EP1347762A2 - Pharmazeutische formulierung enthaltend thienopyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate (2) - Google Patents

Pharmazeutische formulierung enthaltend thienopyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate (2)

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EP1347762A2
EP1347762A2 EP01995677A EP01995677A EP1347762A2 EP 1347762 A2 EP1347762 A2 EP 1347762A2 EP 01995677 A EP01995677 A EP 01995677A EP 01995677 A EP01995677 A EP 01995677A EP 1347762 A2 EP1347762 A2 EP 1347762A2
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EP
European Patent Office
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pyrimidin
pharmaceutical formulation
atoms
formulation according
chloro
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Withdrawn
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EP01995677A
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English (en)
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Hans-Michael Eggenweiler
Volker Eiermann
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Merck Patent GmbH
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Definitions

  • Preferred platelet aggregation inhibitors are selected from the group ditazole, cloricromene, picotamide, clopidogrel, ticlopidine, acetylsalicylic acid, dipyridamole, calcium carbassalate, epoprostenol, indobufen, lloprost, abciximab, tirofiban, aloxiprin, intrif.
  • R 4 A cycloalkyl, - [C (R 5 ) 2 ] m Ar, - [C (R 5 ) 2 ] m Het or
  • R 2 , R 2 ' , R each independently of one another H, A, CF 3 , Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , CH 2 NH 2 , CH 2 NHCOA, CH 2 NHCOOA, OH , OA, OCF 3 , NO 2 , SO 2 A, SO2NH2, SO2NHA or SO2NA2,
  • a alkyl with 1 - 20 C atoms, in which one or two CH 2 groups by O or S atoms or by -CH CH groups and also 1-7 H atoms can be replaced by F,
  • R 1 is H, Ar, Het, cycloalkyl or A, which is replaced by OR 2 , SR 2 , N (R 2 ) 2 , Ar,
  • Example D ointment
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 1 kg of an antithrombotic, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium Sium stearate is compressed into tablets in the usual way, such that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I, 100 g of the calcium antagonist and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, ly under sterile conditions - ophilized and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • 14 g of active ingredient of the formula I and 14 g of a prostaglandin or prostaglandin derivative are dissolved in 10 I of isotonic NaCI solution and the solution is filled into commercially available spray vessels with a pump mechanism.
  • the solution can be sprayed into the mouth or nose.
  • One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.

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Abstract

Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) worin R1, R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und a) mindestens ein Antithromboticum oder b) mindestens einen Calcium-Antagonisten oder c) mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängikeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma. allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.

Description

Pharmazeutische Formulierung enthaltend
Thienopyrimidine und Antithrombotica,
Calcium-Antagonisten, Prostaglandine oder Prostaglandinderivate (2)
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein An- tithromboticum.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin R\ R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder
-O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, R6 Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und Hal F, CI, Br oder I bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und a) mindestens ein Antithromboticum oder b) mindestens einen Calcium-Antagonisten oder c) mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Formulierung zur Her- Stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi- esterase V (PDE V)-Hemmern zusammen mit einem zweiten Wirkstoff sind in der WO 00/15639 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I sind beschrieben in WO 99/55708. Pyrimidinderivate sind beispielsweise aus der EP 201 188 oder der WO 93/06104 bekannt.
Die Verwendung anderer PDE V-Hemmer ist beschrieben z.B. in der WO 94/28902.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi- esterase V (PDE V)-Hemmem zusammen mit Calcium-Antagonisten (= Calciumkanalblocker) sind in der WO 00/15639 beschrieben.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodiesterase V (PDE V)-Hemmem zusammen mit einem Prostaglandin oder Prostaglandinderivat sind in der WO 00/15639 und WO 0015228 beschrieben. Die Verwendung von (anderen) Phosphodiesterase IV oder V Hemmern in Kombination mit einem Prostaglandin oder Prostaglandinderivat zur lokalen Behandlung von erektiler Dysfunktion ist in der WO 9921558 beschrie- ben.
R.T. Schermuly et al. beschreiben im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 160, 1500-6 (1999), die therapeutische Möglichkeit Prostaglandin l2 (PG ) in Aerosolform mit systemischen PDE Inhibitoren, vorzugsweise dual-selektiven PDE lll/IV Inhibitoren, in niedriger Dosierung bei akutem und chronischen pulmonalem Hochdruck zu verwenden.
In Pneumologie (54, Suppl. 1 , S42, 2000) wird von R. Schermuly et al. der Einfluß der PDE V-Inhibierung auf die durch Prostacyclin induzierte Vaso- relaxation bei experimenteller pulmonaler Hypertonie beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwend- bare Arzneimittel.
Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter Verträg- lichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho- diesterase (PDE V).
Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z.B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Methoden bestimmt werden, wie sie z.B in der WO 93/06104 beschrieben sind. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer ICso-Werte (Konzentra- tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50 %ige Inhibierung der Enzymaktivität zu erreichen) bestimmt.
Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z.B. W.J. Thompson et al., Biochem. 1971 , 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte
"batch"-Methode von W.J. Thompson und M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).
Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z.B. in der WO 94/28902 beschrieben.
Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier- ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Ural., 150, 1310-1315 (1993) be- schrieben wird.
Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstörungen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disease 5th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac catheteri- zation 177-200.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze werden durch ein Verfahren hergestellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel
worin
X die angegebene Bedeutung hat,
und L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen
Rest X umwandelt, indem man z.B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cy- angruppe umwandelt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze ü- berführt.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung aller optisch aktiven
Formen (Stereoisomeren), der Enantiomeren, der Racemate, der Diaste- reomeren sowie der Hydrate und Solvate der Verbindungen.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X und L die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder
Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R4-, R5- oder R6-Rest.
R4 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C-
Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z.B. Methylen, Ethylen, Pro- pylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, Hexylen, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentylen, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- o- der 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-l-methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropylen, lineares o- der verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet. R5 bedeutet ferner z.B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen. Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen oder Butylen. R5 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z.B. Cycclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohe- xylpropylen oder Cyclohexylbutylen.
R5 bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise mit 5-7 C-Atomen. Cycloal- kyl bedeutet z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Die Reste R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und stehen vor- zugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkyl, F, Cl, Br o- der I oder zusammen Alkylen, wie z.B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z.B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
Der Rest R7 bedeutet vorzugsweise z.B. COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf- treten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Unter den Begriff Antithrombotica fallen auch sogenannte Antikoagulantien und Blutplättchenaggregationshemmer (Thrombozytenaggregationshem- mer).
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend ein Antithromboticum, einen Calcium- Antagonisten oder ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat und min- destens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
C CNN ssuubbsstituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl be- deuten;
in Ib R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-,
-O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-,
-O-CHs-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH, COOA, CONH2) CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder
Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten;
in le R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und ein Antithromboticum. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
Bevorzugte Antithrombotica sind Vitamin K Antagonisten, Heparinverbin- dungen, Thrombozytenaggregationshemmer, Enzyme, Faktor Xa Inhibitoren, Faktor Vlla Inhibitoren und andere antithrombotische Agenzien.
Bevorzugte Vitamin K Antagonisten sind ausgewählt aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, E- thyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
Bevorzugte Heparinverbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe Hepa- rin, Antithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Pamaparin, Revi- parin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide.
Bevorzugte Thrombozytenaggregationshemmer sind ausgewählt aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, Acetylsalicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, In- dobufen, lloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, Intrifiban.
Bevorzugte Enzyme sind ausgewählt aus der Gruppe Streptokinase, Al- teplase, Anistreplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Sa- ruplase.
Bevorzugte Antithrombotica sind weiterhin die BIutplättchen-Glycoprotein- Rezeptor (llb/IIIa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Bevorzugte Verbindungen sind z.B. beschrieben in EP 0 623 615 B1 auf Seite 2 oder in der EP 0 741 133 A2 Seite 2, Zeile 2 bis Seite 4 Zeile 56. Bevorzugte Faktor Xa- und Vlla-Inhibitoren sind z.B. a) die in WO 9916751 beschriebenen Verbindungen der Formel
R' worin
-C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine kor tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr,
NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2,
CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA oder S(O)nAr,
R° A, Cycloalkyl, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]n-O-Ar, -[C(R6)2]nHet oder -C(R6)2=C(R6)2-Ar,
H, A oder Benzyl,
X fehlt, -CO-, -C(R6)2-. -C(R6)2-C(R6)2-, -C(R6)2-CO-,
-C(R6)2-C(R6)2-CO-, -C(R6)=C(R6)-CO-, NR6CO-,
-N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO- oder
-C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-,
Y -C(R6)2-> -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONR6-, A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, COOR6, CON(R6)2) COR6, oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
Hai F, Cl, Br oder i, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie deren Salze,
b) die in WO 9931092 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R5)2]m-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konven- tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 H, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hai, NR5COA, NHCOAr,
NHSO2A, NHSO2Ar, COOR5, CON(R5)2, CONHAr, COR5, COAr, S(O)nA oder S(O)nAr,
R3 R5 oder -[C(R5)2]m-COOR5,
R3 und X zusammen auch -CO-N- unter Ausbildung eines 5- Rings, wobei R3 -C=O und X N bedeutet,
R4 A, Cycloalkyl, -[C(R5)2]mAr, -[C(R5)2]mHet oder
-CR5=CR -Ar, R5 H, A oder Benzyl,
X O, NR5 oder CH2,
Y O, NR5, N[C(R5)2]m-Ar, N[C(R5)2]m-Het,
N[C(R5)2]m-COOR5, — N N— ,
N[C(R5)2]m-CON(R5)2) N[C(R5)2]m-CONR5Ar oder N[C(R5)2]m-CONAr2,
W eine Bindung, -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONR5-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR5 Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1,
A, Ar', OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr',
NHSO2A, NHSO2Ar', COOR5, CON(R5)2, CONHAr',
COR5, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr substituiertes Phe- nyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1,
A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, COOR5, CON(R5)2, COR5, oder S(O)nA substituiertes Phenyl o- der Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOAr' und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyc- lisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
Hai F, Cl, Br oder I, m 0, 1 , 2, 3 oder 4, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie deren Salze,
die in WO 9957096 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
R2, R3, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2,
NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA,
S(O)nAr, -O-[C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]p-COOR6, -O-[C(R6)2]m-CON(R6)2, -[C(R6)2]p-CON(R6)2, -O-[C(R6)2]m-CONHAr oder -[C(R6)2]P-CONHAr, X -[C(R6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2]n-O-, -O-[C(R6)2]n-,
-COO-, -OOC-, -CONR6- oder -NR6CO-, R6 H, A oder Benzyl,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
Ar', OR6, OAr', N(R6)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCO- Ar', NHSO2A, NHSO2Ar\ COOR6, CON(R6)2, CONHAr',
COR6, COAr', S(O)nA oder S(O)nAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, COOR6, CON(R6)2l
COR6 oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Hai F, Cl, Br oder l, n 0, 1 oder 2, m 1 oder 2,
P 1 oder 2 bedeuten, sowie deren Salze,
die in WO 0012479 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin R, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)m-R , -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
RJ Ar,
R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder
C(=NH)-NH2,
R5 unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder
-C(=O)-N=C(NH2)2,
R6 H, A oder NH2,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hai, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, Pyrrolidin-1 -yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, -(CH2)n-NH2,
-(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)m-O- oder R5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, X fehlt, Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Carbonyl,
Y fehlt, NH, O oder S,
Hai F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie deren Salze,
die in WO 0020416 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin R H, unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, R1 Ar,
R2 Ar', R3 H, R, R4, Hai, CN, COOH, COOA oder CONH2, Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hai, CN, NO2, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Ben- zyloxy, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -O-(CH2)n-NH2,
-O-(CH2)n-NHR, -O-(CH2)n-NR2, R4 oder zusammen durch -O-(CH2)m-0- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder -NH-C(=NH)-NH2, - C(=O)-N=C(NH2)2,
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I, m 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3,
P 0 oder 1 bedeuten, sowie deren Salze,
die in WO 0040583 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin R H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R1 Ar,
R2 Ar',
R3 H, R, R4, Hai, CN, COOH, COOA oder CONH2,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hai, CN, NO2, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1 -yl, Piperidin-1-yl, Ben- zyloxy, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2,
-(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHR, -O-(CH2)n-NR2, R4 oder zusammen durch -O-(CH2)m-O- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, oder durch NH2 substituiertes Isochinolinyl,
R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder
-NH-C(=NH)-NH2, -C(=O)-N=C(NH2) ,
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder l, m 1 oder 2, n 0 oder 1 bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, die in WO 0051989 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A,
Cycloalkyl-[C(R7R7')]n- oder Ar-[C(R7R7')]n-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar, Het, R5, wobei mindestens einer der beiden Reste R5 bedeutet,
R5 durch -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA,
Ar-[C(R7R7')]n-CO-, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, die gegebenenfalls zusätzlich ein- oder zweifach durch A, Ar', Het, OR6, NR6R6', NO2, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6S,O2Ar', COOR6, CO-NR6R6', COR7, CO- Ar', SO2NR6R6', S(O)nAr' oder S(O)nA substituiert sein können, R6, R6' jeweils unabhängig voneinander H, A, CR7R7-Ar' oder
CR7R7'-Het,
R7, R7' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X, Y jeweils unabhängig voneinander (CR7R7)n, A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
Ar', Het, OR6, NR6R6', NO2, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CO-NR6R6', CON6Ar', COR7, COAr', SO2NR6R6', S(O)nAr' oder S(O)nA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR7, NR7R7', NO2, CN, Hai, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, SO2NR7R7' oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR7, NR7R7', NO2, CN, Hai, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, SO2NR7R7', S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel
worin R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA\ -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 -
20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
{- R3 -C(Hal)3, -O(C=O)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA, S(O)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' -(CH2)n-Ar,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un- substituiert oder durch A substituiert sein kann,
X -(CH2)n-Y,
Hai F, Cl, Br oder I, m 0 oder 1 , n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6,
P 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
worin R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 un verzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-
20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
{-
R3 -C(Hal)3, -O(C=O)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA, S(O)pNAA' substituiertes Phenyl oder
Naphthyl,
Ar' -(CH2)n-Ar,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un- substituiert oder durch A substituiert sein kann, X -(CH2)n-Y,
Hai F, Cl, Br oder l, m 0 oder 1 , n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6,
P 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate, j) Verbindungen der Formel I
R2 worin R1 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O- COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH-O-COHet)- NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
R2, R2', R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2 oder SO2NHA,
R3, R4 zusammen (CH2)P, CO(CH2)P, COO(CH2)n, COOCH(A)-, COOCH(Ar)-, CONH(CH2)n, CH2CH(OR7)-(CH2)n-, CH2-O-(CH2)n, CH2-S-(CH2)n, CA2-O-(CH2)n, CA2-S-(CH2)n, CHAr-S-(CH2)n,
(CH2)2NHCH2 oder (CH2)2-N(R8)-CH2, R5, R5', R5"
R5 ", R5 jeweils unabhängig voneinander (CH2)n-COOH, (CH2)n-COO-(CH2)n-Ar, Ar, Py oder R2,
R6 OH, A oder Ar,
R7 H, A, Ar oder Het,
R8 H, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-COO-(CH2)n-Ar, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het,
(CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, A,
COA, SO2A oder SO3H, R9 H. A oder Benzyl,
U CO oder CH2,
V NH oder CO, W fehlt oder CO, X CH oder N,
Y fehlt , CH2, CO oder SO2, A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-
20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome, -CH=CH- oder -C≡C- und/oder 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
CF3, Hai, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA,
CONA2) CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar\ (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA, (CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA oder C(=NH)NHCOOAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR9, N(R9)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, COOR9, CON(R9)2, COR9, oder S(O)2A substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder a- romatischer Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert o- der ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hai, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH,
COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH≥NHCOOA, NO2, CN, CSNH2,C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' und/oder Carbonyl- sauerstoff substituiert ist,
Py unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Hai,
CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA,
CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Hai F, Cl, Br oder I, n 1 oder 2, m 0, 1 oder 2, p 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate, k) Verbindungen der Formel I
R2 worin R1 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH-O-COHet)-NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
R2, R2', R jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2, SO2NHA oder SO2NA2,
Rά A, (CH2)n-Ar oder (CH2)n-Het, R4 A, R3, R4 zusammen auch (CH2)P, (CH2)n-N(R8)-(CH2)2, (CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-COOA)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-CH2-COOA)-(CH2)2-, (CH2)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2-, (CH2)2-O-(CH2) , (CH2)2-S(O)m-(CH2)2 oder
R5, R5', R5"
R5 , R5 jeweils unabhängig voneinander (CH2)n-COOH, (CH2)n- COOA, (CH2)n-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m- Het, Ar, Py oder R2,
Rb OH, A oder Ar,
R7, R' , R'
R7 jeweils unabhängig voneinander H, Hai, OH, OA,
COOH, COOA, COO(CH2)mAr, CONH2, CONHA oder
CONA2,
Rö H, A, COA, COOA, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA,
COO-(CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het,
(CH2)n-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m-Het,
(CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, SO2A oder SO3H,
R 9 H, A oder Benzyl,
U CO oder CH2,
V NH oder CO,
W fehlt oder CO,
X CH oder N,
Y fehlt , CH2, CO oder SO2,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-
20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch
O- oder S-Atome, -CH=CH- oder -C≡C- und/oder 1-7 H-
Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
CF3, Hai, OH, OA, OCF3, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA,
5 COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA,
CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA,
10 (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet,
N02, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA oder C(=NH)NHCOOAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Λ c Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR9, N(R9)2, N02, CN, Hai, NHCOA, COOR9, CON(R9)2, COR9, oder S(0)2A substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Het ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder a-
20 romatischer Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert 0- der ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hai, OH, OA, OCF3, S02A, S02-(CH2)m-Ar, S02NH2,
25 S02NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA,
NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA,
30 CH2NHCOOA, N02, CN, CSNH2,C(=NH)SA,
C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' und/oder Carbonyl- sauerstoff substituiert ist, Py unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Hai,
35
CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, N02, NH2, NHA oder NA2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Hai F, Cl, Br oder I, n 1 oder 2, m 0, 1 oder 2, p 2, 3, 4 oder 5 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
worin R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2) , -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit Ar', OH, O-COA, O- COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R' R , Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch SA, SOA, S02A, SONHA, S02NHA,
CF3,COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R4 Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch
-CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, A H oder Alkyl mit 1 -20 C-Atomen, A' Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A',
OH, OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hai, NHCOA,
COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, S02A,
SO2NH2, S02NHA' oder S02NA'2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' (CH2)n-Ar,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OA', NH2, NHA', NA'2, N02, CN,
Hai, NHCOA', NHS02A', COOA, CONH2, CONHA',
CONA'2, COA, S02NH2, SA', SOA', S02A' und/oder
Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, X (CH2)nY,
N - N
{— <7 I I
Y COOA oder N -N
A
Hai F, Cl, Br oder I, n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m 0 oder 1 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
worin R CH2NH2, -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m- Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1- 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oderX,
R2 einfach durch S(0)pA, S(0)PNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3 -C(Hal)3, -O(C=O)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA,
CONAA', S(0)pA, S(0)pNAA' substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, Ar' -(CH2)n-Ar,
A H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit
1-20 C-Atomen,
A' unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1- 10 C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un- substituiert oder durch A substituiert sein kann,
X -(CH2)n-Y,
N - N
γ COOA oder N - N A
Hai F, Cl, Br oder I, m O oder l , n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, P 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
R3
worin bedeuten:
R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-
[C(R6)2-Ar\ -COOA, -OH oder durch eine konventionelle A- minoschutzgruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2,
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr' oder S(0)nA substituiert sein kann;
R2: -N(R5)2> -NR5COA, -NR5COAr, -NR5COOR5;
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', -S(0)Ar', S(O)nA; R5: -H, -A, -C(R6R7)Ar' oder -C(R6R7)Het; R6, R7: unabhängig voneinander -H, -A oder -(CH2)ι-Ar'; R8 H oder A
X: -O-, -NR5-, -CONR5-, -N(SO2Ar)-, -N(SO2Het)-;
W: -(CR6R7)n-, -OCR6R7-, 1 ,3-phenylen, 1 ,3-phenylen-C(R6)2-,
1 ,4-phenylen, 1 ,4-phenylen-C(R6)2-; V: -(C(R6)2)m-; A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei
CH2-Gruppen durch O-oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch durch 1 bis 7 H-Atome durch F ersetzt sein können; Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr,
-NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', oder -S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl; Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -N02, -CN, -Hai, -NR6COA, -NR6S02A, -COOR6,
-CON(R6)2, -COR6, -S02NR6 oder -S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl; Het: einen ein-, zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder a- romatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -N02, -CN, -Hai, -NR6COA, -NR6S02A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6, -S(0)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann; Hai: -F, -Cl, -Br oder -I;
I: 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5; m: O oder l ; n: 0, 1 oder 2; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel
worin bedeuten:
R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO- [C(R7)2]n-Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2, -CON=C(NH2)2,
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA,
-NR5COAr', -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -COR7, -COAr' oder S(0)nA substituiert sein kann; R2: -S(0)nA, -CF3, -COOR7, -OA;
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5S02A, -NR5S02Ar',
-COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S(0)nA; R5, R6: unabhängig voneinander -H, -A, -[C(R7R8)]nAr' oder
-[C(R7R8)]nHet; R7, R8: unabhängig voneinander -H oder -A; W: -[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6)],-, -OC(R5R6)CONR5[C(R5R6)],-;
A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei
CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1 bis 7 H-Atome durch -F ersetzt sein können; Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar',
-Het, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S02NR5, -S(0)„Ar' oder -S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -N02, -CN, -Hai, -NR7COA, -NR7S02A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7 oder -S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Het: einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -N02, -CN, -Hai, -NR7COA, -NR7S02A, COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7, -S(0)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann;
Hai: -F. -Cl, -Br oder -I;
I: O oder l ; m: 1 oder 2; n: 0, 1 oder 2; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
wobei bedeuten:
R H, Cl, F, OH, OA, 0-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]NH2, C[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA, C[NH]NOCOA, C[NH]NOCOAr, C[NH]OA, C[NH]NHNH2, C[NH]NHNHA, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA C[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, C[NH]NHCOO-(CH2)m-Het, NHC[NH]NH2, NHC[NH]NHCOOA, NHC[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar,Q1 , R2 H, ein- oder mehrfach A, CF3, Br, Cl, F, COA, COOH,
COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NHS02A, OH, OA, OCF3, N02, S02A, S02NH2, S02NHA, R3 H, COH, COA, COCF3, COOA, S02A
R4 H, A, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-Het, -(CH2)m-C00R7,-(CH2)m-
CONHR7, -(CH2)n -S(0)mA, -(CH2)0-NH2, -(CH2)0-NHCOOA, -(CH2)0-NHCOA, -(CH2)0-NHAr, -(CH2)0-NHC[NH]NH2, -(CH2)0-(C[A]OH)-A, -(CH2)0-OH, -(CH2)0-OA, -(CH2)0-OAr, -(CH2)0-OHet, -(CH2)0-OCOOA, -(CH2)0-OCOA, -(CH2)0-
OCOAr, Ar, Het,
R5 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOA, -(CH2)n-COO(CH2)nAr,
Ar, Py oder R2,
R6 OH, A, Ar, R7 H, A, Ar, Het,
U CO, CH2,
V NH, CO, O,
W Bindung, CO,
X CH, N, Y Bindung, CH2, CO, S02, n 1 ,2, m 0,1 ,2, o 1 ,2,3,4,5,
P 2,3,4, A Alkyl mit 1 - 20 C-Atomen (linear, verzweigt, cyclisch), worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome oder durch -CH=CH- oder -C≡C-Gruppen und auch 1 - 7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3) Hai, OA, OCF3, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2,
NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA, COO- (CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, COA, COAr, CH2Ar, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m- NHA, -(CH2)m-NA2, -(CH2)m-NHCHO, -(CH2)m-NHCOA,
-(CH2)m-NHCOOA -(CH2)m-NHCOO-(CH2)mAr, -(CH2)m-NHCOO-(CH2)m-Het, -(CH2)m-Hal, -(CH2)m-Het, N02, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hai, OH, OA, S02A, S02-(CH2)m-Ar, S02NH2, S02NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA, COO-[CH2]m-Ar, CONH2, CONHA, COA, COAr, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, N02, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr, und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Py 2-,3- und/oder 4-Pyridyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert durch A, Hai, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, N02, NH2, NHA, NA2,
Hai F, Cl, Br, I, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
wobei bedeutet:
R -(CH2)n-NH2, -CON=C(NH2)2, -NHC(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit -OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nN(A)2, -OCOO(CH2)m-Het, -CO-C(A)2-R5, -COOA, -COSA, -COOAr, -COOAr' oder
durch (VMe sein kann, R2 H, COOA,
R3 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-
Atome ersetzt sein können, Ar, Ar', X oder Hai, R4 mit S(0)kA, S(0)kNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA monosubstituiertes Phenyl,
R5 -CHal3, -0(C=0)A oder ,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH,
OA, NH2) NHA, NA2, N02, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, S(0)nA, S(0)nNH2, S(0)nNHA,
S(0)nNA2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' -(CH2)n-Ar, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder durch A substituiert sein kann, A H, un verzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20
C-Atomen, X -(CH2)n-Y,
Hai F, Cl, Br oder I, n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m 0 oder 1 , k 0, 1 oder 2,
I 0, 1 , 2, 3 oder 4, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
worin bedeuten:
-D=E- -N=C(NH2)- oder -C(NH2)=N-,
R\ R2 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(0)nA,
Rd S02(NR6)2, S(0)nA, CF3, COOR6, OA, CN,
R4,R5 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(0)nA,
Rb H, A, [C(R7)2]nAr' oder [C(R7)2]nHet, R7 H oder A, W CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]ι-, -NR6C(R6)2CONR6 [C(R6)2],-, -[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2],- oder -OC(R6)2CONR6[C(R6)2],-,
A Alkyl mit 1 - 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1 - 7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A,
Ar', Het, OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S02NR6 S(0)nAr' oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A,
OR7, N(R7)2, N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CON(R7)2, COR7, S02NR7 oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein, zwei- oder dreifach durch A, OR7, N(R7)2, N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A,
COOR7, CON(R7)2, COR7, S02NR7, S(0)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 1 oder 2,
I 0 oder 1 , sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I worin
D unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A,OR2,
N(R2)2, N02, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiertes Phenyl oder Pyridyl,
R1 H, Ar, Het, Cycloalkyl oder A, das durch OR2, SR2, N(R2)2, Ar,
Het, Cycloalkyl, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiert sein kann,
R2 H oderA,
E Phenylen, das ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR2, N(R2)2,
N02, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiert sein kann, oder Piperidin-1 ,4-diyl,
W Ar, Het oder N(R2)2 und falls E = Piperidin-1 ,4-diyl, auch R2 oder Cycloalkyl, X NH oder O,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OR2, N(R2)2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, COR2, S02NR2, S03H oder S(0)mA substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR2, N(R2)2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, COR2, S02NR2, S03H oder S(0)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Hal F, Cl, Br oder I, n 0 oder 1 , m 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Andere bevorzugte Faktor Xa Inhibitoren sind z.B. die in den nachstehenden Dokumenten beschriebenen Verbindungen:
10 a) in WO 97/30971 , Seite 4, Zeile 5 bis Seite 13, Zeile 19; b) in EP 0 921 116 A1 , Seite 2, Zeile 1 bis Zeile 51 ; c) in EP 0 540 051 B1 , Seite 2, Zeile 41 bis Seite 3, Zeile 14; d) in EP 0 798 295 A1 , Seite 69, Zeile 10 bis Seite 71 , Seite 53;
Λ c Bevorzugte andere Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin oder Lepirudin.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- 20 cyclohexancarbonsäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und einen Calcium-Antagonisten. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
Bevorzugte sind Calcium-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe der 5 selektiven und nicht-selektiven Calcium-Antagonisten.
Bevorzugt sind selektive Calcium-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe der Dihydropyridinderivate, Phenylalkylaminderivate, Benzothiazepin- derivate und anderen selektiven Calcium-Antagonisten. 0
Dihydropyridinderivate sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Amlodipine, Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine, Lacidipine, Nilvadipine, Manidipine, Barnidipine, Lercanidipine. 5 Die Phenylalkylaminderivate sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Verapamil, Gallopamil.
Die Benzothiazepinderivate bedeuten vorzugsweise Diltiazem.
Die anderen selektiven Calcium-Antagonisten bedeuten vorzugsweise Mibefradil.
Die nicht-selektiven Calcium-Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Fendiline, Bepridil, Lidoflazine, Perhexiline.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
Bevorzugt sind Prostaglandine oder Prostaglandinderivate ausgewählt aus der Gruppe PGE0, PGAi, PGBi, PGFiα, PGA2, PGB2, 19-Hydroxy-PGAι, 19-Hydroxy-PGB17 19-Hydroxy-PGA2, 19-Hydroxy-PGB2, PGE3, PGF3α, Alprostadil (PGEi), Dinoprost (PGF2), Dinoprostone (PGE2), Epoprostenol Natrium (PGI2; Prostacyclin Natrium), Gemeprost, lloprost, Latanoprost, Misoprostol, Sulprostone, Carboprost Thromethamin, Dinoprost Thro- methamin, Lipoprost, Metenoprost, Tiaprost.
Bevorzugt sind besonders Prostaglandine oder Prostaglandinderivate ausgewählt aus der Gruppe Alprostadil (PGEi), Dinoprost (PGF2), Dinoprostone (PGE2), Epoprostenol Natrium (PGI2; Prostacyclin Natrium), Ge- meprost, lloprost, Latanoprost, Misoprostol, Sulprostone, Carboprost Thromethamin, Dinoprost Thromethamin, Lipoprost, Metenoprost, Tiaprost.
Besonders bevorzugt ist PGEi oder Prostacyclin, insbesondere bevorzugt ist Prostacyclin. Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), be- schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R1, R2, R3, R4, X und n die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl- sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- o- der p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, in- dem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II können z.B. durch Umsetzung mit POCI3 aus den entsprechenden Hydroxypyrimidinen erhalten werden, die aus Thi- ophenderivaten und CN-substituierten Alkylencarbonsäureestem aufgebaut werden (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)). Die Darstellung der Hydroxypyrimidine erfolgt entweder durch Dehydrierung entsprechender Tetrahydrobenzthienopyrimidinverbindungen oder nach der für die Herstellung von Pyrimidinderivaten üblichen Cyclisierung von 2-Aminobenzthiophen-3-carbonsäure-derivaten mit Aldehyden oder Nitrilen (z.B. Houben Weyl E9b/2).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines i- nerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-ButanoI oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform- amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umzuwandeln, z.B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert. Estergruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift wer- den. Carbonsäuren können z.B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Car- bonitrile.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium- salz umgewandelt werden.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanol- amin.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden. Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanol- amin.
Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehö- rige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lö- sungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie
Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder hete- rocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsaure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens ein Antithromboti- cum, einen Calcium-Antagonisten oder mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat sowie enthaltend einen oder mehrere Trägerund/oder Hilfsstoffe. Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal- kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine,
Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio- nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder
Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit- tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes,
Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Nasensprays verabreicht werden.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei- spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmo- naler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Be- handlung weiblicher Sexualstörungen. Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmo- nale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vorzugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Antithromboticums.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, indivi- duelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 4-[4-(3-Chlor- 4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexan- carbonsäure, Ethanolaminsalz und des Antithromboticums gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Calcium-Antagonisten.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, indivi- duelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 4-[4-(3-Chlor- 4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexan- carbonsäure, Ethanolaminsalz und des Calcium-Antagonisten gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-ChIor-4-methoxybenzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Prostaglandins oder Prostaglandin- derivates.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, indivi- duelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 4-[4-(3-Chlor- 4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexan- carbonsäure, Ethanolaminsalz und des Prostaglandins oder Prostagland in- derivates gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von 4-[4-(3-Chlor-4- methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexan- carbonsäure, Ethanolaminsalz zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V Hemmer und mindestens ein Prostaglandin oder ein Prostaglandinderivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz. Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1
3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester [erhältlich durch Cyclisierung von 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothio- phen-3-carbonsäuremethylester mit 3-Cyanpropionsäuremethylester, Dehydrierung mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphor- oxichlorid/Dimethylamin] und 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in N- Methylpyrrolidon werden 5 Stunden bei 110° gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propion- säuremethylester als farbloses Öl.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-essigsäuremethylester 2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyIamino)-benzothieno-[2,3-dj-pyrimidin- 2-yl]-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-propionsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A" mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyIamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A" mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1 -yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester 5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.
Beispiel 2
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäuremethylester wird in Ethylenglycolmonomethylether gelöst und nach Zugabe von 32 %iger NaOH 5 Stunden bei 110° gerührt. Nach Zugabe von 20 %iger HCI wird mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, F. 218°.
Die ausgefallenen Kristalle werden in Isopropanol gelöst und mit Ethano- lamin versetzt. Nach Kristallisation erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz.
Analog erhält man die Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl]-buttersäure, F. 225°; Ethanolaminsalz F. 150°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäure, F. 210°; Ethanolaminsalz F. 141 °;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yrj-buttersäure, Hydrochlorid, F. 245°.
Analog erhält man aus den unter Beispiel 1 aufgeführten Estern die nach- stehenden Carbonsäuren:
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yϊj-essigsäure,
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl]-propionsäure, 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäure,
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäure,
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1 -yl}-essigsäure,
3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure,
4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure,
5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure,
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyIamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 167°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 143°.
Beispiel 3
Eine Mischung von 1 ,5 g 4-(4-Chlorbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- phenylcarbonsäuremethylester ("B"), hergestellt durch Dehydrierung der entsprechenden 5,6,7,8-Tetrahydrobenzthieno-[2,3-d]-pyrimidinverbindung mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphoroxichlorid / Di- methylamin, und 1 ,5 g 3-Chlor-4-methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methyl- pyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie ünlich aufgearbeitet. Man erhält 2,6 g 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyl- amino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester, F. 203-204°.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 1 ,2 g des Esters daraus 1 ,0 g
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, Ethanolaminsalz F. 189-190°.
Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethyiester und daraus durch Esterhydrolyse 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzyIamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, Natriumsalz, F. >260°.
Analog erhält man die Verbindung
4-[4-(3-ChIor-4-methoxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure, Ethanolaminsalz, F. 130°; und
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure, Ethanolaminsalz, F. 202°.
Beispiel 4
1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure und 1 ,2 Äquivalente Thionylchlorid werden 2
Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäurechIorid.
Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-
[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid.
Beispiel 5
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Acetonitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionitril.
Beispiel 6
Analog den Beispielen 1 , 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Chlor-pyrimidinderivate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin die nachstehenden Carbonsäuren
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure,
3-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,
5-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,
7-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1 -yl}-essigsäure,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yI]-benzoesäure, Zers. 220-230°;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, Ethanolaminsalz, F. 252°; 4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die nach- stehenden Verbindungen
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- buttersäure,
3-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäure,
5-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yϊj- valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 160°;
7-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- heptansäure,
2-{4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yTJ- cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3,4-DichIor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- benzoesäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure, 3-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,
5-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,
7-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, F. 185-187°;
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yϊj-buttersäure,
3-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure,
5-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
7-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure, 2-{4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, F. 240-241°;
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yϊj-phenylessigsäure.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Antithromboticums und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20g eines Antithromboticums mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 1 g eines Antithromboticums, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500m g eines An- tithromboticums mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Antithromboti- cums, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magne- siumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Antithromboticums werden in üblicher weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Antithromboticums in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Antithromboticums in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel A': Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Calcium-Antagonisten und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen ly- ophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel B': Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20g eines Calcium-Antagonisten mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 1 g eines Calcium-Antagonisten, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem
Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D': Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500m g eines Calcium- Antagonisten mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E': Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Calcium- Antagonisten, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel F': Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden. Beispiel G": Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Calcium-Antagonisten werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel H': Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Calcium- Antagonisten in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel I': Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Calcium-Antagonisten in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Na- se gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel A": Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des
Prostaglandins oder Prostaglandinderivates und 5 g Dinatriumhydrogen- phosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel B": Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20g eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates mit 100 g Sojaleci- thin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel C": Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 1 g eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D": Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500m g eines
Prostaglandins oder Prostaglandinderivates mit 99,5 g Vaseline unter a- septischen Bedingungen.
Beispiel E": Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Prostaglandins o- der Prostaglandinderivates, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicherweise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel F": Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G": Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält. Beispiel H": Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel I": Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.

Claims

Patentansprüche
Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -0-CH2-0- oder
-0-CH2-CH2-0-,
X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch
-CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
Rö Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und a) mindestens ein Antithromboticum oder b) mindestens einen Calcium-Antagonisten oder c) mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2 enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -0-CH2-0- oder
-0-CH2-CH2-0-, X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6, R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-
Gruppen ersetzt sein können, R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, worin
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN sub- stituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, enthaltend min- destens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, worin
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-,
-O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, enthaltend min- destens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-,
-O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder I bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder I bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 3 ausgewählt aus der Gruppe
(a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure; (b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
(c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
(d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure; (e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
(f) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3- d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure; (g) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure; (h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure; (i) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure;
(j) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
10. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, enthaltend mindestens
4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und mindestens ein Antithromboticum.
11. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 10, worin das Antithromboticum ausgewählt ist aus der Gruppe der
Vitamin K Antagonisten, Heparinverbindungen, Thrombozytenaggre- gationshemmer, Enzyme, Faktor Xa Inhibitoren, Faktor Vlla Inhibitoren, andere antithrombotische Agenzien.
12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 , wobei die Vitamin K Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocouma- rol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 , wobei die Heparinverbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe Heparin, An- tithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Revi- parin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide.
14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 , wobei die Thrombozytenaggregationshemmer ausgewählt sind aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, Acetyl- salicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, Indo- bufen, lloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, Intrifiban.
15. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 , wobei die Enzyme ausgewählt sind aus der Gruppe Streptokinase, Alteplase, A- nistreplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Saruplase.
16. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 , wobei andere an- tithrombotische Agenzien ausgewählt sind aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin, Lepirudin.
17. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1-10, wobei das Antithromboticum ausgewählt ist aus der Gruppe der Blutplättchen- Glycoprotein-Rezeptor (llb/Illa)-Antagonisten.
18. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2 enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hai,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-0- oder
-O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6, R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen ersetzt sein können,
R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hai F, Cl, Br oder l bedeuten und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
19. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 18, worin X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
20. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 18, worin R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-0 ,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
21. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 18, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-,
-O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
22. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 18, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
23. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 18, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
24. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 18, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 18 ausgewählt aus der Gruppe
(a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
(b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
(c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure; (d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure; (e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure; (f) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3- d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1 -yl}-essigsäure;
(g) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure; (h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yrj-benzoesäure; (i) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure; (j) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
25. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 24, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
26. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 2, 18 bis 25, worin der Calcium-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe der selektiven und nicht-selektiven Calcium-Antagonisten.
27. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 26, worin die selektiven Calcium-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe der Dihydropyridinderivate, Phenylalkylaminderivate, Benzothiazepinderi- vate und anderen selektiven Calcium-Antagonisten.
28. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 27, worin die Dihydropyridinderivate ausgewählt sind aus der Gruppe Amlodipine, Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine, Lacidipine, Nilvadipine, Manidipine, Bamidipine, Lercanidipine.
29. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 27, worin die Phenylalkylaminderivate ausgewählt sind aus der Gruppe Verapamil, Gallopamil.
30. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 27, worin das Benzothiazepinderivat Diltiazem bedeutet.
31. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 27, worin der andere selektive Calcium-Antagonist Mibefradil bedeutet.
32. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 26, worin die nichtselektiven Calcium-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe Fendiline, Bepridil, Lidoflazine, Perhexiline.
33. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2 enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -0-CH2-0- oder
-0-CH2-CH2-0-, X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-
Gruppen ersetzt sein können,
R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
34. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 33, worin X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
35. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 33, worin R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-,
-O-CHa-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
36. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 33, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O ,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
37. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 33, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
38. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 33, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-
Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl, R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder I bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
39. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 33, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 33 ausgewählt aus der Gruppe
(a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
(b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
(c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure; (d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
(e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyIamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-y!]-valeriansäure;
(f) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3- d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1 -yl}-essigsäure;
(g) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure; (h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure; (i) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure; (j) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-y -cyclohexancarbonsäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
40. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 39, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
41. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 2, 33 bis 40, worin das Prostaglandin oder Prostaglandinderivat ausgewählt ist aus der Gruppe Alprostadil (PGEi), Dinoprost (PGF2), Dinoprostone (PGE2), Epoprostenol Natrium (PGI2; Prostacyclin Natrium), Ge- meprost, lloprost, Latanoprost, Misoprostol, Sulprostone, Carboprost Thromethamin, Dinoprost Thromethamin, Lipoprost, Metenoprost, Tiaprost.
42. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 41 , worin das Prostaglandin PGEi oder Prostacyclin bedeutet.
43. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 42, worin das Prostaglandin Prostacyclin bedeutet.
44. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.
45. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 44 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzge- fäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
46. Verwendung nach Anspruch 45 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
47. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-Chlor-4- methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und (b) einer wirksamen Menge eines Antithromboticums.
48. Verwendung von 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
49. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-Chlor-4- methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge Calcium-Antagonisten.
50. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates.
51. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend min- destens einen Phosphodiesterase V Hemmer und mindestens ein
Prostaglandin oder ein Prostaglandinderivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffi- zienz.
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