DE10064993A1 - Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und Prostaglandine oder Prostaglandinderivate - Google Patents
Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und Prostaglandine oder ProstaglandinderivateInfo
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Abstract
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder ein Prostaglandinderivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Blutdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstrukiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, erektiler Dysfunktion und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend
mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt sein können,
R6 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt sein können,
R6 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Formulierung zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthoch
druck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF),
chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale,
Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter
Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten,
Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma,
allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren,
Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, erektiler Dysfunktion und zur
Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi
esterase V (PDE V)-Hemmern zusammen mit einem Prostaglandin oder
Prostaglandinderivat sind in der WO 00/15639 und WO 00/15228
beschrieben.
Die Verwendung von (anderen) Phosphodiesterase IV oder V Hemmern in
Kombination mit einem Prostaglandin oder Prostaglandinderivat zur
lokalen Behandlung von erektiler Dysfunktion ist in der WO 99/21558
beschrieben.
R. T. Schermuly et al. beschreiben im American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine, 160, 1500-6 (1999), die therapeutische Möglichkeit
Prostaglandin I2 (PGl2) in Aerosolform mit systemischen PDE Inhibitoren,
vorzugsweise dual-selektiven PDE III/IV Inhibitoren, in niedriger Dosierung
bei akutem und chronischen pulmonalem Hochdruck zu verwenden.
In Pneumologie (54, Suppl. 1, S 42, 2000) wird von R. Schermuly et al. der
Einfluß der PDE V-Inhibierung auf die durch Prostacyclin induzierte
Vasorelaxation bei experimenteller pulmonaler Hypertonie beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von
pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere
Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwend
bare Arzneimittel.
Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter
Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho
diesterase (PDE V).
Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z. B.
in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach
Methoden bestimmt werden, wie sie z. B. in der WO 93/06104 beschrieben
sind.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP-
Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC50-Werte (Konzentra
tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der
Enzymaktivität zu erreichen) bestimmt.
Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden
isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W. J. Thompson et al., Biochem.
1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte
"batch"-Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem.
1979, 18, 5228) angewendet werden.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen
des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur
Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile
Dysfunktion).
Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung
von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.
Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier
ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen.
Diese biologische Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen
werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993)
beschrieben wird.
Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von
Potenzstörungen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Formulierungen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem
Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald
beschrieben in Heart Disease 5th edition, WB Saunders Company, 1997,
chapter 6: Cardiac catheterization 177-200.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als
Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge
setzt werden.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze
werden durch ein Verfahren hergestellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin
R3, R4 und X die angegebenen Bedeutungen haben,
und L Cl, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder - b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umwandelt, indem man z. B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cyangruppe umwandelt
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze
überführt.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von
inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I
verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft
ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X
und L die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern
nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat
1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder
Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-
Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R5-, R6- oder R7-Rest.
R5 bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C-
Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z. B. Methylen, Ethylen,
Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2-
oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-
Ethylpropylen, Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-,
2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-
methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Tri
methylpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen
oder Decylen bedeutet.
R5 bedeutet ferner z. B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen.
Vorzugsweise kann eine CH2-Gruppe in R5 durch Sauerstoff ersetzt sein.
Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen, Butylen oder CH2-O-CH2.
R6 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z. B.
Cyclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen,
Cyclohexylpropylen oder Cyclohexylbutylen.
R6 bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise mit 5-7 C-Atomen.
Cycloalkyl bedeutet z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Die Reste R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und stehen
vorzugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten
beispielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl, OH, F, Cl, Br oder
I oder zusammen Alkylen, wie z. B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner
Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch
jeweils für Alkoxy, wie z. B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
Der Rest R8 bedeutet vorzugsweise z. B. COOH, COOA wie z. B. COOCH3
oder COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN, insbesondere
aber COOH oder COOA.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf
treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander
sind.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen
Formulierungen enthaltend ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat
und mindestens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer
der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten
Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können
durch die folgenden Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden, die der
Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die
bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
in Ib R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R8 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Ie R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl.
in If R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl,
R8 COOH oder COOA.
in Ia X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
in Ib R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder
CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R8 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Ie R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl.
in If R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl,
R8 COOH oder COOA.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-
d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure sowie dessen physiologisch
unbedenklichen Salze und/oder Solvate und ein Prostaglandin oder
Prostaglandinderivat.
Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
Bevorzugt sind Prostaglandine oder Prostaglandinderivate ausgewählt aus
der Gruppe PGE0, PGA1, PGB1, PGF1 α, PGA2, PGB2, 19-Hydroxy-PGA1,
19-Hydroxy-PGB1, 19-Hydroxy-PGA2, 19-Hydroxy-PGB2, PGE3, PGF3α
Alprostadil (PGE1), Dinoprost (PGF2), Dinoprostone (PGE2), Epoprostenol
Natrium (PGl2; Prostacyclin Natrium), Gemeprost, Iloprost, Latanoprost,
Misoprostol, Sulprostone, Carboprost Thromethamin, Dinoprost
Thromethamin, Lipoprost, Metenoprost, Tiaprost.
Bevorzugt sind besonders Prostaglandine oder Prostaglandinderivate
ausgewählt aus der Gruppe Alprostadil (PGE1), Dinoprost (PGF2),
Dinoprostone (PGE2), Epoprostenol Natrium (PGl2; Prostacyclin Natrium),
Gemeprost, Iloprost, Latanoprost, Misoprostol, Sulprostone, Carboprost
Thromethamin, Dinoprost Thromethamin, Lipoprost, Metenoprost,
Tiaprost.
Besonders bevorzugt ist PGE1 oder Prostacyclin, insbesondere bevorzugt
ist Prostacyclin.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer
Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden her
gestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-
Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die
für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann
man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten
Gebrauch machen.
In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R1, R2, R3, R4 und X die
angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten
Bedeutungen.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese
vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl
sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl-
oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden,
indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III
umsetzt.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden,
so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt.
Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden
hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden
z. B. aus 4-Amino-3-alkoxycarbonylpyrazolen durch Cyclisierung mit Nitrilen
und nachfolgender Umsetzung der Cyclisierungsprodukte mit Phosphor
oxychlorid hergestellt werden (analog zu Houben Weyl E9b/2).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit
den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines
inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa
150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder
Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines
anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle,
vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer
organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin
oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie
Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol,
n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono
methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen
glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide
wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform
amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO);
Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat
oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in
einen anderen Rest X umzuwandeln, z. B. indem man einen Ester oder
eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert.
Estergruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF
oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift
werden.
Carbonsäuren können z. B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden
Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt
werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus
diesen Carbonitrile.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure
additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui
valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel
wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung
kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche
Salze liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, ins
besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende
Ammoniumsalz umgewandelt werden.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in
Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol
amin.
Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das
zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch
Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten
Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese
Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet
werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren
wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren
wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe
sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder
heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel
säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure,
Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar
säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure,
Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder
Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfon
säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk
lichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung
der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen
enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens ein Prostaglandin
oder Prostaglandinderivat sowie enthaltend einen oder mehrere Träger-
und/oder Hilfsstoffe.
Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht
insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe
zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen
Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische
oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B.
orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen
Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,
Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat,
Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen,
Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur
rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun
gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen,
Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes
oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die
erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten
verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert
sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-
und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo
tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder
mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Sie
könne ferner als Nasensprays verabreicht werden.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen
zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro
Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise
zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für
jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab,
beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen
Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand,
Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der
Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der
jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist
bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der beschrie
benen pharmazeutischen Zubereitungen zur Herstellung eines Arznei
mittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hoch
druck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver
pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz,
Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzge
fäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, aller
gischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom,
Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose,
erektiler Dysfunktion und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der
erfindungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen
(CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor
pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer pharma
zeutischen Zubereitung enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase
V Hemmer und mindestens ein Prostaglandin oder ein Prostaglandin
derivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von
pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer
obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder
Rechtsherzinsuffizienz.
Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden
vorzugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln
gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von
- a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und
- b) einer wirksamen Menge eines Prostaglandins oder Prostaglandin derivates.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons,
individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an [7-(3-
Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]
pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz
und des Prostaglandins oder Prostaglandinderivates gelöst oder in
lyophylisierter Form vorliegt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+
3 g 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-
propionsäuremethylester und 1,9 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in
50 ml Dimethylformamid (DMF) werden in Gegenwart von Kaliumcarbonat
12 Stunden bei 60° gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel entfernt
und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4,6 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-
benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-
propionsäuremethylester als farbloses Öl.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- essigsäuremethylester
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäuremethylester.
mit 2-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- essigsäuremethylester
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester.
mit 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.
mit 7-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.
mit 7-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
mit 2-[4-(7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
mit 2-[4-(7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäuremethylester;
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäuremethylester;
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäuremethylester.
mit 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäuremethylester;
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäuremethylester;
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.
4,3 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-
pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester werden in 30 ml
Tetrahydrofuran (THF) gelöst und nach Zugabe von 10 ml 10%iger NaOH
8 Stunden bei 60° gerührt. Nach Zugabe von 10%iger HCl werden die
ausgefallenen Kristalle abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man
erhält 3,7 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-
pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure, F. 178°.
Durch Eindampfen mit der äquivalenten Menge methanolischer Kalilauge
erhält man das Kaliumsalz der Säure als amorphes Pulver.
Analog erhält man aus den in Beispiel 1 aufgeführten Estern die
Verbindungen
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäure,
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 152°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 172°;
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 159°;
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Ethanolamin-Salz, F. 160°;
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäure,
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure,
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäure, F. 185°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure.
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäure,
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 152°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 172°;
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 159°;
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Ethanolamin-Salz, F. 160°;
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäure,
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure,
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäure, F. 185°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure.
Analog erhält man die Verbindungen
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-isopropyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Cyclohexylamin-Salz, F. 148°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 176°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 187°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 206°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 177°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäure, F. 208°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 250°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 225°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure, F. 201°;
5-[7-(4-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 160°;
5-[7-(3-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 141°;
5-[7-(4-Chlor-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 148°;
5-[7-(3-Chlor-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 151°;
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-isopropyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Cyclohexylamin-Salz, F. 148°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 176°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 187°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 206°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 177°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäure, F. 208°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 250°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 225°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure, F. 201°;
5-[7-(4-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 160°;
5-[7-(3-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 141°;
5-[7-(4-Chlor-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 148°;
5-[7-(3-Chlor-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 151°;
Eine Mischung von 1,8 g 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-
d]pyrimidin-5-yl]-phenylcarbonsäuremethylester ("B") und 1,5 g 3-Chlor-4-
methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methylpyrrolidon wird 4 Stunden auf 110°
erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,2 g
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-
d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,2 g des Esters daraus 1,0 g
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure, Ethanolamin-Salz, F. 139°.
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure, Ethanolamin-Salz, F. 139°.
Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch Esterhydrolyse
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure.
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch Esterhydrolyse
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure.
Analog erhält man die Verbindung
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure, Glucaminsalz, F. 114° und
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure, Glucaminsalz, F. 114° und
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-
pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure und 1,2 Äquivalente
Thionylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das
Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-
benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-
propionsäurechlorid.
Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach
üblicher Aufarbeitung 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-
propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäureamid.
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in
Acetonitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-
benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-
propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach
üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-
methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionitril.
Analog den Beispielen 1, 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der
entsprechenden Chlor-pyrimidinderivate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin
die nachstehenden Carbonsäuren
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die
nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 209°;
3-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 209°;
3-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die
nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin
die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.
Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man die Verbindung
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 138°.
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 138°.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des
Prostaglandins oder Prostaglandinderivates und 5 g Dinatriumhydrogen
phosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf
pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen
Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas
enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von
20 g eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates mit 100 g
Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten.
Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 1 g eines
Prostaglandins oder Prostaglandinderivates, 9,38 g NaH2PO4.2H2O,
28,48 g Na2HPO4.12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml
zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf
und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von
Augentropfen verwendet werden.
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500 m g eines
Prostaglandins oder Prostaglandinderivates mit 99,5 g Vaseline unter
aseptischen Bedingungen.
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Prostaglandins
oder Prostaglandinderivates, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg
Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten
verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant
und Farbstoff überzogen werden.
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Prostaglandins oder
Prostaglandinderivates werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln
gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Prostaglandins
oder Prostaglandinderivates in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird
steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert
und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Prostaglandins oder
Prostaglandinderivates in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die
Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die
Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa
0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.
Claims (16)
1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt ersetzt sein können,
R6 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R8 substituiertes R5, R6 oder R7,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt ersetzt sein können,
R6 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R7 Phenyl oder Phenylmethyl,
R8 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend
mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN
substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder
Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend
mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
R1 und R2 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend
mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA oder CN substituiertes R5, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend
mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R8 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R8 substituiertes Alkylen mit 2-5 C-Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R8 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend
mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl,
R8 COOH oder COOA
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
R3 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH2)2-5-R8, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R8-Cyclohexyl, 4-R8-Phenyl oder 4-(R8-Methyl)-phenyl,
R8 COOH oder COOA
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend
mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1
ausgewählt aus der Gruppe
- a) 5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
- b) 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure;
- c) 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure;
- d) 5-[7-(Benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
- e) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend
mindestens [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-
1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolamin
salz und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
9. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin
das Prostaglandin oder Prostaglandinderivat ausgewählt ist aus der
Gruppe Alprostadil (PGE1), Dinoprost (PGF2), Dinoprostone (PGE2),
Epoprostenol Natrium (PGl2; Prostacyclin Natrium), Gemeprost,
Iloprost, Latanoprost, Misoprostol, Sulprostone, Carboprost
Thromethamin, Dinoprost Thromethamin, Lipoprost, Metenoprost,
Tiaprost.
10. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, worin das
Prostaglandin PGE1 oder Prostacyclin bedeutet.
11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, worin das
Prostaglandin Prostacyclin bedeutet.
12. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder
Hilfsstoffe.
13. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand
lung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congesti
vem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler
Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Athero
sklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße,
peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis,
allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis,
Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz,
Leberzirrhose, erektiler Dysfunktion und zur Behandlung weiblicher
Sexualstörungen.
14. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand
lung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF),
chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor
pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
15. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
- a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz und
- b) einer wirksamen Menge eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates.
16. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend
mindestens einen Phosphodiesterase V Hemmer und mindestens ein
Prostaglandin oder ein Prostaglandinderivat zur Herstellung eines
Arzneimittels zur oralen Behandlung von pulmonalem Hochdruck,
congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver
pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder
Rechtsherzinsuffizienz.
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