CZ20031722A3 - Farmaceutický prostředek obsahující deriváty thienopyrimidinu a antitrombotika, vápníkové antagonisty, prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu - Google Patents

Description

Farmaceutický prostředek obsahující derdváty thienopyrimidinu a antitrombotika, vápníkové antagonisty, prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu C2)

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahující alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum. vápníkový antagonist, prostaglandin nebo deriváty prostaglandinu.

Vynález se týká zvláště farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I

kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶ vždy monosubstituovanou skupii j i ) i > i i » >

) i > ) 1 > » >

nou R⁷,

R⁴ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až atomy uhlíku, ve které ledna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny -CH=CH~,

R⁵ cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁶ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R⁷ skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0N<A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a/nebo její

a) alespoň

b) alespoň

c) alespoň fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a jedno antitrombotikum, jeden vápníkový antagonist, jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.

Vynález se dále týká použití prostředku podle vynálezu pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonárni nemoci CCOPD), hypert-rofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiální nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukorau, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterázy V CPDE V) spolu s další účinnou látkou jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo VO 00/15639.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo VO 99/55708. Deriváty pyrimidinu jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 201188 a ve světovém patentovém spise číslo VO 93/06104. Použití jiných inhibitorů PDE-V je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo V0 94/28902Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterázy V CPDE V) spolu s vápníkovými antagonisty < to je s blokátory vápníkových kanálků), jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo V0 00/15639.

Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterázy V CPDE V) spolu s prostaglandinem nebo s deriváty prostag1andinu, jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo V0 00/15228 a V0 00/15639.

Použití Cjiných) inhibitorů fosfodiesterázy IV nebo V spolu s prostaglandinem nebo s deriváty prostaglandinu pro lokální ošetření erekční dysfunkce je popsáno ve světovém patentovém spise číslo V0 99/21558.

R.T. Schermuly a kol. (American Journal of Respirátory and Critical Care Medicine 160, str. 1500 až 1506, 1999) popisuje terapeutický potenciál prostaglandinu J2 CPGJ2) v aerosolové formě se systémickým i PDE inhibitory, s výhodou s duál-selektivními PDE III/IV inhibitory v nízkách dávkách pro akutní a chronickou pulmonární hypertenzi.

R.T. Schermuly a kol. <Pneumologie 54, Suppl. 1, S42, 2000) popisuje vliv PDE-V inhibice na prostacyklinem navozenou vasorelaxaci v experimentální pulmonární hypertoniiÚkolem vynálezu je vyvinout nová medikamenty ve formě farmaceutických prostředků s lepšími vlastnostmi, než mají známé medikamenty, které se používají pro stejný účel.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové prostředky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou farmaceutické prostředky obsahující alespoň jeden shora definovaný inhibitor fosfodiesterázy V a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antit-rombotikum, vápníkový antagonist, prostaglandin nebo deriváty prostaglandinu.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy <PDE V).

Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 <1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 <1994).

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC50 hodnot <koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50¾ inhibice enzymové aktivity) .

Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například V-J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (“batch-způsob), který popsali V.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování onemocnění srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (dysfunkce erekce).

Použití substituovaných pyrazolopyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).

Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování impotence.

z

Účinnost. farmaceutických prostředků podle vynálezu zvláště při ošetřování pulmonární hypertenze se může doložit způsobem, který popsal E. Braunwald (Heart Disease 5^třl edition, VB Saunders Company, 1997, kapitola 6= Cardiatic Catheterisation, str. 177 až 200).

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že

a) sloučenina obecného vzorce II

Cil)

L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na CQOH-skuplnu nebo se COQH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo solvátVynález se týká také použití všech opticky aktivních forem Cstereoizomerů), enantiomerů, racemátů, diastereomerů a hydrátů a solvátů sloučenin.

Výrazem solváty se míní sloučeniny, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel, na sloučeniny obecného vzorce I v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty, dihydráty a alkoxidy.

Jednotlivé symboly R¹ , R² , R³ , R⁴, R⁵ , R⁶, u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, sloveně uvedeno jinak.

R⁷, X a L ma j í pokud není vySymbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také-n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.

Symbol X znamená jednou skupinou R⁷ substituovanou skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶ .

Symbol R⁴ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropylenová, butylenová, isobuty1enová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová,

2,2-d i methy 1 propy 1 enová, 1 -et-hy 1 propy 1 enová,

1,1-, 1,2- nebo hexy1enová, 1-,

2-, 3- nebo 4- methy1penty1enová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethylbutylenová, 1-ethyl-l-methylpr opy lenová, 1-et.hy 1 -2-methyl propy lenová, 1,1,2nebo 1,2,2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R⁴ znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. Především znamená R⁴ skupinu ethylenovou, propylenovou nebo butylenovou.

Symbol R^s znamená cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentylmethyle1 novou, cyk1ohexylmethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu. Symbol R⁵ znamená také cykloalkyIvou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku. Cykloalkylovou skupinou je například skupina cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová.

Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru, bromu avšak také jodu.

Skupiny symbolu R¹ a R² jsou stejné nebo různé a s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Například jsou na sobě nezávisle stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, skupinu hydroxylovou-, alkylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou, například skupinu propy1enovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethylenůxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinuSymbol R⁷ znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2 , C0NCCH₃)2, CONHCH3 nebo CN.

Všechny skupiny, které se vyskytují více než jednou jsou stejné nebo různé, jsou tedy na sobě nezávislé.

Výrazem antitrombotika se míní tak zvané antikoagulanty a Inhibitory agregace krevních destiček Cinhibitory agregace trombocytů1.

Vynález se zvláště týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jedno antitrombotikum, vápníkový antagonist, prostaglandin nebo derivát prostaglandinu a alespoň jeden derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující slouče7 ) niny dílčích vzorci! Ia až Ie, kde zvlášť, neuvedené symboly nají význam uvedený u obecného vzorce I. přičemž však znamená v obecných vzorcích:

Ia X skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, C0NH₂, CONA₂ , CONHA nebo CN;

Ib R¹ a R²

Ic R¹ a R² R¹ a R²

Id R¹ a R² R¹ a R²

R⁷

A

Hal spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atony uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-0-, skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN:

na sobě nezávisle Η, A, OA nebo Hal, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN:

na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-, skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexyl ovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou R⁷ ;

skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;

) ) ) ) ) ί » > >

le R¹ a R² R¹ a R²

R⁷

A

Hal na sobě nezávisle Η, A, 0A, OH nebo Hal, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-, 'skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexyl ovou, fenylovou nebo feny1methylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou R⁷ ;

skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Vynález se zvláště týká prostředků obsahujících 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamí no)benzothieno[2,3-d]py r im idin-2-y13cyklohexankarboxylovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a antitrombotikum. Kromě volné, kyseliny je výhodná její ethanolaminová sůl.

Výhodnými antitrombotiky jsou antagonisty vitaminu K, heparinové sloučeniny, inhibitory agregace tromboeytů, enzymy, inhibitory faktoru Xa, inhibitory faktoru Vila a jiná antitrombotická činidla.

Výhodné antagonisty vitaminu K se volí ze souboru zahrnujícího dicoumarol, fenindion, warfarin, fenprocoumon, acenocoumarol , ethylbiscoumacetát, clorindion, difenadion a tioclomarol.

Výhodné heparinové sloučeniny se volí ze souboru zahrnujícího heparin, antitrombin III, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, danaparoid, tinzaparin a sulodexid.

Výhodné inhibitory agregace tromboeytů se volí ze souboru zahrnujícího ditazol, cloricromen, picotamid, clopidogrel, ticlopidin, acetylsalicylovou kyselinu, dipyridamol, karbasalát vápenatý, epoprostenol, indobufen, iloprost, abciximab, tirofiban, aloxiprin a intrífiban.

Výhodné enzymy se volí ze souboru zahrnujícího streptokinázu, alteplázu, anistreplázu, urokinázu, fibrinolysin, brinázu, reteplázu a saruplázu.

Výhodnými antitrombotiky jsou dále antagonisty glykoproteinového receptoru krevních destiček ClIb/IIIaj, které inhihují agregaci krevních destiček. Výhodné sloučeniny jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0623615 Bl Cstr. 2) nebo číslo EP O 741133 A2 (str. 2, řádek 2 až str. 4, řádek 561.

Výhodným faktorem Xa a výhodnými ihibitory Vila jsou například

Výhodným faktorem Xa a výhodnými ihibitory Vila jsou například

a) sloučeniny obecného vzorce I

(I) kde znamená

R¹ skupinu -CC=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituována skupinou -COA, -CO-LCCR⁶>2]n-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená

nebo

R² atom H, skupinu A, OR⁶ , NCR⁶ >2 , NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHS02Ar, C00R⁶, CONCR⁶ )2, CONHAr, COR⁶, COAr, SCODnA nebo S(O)nAr,

R³ skupinu A, cykloalkylovou, -[CCR⁶)2lnAr, -[CCR⁶ )2 ln-0-Ar, -[CCR⁶ )231i-Het nebo -CCR⁶ >2 =CCR⁶ )2-Ar,

R⁶ atom H, skupinu A nebo benzylovou,

X chybí nebo znamená skupinu -CO-, -CCR⁶)2-, -CCR⁶Ο2-CCR⁶>2-CCR⁶)2-C0-, -CCR⁶ )2-CCR⁶ >2-CO-, -CCR⁶)=CCR⁶)-CO-, -NR⁶C0 -N<[CCR⁶)21 nCOOR⁶>-CO- nebo -CCCOOR⁶ )R⁶-CC R⁶ )₂-CO-,

Y skupinu -CCR⁶>2-, -SO2-, -CO-, -COO- nebo -C0-NR⁶-,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu naftylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar', OR⁶, NCR⁶>2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2A1'' , C00R⁶ , CONCR⁶ ?2 ,

CONHAr', COR⁶, COAr', SCO>_nA nebo SCO)_nAr.

Ar' skupinu naftylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁶, NCR⁶>2, NO2, CN, Hal, NHCOA, C00R⁶, CONCR⁶ >2, COR⁶ nebo SCO)_nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nenasycený nebo heterocyklický kruhový systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy jako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujíčího Hal, A, Ar', C00R⁶, CN, NCR⁶j₂, NO2, Ar-C0NH-CH₂ a oxyskupinu,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 0, 1 nebo 2 a jej ich sol i, které jsou popsány ve světovém patentovém 99/16751;

spise číslo VO

b) sloučeniny obecného vzorce I

R4

Cl) kde znamená

R¹ skupinu -C<=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-ÍCCR⁵>2]n-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená

HN-ý nebo

CH,

R2 atom H, skupinu A, OR⁵, NCR⁵)₂, N0₂, CN, Hal, NR⁵C0A,

NHCOAr, NHSO2A, NHS0₂Ar, COOR⁵C0NCR⁵)₂, CONHAr, COR⁵, COAr, SCOjxiA nebo SCOlnAr,

R³ R⁵ nebo -CCCR⁵ )₂ ImCOOR⁵

R³ a X spolu dohromady skupinu -CO-N-, za vytváření pětičlen14 něho kruhu,kde znamená R³ C=0 a X znamená C,

R⁴ skupinu A, cykloalkylovou, - E CCR⁵ )2 1 mAr, - ECCR⁵ >2 ]«n~Het nebo -CR⁵=CR⁵Ar,

R⁵ atom H, skupinu A nebo benzyl,

X atom 0, skupinu NR⁵ nebo CH2 ,

Y atom 0, skupinu NR⁵ , NECCR⁵ )23in-Ar, -NECCR⁵)₂1m-Het,

NECCR⁵>21m-C00R⁵ , —N

N[CCR⁵)2]tn-CCN<R⁵)2 , N{ CCR⁵ )2 l_m-C0NR⁵Ar nebo NE CCR⁵ )2 1 _m-C0NAr2 ,

V vazbu, -SO2-, -CO-, -C00- nebo CONR⁵,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenově skupiny jsou popřípadě nahrazeny at-omem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁵=CR⁵- a/nebo 1 až 7 atomfl vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru.

Ar skupinu naftylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst.i tuovaná, disubstituované nebo trisubstituovaná skupinou R¹, A, Ar' , OR⁵, NCR⁵)2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr’, NHSO2A, NHS02Ar', COOR⁵, CONCR⁵>2, CONHAr', COR⁵, COAr', SCOjnA nebo SCO>_nAr,

Ar’ skupinu naftylovou nebo fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubstituované, disubstituované nebo tri15 substituovaná skupinou R¹ , A, OR⁵, N(R⁵>2, NO2, CH, Hal, NHCOA, C00R⁵, CONCR⁵)2, COR⁵, nebo SCO)_nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy jako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, Ar', COOR⁵, CN, NCR⁵)₂, NO2, NHCOA, NHCOAr' a/nebo oxoskupinu,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0,1,2,3 nebo 4, n 0,1 nebo 2 a jej ich sol i, které jsou popsány ve světovém 99/31092:

patentovém spise číslo VO

Cl) kde znamená

R¹, R⁴ na sobě nezávisle skupinu -CC=NH)-NH2, která je popřípadě nonosubstituovaná skupinou -CCA, -CO-[CCR⁶>23n~Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu nebo znamená NH-CC=NH)-NI-I2 - , -CG-N=C(NH2>2, {

HN— nebo {

R²,R³,R⁵ na sobě nezávisle atom H. skupinu A, OR⁶ , NCR⁶)2,

N0₂ , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHS0₂A, NHS0₂Ar, COOR⁶, C0NCR⁶>2, CONHAr, COR⁶, COAr, SCO5nA, SCO>nAr, -OtCCR⁶)2]m-C00R⁶, -ECCR⁶)2]p-COOR⁶, -0ECCR⁶Í21m-CONCR⁶)2 , -ECCR⁶ )23r>-C0NCR⁶ )2 , -O-EC.CR⁶ )₂ 1 m-CONHAr nebo

-ECCR⁶)₂3p-CONHAr,

X skupinu -[CCR⁶)₂]n-, -CR⁶=CR⁶-, - E CCR⁶ >2 1 n~O-,

-0-ECCR⁶)₂)n-, -COO-, -OOC-, -CONR⁶ nebo -NR⁶-C0-,

R⁶ atom H, skupinu A nebo benzyl,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo

1. až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu naftylovou nebo fenylovou, který je nesubstituovana nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar’, OR⁶, OAr' , NCR⁶)2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHS02Ar’, COOR⁶, C0NCR⁶>2, CONHAr', COR⁶, COAr', SCO)nA nebo SCOdnAr',

Ar’ skupinu naftylovou nebo fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubst.i tuovaná skupinou A, OR⁶ , NCR⁶ )2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, C0NCR⁶)2, COR⁶, nebo SCO)_nA,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, η Ο, 1 nebo 2

Ρ 1 nebo 2, a jej ich sol i , které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo VO 99/57096;

d) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R,R¹, na sobě nezávisle atom H, skupinu A, -(CH2)_m-R⁴, -CCH2)m“0A nebo -CCH2)m-Ar,

R³ skupinu Ar,

R⁴ skupinu CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 nebo CC=NH)-NH2,

R⁵ skupinu -CC=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 nebo -CC=O)-N=CCNH2>2 a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituovaná skupinou -COA, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená {,

nebo

R⁶ atom H, skupinu A nebo NH₂ ,

Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, OH, OA, Hal, CN, NO2» CF3, HH₂ , NHA, NA2, pyrrolidin-l-ylovou, piperidin-1-ylovou, benzyloxyskupinou, skupinou SO2NH2 , SO2NHA, SO2NA2, ~<CH2)n-NH₂, -CCH2)n-NHA, -CCH₂)n-NA₂,

-O-CCHa>n-NH₂, -O-CCH_a , -O-<CH₂3n-NA₂, -O-CCH₂ >m-Onebo R⁵,

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

X chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo karbonylovou,

Y chybí nebo znamená skupinu NH, atom kyslíku nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0,1 nebo 2, n 0,1,2 nebo 3 a jej ich sol i, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo Vt3 00/12479;

e) sloučeniny obecného vzorce I

Cl)

O γ^ΝΥοΗζ) -R1 kde znamená

R atom H, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylou se 3 až 6 atomy uhlíku,

R¹ skupinu Ar,

R² skupinu Ar' ,

R³ atom H, skupinu R, R⁴, Hal, CN, COOH, COOA nebo CONH2,

Ar,Ar'vždy na sobě nezávsle skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R, OH, Hal, CN, NO2 , CF3 , HH2, NHR, HR2, pyrrolidin-l-ylovou, piperidin-l-ylovou, benzyloxyskupinou, skupinou SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -CCH₂)n-NH₂, -CCH₂)n-NHR, -CCH₂)n~NR₂,

-0-CCH₂)n-NH₂, -0-CCH₂)_n-NHR, -0-CCH2)n~NR2, R⁴ nebo společně skupinou -0-CCH2)m-0-,

R^-4 skupinu -CC=NH)-NH2, -NH-CC=NH)-NH2 nebo -CC=O)-N=CCNH2 >2 a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou -COR, -COOR, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená {

nebo

HN—

CH₃

A alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, n 0,1,2 nebo 3, p 0 nebo 1, a jejich soli, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/20416;

f) sloučeniny obecného vzorce I

Cl) kde znamená

R	atom H,	nerozvětvenou	nebo
	s 1 až	6 atomy uhlíku	nebo
	uhlíku,
R1	skupinu	Ar,
R2	skupinu	Ar’ ,
R3	atom H,	skupinu R, R4,	Hal ,

rozvětvenou cykloalkylou skupinu alkylovou se 3 až 6 atomy

CN, COOH, COOA nebo C0NH₂,

Ar,Ar'vždy na sobě nezávsle skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R, OH, Hal, CN, N0₂ , CF3, HH2, NHR, HR2, pyrrolidin-l-ylovou, piperidin-l-ylovou, benzyloxyskupinou, skupinou SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -<CH₂>n-NH₂, -<CH₂>n~NHR, -<CH₂>n-NR₂, -O-CCH₂)_n-NH₂,

-0-CCH₂)n-NHR, -0-CCH₂)n~NR₂, R⁴ nebo společně skupinou

-0-(CH₂ )tn-O-, nebo skupinou isochinolinylovou, která je substituovaná skupinou NH₂,

R⁴ skupinu -C<=NH>-NH2 , -NH-CONH>-NH2 nebo -CC=0)-N=C<NH₂ >2 a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou -COR, -COQR, -DH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená

A alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, n O nebo 1, a jejich soli a solváty, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo VO 00/40583:

g) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R¹ , R² vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu Ά, cykloalkyl-[C(R⁷,R^7,)]n nebo ftr-[C(R⁷,R⁷')]n

R³ , R⁴ vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu Ar, Het nebo R⁵, přičemž alespoň jeden ze symbolů R³, R⁴ znamená skupinu R⁵ ,

R⁵ skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a každá z těchto skupin je substituovaná skupinou -C(=NH)-NH₂, která je sama také popřípadě monosubstituovaná skupinou -COA, Sr-[ C<R⁷R⁷ ’ ) ] n^-CO- , COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu -NH-CC=NH)-NH₂, -C0-N=CCNH₂)2,

a které jsou popřípadě přídavně monosubstituované nebo disubstituované skupinou A, Ar*, Het, OR⁶, NR⁶R⁶' , N02 , CN, Hal, NR⁶C0A, NR⁶C0Ar* , NR⁶S02A, NR⁶S02Ar', C00R⁶, C0-NR⁶R⁶', COR⁷, CO-Ar', S02NR⁶R⁶', SCO)_nAr’ nebo SCO)_nA,

R⁶ , R⁶ * vždy na sobě mebo CR⁷R⁷'-Het, nezávisle atom H, skupinu A, CR⁷R⁷’-Ar’

R⁷, R⁷' vždy na sobě nezávisle atom H nebo skupinu A,

X a Y vždy na sobě nezávisle skupinu CCR⁷R⁷')n,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atonem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CH=CH- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazena atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovná, disubstituovná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar', Het, OR⁶ , NR⁶R⁶', N0₂ , CN, Hal, NR⁶C0A,

NR⁶C0Ar* , NR⁶S02A, NR⁶S02Ar', COOR⁶, C0-NR⁶R⁶', C0NR⁶Ar' COR⁷, COAr’ , S02NR⁶R⁶', S(0)nAr' nebo S(0)_nA,

Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tatoskupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovná, disubstituovná nebo trisubstituovná skupinou A, OR⁷, NR⁷R⁷', N02 , CN, Hal, NR⁷COA, NR⁷SO2A, COOR⁷ , C0NR⁷R⁷'2, COR⁷, SO2NR⁷R⁷ nebo SCO)_nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný skupinou A, OR⁷, NR⁷R⁷', N0₂, CN, Hal,

NR⁷C0A, NR⁷S02A, COOR⁷, C0NR⁷R⁷'2> COR⁷, SO₂NR⁷R⁷’, SCOÍnA a/nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η O, 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo VO 00/51989;

1 )

h) sloučeniny obecného vzorce I

Cl) kde znamená

R skupinu -C0-N=CCNH2)₂, -NH-C-C=NH)-NH₂ nebo C-C=NH)-NH_2> která je popřípadě monosubstituována skupinou -OH, -OCOOA, -0C00CCH₂)_nNAA', -COOCCH₂)_nNAA* , -OCOOCCH₂)_m-Het,

-C00CCH₂)m-Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA , COOAr, COOAr' nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu

R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinu Ar, Ar' nebo X,

R³

R³

Ar skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou SCO)_PA, SCO)pNHA, CF3 , COOA, CH₂NHA, CN nebo OA, skupinu -CCHal)₃. -OCC=O)A nebo skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OA, NAA’, N0₂, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', SCO)_PA nebo SCO)_PNAA’,

Ar' skupinu -<CH2)n-Ar.

A,A' vždy na sobě nezávisle atom H, nerozvetvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je substituovaný skupinou A,

X skupinu -CCH2)n-Y.

skupinu COOA nebo

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0 nebo 1, n 1,2,3,4,5 nebo 6, p 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty:

ij sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená skupinu -C0-N=CCNH₂>2, -NH-C-<=NH)-NH₂ nebo C-(=NH)-NH₂, která je popřípadě raonosubstituována skupinou -OH, -OCOOA, -0C00CCH2 )íaNAA' , -COOCCH2 )nNAA* , -OCOO<CH2 )in~Het,

-COOCCH2jm-Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA’-R³, COOA, COSA, COOAr, COOAr' nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo zíiamená skupinu

R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinu Ar, Ar' raebo X,

R²

R³

Ar

skupinu fenylovou, která je raonosubstituovaná skupinou SC0>pA, SCOJpNHA, CF3 , COOA, CH2NHA, CN nebo OA,

A skupinu -CCHal)3, -O(C=O)A nebo {—CH₂

O skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou Á, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', SCO)_PA nebo SCO)_PNAA',

Ar' skupinu -CCH2)n^_Ar,

A,A’ vždy na sobě nezávisle atom H, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo arimatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atom dusíku, kyslíku a/nebo a síry, vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, a je nesubstituovaný nebo je substituovaný skupinou A,

X skupinu -CCH2>n-Y,

Y

Hal m

n p

{ skupinu COOA nebo atom fluoru, chloru, nebo 1,

1, 2, 3, 4, 5 nebo 6

O , .1 nebo 2, bromu nebo jodu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

j) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R¹ ? H, Cl, F, OH, OA, O-(CH₂)_n-Ar, NH₂, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH₂)_n-Ar, CN, CONH_2i CSNH₂, C(=NH)SA, C(=NH)NH₂, C(=NH-OH)-NH₂, C(=NH-O-COA)-NH_2i C(=NH-O-COAr)-NH₂, C(=NH-O-COHet)-NH₂, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH₂, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH₂)_m-Ar,

C(=NH)NH-COO-(CH₂)m-Het, NH-C(=NH)NH₂, . NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH₂)_m-Ar,

nebo

Ν.

R2 , R² * a R²'' vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, CF3 , Cl, F, COA, COOH, COOA, CONHz, CONHA, C0NA₂, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, 0CF₃ , NO2, SO2A, SO2NH2 nebo S0₂ NHA,

R³,R⁴ spolu dohromady skupinu CCH2?p, CO C CBz , C00CCH2>n,

CÓOCH(Á)-, ČOOCH(Ár)-, ČONH(CH₂)_n,

CH₂CH(OR⁷)-(CH₂)n-. CH₂-O-(CH₂)_n, CH₂-S-(CH₂)_n,

CA₂-O-(CH₂)_n, CA₂-S-(CH₂)_n, CHAr-S-(CH₂)_n, (CH₂)₂NHCH₂, (CH₂)₂-N(R⁸)-CH_2i

R⁵ , R^{5 J} , R⁵ ' ’

R⁵''' a r5 ' ' ' ' vždy na sobě nezávisle skupinu CCH2>n-C00H, CCH₂)n-C00-CCH2jn-Ar, Ar, Py nebo R²,

R⁶ skupinu OH, A nebo AR,

R⁷ atom H, skupinu A, Ar nebo Het,

R⁸ atom H, skupinu CCH₂)n~COOH, <CH₂>m-C00A, <CH₂ >m-C00-<CH2 >n-Ar , CCH₂ >rn-COO-CCH2 )_n-Het, CCH₂ )_m-C0NH₂ CCH₂>m-CONHA, CCH₂)_m-C0NA₂, A, COA, S0₂A nebo S0₃Η,

R⁹ atom H, skupinu A nebo benzylovou,

U skupinu CO nebo CH2,

V skupinu NH nebo CO,

V chybí nebo znamená skupinu CO,

X skupinu CH nebo atom N,

V chybí nebo znamená skupinu CH2, CO nebo SO2,

A nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S, skupinou -CH=CH- nebo -CsC- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru.

Rr skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosubsti tuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A CF₃, Hal, OH, OA, OČF3, SO₂A, SO₂NH₂, SO₂NHA,

SO₂NA₂, NH_2i NHA, NA_2i NHCHO, NHCOA, NHCOOA,

NACOOA, NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOH, COOA,

COO-(CH₂)_m-Ar'₁ COO-(CH₂)m-Het, CONH₂, CONHA,

OONA₂, CONHAr', CHO, COA, COAr’, CH₂Ar', (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mNHA, (CH₂)_mNA₂, (CH₂)_mNHCHO, (CH₂)_mNHČOA, (CH₂)_mNHCOOA, (CH₂)_mNHCOO-(CH₂)_rnAr', (CH₂)_mNHCOO-(CH₂)_mHet,

N0₂, CN, CSNH_2i C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH_2i C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)NHCOOAr',

Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁹ , NCR⁹ )2, N02 , CN, Hal, NHCOA, COOR⁹, CONCR⁹)2, COR⁹ nebo SC0)2A,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, ktex*ý obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry, vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, který je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovarrý nebo tetrasubstituovaný skupinou A, CF3 , Hal, OH, OA, OCF3 , SO2A, so₂-(CH₂)_rn-Ár, so₂nh₂, so₂ňhá, so₂na₂, nh₂, nha,

NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂a’

NHSO₂Ar, COOH, COOA, COO-ÍCHzVAň, CONH₂,

CONHA, COA, COAr*, CH₂NH₂, CH₂NHA, CH₂NHCHO,

CH2NHCOA, CHzNHCOOA, NO₂; CN, CSNH₂,

C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH₂, C(=NH)NHOH,

C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' a/nebo oxoskupinu,

Py skupinu 2-. 3- nebo 4-pyridylovou, která je vždy popřípadě monostituovaná nebo polystituovaná A, Hal, CN,

CONHz, CONHA, COOH,’COOA, CH₂NH₂, CH₂NHA, CH₂NHCHO, CH₂NHCOA, CH₂NHCOOA, CH₂OH, CH₂OÁ, CH₂OAr, CH2ÓCOA, NO₂, NH₂, ΝΗΑ,.χ NA₂,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2, m O, 1 nebo 2, p 2, 3 nebo 4, · a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

k) sloučeniny obecného vzorce I

R⁵' Ř5R² kde znamená

R¹ x H, Čí, f76h70A? O-(CH₂)_n-Ar, NH₂, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH₂)_n-Ar, CN, CONH₂, CSNH₂, C(=NH)SA, C(=NH)NH₂, C(=NH-OH)-NH₂,

C(=NH-O-COA)-NH_2l C(=NH-O-COAr)-NH₂, C(=NH-O-COHet)-NH₂, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH₂, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH₂)m-Ar,

C(=NH)NH-COO-(CH₂)_m-Het, NH-C(=NH)NH₂, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH₂)_m-Ar,

R² . R² * a R²'‘ vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, F, COA, COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0NA₂, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, N0₂, S0₂A, SO2NHA nebo SO2NA2,

R³ skupinu A, CCH2>n-Ar nebo CCH2>n-Het,

R⁴ skupinu A nebo

R³,R⁴ spolu dohromady skupinu CCH2>p, <CH₂)nNCR⁸)-<CN

CF3, Cl, CH2NH2, SO2NH2, (CH^CHCNH^CHzJz-, (CH₂)₂-CH(NH-COOA)-(CH₂)₂-, (CH₂)₂-CH(NH-CH₂-COOA)-(CH₂)₂-, (CH₂)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH₂)₂- (CH₂)₂-O-(CH₂)₂, (CH₂)₂-S(O)_m-(CH₂)₂ nebo

R⁷' R⁷ vždy na sobě nezávisle skupinu <CH2)n~CQ0H, <CH2)n-C00R, CCH2 )n-C00-(CH2 >in-Ar, (CH2 )n~COO-CCH2 )_m-Het.

Ar, Py nebo R²,

R⁶ skupinu OH, A nebo AR,

R⁷ , R⁷ ’ , R⁷ ' ’

R⁷ ' * ' a R⁷' ' ' ' vždy na sobě nezávisle skupinu H, Hal, OH,

R⁸ atom H, skupinu A. COOH, COOA, <CH2)n~C00H, CCH2>m~C00A, COO-CCH2)m-Ar, COO-CCH2)_m-Het, CCH2>n-C00-CCH2)_m-Ar,

CCH2 )n-C00-CCH2 )_m-Het, CCH2 >ni-C0NH2 , CCH2 )m~CONHA, <CH2)m-C0NA2, SO2A nebo S0₃H,

R⁹ atom H, skupinu A nebo benzylovou,

II skupinu CO nebo CH2 ,

V skupinu NH nebo CO,

V chybí nebo znamená skupinu CO,

X skupinu CH nebo atom N,

V chybí nebo znamená skupinu CH2, CO nebo SO2,

A nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem 0 nebo S, skupinou -CH=CH- nebo -C=C- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě raonosubst. i tuovaná, disubstituovaná nebo trisubsti tuovaná skupinou A,

CF₃, Hal, OH, 0A, OCF₃, SO₂A, SO₂NH₂, SO₂NHA,

SO₂NA₂, NH₂, NHA, NA_2i NHCHO, NHCOA, NHCOOA,

NACOOA, NHSOzÁ, NHSO₂Ar, COOH, COOA,

COO-(CH₂)m-Ar', C00-(CH₂)_m-Het, CONH₂, CONHA, .

CONA2, C.ONHAr’, CHO, COA, COAr*, CH₂Ar*, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)mNHA, (CH₂)_mNA₂, (CH₂)_mNHCHO, (CH₂)_mNHCOA, (CHzJmNHCQOA, (CH₂)_mNHCOO-(CH2)_mAr', (CH₂)_mNHCOO-(CH₂)_mHet,

NO₂, CN, CSNH₂, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH₂,

C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA^ C(=NH)NHCOOAi^j,

Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁹’, NCR⁹)2, NO2 , CN, Hal, NHCOA, C00R⁹, C0NCR⁹j2, COR⁹ nebo S<0)₂A,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tri nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry, vázaný prostřednictvím atomu je nasubstituovaný nebo je stituovaný, trisubstituovaný skupinou A, CF3 , Hal, OH, dusíku nebo uhlíku, který monosubstltuovaný, disubnebo tetrasubstituovaný

OA, OCF3 , SO₂A,

SO₂-(CH₂)_m-Ar, SO₂NH_2i SO₂NHA, SO₂NA₂, NH₂, NHA, NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOH, COOA, ΟΟΟ^Η^-Αγ*, CONH₂, CONHA, COA, COAr*, CH₂NH₂, CH₂NHA, CH₂NHCHO, CH2NHCOÁ, CH2NHCOOA, N0_2l CN, csnh₂,

C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH₂, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr· a/nebo oxoskupinu,

Py skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, která je vždy nesubstituovaná, raonost i tuovaná nebo polyst. i tuovaná A, Hal, CN C0NH₂, CONHA, COOH, COOA, CH₂NH₂, CH₂NHA, CH₂NHCHO, CH₂ NHCOA, CH₂NHCOOA, CH₂0H, CH₂0A, CH₂0Ar, CH₂0C0A, N0₂ , NH₂, NHA nebo NA₂,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2, m O, 1 nebo 2, p 2,3,4 nebo □, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

1) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R skupinu CN, CH2NH2, -NK-C<=NH>-NH₂, -C0-N=CCNH₂>2, nebo C-C=NH>-NH2. která je popřípadě monosubstituována skupinou Ar' , -OH, -OCOA, -OCOAr, OCOOA, OCOOCCH2)NCA)₂ , -C00CCH2 >nNA2 , -0C00(CH₂ )m“Het, -C00CCH2 >.n-Het,

-C0-CCA)2-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr COAr' nebo běžnou skupinou chránící aminoskupkinu, nebo znamená skupinu

R¹ skupinu R⁴, Ar, Ar' nebo X,

R² skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou SA-, SOA, S0₂A, SONHA, SO2NHA, CF3, COOA, CH₂NHA, CN nebo OA, skupinu CCHal)3, OCOA nebo

0-4 o

R⁴ skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem 0 nebo S a/nebo skupinou -CH=CH- a/nebo přídavně 1 až 7 atorafl vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

A atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku,

A' skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A'

COOA, CONH₂, CONHA’, CONA'2, SA, SOA, SO₂A, so₂nh₂, sOzNHa;· so₂na'2,

Ar' skupinu CCH2jn^-Ar,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku nebo síry, který je nesubstituovaný monosubstituovaný, disubstituovaný nebo tri substituovaný skupinou A_' , 0A’ ,

NH₂, NHA’, NA’2, N0_2i CN, Hal, NHCOA’, NHSO₂A’, COOA, CONHz, CONHA’, ΟΟΝΑ’ζ, COA, SO₂NH₂, SA’, SOA’, SO₂A’ a/nebo oxoskupinu, skupinu CCH2)n~Y>

skupinu COOA nebo

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1, 2, 3, 4. 5 nebo 6, η Ο nebo 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

m) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R skupinu CH2NH2, -C0-N=CCNH₂>2, -NH-C-C=NH)-NH₂ nebo C-C=NH)-NH2. která je popřípadě monosubstituovaná skupinou -OH, -OCOOA, -OCOOCCH2)nNAA’ , -CQOCCH2)nNAA', -OCOOCCH2 )m-Het, -C00CCH2 j«i-Het, -CO-CAA' -R³ ,

-COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr, COOAr' nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu

R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou vou s až 20 atomy uhlíku, lenové skupiny jsou popř nebo síry nebo skupinu Ar, nebo cyklickou skupinu alkylopřičemž jedna nebo dvě methypadě nahrazeny atomem kyslíku Ar' nebo X,

R2 skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou SCQjpA, SCOJpNHA, CF3 , COOA, CH2NHA, CN nebo OA,

R3 skupinu

-CCHal >3 ,

OCC=O)A nebo

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OA, NAA’, N0₂ , CF3, CN, Hal,

NHCOA, COOA, CONAA', S<0)_PA nebo SCOjpNAA',

Ar’ skupinu -<CH₂)_n-Ar,

A atom H, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku,

A' nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 10 atomy uhlíku,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je substituovaný skupinou A,

X skupinu -CCH₂)ii-Y, i

Y skupinu COOA nebo N /

• . A .

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0 nebo 1, n 1,2,3,4,5 nebo 6, p 0,1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

n) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R¹ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá je substi uovaná skupinou -CC=NH)NH2 , která je popřípadě monosubst i tuovaná skupinou -COA, -C0-CCR⁶)2-Ar', COOH, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu Vl-ICtpWI-fi-f/liz. _t a která

je popřípadě substituovaná skupinou -A, -OR⁵,

-NCR⁵ )2, -NO2, CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵COAr*, -NR⁵S02A, NR⁵S02Ar', COOR⁵, -C0NCR⁵)₂, -CONR⁵Ar', -COR⁶, -COAr’ nebo SCO)nA,

R² skupinu -NCR⁵>2, -NR⁵COA,

-NR⁵COAr, -NR⁵COOR⁵,

R³ a

R⁴ vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu -A, -OR⁵, -NCR⁵>2, -NO2 , CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵COAr* , -NR⁵S02A, NR⁵SO2Ar' , COOR⁵, -C0NCR⁵)₂, -CONR⁵Ar', -COR⁶, -COAr', SOAr', nebo SCO)nA,

R⁵ atom H, skupinu A, -C(R⁶R⁷)Ar’ nebo CCR⁶R⁷)Het,

R⁶ a

R⁷ vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu -A, nebo CCH2)i-Ar'

R⁸ atom H nebo skupinu A,

X atom -0-, skupinu -NR⁵ , -CONR⁵, -NCS02Ar)- nebo -N(SQ2Het)

W skupinu -CCR⁶R⁷>n~, -0CR⁶R⁷-, 1,3-fenylenovou, 1,3-fenylen-CCR⁶>2, 1,4-fenylenovou nebo 1,4-fenylen-CCR⁶)2,

V skupinu <CCR⁶)2)mA skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S nebo skupinou -CH=CH- a přídavně 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar’, Het, -OR⁵, -NCR⁵>2, -NO2, CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵COAr, -NR⁵S02A, NR⁵S02Ar’ , COOR⁵, -C0N(R⁵>2, -CONR⁵Ar’, -COR⁶, -COAr’ nebo SCO)_nA,

Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, -OR⁶, -NCR⁶)2, -NO2, CN, Hal, -ŇR⁶C0A, -NR⁶S02A, COOR⁶, -C0NCR⁶)2, -COR⁶, -SO2NR⁶ nebo SCO)nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný, skupinou A, -OR⁶, -NCR⁶)₂, -N0₂ , CN, Hal,

-NR⁶C0A, -NR⁶S02A, C00R⁶, -C0NCR⁶)2, -COR⁶, -SO2NR⁶ nebo

SC0)nA nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, m O nebo 1, η 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

o) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R¹ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá je substi uovaná skupinou -C<=NH)NH2, která je popřípadě monosubst i tuovaná skupinou -COA, -CO-CCCR⁷ )2 lii-Ar' , COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu -NHCC=NH)-NH₂, -C0N=CCNH₂)2

a která je popřípadě substituovaná skupinou -A, -OR⁵ , -NCR⁵)2, -NO2, CN, Hal, -NR⁵C0A, -NR⁵C0Ar‘, -NR⁵S0₂A,

NR⁵S02Ar', COOR⁵, -CONCR⁵)2, -COR⁷, -COAr' nebo SCO)na,

R² skupinu SCO)nA, CF³ , -COOR⁷ nebo OA,

R³ a

R⁴ vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu -A, -OR⁵ , -NCR⁵ >2, -NO2, CN, Hal, -NR⁵C0A, -NR⁵C0Ar* , -NR⁵S02A, NR⁵S02Ar’, COOR⁵, -CONCR⁵)2, -CONR⁵Ar', -COR⁷, -COAr' nebo SCO)nfl,

R⁵ a

R⁶ vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu A, -[CCR⁷R⁸)lnAr’ nebo [CCR⁷R⁸ )]_nHet,

R⁷ a

R⁸ vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu -A,

V skupinu -[CCR⁵R⁶)1mCONR⁵[CCR⁵R⁶]1 i - nebo -0CCR⁵R⁶ 7CONR⁵ [CCR⁵R⁶ 11 iA skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem 0 nebo S nebo skupinou -CH=CH- a přídavně 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná, disubst i tuovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar', Het, -OR⁵, -NCR⁵>2, -NO2 , CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵C0Ar, -NR⁵S02A, NR⁵S02Ar', COOR⁵, -CONCR⁵)2, -C0NR⁵Ar', -COR⁷, -COAr', SO2NR⁵, SCOlnAr* nebo SCO)_nA,

Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, -OR⁷, -NCR⁷>2, -NO2, CN, Hal, -NR⁷COA, -NR⁷S02A, COOR⁷, -C0NCR⁷)₂, -COR⁷, -SO2NR⁷ nebo SCOlnA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyk1 ický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubst i tuovaný, skupinou A, -OR⁷, -NCR⁷>2, -NO2, CN, Hal, -NR⁷COA, -NR⁷SO2ň, COOR⁷, -C0NCR⁷)2, -COR⁷, -SO2NR⁷ nebo SCÓ)nA nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

0 nebo 1, m 1 nebo 2, n 0,1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

p) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená ^Rl is H, Cl, F, OH, OA, O-(CH₂)_n-Ar, NH₂, NHCOA, NHCQOA, NH-(CH₂)_n-Ar, CN, CONH₂, CSNH₂, C[NH]SA, C[NH]NH₂, C[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA, C[NH]NOCOA, C[NH]NOCOAr, C[NH]OA, C[NH]NHNH₂, C[NH]NHNHA, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA C[NH]NHCOO-(CH₂)m-Ar, C[NH]NHCOO-(CH₂)_m-Het, NH.C[NH]NH₂, NHC[NH]NHCOOA, NHC[NH]NHCOO-(CH₂)_m-Ar_z , QÍ,

R² atom vodíku nebo jednu nebo několik skupin A, CF3 , Br,

Cl, F, COA, COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0NA₂, CH₂NH₂,

R³ “is H, COH, COA, COCF₃, COOA/ S0₂A :

R⁴ is H, A,-(CH₂)n-Ar,-(CH₂)n-Het,-(CH₂)m-COOR⁷,

-(CH₂)_m-CONHR⁷, -(CH₂)_n -S(O)_mA, -(CH₂)_O-NH₂,

-(GH₂)o-NHCOOA, -(CH₂)_o-NHCOA, -(CH₂)₀-NHAr,

-(CH₂)₀-NHC[NH]NH₂, -(CH₂)o-(C[A]OH)-A, -(CH₂)o-OH,

-(CH₂)_o-OA, -(CH₂)₀-ÓAr, -(CH₂)_o-OH6t, -(CH₂)o“OCOOA,

-(CH₂)o-OCOA, -(CH₂)o-OCOAr, Ar, . Het,

R⁵ is -(CH₂)_n-COOH, -(CH₂)_n-COOA, -(CH₂)_n-COO(CH₂)_nAr,

Ar, Py, - R²,

R⁶ skupinu OH, A nebo Ar,

R⁷ atom H, skupinu A, Ar nebo Het,

TJ skupinu CO nebo CH2,

V skupinu NH, CO nebo atom 0,

V vazbu nebo znamená skupinu CO,

X skupinu CH nebo atom N,

V vazbu nebo znamená skupinu CH2, CO nebo SO2, η 1 nebo 2, m 0,1 nebo 2, o 1, 2, 3, 4 nebo 5, p 2, 3 nebo 4,

A nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S, skupinoví

-CH=CH- nebo -C=C- a přídavně í až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A,

CF₃, Hal, OA, OCFs, SO₂A, SO2NH2, SO₂NHA, SO₂NA₂,

NH₂, NHA, NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA,

NACOOA, NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOH, COOA,

COO-(CH₂)_m-Ar, COO-(CH₂)_m-Het CONH₂, CONHA,

CONA₂, CONHAr, COA, COAr, CH₂Ar, -(CH₂)_m-NH₂,

-(CH₂)m-NHA, -(CH₂)_m-NA₂, -(CH₂)_m-NHCHO,

-(CH₂)m-NHCOA, -(CH₂)_m-NHCOOA -(CH₂)m-NHCOO-(CH₂)_mAr,

-(CH₂)_m-NHCOO-(CH₂)m-Het, -(CH₂)m-Hal, -(CH₂)_m-Het,

N0₂, CN, CSNH₂, C[NH]SA, C[NH]OA, ΟΛΚΙΜΗ;,,

C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA,, C[NH]NHCOOAr,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry, vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný, trisubstituovaný nebo tetrasubstituovaný skupinou A, CF3, Hal, OH, OA, SO2A,

SO₂-(CH₂)_rn-Ar, SO₂NH₂, ŠO₂NHA, SO₂NA_2i NH_2i NHA,

NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHSO₂A, NHSO₂Ar,

COOH, COOA, COO-[CH₂]_m-Ar, CONH_2l CONHA, COA,

COAr, CH₂NH₂, CH₂NHA, CH₂NHCHO, CH₂NHCOA,

CH₂NHCOOA, N0₂, CN, CSNH₂, C[NH]SA, C[NH]OA,

C[NH]NH₂,.C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA,

C[NH]NHCOOAria/nebo oxoskupinu,

Py skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, která je vždy nesubstituovaná, monostituovaná nebo polystituovaná A, Hal, CN, CONH2. CONHA, COOH, COOA, CH₂NH₂, CH₂NHA, CH₂NHCHO,

CH₂NHCOA, CH2NHCOOA, CH₂OH, CH₂0A, CH₂OAr,CH₂0C0A, NO₂ , NH₂, NHA nebo NA₂,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

qj sloučeniny obecného vzorce I kde znamená

R¹ skupinu -<CH₂>_n-NH₂, -C0N=CCNH₂)₂, -NH-C-C=NH)-NH₂ nebo C-C=NHj-NH₂, která je nesubstituované nebo je monosubstituovaná skupinou -OH, -OCOOA, -0C00CCH₂>nNCA)₂, -0C00CCH₂jm-Het, -CO-CCAj₂-R⁵, COOA, COSA, COOAr, COOAr’ nebo skupinou

nebo

N-0

R² atom vodíku nebo skupinu COOA,

R³ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinu Ar, Ar', X nebo Hal,

R⁴ skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou SCO)rA, S<05rNHA, CF₃ , COOA, CH₂NHA, CN nebo OA,

G°

R⁵ skupinu -CCHal)3, -OCC=Q)A nebo

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituované nebo trisubstituovaná skupinou A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3 , CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, C0NA₂, SCO>_nA, SC0)nNH₂, SCO)_nNHA, nebo S(0)_nNA₂,

Ar' skupinu -<CH2 )n.-Ar,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je substituovaný skupinou A,

A atom H, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku,

X skupinu -CCH2)n~Y, skupinu COOA nebo

/

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, k 0,1 nebo 2,

0,1,2,3 nebo 4, m 0 nebo 1, n 1,2,3,4,5 nebo 6, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

Cl)

-D=E skupinu

-n=ccnh₂)nebo

-CCNH₂)=N-,

R¹,R² vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OR⁶ , NCR⁶)2, NO2 , CN, Hal, NR⁶CQA, NR⁶COAr’ , MR⁶SQ2A, NR⁶S02Ar' , COOR⁶, C0NCR⁶)₂, CQNR⁶Ar'„. COR⁷, COAr’ nebo SCO)nA,

R³ skupinu S0CNR⁶)₂, SCO)_nA, CF₃ , COOR⁶, OA nebo CN,

R⁴ , R⁵ vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OR⁶ , NCR⁶)2, N02, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr*, NR⁶S02A,

NR⁶S02Ar' , COOR⁶, CONCR⁶ )2 , CONR⁶Ar', COR⁷, COftr' nebo SCO)_nA,

R⁶ atom H, skupinu A, -[CCR⁷)2]nAr' nebo CCCR⁷)2lnHet,

R⁷ atom H nebo skupinu A,

V skupinu -CONR⁶CCR⁶)2CONR⁶[CCR⁶)2]i,

-NR⁶CCR⁶ )2C0NR⁶ [CCR⁶ )2] i , -[CCR⁶ )2 Itn-CONR⁶ [CCR⁶ )2j i nebo -0CCR⁶ )2CONR⁶ [CCR⁶ )21 i~,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve ktex”é jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem 0 nebo S nebo skupinou -CH=CH- a přídavně 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar’, Het, -OR⁶, -N(R⁶}2, -NO2 , CN, Hal, -NR⁶C0A, -NR⁶C0Ar', -NR⁶S02A, NR⁶S0₂Ar', COOR⁶, -C0N<R⁶)2, -C0NR⁶Ar' , -COR⁷, -COAr', SO2NR⁶ , SCOjiiAr' nebo SCOÍnA,

Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, -OR⁷, -NCR⁷>2, -NO2, CN, Hal, -NR⁷COA, -NR⁷S02A, COOR⁷, -C0NCR⁷)₂, -COR⁷, -SO2NR⁷ nebo SCO>nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný, skupinou A, -OR⁷, -NCR⁷)2, -NO2, CN, Hal, -NR⁷C0A, -NR⁷S02A, COOR⁷, -CONCR⁷j2, -COR⁷, -SO₂NR⁷ nebo SCOJnA nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

0 nebo 1, π 1 nebo 2, n 0,1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

sloučeniny obecného vzorce I »

kde znamená

D skupinu fenylovou nebo pyridy1ovou, která je nesubstituovaná nebo je polysubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -OR² , -NCR²)2, -N02 , CN, COOR² nebo C0NCR²)2,

R¹ atom H, skupinu Ar,' Het, cykloalkylovou nebo A, které jsou popřípadě substituované skupinou -OR², -SR², -NCR² )2 , Ar, Het, cykloalkylovou, CN, COOR² nebo C0NCR²)2,

R² atom H nebo skupinu A,

E skupinu fenylenovou popřípadě monosubstit-uovanou nebo polysubstituovanou atomem Hal, skupinou A, -OR², -NCR²)2, -NO2, CN, COOR² nebo C0NCR²>2, nebo znamená skupinu piperidin-1,4-diylovou,

V skupinu Ar, Het nebo -NCR²)2 a pokud znamená E skupinu pi peridin-1,4-diylovou, znamená skupinu R² nebo cykloalkylovou ,

X skupinu NH nebo atom O,

A nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S a/nebo skupinou -CH=CHa/nebo přídavně 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy f1uoru, ) ) ) )

Ar skupinu fenylovou popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -OR², -N(R²)2, -N02, CN, COOR², C0N(R²)2, NR²C0A,

NR²S02A, COR², SO2NR², S0₃H nebo S(O)_mA,

Het monocyklický· nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubsti tuovaný nebo trisubstituovaný atomem Hal, skupinou A, -OR², -N(R²)2, -NOS·, CN, COOR², C0N(R²)2, NR²COA,

NR²S02A, COR², S02NR², SO3H, S(O)_mA nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O, 1 nebo 2, n O nebo 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Jinými výhodnými inhibitory faktoru Xa jsou například sloučeniny popsané v následujících dokumentech:

a)	WO	97/30971,	str	4,	řádek 5 až	str. 13,	řádek 19:
b)	EP	O	921116	Al,	str.	2, řádek 1	až řádek	51:
c)	EP	0	540051	B1	str.	2, řádek 41	až str.	3, řádek 14:
d)	EP	O	798295	Al,	str.	69, řádek 1O až str,	. 71, řádek 53

Jiné výhodné sloučeniny jsou vybrány ze souboru zahrnujícího defibrotid, desirudin a lepirudin.

Vynález se zvláště týká prostředků, které obsahují 4-14- ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-dlpyrim idin-2-yl]cyklohexankarboxylovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový anta51 , i > , > > ) )

Ϊ))Ί) ' > ) > > ¹ gonist. Kromě volné kyseliny je výhodná také její ethanolaminová sůl.

Přednost se dává vápníkovým antagonistúm ze souboru zahrnujícího selektivní a neselektivní vápníkové antagonisty.

Přednost se dává selektivním vápníkovým antagonistúm ze souboru zahrnujícího deriváty dihydropyri dinu, deriváty fenylalkylaminu, deriváty benzothiazepinu a jiné selektivní vápníkové antagonisty.

Deriváty dihydropyridihu se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího amlodipin, felodipin, isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nizoldipin, nitrendipin, lacidipin, nilvadipin, manidipin, barnidipin, a lercanidipin.

Deriváty fenylalkylaminu se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího verapamil a gallopamil.

Derivátem benzothiazepinu je s výhodou diltiazem.

Jiným selektivním vápníkovým antagonistem je s výhodou mibefrádi 1.

Neselektivní vápníkové antagonisty se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího fendilin, bepridil, lidoflazin a perhexi1 in.

Vynález se zvláště týká prostředků, které obsahují 4-[4- ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienot2, 3-d]pyrimidin2-yl]cyklohexamkarboxylovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu. Kromě volné kysel iny je výhodná také její ethanolaminová sůl.

Výhodné jsou prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu ze souboru zahrnujícího PGEo, PGAi, PGBi, PGFioí, PGA2, PGB2, 19-hydroxy-PGA1, 19-hydroxy-PGB1, 19-hydroxy-PGA2, 19-hydroxy-PGB2, PGE3, PGF3CÍ, alprostadil CPGEi), dinoprost (PGF2), dinoproston (PGE2), natriumepoprostenol (PGI2; natriumprostacyklin), gemeprost, iloprost, latanoprost, misoprostol, sulproston, carboprost thromethamin, dinoprost thromethamin, lipoprost, metenoprost a tiaprost.

Obzvláště výhodné jsou prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu ze souboru zahrnujícího alprostadil (PGEi), dinoprost (PGF2), dinoproston (PGE3), natriumepoprostenol (PGI2J -natr iumprostacykl i η) , gemeprost,- iloprost, latanoprost, misoprostol, sulproston, carboprost thromethamin, dinoprost thromethamin, lipoprost, metenoprost a tiaprost.

Především výhodnými prostag-landiny nebo deriváty prostaglahdinu jsou PGEi nebo prostacyklin, nejvýhodněji prostacyklin.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě námých, zde blíže nepop i sovaných var i ant.

Ve sloučeninách obecného-vzorce II nebo III mají R¹, R², R³, R⁴, X a n uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 a53 torny uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyl oxyskupi nu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.

Výchozí látky-se -popřípadě mohou také vytvářet in sítu, to znamená, že se z reakční směsi neizolujί, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také nožné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce TIa III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se-mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například z thiofenových derivátů a z esterů alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988) reakcí s oxychloridem fosforečným.

Hydroxypyrimidiny se připravují buď dehydrogenaci odpovídajících derivátů tetrahydrobenzothienopyrimidinu nebo cykližací derivátů 2-aminobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny za použití aldehydů nebo nitrilů, což je běžné pro přípravu derivátů pyrimidinu (například Houben Weyl E9b/2).

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalic54 kého kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako di ethy let her,: diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrroli don, dimethylformamid (DMF); ni t-ri ly-jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroB furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě O až 1OO C. Karboxylové kyseliny se mohou převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny například použitím thionylchloridu a získané chloridy se mohou převádět na karboxamidy. Eliminací vody se z nich o sobě známým způsobem získají karbonitrily.

Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl za použití zásady, například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštěd55 le, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.

Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.

Na druhé straně zásada-obecného“vzorce J se může kyselinou převádět na příslušnou adifiní sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, glukonová, askorbová, nikotinová, jablečná, citrónová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensul f onová, p- tol uensul f onová, naf tal enmonosul fonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátú, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahu56 jících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno antitrombotikum, alespoň jeden vápníkový antagonist, prostaglandin nebo derivát prostaglandinu a alespoň jeden excipient a/nebo alespoň jednu pomocnou 1átku.

Farmaceutické prostředky se vyrábějí zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se účinná látka převádí na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo pomocnou látkou.

Těchto prostředků podle vynálezu-se může používat jakožto léčiv v humánn í a ve veter i nárn í médie i-ně. -Jakožto nos i če př i cházegí v úvahu anorganické nebo-organické látky, které jsou vhodné pro enterálni (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda_r rošt 1-inné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použiti se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty; pro topické použiti masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilízovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, -soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Mohou se podávat také jako nosní spreje.

- 57 Sloučenin podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 fflg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotí ivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří všeobecném zdravotním stavu, pohlaví cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění, Výhodné je orální podávání na tělesné hmotnosti, stravě, na okamžiku a

Vynález se také týká použití farmaceutických prostředků pro přípravu medikamentů k ošetřování angíny, .vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárníhotlaku,selhánízpůsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextřokardiální. nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod -srdečními cévami, jperi f erálnich vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, -alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.

Vynález se také týká zvláště použití farmaceutických prostředků pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením-srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiálηí nedostatečnosti,

Složky nového farmaceutického prostředku.se podávají v kombinaci. Mohou se však podávat také v tutéž dobu nebo postupně.

s výhodou jednotíivě

Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balen í (a) účinného množství ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzzlamino)ben2othieno[2,3-dlpyrimidin-2-ylIcyklohexankarboxylové kyseliny a (b) účinného množství antitrombotika.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny a antitrombotika v rozpuštěném nebo v lyofilizovaném stavu. ... _

Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení _______ (a) účinného množství ethanolaminové soli 4-[ 4-( 3-chlor-4-methoxybenzylami no)benzothi eno[2,3-dlpyri midin-2-yl3 cyklohexankarboxyl ové kyseliny a (b) účinného množství vápníkového antagonitu.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanolaminové soli 4-[4-( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-yl1cyklohexankarboxylové kyseliny a vápníkového antagonit v rozpuštěném nebo v lyofilizovaném stavu.

Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)benzoth i eno[2,3-d]pyr imidín-2-yl]cyk1ohexankarboxylové kyseliny a (b) účinného množství prostaglandinu nebo derivátu přostaglandinu.

) >

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny a prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu v rozpuštěném nebo v lyofi 1isovanén stavu.

Vynález se dále týká použití ethanolaminové soli 4-(4-(3-ch1or- 4-methoxybenzy1am ino)benzoth i eno[2,3-dlpyr imidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny pro výrobu medikamentu pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární. nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a dextrokardiální nedostatečnosti.

Vynález se dále týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát .prostaglandinu pro výrobu medikamentu pro orální podání pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a dextrokardiální nedostatečnosti.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz “zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.

i 1

Hmotová spektrometrie (MS)^: El (elektronový ráz-ionizace) M⁺ FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+ ......

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methyl-3-(4-chlorbenzothi eno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)propionát [připravítelný cyklizací methyl-2-ámino-5,6,7,8-tetrahydrobezothiofen-3-karboxylátú za použití methyl-3-k’yanópropionátu, dehydrogenací použitím síry a následnou chldračí za použití systému oxychlorid fosforečn/dimethylamin] a3-chlor-4-methóxybenzylamin (A) v N-methylpyrrolidónu se míchá pět hodin o

při teplotě 110 C. Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem za získání methyl-3-[4-( 3-chlor-4-methoxybenzyl amino) benzothieno[2,3-d]pyri midin-2-yl)propionátu v podobě bezbarvého oleje.

Obdobnou reakcí A“ s methyl-2-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)acetátem se získá methyl-2-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoí 2,3-d] pyrimidin-2-yl]acetát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-3-( 4-chlorbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methyl-3-(4-(3, 4-methylendioxybenzylamino)benzothienoí 2,3-d] pyrimidi n-2-yl)propionát.

Obdobnou reakcí “A »

s methyl - 4-(4-chlorbenzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methyl -4-E4-( 3-chl or-4-methoxybenzylaraino) benzothienoE 2, 3-d]pyřimidin-2-yl)butyrát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-4- ( 4-chlorbenzothieno[2,3-d]pyrimi din-2-yl)butyrátem Se získá methyl-4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothienoE 2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrát.

Obdobnou reakcí A“ s methyl-5-(4-chlorbenzothienóE2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methyl-5-[4-(3-chlor-4-raethoxybenzylamino)benzothienoE2,3-d]pyrim idi n-2-yl)valerát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-5-( 4-chlorbenzothienoE2,3-d]pyrimi din-2-yl>valerátem se získá methyl-5-E4-(3,4-methylendioxybenzylaminolbenzothienoE2,3-d] pyrimidin-2-yl)valerát.

Obdobnou reakcí “A” s methyl-7-(4-chlorbenzothienóE2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl-7-E4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoE2,3-d] pyrimidin-2-yl)heptanoát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-7-(4-chlorbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátem se získá methyl -7-(4-(3, 4-methylendioxybenzylamino)benzothieno(2, 3-dl pyrimidin-2-yl)heptanoát.

Obdobnou reakcí A s methyl-2- [4-< 4-chlorbenzothieno(2,3-dlpyrimidin-2-yl)cyklohexyl -1-yllacetátem se ziská methyl - 2-(4-(4-( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno(2,3-d]pyrimidi n-2-yl]cyklohexyl- 1-yl)acetát.

Obdobnou reakcí 3, 4-methylendioxybenzylaminu s-methyl -2-(4-(4-chlorbenzothieno(2, 3-d]pyrimidin-2-yl)cyklo- hexyl- 1-yllacetátem se získá methyl - 2-(4-(4-(3, 4-methylend i oxybenzy1am ino)benzothi eno(2,3-d]pyrimidi n-2-yl1cyklohexyl-1-yl}acetát.

Obdobnou reakcí benzylaminu š methyl-3-(4-chlorbenzothieno[2, 3-dlpyrimidin-2-yl)propionátem se získá methyl-3-(4-benzylaminobenzothienó(2, 3-dlpyrimidin-2-yl]propionát;

s methyl-4-( 4-chlorbenzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methyl-4-(4-benzylaminobenzothieno(2, 3-dlpyrimidin-2-ylIbutyrát;

s methyl-5-(4-chlorbenzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátem se z i ská methyl-5-(4-benzylaminobenzothieno[2, 3-dlpyrimidin-2-yl]valerát.

Obdobnou reakcí A s .methyl -4-( 4-chlorbenzothi.enoE2, 3-d] pyr i midi n-2-yl) cykl ohexankarboxylátem se získá methyl-4-E 4-( 3-chlor-4-methoxybenzy1amino)benzothienoE 2,3-d] pyr imidin-2-yl]cyk1ohexankarboxy1át;

reakce 3, 4-methylendioxybenzylaminu poskytuje methyl-4-E4-C3, 4-methylendioxybenzy1amino)benzothienoE2,3-dl pyr imidin-2-yl]cyk1ohexankarboxy1át.

Příklad 2

Methyl-3-E4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-ylIpropionát se rozpustí v ethylenglykolmonome thy 1 etheru, přidá se 32% roztok hydroxidu sodného a směs se míchá pět hodin při teplotě 110 C. Po přidání 20% kysliny chlorovodíkové se směs extrahuje dichlormethanem. Přidáním petroletheru se získá 3-E4-(3-chlor-4-methoxybensylamino)benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-ylIpropionová kyselina o teplotě tání 218 °C.

Vysráěené krystaly se rozpustí v isopropanolu a přidá se ethanolmin. Vykrystalováním se získá ethanolaminová sůl 3-E4-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoE2, 3-d]pyrimidin-2 -yl]propionové kyseliny.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

kysel ina 4-E4- ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylImáselná o teplotě tání 225 °C, a ethaβ nolaminová sůl o teplotě tání 150 C;

kysel ina 5-E4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová, o teplotě tání 210 C, ethaO nolaminová sůl o teplotě tání 141 C;

hydrochlorid kyseliny 4-E4-(3,4-methylendioxybenzylamino)64 benzothienoC2,3-d]pyrimidin-2-ylImáselné o teplotě tání 245 C;

Obdobně se získaj í 2 esterů uvedených v příkladu 1 následující karboxylové kyseliny:

2-[4- ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoC2, 3-d]pyrimidin2- yl ]octová,

3- [4- ( 3, 4-methylend i oxybenzy1am i no)benzothienoC 2, 3-d]pyr imidin2-yl]propionová,

5-E4-(3, 4-methylendioxybenzylamino)benzothienoC2, 3-d]pyriraídin2-yl]valerová,

7-C4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoC2, 3-d]pyrimidin2-yl]heptanová, „ - .

7-[4-(3,4-methylendi oxybenzylamino)benzothienoC 2, 3-d]pyrimidin2-yl]heptanová,

2-Í4-C4- ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoC 2, 3-d]pyri midin-2-yl]cyklohexyl- 1-ylJoctová,

2- Í4-C4-Í3,4-methylendioxybenzylamino)benzothienoC 2,3-d] pyri m idin-2-yl]cyklohexyl-1-yl)octová,

3- (4-benzylami nobenzothienoC 2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionová,

4- (4-benzylaminobenzothienoC2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselná,

5- (4-benzylaminobenzothi enoC 2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerová, ethanolaminová sůl kyseliny 4-C4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzoth i enoC 2, 3-d]pyr imidin-2-yllcyklohexankarboxy1ové o teplotě tání 167 'c, ethanolaminová sůl kyseliny 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylam i no)benzothi eno[2, 3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexankarboxy1ové o teplotě tání 143 ’c.

Příklad 3

Směs 1,5 g methyl-4-(4-chlorbenzothieno[2,3-d3pyrimidin-2-yl)fenylkarboxylátu (B), připraveného dehydrogenaci odpovídajícího derivátu 5,6,7,8-tetrahydrobenzthieno[2, 3-d3pyrimidinu sírou, následnou chlorací systémem oxycblorid fosforečný/ dimethylamin a 1,5 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu ve 20 ml N-methylpyrrolidonu se udržuje čtyři hodiny na teplotě 110 *C, Po vychladnutí se směs zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 2,6 g methyl-4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)[13benzothieno[2,3-d3pyrimidin-2-yllbenzoátu o teplotě tání 203 až 204 C.

Obdobně jako podle příkladu 2 poskytuje 1,2 g esteru 1,0 g ethanolaminové soli kyseliny 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino) I1]benzothieno[2,3-d3pyrimidin-2-yl3benzoové o teplotě tání 189 až 190 °C.

Obdobně jako podle příkladu 1 poskytuje B a 3,4-methylendioxybenzylamin methyl-4-[4-C3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno[2,3-d3pyrimidin-2-yl3benzoát a hydrolýzou esteru se získá sodná sůl 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)[1IbenzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yllbenzoové kyseliny o teplotě tání vyšší než 260 “c.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

ethanolaminová sůl kyseliny 4-t 4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)[1lbenzothienoC2,3-d3pyrimidin-2-yl]fenyloctové o teplotě tání 130 °C a ethanolaminová sůl kyseliny 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylami 66 no)[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl3fenyloctové o teplotě tání 202 °C.

Příklad 4

Míchá se 1 ekvivalent kyseliny 3-C4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-ylIpropionové a 1,2 ekvivalenty thionylchloridu dvě hodiny v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3-i4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienot2, 3-dlpyrimidin-2-yl)propionylchlorid. Produkt se převede do vodného amoniaku, směs se míchá jednu hodinu a po obvyklém zpracování se získá 3-14-(3-chlor-4-methoxybe nzy 1amino)benzoth i eno í 2,3-d3pyr i midin-2-yl)prop i onam i d.

Příklad 5

Rozpustí se 1 ekvivalent dimethylformámidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu v acetonitrilu při teplotě O °C. Přidá se 1 ekvivalent 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2, 3-dl pyrimi din-2-yl)propionamidu. Reakční směs se míchá po dobu další jedné hodiny. Obvyklým zpracováním se získá 3-Í4-Í3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoí2, 3-d]pyrimidin-2-yl ) propioni tri 1.

Příklad 6

Reakcí odpovídajících chlorpyrimidinových derivátu se 3,4-ethylendioxybenzy1aminem obdobně jako podle příkladu 1, 2 a 3 se získají následující karboxylové kyseliny:

4-Í4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-ylImáselná,

3-Í4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno[2, 3-dlpyrimidin-2-ylIpropionová,

- 67 5-[4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothienot2, 3-d]pyrimidin-2-yl]valerová,

7-E4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothienoE2, 3-d]pyrimidi n-2-yl]heptanová,

2-<4-E4-( 3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothienoC2, 3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl)octová,

4-E4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothienoE 2, 3-d]pyrimidi n-2-yl]cyklohexankarboxylová,

4-C4-(3,4-ethylendioxybenzylam ino)[1]benzothienot2, 3-d]pyrimidin-2-yllbenzoová o teplotě tání 220 aš 230 °C (za rozkladu), ethanolaminová sůl kyseliny 4-[4-(3,4-ethylendioxybenzy1ami no) [l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)benzoové o teplotě tání 252 β

C.

4-C4-(3,4-ethylendioxybenzylam ino)[1]benzothieno[2,3-d]pyrimi din-2-yl]fenyloctová,

Reakcí se 3,4-dichlorbenzylaminem se získají následující sloučeniny:

kyselina 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothienoE2,3-d]pyri midin-2-yl)máselná, kyselina 3-[4-(3,4-di chlorbenzylami no)benzothienot2,3-d] pyr i midin-2-yl]propionová, ethanolaminová sůl kyseliny 5-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové o teplotě tání 160°C, kyselina 7-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothienoE2, 3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová, kyselina 2-(4-E4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothienoE2,3-d3pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl1octová, kyselina 4-E4-(3, 4-dichlorbenzylamino)benzothíenoE2, 3-d]pyrimidin-2-yl]cyk1ohexankarboxy1ová, kyselina 4-14-(3,4-dichlorbenzylamino)Ε11benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yllbenzoová, kyselina 4-E4-(3,4-dichlorbenzylamino)Ε1lbenzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenyloctová.

Obdobně reakcí se 3-chlor-4-ethoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny: ' kyselina 4-E4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-ylImáselná, kyselina 3-E 4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothienoE 2,3-d] pyrimidin-2-yl]propi onová;

kyselina 5-E4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothienoE2,3-d] pyrimidin-2-yl1valerová, kyselina 7-E4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-ylIheptanová, kyselina 2-(4-E4-(3-chlor-4-ethoxybenzylami no)benzothi enoE2,3-d]pyrimidin-2-ylIcyklohexyl- 1-ylloctová, kyselina 4-E4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothienoE2,3-d] pyr imidin-2-yllcyk1ohexankarboxy1ová, kyselina 4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)C1]benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yllbenzoová o teplotě tání 185 aš 187 C, kyselina 4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)[1Ibenzothieno[2, 3-dl pyr i in i din-2-yl 1 fenyl octová,

Obdobně reakcí se 3-chlor-4-isopropoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny:

kyselina 4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylImáselná, kyselina 3-[ 4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová:

ethanolaminová sůl kyseliny 5-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylIvalerové o teplotě tání 130 *.C, kyselina 7-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová, kyselina 2-{4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl)octová, kyše1 i na 4-[4-(3-chlor-4-i sopropoxybenzylami no)benzothi eno[2,3-d]pyr imidi n-2-yl]cyklohexankarboxy1ová, kyselina 4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)[1Ibenzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yllbenzoová o teplotě tání 240 aš 241 C, kyselina 4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)[1Ibenzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová.

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neome70 sují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad A: Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g antitrombotika a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních aropulί, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se usavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg každé účinné látky,

Příklad B: Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné 1-átky obecného vzorce I, 20 g antitrombotika se 100 g sojového lečithinu a 1400 g kakaového másla, vlije sedo forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg každé účinné látky.

Příklad C: Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 1 g antitrombotika, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D: Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I, 500 mg antitrombotika a 99,5 g vašelíny za aseptických podmínek.

Příklad E: Tablety

Směs 1 kg účinně látky obecného vzorce I, 1 kg antitrombotika, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a O, 1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg každé účinné látky.

Příklad F: Povlečené tablety

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G'· Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg antitrombotika do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg každé účinné látky.

Příklad H = Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg antitřombotika v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg každé účinné látky.

Příklad I: Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I a 14 g antitrombotika v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg kaž72 dé účinné látky.

Příklad A' : Injekční ampulky

Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I, 100 g vápníkového antagonistu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg každé účinné látky.

Příklad B' : Čípky — - Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 20 g vápníkového antagonistu se 100 g sojového lécithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg každé účinné látky.

Příklad C' : Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 1 g vápníkového antagonistu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkoniumehloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D' : Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I, 500 mg vápníkového antagonistu a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

Příklad E’ : Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 1 kg vápníkového antagonistu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg každé účinné látky.

Příklad F* : Povlečené tablety

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G* : Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg vápníkového antagonistu do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg každé účinné látky.

Příklad H* : Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg vápníkového antagonistu v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg každé účinné látky.

Příklad I' : Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I a 14 g vápníkového antagonistu v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se muže stříkat do úst nebo do nosu.

Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 ί >

mg každé úč i nné 1átky.

Příklad A’’ : Injekční ampulky

Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I, 100 g prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulί, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg každé účinné látky. .. . ......

Příklad B'' : Čípky - .

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 20 g prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg každé účinné látky.

Příklad C’ ‘ = Roztok

Připrav! se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 1 g prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu, 9,38 g dihydrátu natřiumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D’ ' : Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I, 500 mg prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

Příklad Ε' * : Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 1 kg prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinů, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg každé účinné látky.

Příklad F‘ ’ : Povlečené tablety

Podobně jako podle přikladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G' ' : Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinů do tvrdých želat inových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg každé účinné látky.

Příklad H' ' Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg prostaglandi nu nebo derivátu prostaglandinů v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulί, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje ÍO mg každé účinné látky.

Příklad I’ ’ : Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I a 14 g prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinů v ΙΟ 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dáv76 } ) ce přibližně 0,14 mg každé účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Derivát thienopyrimidinu jakožto inhibitor fosfodiesterázy V a antitrombotika, vápníkové antagonisty a prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí zvláště angíny, selhání způsobeného překrvením srdce, chronické obstrukční pulmonárni nemoci, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, dráždivého střevního syndromu, nádorů a ledvinové nedostatečnosti.

Claims (51)

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum.

2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH3-CH3-, -CH2-O-CH3-, -O-CH3-O- nebo

-O-CH3-CH2-O-,

X skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶ vždy monosubstituovanou skupinou R⁷,

R⁴ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny -CH=CH-,

R⁵ cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁶ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R⁷ skupinu COOH, COOA, CONHa, CONHA, CON(A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chlóru, bromu nebo jodu a a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a

a) alespoň jedno antitrombotikum,

b) alespoň jeden vápníkový antagonist, c> alespoň jeden prostag1andin nebo derivát prostaglandinu.

3. Farmaceutický prostředek, vyznačující s tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 a torny uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶ vědy monosuhstituovanou skupinou R⁷,

R⁴ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny -CH=CH-,

R⁵ cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁶ skupinu fenylovou nebo fenylmethyiovou,

R⁷ skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 3, kde znamená

X skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethyiovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONAz, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 3, kde znamená

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -0-CH2-CH3-, -O-CH2-O- nebo -O-CH3-CH2-O-,

X skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH3, CONA2, CONHA nebo CN.

a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum.

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 3, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH3-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH3-O-,

X skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoft jedno antitrombotikum.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 3, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH3-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-0-,

X skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá monosubstituovaná skupinou R⁷ ,

R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jedno antitrombotikum.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í in , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 3, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá monosubstituovaná skupinou R⁷,

R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jedno antitrombotikum.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (a) 3-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzot4,53thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yljpropionovou kysel inu, (b) 4-14-(3,4-metylendioxybenzylamino)benzo14,53 thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl3máselnou kysel inu, ( c) 7-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzol4,5]thieno12.3- d3pyrimidin-2-ylIheptanovou kyselinu, (d) 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzol 4,53 thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylIheptanovou kysel inu, (e) 5-14-( 3-chlor-4-methoxybenzy1amino)benzol 4,5]thieno12.3- d]pyrimidin-2-yl3valerovou kysel inu, ( f ) 2-(4-[4- ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzol 4,5]thieno[2, 3-dlpyrimidin-2-yl3cyklohexyl-1-yl)octovou kysel inu, (g) 4-[4-( 3,4-metylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2, 3-dlpyrimidin-2-ylIcyklohexankarboxylovou kysel inu, (h) 4-[4-(3,4-metylendioxybenzylamino)benzo[4, 53thieno[2, 3-d]pyrimxdin-2-yllbenzoovou kyselinu, (i) 4-[4-(3, 4-metylendioxybenzylamino)benzo[4, 53thieno[2,3-dlpyrimidin-2-yl]fenyloctovou kyselinu, (j) 4-[4-( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylIcyklohexankarboxylovou kysel inu, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aálespoň jednó antitrombotikum.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z n a Sující se tím, že obsahuje alespoň ethanolaminovou sůl kyseliny 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno£2, 3-d]pyrimidin-2-yl]cykloh^exankarboxylové a alespoň jedno ant itrombot i kum.

11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje antitrombotikum ze souboru zahrnujícího antagonisty vitaminu K, heparinové sloučeniny, inhibitory agregace trombocytů, enzymy, inhibitory faktoru Xa, inhibitory faktoru Vila a jiná antitrombotická činidla.

12. č u j K ze f enprocoumon,

Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v ící se tím, že obsahuje antagonisty souboru zahrnujícího dicoumarol, fenindion, acenocoumaro1, ethylbiscouraacetát, cl y z n avitaminu warfar i n, orindion, difenadion a tiocloraarol.

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v y z n ačující se tím, že obsahuje heparinové sloučeniny ze souboru zahrnujícího heparin, antitrombin III, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, danaparoid, tinzaparin a sulodexid.

14. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitory agregace trombocytů ze souboru zahrnujícího ditazol, cloricromen, picotamid, clopidogrel, ticlopidin, acety1salicy1ovou kyše 1 i nu, dipyridamol, karbasalát vápenatý, epoprostenol, indobufen, iloprost, abciximab, tirofiban, aloxiprin a intrifiban.

15. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v y z n ačujíčísě tím, že obsahuje enzymy ze souboru zahrnujícího streptokinázu, alteplázu, anistreplázu, urokinázu, fibrinolysin, brinázu, reteplázu a saruplázu.

16. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje jako jiná antitrombotická činidla defibrotid, desirudin a lepirudin.

17. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 1O, vyznačující se tím, že obsahuje antitrombotická činidla ze souboru zahrnujícího antagonisty glykoprotelnového receptorů (Ilb/IIIa) krevních destiček.

18. Farmaceutický prostředek odle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH3-, -CH2-O-CH2-, -O-CH3-O- nebo -O-CH3-CH2-O-,

X skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶ vždy monosubstituovanou skupinou R⁷,

R⁴ - lineární nebo rozvětvenou, skupinu, al kyl enovou s 1 až

10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny -CH=CH-,

R^s cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁶ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R⁷ skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0N(A>2 nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 18, kde znamená skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH3, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.

20. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 18, kde znamená

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethy1ovou, přičemš je kašdá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo jeji fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.

21. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, še obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 18, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylnethylovou, přičemš je kašdá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.

22. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tíra.še obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 18, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom

Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá nionosubst i tuovaná skupinou R⁷,

R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a á/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jeden vápníkový antagonist.

23. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 18, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá monosubstituovaná skupinou R⁷,

R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jeden vápníkový antagonist.

24. Farmaceutický- prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (a) 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)benzoC 4, 5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionovou kysel inu, (b) 4 - [ 4-( 3,4-metylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno87 [2, 3-d]pyrimidin-2-yl]máselnou kysel inu, (c) 7-14-( 3, 4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2, 8-d3pyrimidin-2-yl]heptanovou kysel inu, (d) 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzol4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-ylIheptanovou kysel inu, (e) 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzol4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-ylIvalérovou kysel inu, (f) 2-(4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)benzol 4, 53thieno12, 3 - d ]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1 - 1 -y1)octovou kyše1 i nu, (g) 4-14-(3, 4-metylendioxybenzylam ino)benzol4,5]thieno12, 3-d]pyrimidin-2-yl1cyklohexankarboxylovou kysel inu, (h) 4-14-( 3,4-metylendioxybenzylamino)benzol4,5]thieno12, 3-dlpyrimidin-2-yl]benzoovou kysel inu, (i) 4-14-(3,4-metylendi oxybenzy1amino)benzol4,5]thieno12, 3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctovou kyselinu, ( j) 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno12, 3-d]pyrimidin-2-yl3cyklohexankarboxylovou kysel inu, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň vápníkový antagonist.

25. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň ethanolaminovou sůl kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxy1ové a alespoň jeden vápníkový antagonist.

26. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 a 18 až 25, v yznačující se tím, že obsahuje vápníkový antagonist ze souboru zahrnujícího selektivní a neselektivní vápníkové antagonisty.

27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyzná č u j í c í se tím, že obsahuje selektivní vápníkové antagonisty ze souboru zahrnujícího deriváty dihydropyrimidi88 nu, deriváty fenylalkylaminu, deriváty benzothiasepinu a jiné selektivní vápníkové antagonisty.

28. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyzná čující se tím, že deriváty dihydropyrimidinu jsou voleny ze souboru zahrnujícího amlodipin, felodipin, isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, lacidipin, nilvadipin, manidipin, barnidipin a lercanidipin.

29. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyzná čující sé tím, že deriváty fenylalkylaminu jsou voleny ze souboru zahrnujícího verapamil a gallopamil.

30.

č u j ící t i azem.

Farmaceutický prostředek podle nároku 27, v y z n a s e t í m, že derivátem benzothiazepinu je dil

31. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyzná čující se tím, že jiným selektivním vápníkovým antagonistem je mibefradil.

32. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyzná čující se tím, že neselektivní vápníkové antagonisty jsou ze souboru zahrnujícího fendilin, bepridil, lidoflazin a perhexilin.

33. Farmaceutický prostředek odle nároku 2, vyznaču jící se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I

R¹ ( I) kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶ vády monosubstituovanou skupinou R⁷,

R⁴ lineární nebo»rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny. -CH=CH-,

R⁵ cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁶ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R⁷ skupinu COOH, COOA, C0NH2,

CONHA, CON(A)₂ nebo CN,

Hal a/nebo lespoň alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a ajeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.

34. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 33, kde znamená skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH3, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné.sol i a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.

35. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 33, kde znamená

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CHZ-. -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli á/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.

36. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 33, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku. -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.

37. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 33, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom

Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH3-O- nebo -O-CH2-CH3-O-,

X skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá monosubstituovaná skupinou R⁷,

R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.

38. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyzná č ující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 33, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH3-O-,

X skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethy1ovou, přičemž je každá monosubstituovaná skupinou R⁷,

R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.

39. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (a) 3-C 4-(3-ch1or-4-methoxybenzylam ino)benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylIpropionovou kyselinu, (b) 4-C4-(3, 4-metylendioxybenzylamino)benzo[4,Slthieno92 [2, 3-d]pyr*imidin-2-yl ] máselnou kysel inu, (c) 7- 14-( 3, 4-methylendioxybenzylamino)benzol4,5] thieno[2, 3-d]pyrim i din-2-y1]heptanovou kyše1 inu, (d) 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzot4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl]heptanovou kyselinu, (e) 5-14-( 3-chlor-4-methoxybenzylam ino)benzol4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl]valerovou kysel inu, ( f ) 2 - { 4-[4 - ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzol4, 5]thieno[2, 3-d]pyri m idin-2-yl]cyk1ohexy1 -1-y1}octovou kyše 1 i nu, (g) 4-14-(3,4-metylendioxybenzylamino)benzol 4,5]thieno[2,3-d]pyrimi din-2-y1]cyklohexankarboxy1ovou kyselinu, (h) 4-14-(3, 4-metylendioxybenzylamino)benzol 4,5]thieno12, 3>-d]pyrimidin-2-yl lbenzoovou kysel inu, (i) 4-14-(3,4-metylendioxybenzylamino)benzol 4,53 thieno12, 3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctovou kyselinu, ( j ) 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)benzothieno12, 3-d]pyrimidin-2-yl]cyk1ohexankarboxy1ovou kyšelinu, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.

40. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň ethanolaminovou sůl kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno12,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.

41. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 a 33 až 40, vyznačující se tím, že obsahuje prostaglandin nebo derivát prostaglandinu ze souboru zahrnujícího alprostádil (PGEi), dinoprost (PGF2), dinoproston (PGE2), natriumepoprostenol (PGI2J natriumprostacykliη), gemeprost, i loprost, latanoprost, misoprostol, sulproston, carboprost thromethamin, dinoprost thromethamin, lipoprost, metenoprost a tiaprost.

42. Farmaceutický prostředek podle nároku 41, vyznačující se tím, ěe obsahuje jako prostaglandin PGEi nebo prostacyklin.

43. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, ěe obsahuje jako prostaglandin prostacykl i η,

44. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 aě 43, vyznačující se- t í ra , ěe obsahuje jeden nebo několik excipientů a/nebo pomocných látek_____

45. Pouěiti farmaceutického -prostředku podle nároku 1 aě 44 pro výrobu-medikamentu pro ošetřováníanginy, vysokého krevního tlaku, pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiální nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících sníěený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráědivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ěenských sexuálních ' poruch.

46. Pouěiti podle nároku 45 pro výrobu léčiva pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiálηí nedostatečnosti.

47. Souprava, kit, vyznačující se tím, ěe obsahuje oddělená balení (a) účinného mnoěství ethanolaminové sol i 4-E4-( 3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzothienoE 2, 3-d]pyri midin-2-yl]cyklohe94 xankarboxylové kyseliny a (b) účinného množství antitrmbotika.

48. Použití ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarbo xylové kyseliny pro výrobu léčiva pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukcní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/ nebo dextrokardiální nedostatečnosti,

49. Souprava, kit, v y z n a č u j.í c í se tím, že obsahuje oddělená balení - --.- -- (a) účinného množství ethanolaminové sol i 4-E4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin^2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny a (b) účinného množství vápníkového antagonistu.

50. Souprava, kit, vyznačující se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 4-[4- (3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)benzoth i enoE 2, 3 - d ]pyr imidin-2-yl]cyk1 ohe xankarboxylové kyseliny a (b) účinného množství prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu.

51. Použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu pro výrobu léčiva pro orální ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.