DE10063884A1 - Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Calcium-Antagonisten (2) - Google Patents
Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Calcium-Antagonisten (2)Info
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Abstract
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1·, R·2· und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten DOLLAR A zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Co pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Suxualstörungen.
Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend
mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Formulierung zur Her
stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck,
pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer
obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzin
suffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der
Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis,
allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glau
com, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrho
se und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi
esterase V(PDE V)-Hemmern zusammen mit Calcium-Antagonisten (=
Calciumkanalblocker) sind in der WO 00/15639 beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von
pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere
Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwend
bare Arzneimittel.
Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter Verträg
lichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho
diesterase (PDE V).
Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z. B.
in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Metho
den bestimmt werden, wie sie z. B in der WO 93/06104 beschrieben sind.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP-
Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC50-Werte (Konzentra
tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der En
zymaktivität zu erreichen) bestimmt.
Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden
isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W. J. Thompson et al., Biochem.
1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte
"batch"-Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem.
1979, 18, 5228) angewendet werden.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen
des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Be
handlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).
Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung
von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.
Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier
ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen.
Diese biologische Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen
werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) be
schrieben wird.
Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsge
mäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstö
rungen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierun
gen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann
nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disea
se 5th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac cathete
rization 177-200.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als
Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge
setzt werden.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze wer
den durch ein Verfahren hergestellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin
X die angegebene Bedeutung hat,
und L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder - b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen
Rest X umwandelt, indem man z. B. eine Estergruppe zu einer COOH-
Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine
Cyangruppe umwandelt
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von
inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I ver
standen, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden.
Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X und L
die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht
ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat
1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder
Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-
Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R4-, R5- oder R6-Rest.
R4 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C-
Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z. B. Methylen, Ethylen, Pro
pylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder
3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen,
Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-
oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylprop
ylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropylen, linea
res oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet.
R5 bedeutet ferner z. B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen.
Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen oder Butylen.
R5 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z. B.
Cycclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen,
Cyclohexylpropylen oder Cyclohexylbutylen.
R5 bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise mit 5-7 C-Atomen.
Cycloalkyl bedeutet z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Die Reste R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und stehen vor
zugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten bei
spielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Hydroxy, Alkyl, F, Cl, Br
oder I oder zusammen Alkylen, wie z. B. Propylen, Butylen oder Pentylen,
ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie
auch jeweils für Alkoxy, wie z. B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
Der Rest R7 bedeutet vorzugsweise z. B. COOH, COOCH3, COOC2H5,
CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf
treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander
sind.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen
Formulierungen enthaltend einen Calcium-Antagonisten und mindestens
eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen
und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange
gebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl be deuten;
in Ib R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl be deuten;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Ie R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten.
in Ia X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl be deuten;
in Ib R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl be deuten;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Ie R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend
4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-
cyclohexancarbonsäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen
Salze und/oder Solvate und einen Calcium-Antagonisten.
Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
Bevorzugte sind Calcium-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe der
selektiven und nicht-selektiven Calcium-Antagonisten.
Bevorzugt sind selektive Calcium-Antagonisten ausgewählt aus der Grup
pe der Dihydropyridinderivate, Phenylalkylaminderivate, Benzothiazepin
derivate und anderen selektiven Calcium-Antagonisten.
Dihydropyridinderivate sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Amlodipine, Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine,
Nisoldipine, Nitrendipine, Lacidipine, Nilvadipine, Manidipine, Barnidipine,
Lercanidipine.
Die Phenylalkylaminderivate sind vorzugsweise ausgewählt aus der Grup
pe Verapamil, Gallopamil.
Die Benzothiazepinderivate bedeuten vorzugsweise Diltiazem.
Die anderen selektiven Calcium-Antagonisten bedeuten vorzugsweise
Mibefradil.
Die nicht-selektiven Calcium-Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe Fendiline, Bepridil, Lidoflazine, Perhexiline.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her
stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt,
wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), be
schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge
nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch
von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch
machen.
In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R1, R2, R3, R4, X und n
die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevor
zugten Bedeutungen.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese
vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy)
oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl-
oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, in
dem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um
setzt.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden,
so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt.
Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden
hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II können z. B. durch Umsetzung mit POCl3 aus
den entsprechenden Hydroxypyrimidinen erhalten werden, die aus Thio
phenderivaten und CN-substituierten Alkylencarbonsäureestern aufgebaut
werden (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).
Die Darstellung der Hydroxypyrimidine erfolgt entweder durch Dehydrie
rung entsprechender Tetrahydrobenzthienopyrimidinverbindungen oder
nach der für die Herstellung von Pyrimidinderivaten üblichen Cyclisierung
von 2-Aminobenzthiophen-3-carbonsäure-derivaten mit Aldehyden oder
Nitrilen (z. B. Houben Weyl E9b/2).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit
den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines
inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa
150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder
Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines ande
ren Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vor
zugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer
organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin
oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie
Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol,
n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te
trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono
methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen
glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide
wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform
amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO);
Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat
oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in ei
nen anderen Rest X umzuwandeln, z. B. indem man einen Ester oder eine
Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert.
Estergruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF
oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift wer
den.
Carbonsäuren können z. B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Car
bonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden.
Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Car
bonitrile.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure
additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui
valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel
wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom
men insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze
liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kali
umhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere
Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium
salz umgewandelt werden.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in
Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol
amin.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure
additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui
valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel
wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom
men insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze
liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kali
umhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere
Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium
salz umgewandelt werden.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in
Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol
amin.
Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehö
rige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umset
zung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lö
sungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Um
setzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbe
denkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet wer
den, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie
Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie
Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe
sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder he
terocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren,
z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig
säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein
säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure,
Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon
säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon
säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl
schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B.
Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen
der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen
enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens einen Calcium-
Antagonisten sowie enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfs
stoffe.
Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbeson
dere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusam
men mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Trä
ger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri
närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder
anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale),
parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin
dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal
kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine,
Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.
Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees,
Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An
wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor
zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio
nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder
Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte
nen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet
werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder
Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit
tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes,
Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirk
stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Na
sensprays verabreicht werden.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen
zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro
Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise
zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für
jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei
spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung,
vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht,
von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei
dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen
Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der beschrie
benen pharmazeutischen Zubereitungen zur Herstellung eines Arznei
mittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hoch
druck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmo
naler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Athe
rosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße,
peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem
Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bo
wel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Be
handlung weiblicher Sexualstörungen.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfin
dungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen
(CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmo
nale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vor
zugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzei
tig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von
- a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und
- b) einer wirksamen Menge eines Calcium-Antagonisten.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, indivi
duelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Am
pullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 4-[4-(3-Chlor-
4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexan
carbonsäure, Ethanolaminsalz und des Calcium-Antagonisten gelöst oder
in lyophylisierter Form vorliegt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla
cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel
und/oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+
3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester
[erhältlich durch Cyclisierung von 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothio
phen-3-carbonsäuremethylester mit 3-Cyanpropionsäuremethylester, De
hydrierung mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphor
oxichlorid/Dimethylamin] und 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in N-
Methylpyrrolidon werden 5 Stunden bei 110° gerührt. Das Lösungsmittel
wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-[4-(3-Chlor-4-
methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propion
säuremethylester als farbloses Öl.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-essigsäuremethylester
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-essigsäuremethylester.
mit 2-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-essigsäuremethylester
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-propionsäuremethylester.
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-propionsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäuremethylester.
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäuremethylester.
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.
mit 7-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
mit 2-[4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohex-1-yl]- essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-vaieriansäuremethylester 5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester.
mit 3-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-vaieriansäuremethylester 5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.
mit 4-(4-Chlor-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-
propionsäuremethylester wird in Ethylenglycolmonomethylether gelöst und
nach Zugabe von 32%iger NaOH 5 Stunden bei 110° gerührt. Nach Zu
gabe von 20%iger HCl wird mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe
von Petrolether erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-
benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, F. 218°.
Die ausgefallenen Kristalle werden in Isopropanol gelöst und mit Ethano
lamin versetzt. Nach Kristallisation erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-
benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanola
minsalz.
Analog erhält man die Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäure, F. 225°; Ethanolaminsalz F. 150°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäure, F. 210°; Ethanolaminsalz F. 141°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäure, Hydrochlorid, F. 245°.
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäure, F. 225°; Ethanolaminsalz F. 150°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäure, F. 210°; Ethanolaminsalz F. 141°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-buttersäure, Hydrochlorid, F. 245°.
Analog erhält man aus den unter Beispiel 1 aufgeführten Estern die nach
stehenden Carbonsäuren:
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-essigsäure,
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-propionsäure, 4
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäure,
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäure,
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure,
4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure,
5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure,
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 167°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 143°.
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-essigsäure,
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-propionsäure, 4
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-valeriansäure,
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäure,
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
3-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure,
4-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure,
5-(4-Benzylamino-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure,
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 167°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz, F. 143°.
Eine Mischung von 1,5 g 4-(4-Chlorbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-
phenylcarbonsäuremethylester ("B"), hergestellt durch Dehydrierung der
entsprechenden 5,6,7,8-Tetrahydrobenzthieno-[2,3-d]-pyrimidinverbindung
mit Schwefel und nachfolgender Chlorierung mit Phosphoroxichlorid/Di
methylamin, und 1,5 g 3-Chlor-4-methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methyl
pyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie
ünlich aufgearbeitet. Man erhält 2,6 g 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyl
amino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester, F.
203-204°.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,2 g des Esters daraus 1,0 g
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-
pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, Ethanolaminsalz F. 189-190°.
Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch Esterhydrolyse
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, Natriumsalz, F. < 260°.
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch Esterhydrolyse
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, Natriumsalz, F. < 260°.
Analog erhält man die Verbindung
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure, Ethanolaminsalz, F. 130°; und
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure, Ethanolaminsalz, F. 202°.
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure, Ethanolaminsalz, F. 130°; und
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure, Ethanolaminsalz, F. 202°.
1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-
pyrimidin-2-yl]-propionsäure und 1, 2 Äquivalente Thionylchlorid werden 2
Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und
man erhält 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-
pyrimidin-2-yl]-propionsäurechlorid.
Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach
üblicher Aufarbeitung 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-
[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid.
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Aceto
nitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-
benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid zuge
geben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung er
hält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-
pyrimidin-2-yl]-propionitril.
Analog den Beispielen 1, 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der ent
sprechenden Chlor-pyrimidinderivate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin die
nachstehenden Carbonsäuren
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure,
3-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,
5-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,
7-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyciohexancarbonsäure,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, Zers. 220-230°;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, Ethanolaminsalz, F. 252°;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-phenylessigsäure.
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure,
3-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,
5-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,
7-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyciohexancarbonsäure,
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, Zers. 220-230°;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, Ethanolaminsalz, F. 252°;
4-[4-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die nach
stehenden Verbindungen
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- buttersäure,
3-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäure,
5-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 160°;
7-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- heptansäure,
2-{4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- benzoesäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-phenylessigsäure.
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- buttersäure,
3-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäure,
5-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 160°;
7-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- heptansäure,
2-{4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- benzoesäure,
4-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die
nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure,
3-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,
5-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,
7-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, F. 185-187°;
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure.
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-buttersäure,
3-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-propionsäure,
5-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure,
7-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-heptansäure,
2-{4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin- 2-yl]-benzoesäure, F. 185-187°;
4-[4-(3-Chlor-4-ethoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin
die nachstehenden Verbindungen
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure,
3-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure,
5-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
7-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure,
2-[4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-{4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, F. 240-241°;
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure.
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure,
3-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure,
5-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
7-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure,
2-[4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-{4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure, F. 240-241°;
4-[4-(3-Chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des
Calcium-Antagonisten und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l
zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt,
steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyo
philisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes
Wirkstoffs.
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von
20 g eines Calcium-Antagonisten mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakao
butter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält
20 mg jedes Wirkstoffs.
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 1 g eines
Calcium-Antagonisten, 9,38 g NaH2PO4.2H2O, 28,48 g Na2HPO4.
12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem
Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Be
strahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet wer
den.
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500 mg eines Calcium-
Antagonisten mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Calcium-
Antagonisten, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg
Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart,
daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant
und Farbstoff überzogen werden.
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Calcium-Antagonisten werden
in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg
jedes Wirkstoffs enthält.
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Calcium-
Antagonisten in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in
Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril ver
schlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Calcium-Antagonisten
in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche
Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Na
se gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis
von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.
Claims (19)
1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbin
dung der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen ersetzt sein können,
R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R4, R5 oder R6,
R4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen ersetzt sein können,
R5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde
stens eine Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1, worin
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN sub stituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN sub stituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde
stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde
stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R4, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde
stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde
stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol vate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde
stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 ausgewählt
aus der Gruppe
- a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
- b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
- c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
- d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
- e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
- f) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3- d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure;
- g) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure;
- h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-benzoesäure;
- i) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-phenylessigsäure;
- j) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde
stens
4-[4-(3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz
und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
9. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin
der Calcium-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe der selektiven
und nicht-selektiven Calcium-Antagonisten.
10. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, worin die selekti
ven Calcium-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe der
Dihydropyridinderivate, Phenylalkylaminderivate, Benzothiazepinderi
vate und anderen selektiven Calcium-Antagonisten.
11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin die
Dihydropyridinderivate ausgewählt sind aus der Gruppe Amlodipine,
Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine,
Nisoldipine, Nitrendipine, Lacidipine, Nilvadipine, Manidipine,
Barnidipine, Lercanidipine.
12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin die
Phenylalkylaminderivate ausgewählt sind aus der Gruppe Verapamil,
Gallopamil.
13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin das
Benzothiazepinderivat Diltiazem bedeutet.
14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin der andere
selektive Calcium-Antagonist Mibefradil bedeutet.
15. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, worin die nicht-
selektiven Calcium-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe
Fendiline, Bepridil, Lidoflazine, Perhexiline.
16. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden An
sprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.
17. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand
lung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congesti
vem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler
Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Athe
rosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzge
fäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis,
allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis,
Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz,
Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
18. Verwendung nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzver
sagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD),
Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
19. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
- a) einer wirksamen Menge an 4-[4-(3-Chlor-4- methoxybenzylamino)-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz und
- b) einer wirksamen Menge Calcium-Antagonisten.
Priority Applications (18)
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DE2000163884 DE10063884A1 (de) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Calcium-Antagonisten (2) |
CZ20031722A CZ20031722A3 (cs) | 2000-12-19 | 2001-11-28 | Farmaceutický prostředek obsahující deriváty thienopyrimidinu a antitrombotika, vápníkové antagonisty, prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu |
CNA018208215A CN1481243A (zh) | 2000-12-19 | 2001-11-28 | 含噻吩并嘧啶和抗血栓形成药、钙拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂(2) |
RU2003121017/15A RU2003121017A (ru) | 2000-12-19 | 2001-11-28 | Фармацевтическая композиция, содержащая тиенопиримидины и антитромботические средства, антагонисты кальция, простагландины или производные простагландина (2) |
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8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |