2−ジメチルプロピレンまたは2,2−ジメチルプロピレン、1−エチルプロピレン、ヘキシレン、1−メチルペンチレン、2−メチルペンチレン、3−メチルペンチレン又は4−メチルペンチレン、1,1−ジメチルブチレン、1,2−ジメチルブチレン、1,3−ジメチルブチレン、2,2−ジメチルブチレン、2,3−ジメチルブチレン又は3,3−ジメチルブチレン、1−エチルブチレン又は2−エチルブチレン、1−エチル−1−メチルプロピレン、1−エチル−2−メチルプロピレン、1,1,2−トリメチルプロピレン又は1,2,2−トリメチルプロピレン、直鎖又は分枝鎖のヘプチレン、オクチレン、ノニレン又はデシレンである。R5はさらに、例えばブト−2−エニレン又はヘキシ−3−エニレンである。特に好ましいのはエチレン、プロピレン又はブチレンである。
【0009】
R5は、5−12の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレン、又はシクロヘキシルブチレンである。R5は好ましくは5−7の炭素原子を有するシクロアルキルでもある。シクロアルキルは例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
【0010】
Halは、好ましくはF、Cl又はBrであるが、またIでもある。
基R1およびR2は、同一又は異なっていてもよく、好ましくはフェニル環の3位又は4位にある。互いに独立してそれらは、各々の場合に例えばH、アルキル、F、Cl、Br又はI、又は一緒になって例えば、プロピレン、ブチレン又はペンチレン、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシ、又はエチレンジオキシ等のアルキレンである。好ましくは、それらはまた、各々の場合に例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ等のアルコキシである。
基R7は、好ましくは例えば、COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3又はCNである。
発明全体にわたって幾度か現われるすべての基は、同一又は異なることができ、即ち互いに独立している。
【0011】
本発明は従って、特に、上記基の少なくとも1つが、上記の好ましい意味の1つを有する式Iの化合物を提供する。いくつかの好ましい化合物が、以下の部分式IaからIdによって表わすことができ、これらは式Iに対応し、且つより詳しくは定義されていない基は、式Iに与えらた意味を有し、
Iaにおいて、
XはCOOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたはCNによって置換されているフェニル、フェニルメチルまたはR4である;
Ibにおいて、
R1およびR2は、一緒になって3−5C原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Xは、COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたはCNによって置換されているフェニル、フェニルメチルまたはR4である;
【0012】
Icにおいて、R1、R2は各々の場合に互いに独立してH、A、OA又はHalであり、
R1およびR2は、一緒になって、3−5炭素原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Xは、COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたはCNによって置換されているフェニル、フェニルメチル又はR4であり、
Idにおいて、R1、R2は各々の場合に互いに独立してH、A、OA又はHalであり
R1およびR2は、一緒になってまた、3−5の炭素原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Xは、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチルまたはR7によってモノ置換されている2−5の炭素原子を有するアルキレンであり、
R7は、COOH又はCOOAであり、
Aは、1−6の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、Br又はIである。
【0013】
式Iの化合物及びまたそれらの製造のための出発物質は、文献(例えばHouben−Weyl,Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg−Thieme−Verlag,Stuttgartのような標準的な出版物)に記載されているようなそれ自体公知の別の方法によって、そして特に、言及された反応に対して公知で適切な反応条件下に製造される。これらの反応のために、それ自体公知であり、ここでより詳しく述べられていない変法の利用が、可能である。
【0014】
式II及びIIIの化合物において、R1、R2、R3、R4、X、およびnは、与えられた意味、特に与えられた好ましい意味を有する。
Lが反応性エステル化OH基であるならば、これは好ましくは、1−6の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ)又は6−10の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルスルホニルオキシ又はp−トリルスルホニルオキシ、又は、さらにまた2−ナフタレンスルホニルオキシ)である。
【0015】
式Iの化合物は好ましくは、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることによって得ることができる。
所望により、出発物質はまた、それらを反応混合物から単離することなくその場で生成され、直ちに式Iの化合物を与えるようさらに反応させることができる。
一方、反応を順に行なうことが可能である。
式IIおよび式IIIの出発物質は一般的に知られている。それらが知られていなくても、それ自体公知の方法で製造できる。
式IIの化合物は、例えばチオフェン誘導体およびCN置換アルキレンカルボン酸エステル(Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988))から合成される当該ヒドロキシピリミジンとPOCl3との反応によって得ることができる。
【0016】
ヒドロキシピリミジンは当該テトラヒドロベンゾチエノピリミヂン化合物の脱水素によって、または、通常ピリミジン誘導体(例えばHouben-Weyl E9b/2)を用意するためのアルデヒドまたはニトリルと2−アミノベンゾチオフェン−3−カルボン酸誘導体の閉環の後製造される。
特に、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、不活性溶媒の存在または非存在において、約−20°と約150°との間、好ましくは20°と100°との間の温度で行なわれる。
酸結合剤、例えばアルカリ金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩または別のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、またはカルシウム、弱酸塩の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン、またはキノリン等の有機塩基、または過剰なアミン成分の添加は好適である。
【0017】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、 n−ブタノールまたはtert−ブタノール等のアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサン等のエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル(メチルグリコールまたはエチルグリコール)等のグリコールエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリーム)、アセトンまたはブタノン等のケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド(DMF)等のアミド、アセトニトリル等のニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド、ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル等のエステル、または上記溶媒の混合物である。
【0018】
式Iの化合物において、基Xを他の基Xへ、例えばエステル基またはシアノ基をCOOH基へ加水分解することによって変換することがさらに可能である。
エステル基は、例えば水、水−THF、または水−ジオキサン中、0℃から100℃の温度でNaOHまたはKOHを使用して加水分解できる。
カルボン酸を、例えばチオニルクロリドを使用して対応するカルボニルクロリドへ変換でき、そしてこれらをカルボキサミドへ変換できる。脱水を公知の方法で行うことによりこれらからカルボニトリルを得る。
【0019】
式Iの酸は、塩基を使用して、例えばエタノ−ル等の不活性溶媒中当量の酸と塩基の反応および続く留去によって会合酸付加塩へ変換できる。この反応に可能な塩基は特に生理学的に許容される塩を与えるものである。
式Iの酸は、従って、塩基(例えばナトリウムの水酸化物又は炭酸塩またはカリウムの水酸化物または炭酸塩)を使用して、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩へ変換できる。
この反応に可能な塩基は特にまた、例えばエタノールアミン等の有機塩基であり、生理学的に許容される塩を与える。
【0020】
一方、式Iの塩基は、酸を使用して、例えばエタノ−ル等の不活性溶媒中当量の酸と塩基の反応および続く留去によって会合酸付加塩へ変換できる。この反応に適した酸は特に生理学的に許容される塩を与えるものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭酸等のハロゲン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、ラウリルスルホン酸等の脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式のモノ塩基性カルボン酸または多塩基性カルボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸を使用することが可能である。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Iの化合物の単離および/または精製のために使用できる。
【0021】
本発明はさらに、特に非化学な方法における医薬製剤の製造ための式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容される塩の使用を提供する。この使用のために、それらは、少なくとも1つの固体、液体および/または半液体の担体または補助剤と一緒に、そして適宜1または2以上のさらなる活性化合物と組み合わせて、適切な投与形態にすることができる。
本発明はまた、ホスホジエステラーゼV阻害剤としての式Iの医薬品およびそれらの生理学的に許容される塩を提供する。
本発明はさらに、少なくとも1つの式Iの化合物および/または1つのその生理学的に許容される塩を含む医薬製剤を提供する。
【0022】
これらの製剤は、ヒトまたは動物の医学における薬剤として用いることができる。可能な担体は、経腸(例えば経口)または非経腸または局所投与に適し、この新規化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びワセリンである。錠剤、ピル剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤、またはドロップ剤は、特に経口投与に使用され、座剤は直腸投与に使用され、溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤そしてさらに懸濁剤、乳剤または埋め込み剤は、非経腸投与に使用され、そして軟膏剤、クリーム剤または散剤は、局所投与に使用される。新規化合物はまた凍結乾燥され、生じた凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に使用することができる。言及された製剤は、滅菌することができ、および/または滑沢剤、保存料、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝物質、着色料、矯味剤、および/またはいくつかの他の活性化合物、例えば1または2以上のビタミンを含むことができる。
【0023】
式Iの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を、cGMPレベル(サイクリックグアノシンモノホスフェート)の増加が、炎症の阻止または予防および筋弛緩につながる疾病との戦いに使用できる。本発明に記載の化合物は、特に心循環系の疾病の処置、および性交能力障害の処置および/または治療に使用できる。
これらの使用のため、物質は一般的に好ましくは、用量単位当たり1mgから500mgの間、特に5mgから100mgの間の用量で投与される。1日用量は、好ましくは約0.02から10mg/kg体重である。しかし、個々の患者に対する具体的な用量は、最も多様な因子、例えば使用される具体的化合物の機能、年齢、体重、健康の一般状態、性、食事、投与の時間と経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療が適用される個々の疾患の重症度による。経口投与が好ましい。
【0024】
すべての温度は前記および後記において、℃で示される。以下の例において、“通常の処理”とは即ち、必要であれば水を加え、必要であれば最終生成物の組成によってpHを2から10の間に調節し、混合物は酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして留去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび/または結晶化により精製する。
質量分析( MS):EI(電子衝撃イオン化) M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
【0025】
例1
N−メチルピロリドン中の3−(4−クロロベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチル[2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾチオフェン−3−カルボン酸メチルの3−シアノプロピオン酸メチルとの閉環、イオウでの脱水素およびオキシ塩化リン/ジメチルアミンでの続くクロル化によって得られる]および3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン(“A”)を、110°で5時間撹拌する。溶媒を除き、残渣を通常の方法で処理する。こうして3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチルが無色の油として得られる。
【0026】
同様にしてAと
2−(4−クロロベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酢酸メチルとの反応により
2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酢酸メチルを得る。
同様にして3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと
3−(4−クロロベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルとの反応により
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチルを得る。
【0027】
同様にしてAと
4−(4−クロロベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルとの反応により
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メチルを得る。
同様にして3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと
4−(4−クロロベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルとの反応により
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸メチルを得る
【0028】
同様にしてAと
5−(4−クロロベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルとの反応により
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸メチルを得る。
同様にして3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと
5−(4−クロロ−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルとの反応により
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸メチルを得る。
【0029】
同様にしてAと
7−(4−クロロ−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルとの反応により
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸メチルを得る
同様にして3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと
7−(4−クロロ−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ヘプタン酸メチルとの反応により
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸メチルを得る。
【0030】
同様にしてAと
2−[4−(4−クロロ−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)シクロヘキシ−1−イル]酢酸メチルとの反応により
2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキシ−1−イル}酢酸メチルを得る。
同様にして3,4−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により
2−[4−(4−クロロ−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)シクロヘキシ−1−イル]酢酸メチルを用いて
2−{4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキシ−1−イル}酢酸メチルを得る。
【0031】
同様にしてはベンジルアミンと
3−(4−クロロ−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルとの反応により
3−(4−ベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸メチルを得る;
4−(4−クロロ−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルとの反応により
4−(4−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチルを得る;
5−(4−クロロ−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルとの反応により
5−(4−ベンジルアミノベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)吉草酸メチルを得る;
同様にして“A”と、
4−(4−クロロ−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの反応により
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る
及び3,4−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキシカルボン酸メチルを得る。
【0032】
例2
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸メチルをエチレングリコールモノメチルエーテルに溶かし、32%濃度のNaOHの添加後、110°で5時間撹拌する。20%濃度のHClを添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出する。石油エーテルの添加は、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸、m.p.218°、をもたらす。
沈殿した結晶をイソプロパノールに溶かし、エタノールアミンと混合する。結晶化後、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸、エタノールアミン塩、を得る。
【0033】
化合物
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、m.p.225°;メタノールアミン塩 m.p.150°;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸、m.p.210°、メタノールアミン塩 m.p.141°;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、塩酸塩、m.p.245°を同様に得る。
【0034】
同様に、例1に挙げられているエステルから以下のカルボン酸を得る:
2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酢酸、
3−[4−(3、4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸、
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸、
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸、
【0035】
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキシ−1−イル}酢酸、
2−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキシ−1−イル}酢酸、
3−[4−(ベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸、
【0036】
4−[4−(ベンジルアミノベンゾチエノ)[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、
5−[4−(ベンジルアミノベンゾチエノ)[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸、エタノールアミン塩 m.p.167°;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸、エタノールアミン塩 m.p. 143°。
【0037】
例3
20mlのN−メチルピロリドン中1.5gの4−(4−クロロベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)フェニルカルボン酸メチル(“B”)[対応する5,6,7,8−テトラヒドロベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン化合物のイオウでの脱水素およびオキシ塩化リン/ジメチルアミンでの続くクロル化によって得られる]および1.5gの3−クロロ−4−メトキシベンジルアミンを、110°で4時間熱する。冷却後、混合物を通常に処理する。こうして2.6gの4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−[1]−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸メチル、m.p.203−204°を得る。
例2と同様に、1.2gのエステルから1.0gの
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、メタノールアミン塩 m.p.189−190°を得る。
【0038】
例1と同様に、“B”と3,4−メチレンジオキシベンジルアミンから
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸メチルを得、エステル加水分解により
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、ナトリウム塩 m.p.>260°を得る。
化合物
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]フェニル酢酸、エタノールアミン塩 m.p.130°
および
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]フェニル酢酸、エタノールアミン塩 m.p.202°、
を得る。
【0039】
例4
1当量の3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸および1.2当量のチオニルクロリドをジクロロメタン中2時間撹拌する。溶媒を除き、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオニルクロリドを得る。
残渣を水性アンモニアに移し、1時間撹拌し、通常の処理後、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオンアミドを得る。
【0040】
例5
0°で1当量のDMFおよび1当量の塩化オキサリルをアセトニトリル中に溶かす。次いで1当量の3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオンアミドを添加する。この混合物を1時間撹拌する。通常の処理をして、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオニトリルを得る。
【0041】
例6
例1、2および3と同様にして、3,4−エチレンジオキシベンジルアミンと対応するクロロピリミジン誘導体の反応から以下のカルボン酸を得る:
4−[4−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、
3−[4−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸、
5−[4−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸、
7−[4−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[4−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキシ−1−イル}酢酸、
4−[4−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
4−[4−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、分解 220−230°;
4−[4−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、エタノールアミン塩 m.p.252°;
4−[4−(3,4−エチレンジオキシベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]フェニル酢酸。
【0042】
同様に、3,4−ジクロロベンジルアミンとの反応から以下の化合物を得る
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、
3−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸、
5−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸、エタノールアミン塩 m.p.160°;
7−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキシ−1−イル}酢酸、
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]。
【0043】
同様にして、3−クロロ−4−エトキシベンジルアミンとの反応から以下の化合物を得る:
4−[4−(3−クロロ−エトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、
3−[4−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸、
5−[4−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸、
7−[4−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[4−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキシ−1−イル}酢酸、
4−[4−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
4−[4−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、m.p.185−187°;
4−[4−(3−クロロ−4−エトキシベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]フェニル酢酸。
【0044】
同様にして、3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミンとの反応から以下の化合物を得る:
4−[4−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、
3−[4−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸、
5−[4−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸、エタノールアミン塩 m.p.130°;
7−[4−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸、
2−{4−[4−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキシ−1−イル}酢酸、
4−[4−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
4−[4−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、m.p.240−241°;
4−[4−(3−クロロ−4−イソプロポキシベンジルアミノ)−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]フェニル酢酸。
【0045】
次の例は医薬製剤に関するものである。
例A: 注射バイアル剤
2回蒸留水3リットル中で、式Iの活性化合物100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を2N塩酸によりpH6.5にし、濾過により滅菌し、注射バイアルをこの溶液で満たし、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に閉じる。各注射バイアルは5mgの活性物質を含有する。
例B: 座剤
式Iの活性物質20gの混合物を、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gと一緒に溶かし、型にながし、そして冷やす。各座剤は20mgの活性化合物を含有する。
【0046】
例C: 溶液剤
2回蒸留水940ml中に式Iの活性化合物1g、NaH2PO4.2H2O 9.38g、 Na2HPO4.12H2O 28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gの溶液が製造される。pHを6.8にし、溶液を1リットルとし、照射によって滅菌する。この溶液は点眼剤の形で使用できる。
例D: 軟膏剤
式Iの活性化合物500mgを無菌条件下にワセリン99.5gと混合する。
例E: 錠剤
式Iの活性化合物1kg、ラクトース4kg、ポテト澱粉1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、通常の方法で各錠剤が10mgの活性化合物を含有するように錠剤に圧縮する。
【0047】
例F: 被覆錠剤
実施例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次いで、ショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガントおよび染料のコーティング剤を用いて通常の方法で被覆する。
例G: カプセル剤
式Iの活性化合物2kgを、各カプセルが活性化合物20mgを含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
例H: アンプル剤
2回蒸留水60リットル中の式Iの活性化合物1kgの溶液を、濾過により滅菌し、溶液をアンプルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に閉じる。各アンプルは10mgの活性化合物を含有する。
例I: 吸入スプレー剤
式Iの活性化合物14gを等張NaCl溶液10リットルに溶解し、この溶液をポンプ機能を有する商業的に入手可能なスプレー容器に充填する。溶液は、口または鼻にスプレーすることができる。1回のスプレー噴射(約0.1ml)は約0.14mgの用量に相当する。
Claims (5)
- 式I
R1、R2は、互いに独立してH、A、OA又はHalであり、
R1およびR2はまた、一緒になって3−5の炭素原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Xは、R7によってモノ置換されているR5、R6又はR4であり
、
R4は、1−10の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレンであり、ここで1つ又は2つのCH2基が-CH= CH-基によって置換されていてもよく、
R5は、5−12の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンであり、
R6は、フェニル又はフェニルメチルであり、
R7は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2又はCNであり、
Aは、1−6の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、Br又はIである、
の化合物、またはそれらの生理学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式Iの化合物である
(a)3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
(b)4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸;
(c)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]吉草酸;
(d)4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸;
(e)4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸;
(f)4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]フェニル酢酸;
(g)4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸;
またはそれらの生理学的に許容される塩。 - 請求項1の式Iの化合物またはそれらの塩の製造のための方法であって、
a)式II
Xは上に定義されたものであり、
およびLは、Cl、Br、OH、SCH3又は反応性エステル化OH基であり、
ここで、反応性エステル化OH基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシまたは6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシからなる群より選択される、
の化合物を、
式III
R1およびR2は、上に定義のとおりである、
の化合物と反応させるか、
又は
b)式Iの化合物における基Xを、エステル基をCOOH基へ加水分解するか、又はCOOH基をアミド基又はシアノ基へ変換することによって他の基Xへ変換し、
および/または式Iの化合物をその塩の1つに変換することを特徴とする、前記方法。 - 心循環系の疾病との戦い及び性交能力障害の処置及び/又は治療のための、請求項1に記載の式Iの化合物またはそれらの生理学的に許容される塩。
- ホスホジエステラーゼV阻害剤としての、請求項1に記載の式Iの化合物またはそれらの生理学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19819023.9 | 1998-04-29 | ||
DE19819023A DE19819023A1 (de) | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Thienopyrimidine |
PCT/EP1999/002738 WO1999055708A1 (de) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | Kondensierte thienopyrimidine mit pde v inhibierender wirkung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002513026A JP2002513026A (ja) | 2002-05-08 |
JP2002513026A5 JP2002513026A5 (ja) | 2006-06-22 |
JP4242561B2 true JP4242561B2 (ja) | 2009-03-25 |
Family
ID=7866082
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000545867A Expired - Fee Related JP4242561B2 (ja) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | ホスホジエステラーゼv阻害作用を有する凝縮チエノピリミジン類 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6495557B1 (ja) |
EP (1) | EP1084125B1 (ja) |
JP (1) | JP4242561B2 (ja) |
KR (1) | KR20010042628A (ja) |
CN (1) | CN1142936C (ja) |
AR (1) | AR016233A1 (ja) |
AT (1) | ATE314374T1 (ja) |
AU (1) | AU743230B2 (ja) |
BR (1) | BR9910032A (ja) |
CA (1) | CA2328280C (ja) |
CO (1) | CO5011050A1 (ja) |
CZ (1) | CZ291109B6 (ja) |
DE (2) | DE19819023A1 (ja) |
ES (1) | ES2255754T3 (ja) |
HK (1) | HK1037628A1 (ja) |
HU (1) | HUP0101832A3 (ja) |
ID (1) | ID27049A (ja) |
MY (1) | MY121864A (ja) |
NO (1) | NO20005434D0 (ja) |
PL (1) | PL343637A1 (ja) |
RU (1) | RU2224760C2 (ja) |
SK (1) | SK15972000A3 (ja) |
TR (1) | TR200003144T2 (ja) |
TW (1) | TWI232220B (ja) |
UA (1) | UA66856C2 (ja) |
WO (1) | WO1999055708A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200006994B (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19928146A1 (de) * | 1999-06-19 | 2000-12-21 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
DE19943815A1 (de) * | 1999-09-14 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
DE19944604A1 (de) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Merck Patent Gmbh | Aminderivate |
WO2001051089A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler |
DE10001021A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
DE10010612A1 (de) * | 2000-03-03 | 2001-09-27 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von PDE V-Inhibitoren |
DE10017947A1 (de) * | 2000-04-11 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung benzo-annelierter Heterocyclen |
DE10031585A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
EP1347762A2 (de) * | 2000-12-19 | 2003-10-01 | MERCK PATENT GmbH | Pharmazeutische formulierung enthaltend thienopyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate (2) |
DE10064994A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-07-04 | Merck Patent Gmbh | Sulfamidothienopyrimidine |
HUP0302987A2 (hu) * | 2001-01-31 | 2003-12-29 | Merck Patent Gmbh | Pirazolo [4,3-d] pirimidinszármazékokat vagy tienopirimidinszármazékokat és nitrátvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
DE10107261B4 (de) * | 2001-02-16 | 2005-03-10 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung |
DE10148883A1 (de) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
WO2003035653A1 (fr) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Compose pyridothienopyrimidine et son sel |
EP1799653B1 (en) * | 2004-08-20 | 2013-03-20 | Bayer Intellectual Property GmbH | Condensed thienopyrimidine derivatives for the treatment of cancer |
ES2259891B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
ES2259892B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
CN101163476A (zh) | 2005-04-19 | 2008-04-16 | 尼科梅德有限责任公司 | 用于治疗肺动脉高血压的罗氟司特 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2657760B2 (ja) | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | 4−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
PH31122A (en) | 1993-03-31 | 1998-02-23 | Eisai Co Ltd | Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds. |
GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
ES2114662T3 (es) * | 1993-08-26 | 1998-06-01 | Ono Pharmaceutical Co | Derivados de la 4-aminopirimidina. |
US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
DE19632423A1 (de) | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
DE19752952A1 (de) * | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
1998
- 1998-04-29 DE DE19819023A patent/DE19819023A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-23 EP EP99919263A patent/EP1084125B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 HU HU0101832A patent/HUP0101832A3/hu unknown
- 1999-04-23 KR KR1020007011314A patent/KR20010042628A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-23 US US09/674,269 patent/US6495557B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 PL PL99343637A patent/PL343637A1/xx unknown
- 1999-04-23 RU RU2000129659/04A patent/RU2224760C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 BR BR9910032-0A patent/BR9910032A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 WO PCT/EP1999/002738 patent/WO1999055708A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-04-23 TR TR2000/03144T patent/TR200003144T2/xx unknown
- 1999-04-23 CN CNB998054569A patent/CN1142936C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 AT AT99919263T patent/ATE314374T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 DE DE59912986T patent/DE59912986D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 JP JP2000545867A patent/JP4242561B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 ID IDW20002463A patent/ID27049A/id unknown
- 1999-04-23 ES ES99919263T patent/ES2255754T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 UA UA2000116687A patent/UA66856C2/uk unknown
- 1999-04-23 CZ CZ20003976A patent/CZ291109B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 SK SK1597-2000A patent/SK15972000A3/sk unknown
- 1999-04-23 CA CA002328280A patent/CA2328280C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 AU AU37098/99A patent/AU743230B2/en not_active Ceased
- 1999-04-27 MY MYPI99001670A patent/MY121864A/en unknown
- 1999-04-28 AR ARP990101960A patent/AR016233A1/es unknown
- 1999-04-29 CO CO99025993A patent/CO5011050A1/es unknown
- 1999-04-29 TW TW088106948A patent/TWI232220B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-27 NO NO20005434A patent/NO20005434D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 ZA ZA200006994A patent/ZA200006994B/en unknown
-
2001
- 2001-12-03 HK HK01108477A patent/HK1037628A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4314341B2 (ja) | チエノピリミジン類 | |
JP4242561B2 (ja) | ホスホジエステラーゼv阻害作用を有する凝縮チエノピリミジン類 | |
KR20030051867A (ko) | 티에노피리미딘의 용도 | |
JP4975921B2 (ja) | ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン | |
RU2238274C2 (ru) | Тиенопиримидины, способ их получения, фармацевтический препарат и способ его получения | |
KR20030071880A (ko) | 피라졸로[4,3-d]피리미딘과 엔도델린 수용체 길항제또는 티에노피리미딘과 엔도델린 수용체 길항제를포함하여 이루어지는 약제학적 조성물 | |
JP2004513963A (ja) | ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジンの使用 | |
JP2004517940A (ja) | ピラゾロ[4,3−d]ピリミジンおよびニトレートまたはチエノピリミジンおよびニトレートを含む医薬製剤 | |
JP2004523493A (ja) | ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン類の使用 | |
AU2001237379B2 (en) | Use of benzothieno-2,3-D-pyrimidines with PDE V inhibitory effect for the treatment of erectile dysfunction | |
JP4927299B2 (ja) | チエノピリミジン | |
KR20020026011A (ko) | 티에노피리미딘의 용도 | |
JP2003509511A (ja) | アミン誘導体 | |
MXPA00005232A (en) | Thienopyrimidines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060421 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060421 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080716 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080722 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081021 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081125 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081225 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120109 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130109 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130109 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |