CZ20031776A3

CZ20031776A3 - Farmaceutický prostředek obsahující deriváty pyrazolo [4,3-d]-pyrimidinu a antitrombotika, vápníkové antagonisty, prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu (2)

Info

Publication number: CZ20031776A3
Application number: CZ20031776A
Authority: CZ
Inventors: Hans-Michael Eggenweiler; Volker Eiermann
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-12-19
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2003-09-17
Also published as: WO2002049651A1; SK8192003A3; KR20030059349A; AU2002229573A1; CN1481244A; EP1343506A1; BR0115995A; US20040063730A1; CA2431077A1; AR035676A1; HUP0303315A2; PL362513A1; MXPA03005393A; JP2004516270A; NO20032773L; NO20032773D0

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahující alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum. vápníkový antagonist, prostaglandin nebo deriváty pr ostag1and i nu.

Vynález se jící ch a1espoň týká zvláště farmaceutických prostředků obsahujednu sloučeninu obecného vzorce I

R⁴ kde znamená

R¹, R³ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal, nebo

R¹ a R³ spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, i

R³, R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,

X skupinu R⁵, R⁶ nebo R⁷ vědy monosubstituovanou skupinou R^s,

R⁵ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

1O atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO,

R⁶ cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁷ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R« skupinu COOH, COOA, CONHs, CONHA, CON(A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a

a) alespoň jedno antitrombotikum,

b) alespoň jeden vápníkový antagonist,

c) alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.

Vynález se dále týká použití prostředku podle vynálezu pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemocí (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiální nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, • · • · • · · ·

dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.

Dosavadn i stav techn i ky

Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterásy V (FDE V) spolu s další účinnou látkou jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/15639.

Deriváty pyrimidinu jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 201188 a ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104.

Použití jiných inhibitorů PDE-V je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.

Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterásy V (PDE V) spolu s vápníkovými antagonisty ( to je s blokátory vápníkových kanálků), jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 00/15639.

Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterásy V (PDE V) spolu s prostaglandinem nebo s deriváty prostaglandinu, jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo

W0 00/15228 a W0 00/15639.

Použití (jiných) inhibitorů fosfodiesterázy IV nebo V spolu s prostaglandinem nebo s deriváty prostaglandinu pro lokální ošetření erekční dysfunkce je popsáno ve světovém patentovém spise číslo W0 99/21558.

R.T. Schermuly a kol. (American Journal of Respirátory and Critical Care Medicine 160, str. 1500 až 1506, 1999) popisuje terapeutický potenciál prostaglandinu J2 (PGJ2) v aerosolové formě se systemickými PDE inhibitory, s výhodou s duál-selektivními PDE III/IV inhibitory v nízkách dávkách pro akutní a • · • · • · · · · · · · · 0 0 ••••••0 00 · 0 0 · 0 • · · · « · · · · · • · · · · · · · · · 0 0* chronickou pulmonárni hypertenzi.

R.T. Schermuly a kol. (Pneumologie 54, Suppl. 1, S42, 2000) popisuje vliv PDE-V inhibice na prostacyklinem navozenou vasorelaxaci v experimentální pulmonární hypertonii.

Úkolem vynálezu je vyvinout nová medikamenty ve formě farmaceutických prostředků s lepšími vlastnostmi, než mají známé medikamenty, které se používají pro stejný účel.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové prostředky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou farmaceutické prostředky obsahující alespoň jeden shora definovaný inhibitor fosfodiesterázy V a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum, vápníkový antagonist, prostaglandin nebo deriváty prostaglandinu.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Obzvláště výkazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).

Chinazoliny s eGMP-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med, Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 (1994).

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro eGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové ak• · • ·· · • · • · 4 »· · ·

Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známým i způsoby (např í k1ad H. J. Thompson a ko1 . , B i ochem.

10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (batch-způsob), který popsali

H.J. Thompson a M.M, Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

t ivi ty).

Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování onemocnění srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (dysfunkce erekce).

Použití substituovaných pyrazolopyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo HO 94/28902.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str.

1310 až 1315, 1993).

Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování impotence.

Účinnost farmaceutických prostředků podle vynálezu zvláště při ošetřování pulmonární hypertenze se může doložit způsobem, který popsal E. Braunwald (Heart Disease 5^thedition, HB Saunders Company, 1997, kapitola 6: Cardiatic Catheterisation, str. 177 až 200).

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších φ φ · φ φφφφ • · » φ φ φ φ ·« φ φ φ • ΦΦΦ φ φ • ·< φ φ • φ léčivě působících účinných látek.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že

a) sloučenina obecného

R⁴ kde R³, R⁴ a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III h₂n ch₂

( III)

R² kde R¹ a R³ mají shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo solvát.

Vynález se týká také použití všech opticky aktivních forem (stereoizomerů), enantiomerů, racemátů, diastereomerů a hydrátů a solvátů sloučenin.

«· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · « · · · · · · · · ···«··· ♦ · · · · · · • · · · · · ···· • · · · · ·· «· ·· · *

Výrazem solváty se míní sloučeniny, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty, dihydráty a alkoxidy.

• ·· *

Jednotlivé symboly R¹, R³, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R®, X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvené a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butyl ová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.

Symbol X znamená skupinou R® monosubstituovanou skupinu R⁵, R⁶ nebo R⁷.

Symbol R⁵ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropylenová, butylenová, isobutylenová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová,

2,2-dimethylpropylenová, 1-ethylpropylenová,

2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, nebo 3,3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethylbutylenová, hyl-1-methylpropylenová, 1-ethyl-2-methylpropylenová,

1,1-, 1,2- nebo hexylenová, 1-, 1,3-, 2, 2- , '2, 31 -et1,1,2nebo 1,2,2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R⁵ znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. Jedna methylenová skupina může být ve skuopině R⁵ s výhodou nahrazena atomem kyslíku. Především znamená R⁵ skupinu ethylenovou, propylenovou, butylenovou nebo -CH2-O-CH2-.

• · · * *

9 9 9 9

9999 * ·

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 4 4 9

9494 44 ·*· 9

Symbol R⁶ znamená cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 aš 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexylmethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexyl propylenovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu. Symbol R⁶znamená také cykloalkylvou skupinu s výhodou s 5 aš 7 atomy uhlíku. Cykloalkylovou skupinou je například skupina cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová.

Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru, bromu avšak také jodu.

Skupiny symbolu R¹ a R³ jsou stejné nebo různé a s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Například jsou na sobě nezávisle stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.

Symbol R^s znamená s výhodou například skupinu COOH, COOA, například COOCH3, COOC2H5, CONH2, C0N(CH₃>3, CONHCH3 nebo CN, zvláště však skupinu COOH nebo COOA.

Všechny skupiny, které se vyskytují více než jednou jsou stejné nebo různé, jsou tedy na sobě nezávislé.

Výrazem antitrombotika se míní tak zvané antikoagulanty a inhibitory agregace krevních destiček (inhibitory agregace tromboeytů).

Vynález se zvláště týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jedno antitrombotikum, vápníkový antagonist, prostaglandin nebo derivát prostaglandinu a alespoň jednu

9 ·· ··· « · φ * · · ♦ 9 φ 9 9 999 9 9 9

9999 Λ 9 9 9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 C » *· ·· ·’ ·Ο é* ···· sloučeninu obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až lf, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:

Ia X skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONHa, CONA₂, CONHA nebo CN;

Ib R¹ a R² lc R¹ a R²R¹ a R²

Id R¹ a R²R¹ a R²

R³ spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O=CHa-CH2-O-, skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;

na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH3-O-, skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA3, CONHA nebo CN;

na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH3-O- nebo -O-CH3-CH2-O-, skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná skuP inou R^s;

skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁴ skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^s skupinu COOH nebo COOA,

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;

Ie R¹ a R²R¹ a R²

R³

R⁴

X na sobě nezávisle H, A, OA, OH nebo Hal, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoiay uhlíku, skupinu -Q-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, skupinu (CH2)2-5~R^s, 4-R^s-cyklohexylovou, 4-R⁸fenylovou nebo 4(R^s-methyl)fenylovou;

If R¹ a R²R¹ a R²

R³

R⁴

X

R^s na sobě nezávisle H, A, OA, OH nebo Hal, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CH2>2-5-R^s, 4-R^s-cyklohexylovou, 4-R⁸fenylovou nebo 4(R⁸-methyl)fenylovou, skupinu COOH nebo COOA.

Vynález se zvláště týká prostředků obsahujících kyselinu [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3]pyrimidin-5-ylmethoxy]octovou a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a antitrombotikum. Kromě volné kyseliny je výhodná její ethanolaminová sůl.

Výhodnými antitrombotiky jsou antagonisty vitaminu K, heparinové sloučeniny, inhibitory agregace trombocytů, enzymy, inhibitory faktoru Xa, inhibitory faktoru Vila a jiná antitrombotická činidla.

• · · • · · • φφφφ

Výhodné antagonisty vitaminu K se volí se souboru zahrnujícího dicoumarol, fenindion, varfarin, fenprocouion, acenocoumarol, ethylbiscoumacetát, clorindion, difenadion a tioclomarol.

Výhodné heparinové sloučeniny se volí se souboru zahrnujícího heparin, antitrombin III, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnapařin, reviparin, danaparoid, tinzaparin a sulodex i d.

Výhodné inhibitory agregace trombocytů se volí se souboru zahrnujícího ditazol, cloricromen, picotamid, clopidogrel, ticlopidin, acetylsalicylovou kyselinu, dipyridamol, karbasalát vápenatý, epoprostenol, indobufen, iloprost, abciximab, tirofiban, aloxiprin a intrífiban.

Výhodné enzymy se volí ze souboru zahrnujícího streptokinázu, alteplázu, anistreplázu, urokinázu, fibrinolysin, brinásu, reteplázu a saruplázu.

Výhodnými antitrombotiky jsou dále antagonisty glykoproteinového receptoru krevních destiček (Ilb/IIIa), které inhibují agregaci krevních destiček. Výhodné sloučeniny jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0623615 Bl (str. 2) nebo číslo EP O 741133 A2 (str. 2, řádek 2 až str. 4, řádek 56) .

Výhodným faktorem Xa a výhodnými ihibitory Víla jsou např í k1ad

Výhodným faktorem Xa a výhodnými ihibitory Vila jsou např í k1ad

a) sloučeniny obecného vzorce I • · • · · · · · • · · • · • · • ·

(15 ι kde znamená

R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)23n-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená

nebo

R² atom H, skupinu A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO2, CN, Hal, NHCOA,

NHCOAr, NHSO3A, NHSO₂Ar, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr, COR⁶, COAr, S(O)nA nebo S(O)_nAr,

R³ skupinu A, cykloalkylovou, -CC(R⁶)23nAr, -[C(R⁶)2Jn-O-Ar,

-tC(R⁶)2]n-Het nebo -C(R⁶)2=C(R⁶)2~Ar,

R⁶ atom H, skupinu A nebo benzylovou,

X chybí nebo znamená skupinu -C0-, -C(R⁶)2^-, -C(R⁶)2-C(R⁶)2~,

-C(R⁶)2-CO~, -C(R⁶)2-C(R⁶)2-CO-, -C(R⁶5=C(R⁶)-CO-, -NR⁶CO-,

-N([C(R⁶)23nCOOR⁶1-CO- nebo -C(COOR⁶5R⁶-C(R⁶)2-CO-,

Y skupinu -C(R⁶)2-, -S0₂-, -C0-, -COO- nebo -CO-NR⁶-,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁶=CR⁶- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu naftylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar’, OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, • · ·4 • 4 • · · · 4

NHCOA, NHCOAr' , NHSO2A, NHSO₂Ar' , COOR⁶, CON(R⁶)₂,

CONHAr' , COR⁶, COAr’, S(O)_nA nebo S(O)_nAr,

Ar' skupinu naftylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO3, CN, Hal,

NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)2, COR⁶ nebo S(O)_nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nebo nenasycený heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy jako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, Ar', COOR⁶, CN, N(R⁶>2, N0₂, Ar-CONH-CH₂ a oxyskupi nu,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

O, 1 nebo 2 a jej ich sol i, které jsou popsány ve světovém patentovém 99/16751;

spise číslo WO

b) sloučeniny obecného vzorce I

< I)/ kde znamená

R¹ skupinu -C(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-CC(R⁵)23n-Ar, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená í-Jo Wⁿ'0

HN—4 O nebo

N^:

CH.

R² atom H, skupinu A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CH, Hal, NR⁵COA,

NHCOAr, NHSO2A, NHSOsAr, COOR⁵, CON<R⁵)2, CONHAr, COR⁵, COAr, S(O)nA nebo S(O)_nAr,

R³ R⁵ nebo -EC(R⁵)₂3mC00R⁵,

R³ a X spolu dohromady skupinu -CO-N-, za vytváření pětičlenného kruhu, kde znamená, R³ C=0 a X znamená C,

R⁴ skupinu A, cykloalkylovou, -[C(R⁵)23mAr, -EC(R⁵)23»-Het nebo -CR⁵=CR⁵Ar,

R⁵ atom H, skupinu A nebo benzyl,

X atom O, skupinu NR⁵ nebo CH₂,

Y atom O, skupinu NR⁵, NEC(R⁵)23»-Ar, -NEC(R⁵)2]»-Het,

NE C( R⁵ ) ₂ 3 _m - COOR⁵ ,

-N Nrv^z

R⁵

-N.

NE C(R⁵) 23 »-CON( R⁵) 2 , NEC( R⁵) 23«-CONR⁵Ar nebo NE C( R⁵ ) 3 3 _m - CONAr₂ ,

W vazbu, -S0₂-, -C0-, -C00- nebo CONR⁵, • · fcfcfcfc • fcfc · · · · • · · fcfc* · · · • fcfc - · · · · · · · fc ······· fcfc fcfcfc · · • · fcfcfcfc fcfcfcfc • fcfcfc · fcfc fcfc fcfc · ·

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CR⁵=CR⁵- a/nebo až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu naftylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubst i tuovaná skupinou R¹, A, Ar' , OR⁵, N(R⁵>2, NO2, CN,

Hal, NHCOA, NHCOAr', NHS0₂A, NHSO_sAr’ , COOR⁵, C0N(R⁵)2, CONHAr', COR⁵, COAr', S(O)nA nebo SÍ0)_nAr,

Ar' skupinu naftylovou nebo fenylovou, který je nešubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubst i tuovaná skupinou R¹, A, OR⁵, NíR⁵>2, NOz, CN, Hal, NHCOA, COOR⁵, C0N(R⁵)2, COR⁵, nebo S(O)nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy jako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, Ar', COOR⁵, CN, N(R⁵)2, N0₂, NHCOA, NHCOAr’ a/nebo oxoskupinu,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O, 1, 2, 3 nebo 4, η O, 1 nebo 2 a jej ich sol i, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo VfO 99/31092;

··· · · ·· · · • · · ··· · · · • · · · ···· · · · ······· · · · · · · · • · · · φ · · · · · • ΦΦΦ · ·· · · ·· ·· ··· ·

c) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R¹, R⁴ na sobě nezávisle skupinu -C(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-[C(R⁶)23n~Ar,

-COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu nebo znamená NH-CÍ=NH)-NH2-, -CO-N=C(NH_S)3,

R²,R³,R⁵ na sobě nezávisle atom H, skupinu A, OR⁶, N(R⁶)2,

NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHS0₂Ar, COOR⁶, CONCR⁶)s. CONHAr, COR⁶, COAr, S(O)_nA, S(O)_nAr,

- OE Cí R⁶ ) 2 3h>-COOR⁶, - ECí R⁶) 2 lp~COOR⁶ , -OCCíR⁶)23m-CONÍR⁶)2,

-[C(R⁶)23p“CONÍR⁶)2, -O-tC(R⁶)23mCONHAr nebo

-[C(R⁶)23p-C0NHAr,

X skupinu -[C(R⁶)₂3n-, -CR⁶=CR⁶-, -[C(R⁶)23n-0-,

-O-ECíR⁶)23n-, -COO-, -OOC-, -CONR⁶ nebo -NR⁶-CO-,

R⁶ atom H, skupinu A nebo benzyl,

Ar skupinu naftylovou nebo fenylovou, který je nesubstituo• ·· · ► · · · ·

I · · 4 » · · « • · · · váná nebo je monosubst. i tuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar' , OR⁶, OAr' , N(R⁶>2, NO2,

CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar' , COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr', COR⁶, COAr', S(O)nA nebo S(O)_nAr', stn

Ar' skupinu naftylovou nebo fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁶, N(R⁶>2, NO2, CN, Hal,

NHCOA, COOR⁶, C0N(R⁶)2, COR⁶, nebo S(O)_nA,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo 2,

O, 1 nebo 2 p 1 nebo 2, a jej ich sol i, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 99/57096;

d) sloučeniny obecného vzorce I

R¹

( I) kde znamená

R.R¹, na sobě nezávisle atom H, skupinu A, - (CH2) 1»-R⁴, • 44 4

4 4 «

4« 44

4 4 4 4 4

4444 4 4 4 «4 44 444 4 4

44 4 4 44 4

44 44 44

- ( CHs)m-OA nebo - ( CHs)»-Ar,

R² skupinu Ar,

NH

N—nebo R⁶

N

NH

R³ skupinu Ar,

R⁶

R⁴ skupinu CN, COOH, COOA, CONHs, CONHA, CONAs nebo CC = NH)-NHs,

R⁵ skupinu -C(=NH)-NHs, -NH-CC=NH)-NHs nebo -C(=0)-N=C(NHs)s a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituovaná skupinou -CGA, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená

R⁶ atom H, skupinu A nebo NHs,

Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a každá s těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, OH, OA, Hal, CN, NOs, CFs, HHs, NHA, NAs, pyrrolidin-1-ylovou, piperidin-1-ylovou, benzyloxyskupinou, skupinou SO3NH3, SO3NHA, SO2NA2, -(CHs)n-NH₂, -<CH2)n-NHA, -<CHs)r»-NA2,

-O-(CHs)n-NHs, -O-CCH₂)n-NHA, -O-( CHs)n-NAs, -0-(CH₂)m-0nebo R⁵,

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

X chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 až 4 atomy uh1íku, nebo karbonylovou, • ·· · • « 9

9999 · · • · • · · • ··* 0

9 9 19

119 1

Y chybí nebo znamená skupinu NH, atom kyslíku nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O, 1 nebo 2, η O, 1, 2 nebo 3 a její ch so1 i, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo HO 00/12479;

e) sloučeniny obecného vzorce I

R³

O < I) kde znamená

R atom H, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylou se 3 az 6 atomy uhlíku,

R¹ skupinu Ar,

R² skupinu Ar' ,

R³ atom H, skupinu R, R⁴, Hal, CN, COOH, COOA nebo CONHa,

Ar, Ar’ vždy na sobě nezávsle skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a každá 2 těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubφ « φφφφ φφ

ΦΦφ ΦΦΦ ΦΦ 4

ΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ 4 φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ4

ΦΦΦΦ Φ Φ* ΦΦ ΦΦ ΦΦ stituovaná skupinou R, OH, Hal, CN, NO2, CF3, HH3, NHR, HR₃, pyrrolidin-1-ylovou, piperidin-1-ylovou, benzyloxyskupinou, skupinou SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -CCH2>n-NH2, -<CH₂)n-NHR, -<CH₂>n-NR2,

-O-(CH2)n-NHa, -O-(CH₂)n-NHR, -O-(CH₂)n-NR₂, R⁴ nebo společně skupinou -0-(CH2)m-0-,

R⁴ skupinu -C(=NH)-NH₂, -NH-C(=NH)-NH2 nebo -C(=0)-N=C(NH₂)2 a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná skupinou -COR, -COOR, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená : {·

HN-ý _N:

CH, *·%

A alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, n O, 1, 2 nebo 3,

Ρ O nebo 1, a jej icb sol i, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo HO 00/20416;

f) sloučeniny obecného vzorce I

R³

R²^

O ci), ·

» 0 ·

0 0

0 0 0 0

0000

0 00 0 0 1

kde	znamená
R	atom H,	nerozvětvenou	nebo
	s 1 až	6 atomy	uhliku	nebo
	uhl iku,
R¹	skupinu	Ar,
R²	skup i nu	Ar’ ,
R³	atom H,	skupinu	R, R⁴,	Hal,

Ar,Ar'vědy na sobě nezávsle skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou R, OH, Hal, CN, NOs, CF3, HH2, NHR, HR2, pyrrolidin-1-ylovou, piperidin-1-ylovou, benzyioxyskupinou, skupinou SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH₂)n-NH2, -(CH₂)n-NHR, -(CH₂)n-NR2, -0-( CHz)η-NH2,

-O-(CHz)n-NHR, - O-( CH2) n - NR2, R⁴ nebo společně skupinou -O-(CH2)m~O-, nebo skupinou isochinolinylovou, která je subst i tuovaná skup i nou NH2,

R-⁴ skupinu -CC=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 nebo -C( =0) - N = C( NH2) 2 a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou -COR, -COOR,

-OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená

N_s

O

HN nebo

N^:

CH,

A alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, • <« < φφφφφφ φφ φφφ φ φ φφφφφ •φφφ > φφ « φ· φφφφ • φ φ « φ φ «

I ΦΦ m 1 nebo 2, η Ο nebo 1, a jejich soli a solváty, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/40583;

g) sloučeniny obecného vzorce I

( I)

R²

N-N / X— R³ kde znamená

R¹, R² vědy na sobě nezávisle atom H, skupinu A, cykloalkyl- [ C( R⁷ , R⁷ ’ ) ] n nebo ftr-[C(R⁷,R⁷' )]n

R³,R⁴ vědy na sobě nezávisle atom H, skupinu Ar, Het nebo R⁵, přičems alespoň jeden ze symbolů R³, R⁴ znamená skupinu R⁵.

R⁵ skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a každá z těchto skupin je substituovaná skupinou -C(=NH)-NH2, která je sama také popřípadě monosubstituovaná skupinou -COA, Ar-[C(R⁷R⁷‘)3n-C0-, COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu

-NH-C(=NH)-MRŠ, -C0-N=C(NH₂)3,

V- NH nebo

-^N'O

N^:

CH, ♦ · 4 44 44 4« «44 444 44 4 <44 4 4444 4 4 4

444444 44 444 4 4

4 4444 4444

4444 4 44 44 44 44 a které jsou popřípadě přídavně monosubstituované nebo disubstituované skupinou A, Ar’, Het, OR⁶, NR⁶R⁶’, N0₂,

CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr’ , NR⁶SO2A, NR⁶S02Ar’ , COOR⁶, CO-NR⁶R⁶’ , COR⁷, CO-Ar’ , SO2NR⁶R⁶’ , S(O)nAr’ nebo S(O)_nA,

R⁶, R⁶' vědy na sobě nezávisle atom H, skupinu A, CR⁷R⁷‘-Ar’ mebo CR⁷R⁷’-Het,

R⁷, R⁷' vědy na sobě nezávisle atom H nebo skupinu A,

X a Y vědy na sobě nezávisle skupinu (CR⁷R⁷’)n,

A skupinu alkylovou s 1 aš 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinami -CH=CH- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovná, disubstituovná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar’, Het, OR⁶, NR⁶R⁶’, N0₂, CN, Hal, NR⁶C0A,

NR⁶C0Ar' , NR⁶SO2A, NR⁶SO2Ar’ , COOR⁶, C0-NR⁶R⁶', C0NR⁶Ar’ , COR⁷, COAr’, S02NR⁶R⁶’ , S(0)nAr’ nebo S(0)_nA,

Ar’ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá tatoskupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovná, disubstituovná nebo trisubstituovná skupinou A, OR⁷, NR⁷R⁷’, N02, CN, Hal, NR⁷C0A, NR⁷SO2A, COOR⁷, CONR⁷R⁷’2, COR⁷, SO2NR⁷R⁷ nebo SCO)_nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný skupinou A, OR⁷, NR⁷R⁷’, N0₂, CN, Hal,

NR⁷ COA, NR⁷ S02 A, COOR⁷, CONR⁷R⁷’2, COR⁷, S0₂ NR⁷R⁷' ,

ΦΦ φ φφ ·Φ >*·*·· • φ φ ··· φφ φ » · φ · · φφφ < * φ φ φφφφ · ♦ φφ φφφ φ φ • φ φφφφ φφφφ • ΦΦΦ · »· φφ φφ φφ

S(O)nA a/nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η O, 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty, které jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/51989;

h) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R skupinu -CO-N=CCNH₂>₂, -NH-C-(=NH)-NH₂ nebo C-Í=NH)-NH₂, která je popřípadě monosubstituována skupinou -OH, -OCOOA, -0C00(CHa)nNAA' , -COO(CH₂)_nNAA', -OCOO( CH₂> m-Het,

-C00(CH₂)_m-Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA’ -R³, COOA, COSA, COOAr, COOAr’ nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu

R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinu Ar, Ar' nebo X, ·« · ·» ·< ·· *·«* • · · «»« 19 1

9 1 9 1 191 111 • 1111 1 1 9 1 911 V 1 • · 19 11 1111

1119. 9 11 11 11 11

R^s

R³

Ar

Ar'

A, A’

Het

X

Y

Hal m

n

P skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou

S(O)pA, S(O)_PNHA, CF₃, COOA, CHaNHA, CN nebo OA,

A skupinu -CCHal)₃, -O(C=O)A nebo {— q

0-< . o skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OA, NAA' , NOs, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)_Pft nebo S(O)_PNAň' , skupinu -(CH2)n-Ar, vády na sobě nezávisle atom H, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s aá 20 atomy uhlíku, monocyklický nebo bicyklický, nasycený nenasycený nebo aromaticky heterocyklický systém, který obsahuje jeden aá čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je substituovaný skupinou A, skupinu -(CHs)n-Y, skupinu COOA nebo

N-N //^N atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo 1,

1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

0, 1 nebo 2, ·· · ·· ···· • · · 9 9 9 · • · « Φ · ··· · · · • ···· 9 9 · » ··· · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 ·· 99 99 99 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

i) sloučeniny obecného vzorce I kde znamená

R² ( I) skupinu -CO-N=C(NH3)3, -NH-C-(=NH)-NH2 nebo C-(=NH)-NHs, která je popřípadě monosubstituována skupinou -OH, -OCOOA,

-0C00(CH2)nNAA’, -COOCCH₂>nNAA', -OCQOCCH₂)m-Het,

-COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA' -R³, COOA, COSA, COOAr, COOAr’ nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu

Rl nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kysl iku nebo síry nebo skupinu Ar, Ar* mebo X,

R³ skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou S(O)_PA, S(O)_PNHA, CF₃, COOA, CH2NHA, CN nebo OA,

A

R³ skupinu -C<Hal)₃, -O(C=O)A nebo

O

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OA, NAA' , NO3, CF₃, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', SCO)_PA nebo S(O)pNAA', • · * ·

Ar' skupinu -(CH₂)n~Ar,

A,A' vědy na sobě nezávisle atom H, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, ···· · ·

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo arimatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden aš čtyři atom dusíku, kyslíku a/nebo a síry, vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, a je nesubstituovaný nebo je substituovaný skupinou A,

X skup i nu -(CH₂)n-Y,

Y skupinu COOA nebo

N-N /

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O nebo 1, η 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ρ 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

j) sloučeniny obecného vzorce I

R2 kde znamená • · · · · ·

R¹ atom H, Cl, F, skupinu OH, OA, O-(CH₂)_n-Ar, NH₂, NHCOA,

NHCOOA, NH-ÍCH₂)_n-Ar, CN, CONH₂, CSNH₂, C(=NH)SA,

C(=NH)NH₂, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O~COA)-NH_2j

C(=NH-O-COAr)-NH_2j C<=NH-O-COHet)-NH₂, C(=NH)-OA,

C(=NH)NHNH₂, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA,

C( =NH)NH-COO-(CH₂)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH₂)_m-Het,

NH-C(=NH)NHa, NH-CÍ=NH)NH-COOA,

NH-C< = NH)NH-COO-(CH₂)m-Ar,

Ns

HN-4

-^N'O nebo

N^:

R² , R² ’ a R²' ’ vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CH₂NH₂, CH₂NHCOA, CH₂NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO₂, SO₂A, SO₂NH₂ nebo SO₂NHA,

R³,R⁴ spolu dohromady skupinu (CH2)P, CO(CH2)P, COO(CH2)n, COOH(A)-, COOHÍAr)-, CONH(CH2)n, CH2CH(OR⁷)-(CH2)_n-, CH₂-0JCH3)n, CH₃-S-(CH₂)_n, CA₂-O-C CH₂ ) _n , CA₂ - S-( CH₂ ) η , CHAr-S-(CH₂)_n, (CH₂)₂NHCH₂ nebo (CHs)sN(R^s)CH₂,

R⁵,R⁵', R⁵''

R⁵’' ' a R⁵' ’ ' ‘ vědy na sobě nezávisle skupinu (CH₂)_n-COOH, (CH₂)n-COO-CCH₂)_n-Ar, Ar, Py nebo R²,

R⁶ skupinu OH, A nebo AR,

R⁷ atom H, skupinu A, Ar nebo Het,

R^s atom H, skupinu (Cřfeln-COOH, (CH₂)m-COOA, (CH₂)m-C00-(CH₂)n-Ar, (CHs)»-C00-(CH₂)n-Het, ( CH₂)_m-CONH_S, (CH₂)_ra-CONHA, (CH₂)m-CONA₂, A, COA, S0₂A nebo SO3H, • · • · • · · ·

- 29 R⁹ atom H, skupinu A nebo benzylovou,

U skupinu CO nebo CH3,

V skupinu NH nebo CO,

W chybí nebo znamená skupinu CO,

X skupinu CH nebo atom N,

Y chybí nebo znamená skupinu CH2, CO nebo SO2,

A nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S, skupinou -CH=CH- nebo -C=C- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě aonosubstítuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO₂A, SO3NH2, SO3NHA, SO2NA3, NH2, NHA, NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO₂Ar, COOH, COOA, C00-(CH₂)mAr’ , C00-( CH₂)mHet, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr*, CHaAr', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH₂)«NA₂, <CH2>mNHCH0, (CH₂)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA, (CH2>mNHCOO-(CH2)»Ar' , ( CH₂)kiNHCOO-( CH₂)m-Het, NO2 , CN, CSNH2 , C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH₂, C(=NH)NH0H, C(=NH)NHCOOA nebo C( =NH)NHCOOAr' ,

Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁹, N(R⁹)₃, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR⁹, C0N(R⁹)3, COR⁹ nebo S(0)2A, • ·« ·

·« ····

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden aš čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry, vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, který je popřípadě monosubstituovaný, disubstituovaný nebo tetrasubstituovaný skupinou A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO3A, S0₂-<CH3)mAr, SO3NH3, SO3NHA, SO3NA3, NHs, NHA, NA3, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO3A, NHSOsAr, COOH, COOA, C00-(CH₂)mAr’, CONH2, CONHA, COA, COAr’, CH₂NH₂, CH3NHA, CH3NHCHO, CH3NHCOA, CH3NHCOOA, N0₂, CN, CSNH3, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH₂, C(=NH)NHOH, C(= NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr* a/nebo oxoskupinu,

Py skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, která je vědy popřípadě monostituovaná nebo polystituovaná skupinou A, Hal, CN, CONH3, CONHA, COOH, COOA, CH2NH3, CH3NHA, CH3NHCHO, CH₂NHCOA, CHsNHCOOA, CH₂OH, CH3OA, CH₂0Ar, CH3OCOA, N0₂, NH3, NHA nebo NA₂,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2, m O, 1 nebo 2, p 2, 3 nebo 4, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

k) sloučeniny obecného vzorce I

R5¹ _R5R²

• « • · · k · · · · « ♦ ► · · k · · · · k · · 4 k · · <

tt · » • ·· · kde znamená

R¹ atom H, Cl, F, skupinu OH, OA, O-(CH₂)n~Ar, NH₂, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH₂)_n-Ar, CN, CONH₂, CSNH₂, C(=NH)SA, C(=NH)NH₂, C(=NH-OH)-NH₂, C(=NH-O-COA)-NH₂,

C(=NH-O-COAr)-NH₂, C(=NH-O-COHet>-NH₂, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH₂, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)NHCOA,

C( = NH) NH-COO-( CH₂) m ^- Ar·, C( =NH)NH-COO-(CH₂)_m-Het, NH-C(=NH)NH₃, NH-C( =NH)NH-COOA, NH-C(=NH)NH-COO-(CH₂)_m-Ar,

R²,R²' a R²’’ vědy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CH₂NH₂,

CH_SNHCOA, CH₂NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO₂, SO₂A, SO₂NH₂,

SO₂NHA nebo SO₂NA₂,

R³ skupinu A, (CH₂)_n-Ar nebo (CH₂)_n-Het,

R⁴ skupinu A nebo

R³, R⁴ spolu dohromady skupinu (CH2)p, ( CH2)nN<R^s)-(CH2)₂, (CH₂)₂-CH(NH₂)-(CH₂)₂-, (CH₂)₃-CH(NH-COOA)-(CH₂)2 -, (CH₂)₂-CH(NH-CH₂-COOA)-<CH₂)₂-, (CH₂)₃-CHtNH-CHCA)-COOA]-(CH₂)₂-, (CH₂)₂-O-(CH₂)3-, (CH₃)₂-S(O)_m-(CH₂)₂- nebo

* · · · « • · · · « • ······ 4 • · · « • · · · · ··

R⁵,R⁵', R⁵''

R⁵’ ’ ' a R⁵’ ' ’ ’ vždy na sobě nezávisle skupinu (CH3)«-COOH, (CH2)n-C00A, (CH2)n-C00-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)a-Het,

Ar, Py nebo R²,

R⁶ skupinu OH, A nebo AR,

R⁷,R⁷’ , R⁷’ ’

R⁷' ’ ' a R⁷' ' ' ' vždy na sobě nezávisle skupinu H, Hal, OH,

R^s atom H, skupinu A, COOH, COOA, (CH₂>n-CQOH, (CH₂>»-C00A, COO-(CHz)a-Ar, COO-(CHz)a-Het, (CH2>n-C00-(CH_S>a-Ar, <CH2>n-COO-(CH2>»-Het, (CH₂>a-CONH₂, (CH₂)a-CONHA, (CH2)a-CONA2, SO2A nebo SO3H,

R⁹ atom H, skupinu A nebo benzylovou,

U skupinu CO nebo CH2,

V skupinu NH nebo CO,

W chybí nebo znamená skupinu CO,

X skupinu CH nebo atom N,

Y chybí nebo znamená skupinu CH2, CO nebo SO2,

A nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem 0 nebo S, skupinou -CH=CH- nebo -C=C- a/nebo 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupi33 ··· · · · · · • ······ ·· • · · · · • ·· » · · ·· • ·· · nou A, CF₃, Hal, OH, OA, OCF3, SO3A, SO2NH3, SO2NHA, SO2NA2, NH₂, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA,

NHSO2A, NHSO₂Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)mAr' , COO-( CH2)»Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr’ , CHO, COA, COAr' , CH2AR’ , (CHs)mNH3, (CH3)mNHA, (CH2)mNAs, <CH₂>mNHCHO, (CHz>mNHCOA, (CHz)mNHCOOA, (CHz)mNHCOO-(CH2)mAr' , (CH2)mNHCOO-(CH2)m-Het, NO₂, CN, CSNH2, CONH5SA, C<=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA nebo C( = NH) NHCOOAr' ,

Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě aonosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁹, N(R⁹>3, N02, CN, Hal, NHCOA, COOR⁹, CON(R⁹)2, COR⁹ nebo S(O)₂A,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry, vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, který je nasubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný, trisubstituovaný nebo tetrasubstituovaný skupinou A, CF₃, Hal, OH, OA, OCF₃, SO2A, S0₂-(CH₂)_mAr, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NHz, NHA, NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO₂Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)mAr', CONHz, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH3NHA, CHzNHCHO, CH_SNHCOA, CHzNHCOOA, NOz, CN, CSNHz, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NHz, C(=NH)NHOH, C( =NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' a/nebo oxoskupinu,

Py skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, která je vždy popřípadě monostituovaná nebo polystituovaná A, Hal, CN, CONH3, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH₂NHA, CH₂NHCHO, CH₂NHCOA,

CHzNHCOOA, CH₂OH, CH2OA, CH₂OAr, CH3OCOA, NOz, NHz, NHA nebo NA2,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, > ·· • · φ φφφ «· · ·· · η 1 nebo 2, m Ο, i nebo 2,

Ρ 2, 3, 4 nebo 5, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

1) sloučeniny obecného vzorce I

(I) kde znamená skupinu CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH3)2, nebo C-(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituována skupinou Ar' , -OH, -OCOA, -OCOAr, OCOOA, 0C00(CH₂)N(A)2, -COO(CH₂)nNA2, -OCOOÍCH2>m-Het, -C00( CH₂> ta-Het,

-CO-CÍA)2-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr’, COA, COAr COAr’ nebo běžnou skupinou chránící aminoskupkinu, nebo znamená skupinu

R¹ skupinu R⁴, Ar, Ar’ nebo X,

R^s skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou SA-, SOA, SO₂A, SONHA, SO2NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN nebo OA,

R³ skup i nu C(Ha1) 3, OCOA nebo

R⁴ skupinu alkylovou s 1 aš 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S a/nebo skupinou -CH=CH- a/nebo přídavně 1 aš 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

A atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aš 20 atomy uhlíku,

A’ skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou vždy popřípadě monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A', OH, OA' , NH₂, NHA’, NA₂* , N0_2> CF₃, CN, Hal,

NHCOA, COOA, C0NH₂, CONHA', CONA'₂, SA, SOA, SO₂A, S0₂NH₂, SO₂NHA’ nebo SO₂NA₂',

Ar' skupinu (CH₂)n~Ar,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden aš čtyři atomy dusíku, kyslíku nebo síry, který je nesubstituovaný monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstítuovaný skupinou A’ , OA' , NH₂ , NHA' , NA'₂, N0₂, CN,

Hal, NHCOA', NHSO₂A', COOA, C0NH₂, CONHA', CONA*₂, COA, S0₂NH₂, SA’ , SOA’ , SO₂A’ a/nebo oxoskupinou, skupinu (CH₂)_n-Y,

N^z/ skupinu COOA nebo

Hal atom fluoru, chloru, η 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, bromu nebo jodu, m O nebo 1, * 4 «

4 4

4 4 4 4 «4 444· /*4 Z' · » «

I 4 · 4 4 · * · » · 4 4 » · * ⁴ » 4 4 4 · · · ⁴ ♦ » 44 ♦· ♦* a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

ml sloučeniny obecného vzorce I

O kde znamená

(I) skupinu CHsNHs, -CO-N=C(NHs)2, -NH-C-(=NH)-NHs nebo C-(=NH)-NH2, která je popřípadě monosubstituovaná skupinou -OH, -OCOOA, -OCOOCCHs)nNAA’ , -C00(CH₂)nNAA' , -OCOOÍCHs)m-Het, -COOÍCHs)m-Het, -CO-CAA’-R³, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr, COOAr’ nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu

HN nebo

CH

R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinu Ar, Ar* nebo X,

R³ skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou S(O)_PA, S(O)_PNHA, CF₃, COOA, CHsNHA, CN nebo OA,

A

R³ skupinu -C(Hal)₃, -0CC=O)A nebo {.

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, kt,erá je nesuostituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OA, NAA’ , NOs, CF₃, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA* , S(O)_PA nebo SÍO)_PNAA', «

««4

Ar’ skupinu -(CH2)n~Ar,

A atom H, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s aš 20 atomy uhlíku,

A* nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s aš 10 atomy uhliku,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden aš čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a siry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je substituovaný skupinou A,

X skupinu -(CH3 )n-Y, Ν'-m

M V

Y skupinu COOA nebo /

A ·

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m O nebo 1, η 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

P 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty:

n) sloučeniny obecného vzorce I

R¹ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá je substiuovaná skupinou -C(=NH)NH2, která je popřípadě monosubst i tuovaná skupinou -COA, -CO-C(R⁶)2-Ar’ , COOH, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu -NHC(=NH)-NH2

« φφφ φ φ « φ • ΦΦΦ kde znamená

a která je popřípadě substituovaná skupinou -A, -OR⁵,

-N(R⁵)2, -NO2, CN, Hal, -NR^SCOA, -NR⁵COAr’, -NR⁵SO2A,

NR⁵S02Ar' , COOR⁵, -CON(R⁵)2, -CONR⁵Ar' , -COR⁵, -COAr’ nebo S(O)nA,

R² skupinu -N(R^S>2, -NR⁵COA, -NR⁵COAr, -NR^SCOOR⁵,

R³ a

R⁴ vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu -A, -OR⁵, -NCR⁵)2,

-NO2, CN, Hal, -NR⁵C0A, -NR⁵COAr* , -NR⁵SO2A, NR⁵SO2Ar' , COOR⁵, -CON(R⁵)2, -CONR⁵Ar' , -COR⁶, -COAr', SOAr*, nebo S(O)nA,

R⁵ atom H, skupinu A, -C(R⁶R⁷)Ar’ nebo C(R⁶R⁷)Het,

R⁶ a

R⁷” vždy na sobě nezávisle atom H, skupinu -A, nebo (CH2)i-Ar‘ ,

R^g atom H nebo skupinu A,

X atom -0-, skupinu -NR⁵, -CONR⁵, -N(S02Ar)- nebo -N(SOsHet)• φφ · ·« ·· φφ ♦ · ♦ φ φ · φ φφφφ φ φ φ

ΦΦΦ φφφφ « • · * φ · · ♦ « ♦ · ♦ · φ· ··

W skupinu -C(R⁶R⁷5n-, -OCR⁶R⁷-, 1,3-fenylenovou, 1,3-fenylen-C(R⁶>2, 1,4-fenylenovou nebo 1,4-Fenylen-C(R⁶)2,

V skupinu <C(R⁶)2>mA skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S nebo skupinou -CH=CH- a přídavně 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar' , Het, -OR⁵, -N(R⁵)2, -NO2,

CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵C0Ar, -NR⁵S02A, NR⁵S02Ar’ , COOR⁵, -C0N(R⁵)2, -C0NR⁵Ar’, -COR⁶, -COAr' nebo S(O)nA,

Ar’ skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, -OR⁶, -N(R⁶)₂, -NO2, CN, Hal,

-NR⁶C0A, -NR⁶SO2A, COOR⁶, -C0N(R⁶)2, -COR⁶, -SO2NR⁶ nebo S( 0)nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný, skupinou A, -OR⁶, -N(R⁶)₂, -NO2, CN, Hal,

-NR⁶C0A, -NR⁶SO2A, COOR⁶, -C0NÍR⁶)2, -COR⁶, -SO2NR⁶ nebo S(O)nA nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

0,1,2,3,4 nebo 5, • 99 9 ·· · » · *

4 4 ♦ ·♦♦· • · «··· * m O nebo 1, η O, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

o) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R¹ skupinu fenylovou nebo naftylovou, přičemž každá je substiuovaná skupinou -C(=NH)NH2, která je popřípadě monosubst i tuovaná skupinou -COA, -CO-[C(R⁷)21«-Ar', COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu -NHC(=NH)-NH2, -C0N=C(NH2>2

a která je popřípadě substituovaná skupinou -A, -OR⁵,

-N(R⁵)2, -NO2, CN, Hal, -NR⁵C0A, -NR⁵COAr', -NR⁵S0₂A,

NR⁵S02Ar', COOR⁵, -C0N(R⁵)2, -COR⁷, -COAr' nebo S(O)nA,

R² skupinu S(O)_nA, CF³, -COOR⁷ nebo OA,

R³ a

R⁴ vědy na sobě neaávisle atom H, skupinu -A, -OR⁵, -N(R⁵)2,

-NO2, CN, Hal, -NR^SCOA, -NR⁵COAr' , -NR⁵SO2A, NR⁵SOaAr' , COOR⁵, -C0N(R⁵)2, -C0NR⁵Ar’, -COR⁷, -COAr' nebo S(O)nA,

R⁵ a • « · • 0 ·0 • · · • 0 · 00 • · 0 0

0 0 0 * 0 0 0

0000 0 0 · 0 0 0 »00 0 0 0 · 0

0· »«

R⁶ vády na sobě nezávisle atom H, skupinu A, -[C(R⁷R^S)InAr' nebo [C(R⁷R^S> 3_nHet,

R⁷ a

R^s vědy na sobě nezávisle atom H, skupinu -A,

W skupinu - E C(R⁵R⁶) ]j»CONR⁵[C( R⁵R⁶ 3 3 i - nebo -0C(R⁶R⁶)CONR⁶ E C(R⁶R⁶3 3 i A skupinu alkylovou s 1 aě 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S nebo skupinou -CH=CH- a přídavně 1 aě 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituované nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar’ , Het, -OR⁶, -N(R⁶)a, -NO2,

CN, Hal, -NR^SCOA, -NR⁶C0Ar, -NR⁶SO2A, NR⁶S0aAr’ , COOR⁶, -C0N(R⁶)a, -CONR⁵Ar’ , -COR⁷, -COAr', SO3NR⁵, S(O)nAr' nebo S(0)nA,

Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, -OR⁷, -N(R⁷)2, -NO2, CN, Hal,

-NR⁷COA, -NR⁷SO2A, COOR⁷, -CON(R⁷>2, -COR⁷, -SO3NR⁷ nebo S(O)nA,

Het monocyklioky nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden aě čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný, skupinou A, -OR⁷, -N(R⁷)2, -N0₂, CN, Hal,

-NR⁷COA, -NR⁷SO₂A, COOR⁷, -C0NÍR⁷)2, -COR⁷, -SO2NR⁷ nebo S(0)nA nebo oxoskupinou,

Φ*φ ·« ·*·♦ • » f ♦

Φ ·

Φ ♦ ·

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

O nebo 1, m 1 nebo 2, η O, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

p) sloučeniny obecného vzorce I

( Q kde znamená

R¹ atom H, Cl, F, skupinu OH, OA, 0-<CHa)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CHs)n-Ar, CN, CONH2, CSNHz, CENH1SA, CCNH1NH2, CENH3NHA, CENH1NOH, CENH3NOA, CtNHINOCOA, CENH3NOCOAr, CCNHJOA, CENHJNHNH2, CCNH1NHNHA,

CCNH3NHCOOA, CCNH3NHCOA, CC NH] NHCOOC CH₂ ) a - Ar, CCNH3NHCOOÍCH₂>m-Het, NHC[NH]NHs, NHCtNH]NHCOOA,

NHCENH3NHCOOÍCH₂)»-Ar nebo Q1,

R^a atom H nebo jednu nebo několik skupin A, CF3, Br, Cl,

F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NHSO2A, OH, OA, OCF3, N0₂, SO2A, SO2NH2 nebo SO2NHA,

R³ atom H, skupinu COH, COA, COCF3, COOA nebo SO₂A, ·· · * ♦ · ♦ · · · * · • » · · · ··· · · · ·#·*··» · · · · · · · • · · · « · · · · · ·♦·· « ♦* ·« ·· **

R⁴ atom H, skupinu A, (CH₂)nAr, (CH₂)n-Het, (CH₂)mCOOR⁷,

-(CH₂)mCONHR⁷, ( CH₂) _n-S( O) _mA, -(CHzío-NHz,

-(CH₂)o-NHCOOA, -<CH₂)o-NHCOA, - ( CH₂)_o-NHAr,

-(CHaJo-NHCENHINHa, -(CHsjlo-<CCA]OH])-A, -<CH₂)_o-0H,

-(CH₂)_o-0A, -(CH₂)o“OAr, -(CH₂)_o-OHet, -( CHsj ) © - OCOOA,

-(CH₂)o-0C0A, -(CH₂)_o-OCOAr, Ar nebo Het,

R® skupinu -<CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_nCOOA, -(CIfe)_nC00(CHa)«Ar,

Ar, Py nebo R³,

R⁶ skupinu OH, A nebo Ar,

R⁷ atom H, skupinu A, Ar nebo Het,

U skupinu CO nebo CH₂,

V skupinu NH, CO nebo atom O,

W vazbu nebo znamená skupinu CO,

X skupinu CH nebo atom N,

Y vazbu nebo znamená skupinu CH₂, CO nebo S0₂, η 1 nebo 2, m O, 1 nebo 2, o 1, 2, 3, 4 nebo 5,

P 2, 3 nebo 4,

A nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s aš 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S, skupinou -CH=CH- nebo -CsC- a přídavně i aš 7 atomů vodíku je ·· « 4 « * ♦ * ♦ ♦ · · « • · · · » ··* • »·*··· · · • · · · · ·«· · · ·· ··

• ♦· · nahrazeno atomy fluoru,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou vědy popřípadě monosubst i tuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, CF3, Hal, OA, OCF₃, SO3A, SO2NH2, SO2NHA,

SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO₂Ar, COOH, COOA, C00-<CH₂>mAr, COO-(CH₂>«Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, COA, COAr, CH₂Ar, (CH₂)mNH2, (CH2>»NHA, (CH2>mNA₂, (CH2)»NHCHO, (CHaJmNHCOA, (CH2)«NHCOOA, (CH2)mNHCOO-(CH2>mAr, (CH₂)mNHCOO-<CH_S>a-Het, -(CH₂)m-Hal, -(CH2>m-Het, N0₂, CN, CSNH2, CENH]SA,

CENH3OA, CENHINHž, CENH1NHOH, CENH1NHCOOA nebo

CENH]NHCOOAr,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry, vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný, trisubstituovaný nebo tetrasubstituovaný skupinou A, S02-(CH₂>»Ar, SO2NH2, SO2NHA, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHSO2A,

NHSO₂Ar, COOH, COOA, C00-(CH2)mAr, CONH2, CONHA, COA, COAr, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, N0₂, CN, CSNH2, CENH3SA, CCNH1OA, CENHINHž, CENH1NHOH,

CENH]NHCOOA, CENH]NHCOOAr a/nebo oxoskupinou,

OA, SO2A, NHA, NA2,

CF3, Hal, OH, SO2NA2, nh₂,

Py skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, která je vždy nesubstituovaná, monostituovaná nebo polystituovaná A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH₂NHCOA, CH2NHCOOA, CH3OH, CH2OA, CtfcOAr, CH2OCOA, NO₂, NH2, NHA nebo NA2,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, « * • « · ··♦· o ♦♦ ♦ · · • e ·* * ♦ · · · • · * · ·* ·· ·«· ·«· • · ♦ · • 9

9 9 · ·

99 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

q) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

R¹ skupinu -(CH₂)_n-NH₂, -CON=C(NH₂)₂, -NH-C-(=NH)-NH₂ nebo

C-(=NH)-NH₂, která je nesubstituovaná nebo je monosubsti tuovaná skupinou -OH, -OCOOA, -OCOOCCH₂)nNfA)₂,

-OCOOCCH₂)m-Het, -CO-CCA)₂-R^s, COOA, COSA, COOAr, COOAr’ nebo skupinou ' nebo . N-0

R³ atom vodíku nebo skupinu COOA,

Yr

N-0

R³ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou skupinu alkylovou s až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry nebo skupinu Ar, Ar’ , X nebo Hal,

R⁴ skupinu fenylovou, která je monosubstituovaná skupinou

S(0)_kA, r5 skup i nu

SC 0)kNHA,

-C(Hal)3,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituo0 0 0 • a · • 0 0 00 ·

• 000 *

0· ♦« · « «000 • ·0 0 0 • ·· · «0 «000 • · · »0· « 0 « 0 0 ·

40 váná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OH, OA, NH2, NHA, NAa, NO2,

CF₃, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA₂, S(O)_nA,

S(O)nNH₃, SCOlnNHA, nebo S(0)_nNA2,

Ar’ skupinu -(CH2)n^_Ar,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden aš čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dsíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je substituovaný skupinou A,

X skupinu -ÍCH2)n-Y, skupinu COOA nebo

4- // N-N /

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, k 0, 1 nebo 2,

O, 1, 2, 3 nebo 4, m O nebo 1, n 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;

r) sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená

-D=E- skupinu -N=C(NH₂)- nebo -C(NH2)=N-,

R!,R^S vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OR⁶, N(R⁶)2, NO3, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr' , NR⁶SO2A, NR⁶SO2Ar’ , COOR⁶, CON(R⁶)3, CONR⁶Ar* , COR⁷, COAr* nebo S( O)nA,

R³ skupinu SO(NR⁶)2, SCO)_nA, CF₃, COOR⁶, OA nebo CN,

R⁴, R⁵ vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OR⁶, N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr' , NR⁶SO2A, NR⁶SO₂Ar’ , COOR⁶, CONCR⁶)3, CONR⁶Ar' , COR⁷, COAr’ nebo

S(O)_nA,

R⁶ atom H, skupinu A, -[C(R⁷)2InAr' nebo CC(R⁷)2InHet,

R⁷ atom H nebo skupinu A,

H skupinu -CONR⁶C(R⁶>2CONR⁶[C<R⁶)2l1,

-NR⁶C(R⁶)3CONR⁶[C(R⁶)2]1, -CC(R⁶)33m-CONR⁶IC(R⁶)2]1 nebo

-0C(R⁶)2CONR⁶[C(R⁶)211-,

A skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem O nebo S nebo skupinou -CH=CH- a přídavně 1 až 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru, «· « φ * »

φ * ·

* · « • · ·· ·*·· • · • ·

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, Ar', Het, -OR⁶, -N(R⁶)s, -N0₂,

CN, Hal, -NR⁶COA, -NR⁶COAr’, -NR⁶SO2A, NR⁶SO2Ar’, COOR⁶, -CON(R⁶)2, -CONR⁶Ar’ , -COR⁷, -COAr’ , SO2NR⁶, S(O)_nAr‘ nebo S(O)_nA,

Ar' skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, -OR⁷, -N(R⁷)₂, -N0₂, CN, Hal,

-NR⁷C0A, -NR⁷SO2A, COOR⁷, -CON(R⁷)2, -COR⁷, -SO2NR⁷ nebo S(O)nA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden aš čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry vázaný prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku a je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný, skupinou A, -OR⁷, -N(R⁷)₂, -N0₂, CN, Hal,

-NR⁷COA, -NR⁷SO2A, COOR⁷, -C0N(R⁷)2, -COR⁷, -SO₂NR⁷ nebo SíO)nA nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

0 nebo 1, m 1 nebo 2, η O, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty:

sloučeniny obecného vzorce I

(CH₂)n ÉE

W

R¹

O ( I) kde znamená

D skupinu fenylovou nebo pyridylovou, která je nesubstituovaná nebo je polysubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -OR², -N(R²)2, -NO2, CN, COOR² nebo CON(R²)₂,

R¹ atom H, skupinu Ar, Het, cykloalkylovou nebo A, které jsou popřípadě substituované skupinou -OR², -SR², -NCR²)2.

Ar, Het, cykloalkylovou, CN, COOR² nebo CON(R²)2,

R² atom H nebo skupinu A,

E skupinu fenylenovou popřípadě monosubstituovanou nebo polysubst i tuovanou atomem Hal, skupinou A, -OR², -NCR²)2, -NO2, CN, COOR² nebo CONCR²)2, nebo znamená skupinu piperidin- 1,4-diylovou,

W skupinu Ar, Het nebo -N(R²)2 a pokud znamená E skupinu piper idin- 1 , 4-diylovou, znamená skupinu R² nebo cykloalkylovou,

X skupinu NH nebo atom O,

A nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem 0 nebo S a/nebo skupinou -CH=CHa/nebo přídavně 1 aš 7 atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru.

Ar skupinu fenylovou popřípadě monosubstituovaná, disubsti• ·

tuovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -OR², -N<R²)2, -NO3, CN, COOR², C0N(R²>2, NR²C0A,

NR²S02A, COR², SO2NR², SO3H nebo S(0)_mA,

Het monocyklický nebo bicyklický, nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo a síry, který je nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný atomem Hal, skupinou A, -OR², -N(R²)2, -NO2, CN, COOR², C0N(R²)2, NR²C0A,

NR²S02A, COR², S02NR², SO3H, S(0)»A nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0, 1 nebo 2, n O nebo 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Jinými výhodnými inhibitory faktoru Xa jsou například sloučeniny popsané v následujících dokumentech:

a)	WO	97/30971,	str	· 4,	řádek 5 aš	str. 13,	řádek 19;
b)	EP	0	921116	Al ,	str.	2, řádek 1	až řádek	51 ;
c)	EP	0	540051	Bl	str.	2, řádek 41 až str.	3, řádek 14;
d)	EP	0	798295	Al ,	str.	69, řádek	10 aš str.	. 71, řádek 53

Jiné výhodné sloučeniny jsou vybrány ze souboru zahrnují čího defibrotid, desirudin a lepirudin.

Vynález se zvláště týká prostředků, které obsahují [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octovou kyselinu a jeji fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist. Kromě volné kyseliny je výhodná také její et51 • · hanolaminová sůl.

Přednost se dává vápníkovým antagonistům ze souboru zahrnujícího selektivní a neselektivní vápníkové antagonisty.

Přednost se dává selektivním vápníkovým antagonistům ze souboru zahrnujícího deriváty dihydropyridinu, deriváty fenylalkylaminu, deriváty benzothiazepinu a jiné selektivní vápníkové antagonisty.

Deriváty dihydropyridinu se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího amlodipin, felodipin, isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nizoldipin, nitrendipin, lacidipin, ni 1 vadi pin, manidipin, barnidipin, a lercanidipin.

Deriváty fenylalkylaminu se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího verapamil a gallopamil.

Derivátem benzothiazepinu je s výhodou diltiazem.

Jiným selektivním vápníkovým antagonistem je s výhodou mibef rádi 1.

Neselektivní vápníkové antagonisty se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího fendilin, bepridil, lidoflazin a perhexi1 in.

Vynález se zvláště týká prostředků, které obsahují 17- ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolo£4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octovou kyselinu a jeji fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu. Kromě volné kyseliny je výhodná také její ethanolaminová sůl.

Výhodné jsou prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu • · • · « • · • · · · · • ·· · ze souboru zahrnujícího PGEo, PGAi, PGBi, PGFioř, PGAa, PGB₂, 19-hydroxy-PGAi, 19-hydroxy-PGBi, 19-hydroxy-PGA₂, 19-hydroxy-PGB₂, PGE3, PGF30C, alprostadil (PGEi), dinoprost (PGF₂), dinoproston (PGE₂), natriuaepoprostenol (PGI₂; natriuraprostacyklin), gemeprost, iloprost, latanoprost, aisoprostol, sulproston, carboprost throaethaain, dinoprost throiethaiin, lipoprost, metenoprost a tiaprost.

Obzvláště výhodné jsou prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu ze souboru zahrnujícího alprostadil (PGEi), dinoprost (PGF₂), dinoproston (PGE₂), natriumepoprostenol (PGI₂; natriumprostacykliη) , gemeprost, iloprost, latanoprost, misoprostol, sulproston, carboprost thromethamin, dinoprost thromethamin, 1ipoprost, raetenoprost a tiaprost.

Především výhodnými prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu jsou PGEi nebo prostacyklin, nejvýhodněji prostacyk1 in.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistryl, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě námých, zde blíže nepop i sovaných var i ant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R¹, R², R³, R⁴, X a n uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou a1ky1su1fonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfo• · • · • · · · • · • · · • · · · ···· • *···♦· ·* < • · · · · »· · · · ·· · · nyloxyskupinu se 6 aš 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfony1oxyskupinu).

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, še se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, še se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například z cyklizací 4-amino-3-alkoxykarbonylpyrazolů za použití nitrilu a následnou reakcí produktů cyklizace s oxychloridee fosforečným (podobně jako je popsáno v publikaci Houben Weyl E9b/2).

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 aš 100 C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovo• · · · • 9 · · φ φφφφ

Φ ΦΦΦΦΦΦ φφ

Φ Φ ΦΦΦ

ΦΦΦΦ · ΦΦ ΦΦ díky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč-butano1; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrof uran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrroli don, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroo furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat pří teplotě O až 10O C. Karboxylové kyseliny se mohou převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny například použitím thionylchloridu a získané chloridy se mohou převádět na karboxamidy, Eliminací vody se z nich o sobě známým způsobem získají karbonitri 1y.

Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl za použití zásady, například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.

Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým ko• ·

• ······ · · • · · · · ···· · ·· ·· vem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající araoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, glukonová, askorbová, nikotinová, nová, ethansulfonová, vá, benzensulfonová, jablečná, citrónová, isoni kot inová, methansulfoethandi sulfonová, 2-hydroxyethansulfonop-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno antitrombotikum, alespoň jeden vápníkový antagonist, prostaglandin nebo derivát prostaglandinu a alespoň jeden excipient a/nebo alespoň jednu pomocnou látku.

Farmaceutické prostředky se vyrábějí zvláště nechemickou ·· 00 0000 • 0 0 0 0 •000 0 0 0 • · · · 0 · · ·· · 0 ·· · • · · • 0 0 · · 0 • 0 ·

0 0· · cestou. Za tímto účelem se účinná látka převádí na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo pomocnou látkou.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterálni (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováte1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Mohou se podávat také jako nosní spreje.

Sloučenin podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 1OO mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro kašdného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, na tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a

4 44 »· •44 444 44 •44 4 4444 4 4

444444 44 444 4

4 4444 44

4444 · «4 ·· *· cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález se také týká použití farmaceutických prostředků pro přípravu medikamentů k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonámího tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiální nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.

Vynález se také týká zvláště použití farmaceutických prostředků pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti,

Složky nového farmaceutického prostředku se s výhodou podávají v kombinaci. Mohou se však podávat také jednotlivě v tutéž dobu nebo postupně.

Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4, 3-dlpyrimidin-5-ylmethoxyloctovou kyselinu (b) účinného množství antitrombotika.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje na• Φ φφ φ φ φ φ φφφφ

φ φ φ

• φ • ΦΦΦ

příklad jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanolaminové soli E7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny a antitrombotika v rozpuštěném nebo v lyofilizovaném stavu.

Vynález se dále týká použití ethanolaminové soli E7-Í3chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-IH-pyrasoloE4,3-dlpyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny pro výrobu medikamentu pro ošetřování pulmonárni hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonárni nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a dextrokardiální nedostatečnosti.

Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octovou kyše1 i nu (b) účinného množství vápníkového antagonítu.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanolaminové soli E7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny a vápníkového antagonit v rozpuštěném nebo v lyofilizovaném stavu.

Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená baleni (a) účinného množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-ylmethoxyloctovou kyselinu (b) účinného množství prostaglandinu nebo derivátu prostaglan59 • 9 9 ·»♦

ΦΦ 9 9 φ Φ

·· φφφ φ

ΦΦΦΦ ·»«« Φ φ « φ φ • ΦΦΦΦ • ·9 φφ dinu.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotíivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzylaraino)-1 -methyl-3-propyl-1H-pyrazoloí 4,3-dlpyrimidin-5-ylmethoxy!octové kyseliny a prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu v rozpuštěném nebo v lyofi 1izovaném stavu.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz “zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci. Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace) M⁺

FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Míchají se 3 g methyl-3-(7-chlor-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-yl)propionátů a 1,9 g 3-chlor-4-met hoxybenzylaminu (“A“) v 50 ml dimethylformamidu (DMF) 12 hodin při teplotě 60 C v přítomnosti uhličitanu draselného. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 4,6 g methyl-3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolot4, 3-d]pyrimidin-5 0 00

0· »«r0

-yl)propionátu v podobě bezbarvého oleje.

Obdobnou reakcí A s methyl-2-(7-chlor-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4, 3-dlpyrimidin-5-yl)acetátem se získá methyl-2-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl -3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimi din-5-yl)acetát,

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-3-[7-chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4, 3-dlpyri midin-5-yl)propionátem se z í ská methyl -[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-yl]propionát,

Obdobnou reakcí A” s methyl-4-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4, 3-d3pyrimidin-5-ylIbutyrátem se získá methyl-4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butyrát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-4-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4, 3-dlpyri midin-5-ylIbutyrátem se získá methyl-4- [7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-ylIbutyrát,

Obdobnou reakcí A ·· 0 • » 0

0 0

00·· • 0

000« 0

0* 0«

4 · • · »·β

0 0 · 0 • 4 0 0

00 ··«▼

0 0 • 0 0 0 0 0 0

0 0 0

0« 40 s methyl-5-E7-chlor-1-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazoloE4, 3-dlpyrimidin-5-yl1valerátem se získá methyl-5-E7-Í3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazoloE4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerát,

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxyfoenzylaminu s methyl-5-[7-chlor-1-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazoloE4, 3-dlpyrimidin-5-yl1valerátem se z í ská methyl-5-E7- ( 3,4-methylendioxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazoloE 4,3-dlpyrimi din-5-yl3valerát,

Obdobnou reakcí “A“ s methyl-7-E7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloE4, 3-dlpyrimidin-5-ylIheptanoátem se z í ská methyl-7-E7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazoloE 4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoát.

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-7-E7-chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazoloE4, 3-dlpyrimidin-5-yl1heptanoátem se získá methyl-7-E7-E3,4-methylendioxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazoloE 4,3-dlpyrimidin-5-yl1heptanoát,

Obdobnou reakcí A“ s methyl-2-E 4-(7-chlor-1-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazoloE4,3-dlpyrimidin-5-yl)cyklohex-1-yllacetátem se získá • · • · · · · ·· · · · · ·· methyl - 2-14-17-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl -1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl3cyklohexyl-1-yl>acetát,

Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-2-(4-( 7-chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl)-cyklohex-1-yl]acetátera se získá methyl -2-(4-(7-(3,4-methylendioxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-IH-pyrazoloE4,3-d]pyrimidin-5-yl3cyklohex-1-yDacetát.

Obdobnou reakcí benzylaminu s methyl-3-[7-chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazoloE4,3-d]pyrimidin-5-yl)propionátem se získá methyl-3-E7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazoloE4,3-d3pyrimidin-5-yl]propionát, s methyl-4-E 7-chlor-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloE4, 3-d]pyri midin-5-yl)butyrátem se získá methyl-4-[7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazoloE4, 3-d]pyrimidin-5-yl]butyrát, s methyl-5-[7-chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazoloE4, 3-d]pyrimidin-5-yl)valerátem se získá methyl-5-E 7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl3valerát.

Obdobnou reakcí “A s methyl-4-[7-chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4, 3-d]pyri midin-5-yl)cyklohexankarboxy!átem se získá

methyl-4-[7-(3-chlor-4-nethoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxy1át, a reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu se získá methyl -4-17-(3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methyl -3-propyl-lH-pyrazolot4, 3-dlpyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxy1át.

Příklad 2

Rozpustí se 4, 3 g methyl-3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl)propionátu ve 30 ml tetrahydrofuranu (THF), přidá se 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 8 hodin při teplotě 60 o

C. Po přidání 10% kyseliny chlorovodíkové se vysrážené krystaly oddělí a překrystaluj! se z methanolu, čímž se získá 3,7 g kyseliny 3-17-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl - lH-pyrazolo[ 4, 3-dlpyr imi dín-5-yl ) propionové o teplotě tání 178 °C.

Odpařením s ekvivalentním množstvím methanolového roztoku hydroxidu draselného se získá draselná sůl kyseliny v podobě amorfního prášku.

Obdobnou reakcí esterů uvedených v příkladu 1 se získají nás1eduj ící s1oučeni ny:

kyselina 2-17-( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl -1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-yl)octová, kyselina 3-17-(3,4-methylendioxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-yl3propionová, kyselina 4-17-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-ylImáselná o teplotě tání

ΦΦΦ β · φ φ φ

ΦΦΦ φ φ φφφφφφ φφ ΦΦΦ φ ·

ΦΦΦΦ

152 *C, kyselina 4-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolot4,3-d3pyrimidin-5-ylImáselná o teplotě tání

172 *C, kyselina 5-E 7-( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl -lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl3valerová o teplotě tání 159 °C, ethanolaminová sůl kyseliny 5-í7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo£4,3-d3pyrimidin-5-yl3valeo rové o teplotě tání 160 C, kyselina 7-E7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4, 3-d]pyrimidin-5-yl]heptanová, kyselina 7-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-dlpyrimidin-5-yl]heptanová, kyselina 2-{4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl -lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-ylIcyklohexyl-1-yl}octová, kyselina 2-í 4-E 7-( 3, 4-methylendioxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-ylIcyklohexyl- 1-yl)octová, kyselina 3-[7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazoloE4,3-d]pyriraidin-5-yl]propionová, kyselina 4-E7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloE4,3-d3pyrimidin-5-yl]máselná, kyselina 5-[7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazoloβ

E4,3-d3pyrimidin-5-yl3valerová o teplotě tání 185 C,

kyselina 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-yl1cyklohexankarboxylová, kyselina 4-[7- ( 3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methyl -3-propyl -1H-pyrazolot4,3-dlpyrimidin-5-yl3cyklohexankarboxylová.

Obdobnou reakcí se získají sloučeniny cyklohexylaminová sůl kyseliny 5-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1 amino)- 1-methyl-3-isopropyl-lH-pyrazolot4,3-d3pyrimidin-5-yl3 β valerové o teplotě tání 148 C, kyselina 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolot4,3-d3pyrimidin-5-ylImáselná o teplotě tání 176 o

c, kyselina 4-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-ethyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylImáselná o teplotě tání 187 o

c, kyselina 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-ethyl-3-methyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylImáselná o teplotě tání 206 o

c, kyselina 4-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-1-ethyl-3-methyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná o teplotě tání 177 o

c, kyselina 4-[7-benzylamino-1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolot4,3-d]o pyrimidin-5-ylJmáselná o teplotě tání 208 C, kyselina 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-methyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylImáselná o teplotě tání 250 o

c,

9 499 4

9 • 44 4 9 9 4 4 9 •99 9 4 4 94 4 · · • ···· ·· · · · · « · · • · ···· ···· • ··· · · · ·· ·· 9 9 kysel ina 4-17-(3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-methyl -lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-ylImáselná o teplotě tání 225 β

C, kyselina 4-[7-benzylamino-1-methyl-3-methyl-IH-pyrazolot4,3-dlo pyrimidin-5-ylImáselná o teplotě tání 201 C, kyselina 5-17-(4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-IHo

-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová o teplotě tání 160 C, kyselina 5-17-(3-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propy1 -IHo

-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl]valerová o teplotě tání 141 C, kyselina 5-17-(4-chlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-IHo

-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-yl1valerová o teplotě tání 148 C, kysel i na 5-17-(3-chlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-IHo pyrazolo[4,3-d]pyrimidin~5-yl1valerová o teplotě tání 151 C.

Příklad 3

Směs 1,8 g methyl-4-[7-chlor-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl1fenylkarboxylátu (B) a 1,5 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu ve 20 ml N-methylpyrrolidonu se udržuje

D čtyři hodiny na teplotě 110 C. Po vychladnutí se směs zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 2,2 g methyl-4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylaraino)-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-y]benzoátu.

Obdobně jako podle příkladu 2, poskytuje 1,2 g esteru 1,0 g ethanolaminové soli kyseliny 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamíno)- 1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolol4, 3-d]pyrimidin-5-y3benzoové o teplotě tání 139 C.

Obdobně jako podle příkladu 1 poskytuje B a 3,4-methy1endioxybenzylamin methyl-4-17-(3,4-methylendioxybenzylamino)- &?

»»

99 9 φ φ · φ · ·· φ • · φ · φφφφ φ φ φ *··<·· · · φφφ · · • φφφφ φφφφ • · · · ΦΦ ΦΦ ΦΦ

-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y3benzoát a hydrolýza jeho esteru kyselinu 4-[7-í3,4-methylendioxybenzy1 amino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y]benzoovou.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

glukaminová sůl kyseliny 4-C7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-y]fenyloctové o teplotě tání 114 Ca kysel ina 4-[7-( 3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-y]fenyloctová.

Příklad 4

Míchá se 1 ekvivalent kyseliny 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)propionové a 1,2 ekvivalentu thionylchloridu po dobu dvou hodin v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 3-[7- ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-ΙΗ-py razolot 4, 3-d]pyrimidin-5-ylIpropionylchlorid.

Produkt se převede do vodného amoniaku a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 3-[7- (3-chlor-4-methoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-ΙΗ-pyra zoloC4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionamid.

Příklad 5

Rozpustí se 1 ekvivalent dimethylformamidu a 1 ekvivalent e

oxalylchloridu v acetonitrilu při teplotě O C. Přidá se 1 ekvivalent 3-[7-< 3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl3propi onamidu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyra68 • · · ·· ······ • · · · ♦ 9· · • · · · ···· · · « ······· · · · » » · * • · ···· ···« • · · * ·· ·· ·· ·· zolο14,3-d]pyrimidin-5-yl]propioni tri 1.

Příklad 6

Reakcí odpovídajících ch1orpyrifflidinových derivátů se

3,4-ethylendioxybenzylaminem obdobně jako podle příkladu i, 2 a 3 se získají následující karboxylové kyseliny:

kyselina 4-t 7-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazo1ot 4,3-d]pyri midi n-5-y1]máse1ná, kyselina 3-[7-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yllpropionová, kyselina 5- 17-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-dlpyrimidin-5-yl3 valerová, kyselina 7-[7-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-ylIheptanová, kyše1 i na 2-E4-[7-(3,4-ethylendioxybenzylam i no)- 1-methyl -3-propyl -lH-pyrazoloE4,3-d]pyrifflidin-5-ylIcyklohexyl-1-ylJoctová, kyselina 4-[7-( 3,4-ethylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyr imidin-5-yllcyklohexankarboxy1ová, kyselina 4-[7-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-( 3,4-ethylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d3pyrimidin-5-yllbenzoová, kyselina 4-17-(3,4-ethylendioxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d]pyrimidin-5-yl3 fenyloctová.

• ·

4 4 4

4 4 4 ·♦ · · 44 • 4 » 4 4 · • 4444 4 4 4 • 4 44 444 4 4

4 4 · 4 4444 • «· ·4 44 44

Reakcí se 3,4-dichlorbenzylaminem se získají následující sloučeniny·' kyselina 4-t7-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1Ho

-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylImáselná o teplotě tání 209 C, kyselina 3-t7-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d3pyrimidin-5-yl3propionová, kyselina 5-[7- ( 3,4-dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-yl3valerová, kyše 1ina 7-17-(3,4-dichlorbenzylamino)- 1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolot 4,3-d3pyrimidin-5-yl3heptanová, kyselina 2-í4-[7-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-yl3cyklohexyl-1-yl1octová, kyselina 4-[7-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d3pyrimidin-5-yl3cyklohexankarboxylová, kyselina 4-17-(3,4-dichlorbenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d3pyriraidin-5-yl3benzoová, kyselina 4-17-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-d3pyrimidin-5-yl3 fenyloctová,

Reakcí s 3-chlor-4-ethoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny:

kyselina 4-17-(3-chlor-4-ethoxybenzyla»ino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot 4,3-d3pyr imidin-5-yl3 máselná, kyselina 3-t7~(3-chlor-4-ethoxybenzylamíno)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-dlpyrimidin-5-yl3propionová, ·· fcfc·· • fcfcfc • · ♦ fcfcfc • fc ·· • · · fcfc · • · ··· · · · • · · · fcfcfc · · • fcfcfcfc fcfcfcfc • fcfc fcfc fcfc fcfc kyselina 5-[7-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-IH-pyrazoloE4,3-dlpyrimidin-5-yllvalerová, kyselina 7-E 7-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-ylIheptanová, kyselina 2-í 4-E7-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl -IH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylIcyklohexyl-1-ylJoctová, kyselina 4-[7-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloE4,3-d]pyrimidin-5-yl3cyklohexankarboxylové, kyselina 4-[7-(3-ch1or-4-ethoxybenzy1amino)-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazoloE4,3-d]pyrim idin-5-yl3benzoová, kyselina 4-E 7-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl]fenyloctová,

Reakcí s 3-chlor-4-isopropoxybenzylaminem se získají nás1eduj ící s1ouSeni ny = kyselina 4-E 7-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)- 1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo£4,3-dlpyrimidin-5-ylImáselná, kyselina 3-E 7-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl3 propionová, kyše1 i na 5-E 7-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-1 -methyl-3-propyl-IH-pyrazoloE 4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerové, kyselina 7-E7-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloE4,3-dlpyrimidin-5-ylIheptanová, kyselina 2-<4-E7-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloE4,3-d]pyrimidin-5-ylIcyklohexyl-1-yl)octová, ·· φφφφ • · · φφ φ φ • · · · · · · φ · • · · · · ·ΦΦ · · φ •φφφφφφ φ · 9 9 9 · 9 • · · Φ φ Φ ΦΦ·· • Φ Φ · · ·· ·· ·· «φ kyselina 4-[7-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-yl3cyklohexankarboxy!ová, kyselina 4-[7 - ( 3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yllbenzoová, kyselina 4-C7- ( 3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl3 fenyloctová.

Příklad 7

Obdobnou reakcí jako podle příkladu 1 a 2 se získá následující sloučenina:

ethanolaminová sůl kyše1iny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-ylmethoxy]o octové o teplotě tání 138 C.

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad A- Injekční ampulky

Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I, 100 g antitrombotika a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg každé účinné látky

Příklad B: Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 20 g antitrombotika se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý Čípek ob- 72 ♦ · « > ···· sáhuje 20 mg každé účinné látky.

Příklad C·' Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 1 g antitrombotika, 9,38 g dihydrátu natřiumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a O,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D: Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I, 500 mg antitrombotika a 99,5 g vašelíny za aseptických podmínek.

Příklad E: Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 1 kg antitrombotika, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a O,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 1O mg každé účinné látky.

Příklad F: Povlečené tablety

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G= Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg antitrombotika do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kaps73

000 0 0000 0 0 0

0000 00 00 000 0 0

0 0000 0000

0000 0 *· ·0 00 ·0

0000 le obsahuje 20 mg každé účinné látky.

Příklad H= Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg antitrombotika v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulί, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg každé účinné látky.

Příklad I: Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I a 14 g antitrombotika v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg každé účinné látky.

Příklad A' : Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g vápníkového antagonistů a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulί, za sterilních podmínek se lyofi lizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg každé účinné látky.

Příklad B' = Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 20 g vápníkového antagonistů se 100 g sojového lečithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg každé účinné látky.

• ·« ·4 ΦΦ ΦΦΦΦ • · · Φ φ φ φ • Φ Φ Φ ΦΦΦ Φφφ

ΦΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ φ

Φ ΦΦφφ ΦΦΦΦ • ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ

Φ

Φ • φφ Φ

Příklad C‘ : Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 1 g vápníkového antagonistů, 9,38 g díhydrátu natriurodíhydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a O,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D' : Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I, 500 mg vápníkového antagonistů a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

Příklad E* : Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 1 kg vápníkového antagonistů, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 1O mg každé účinné látky.

Příklad F' : Povlečené tablety

Příklad G‘ : Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg vápníkového antagonistů do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg každé účinné látky.

• · φφφφ

Φ· · φ» φφ • φ · * φ « ·· φ φφφ φ φφφφ φ · φ φφφφφφφ φφ φφφ · · • · φφφφ φφφφ φφφφ φ φφ φφ φφ φφ

Příklad Η* : Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg vápníkového antagonistu v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofi lizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg každé účinné látky.

Příklad I’ : Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I a 14 g vápníkového antagonistu v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg každé účinné látky.

Příklad A' ' : Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg každé účinné látky.

Příklad B’’: Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 20 g prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg každé účinné látky.

9 ·· ««

0 0 9 0 9 9 9 9

999 99 999 999

9999 0 9 99 999 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 99 99 99 ·« 9999

Příklad C ·’ Roztok

Připraví se roštok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 1 g prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a O,1 g bensalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se osářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D' ’ : Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I, 500 mg prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu a 99,5 g vašelíny za aseptických podmínek.

Příklad E' ' = Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 1 kg prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg každé účinné látky.

Příklad F’ ’ : Povlečené tablety

Příklad G‘ ' Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu do tvrdých želat inových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg každé účinné látky.

• ΦΦΦ «

φ

Příklad Η' ’ : Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg každé účinné látky.

Příklad I' ' : Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I a 14 g prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg každé účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Derivát pyrazolo[4,3-dlpyrimidinu jakožto inhibitor fosfodiesterázy V a antitrombotika, vápníkové antagonisty a prostaglandiny nebo derivátu prostaglandinu pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí zvláště angíny, selhání způsobeného překrvením srdce, chronické obstrukční pulmonární nemoci, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, dráždivého střevního syndromu, nádorů a ledvinové nedostatečnosti.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

ΦΦ · *· φφ r · Φ φφφ • · φ φ φ φφφ

Φ φφφφ Φ · Φ Φ <

ΦΦ φφφφ • φ φ φφφ φ · φ φ φ φ φ φφ φφ

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, še obsahuje alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum.
2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, še obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I

R⁴

R¹ ( I) kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O- ,

R³, R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,

X skupinu R⁵, R⁶ nebo R⁷ vždy monosubstituovanou skupinou R^s,

RS lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s i až

1O atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové ·· · ·· ·· ·· ···· ··· ··· ·· · • · « · · ··· · · · • ···· · · ·· ··· · * • · ···· ···· ·»·· < ·· ·· ·» ·· skupiny mohou být. nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO,

R⁶ cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 aě 12 atomy uhlíku,

R⁷ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R^s skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty

a) alespoň jedno antitrombotikum,

b) alespoň jeden vápníkový antagonist,

c) alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ěe obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I

R4 kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo φ φ · φ φφφφ φ ΦΦΦΦΦΦ · · · atom Hal, nebo

R¹ a R³ spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH3-, -CH3-O-CH3-, -O-CH3-O- nebo -O-CH3-CH3-O-,

R³, R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,

X skupinu R⁵, R⁶ nebo R⁷ vždy monosubstituovanou skupinou R^s,

R^s

R⁶ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s í aš 1O atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kysliku nebo síry nebo skupinou SO, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 aš 12 atomy uhlíku,

R⁷ r8 skupinu fenylovou nebo feny1methylovou, skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0N(A>2 nebo CN, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 3, kde znamená skupinu RS, fenylovou nebo fenyImethylovou, přičemž je • · • ······ ·· ··· 9 • · 9999 999

9999 · 99 99 99 každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH3, CONAa,

CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 3, kde znamená

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH3-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antltrombotikum.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 3, kde znamená

R¹, R³ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH3-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R^s, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jedno antitrombotikum.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 3, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo • · • · · · atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CHz-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

R³

R⁴

R^s

Hal skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethyiovou, přičemž je každá monosubstituovaná skupinou R^s, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jedno antitrombotikum.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 3, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

R³ alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhliku,

R⁴ alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,

X skupinu (CH2)2-S-R^S, přičemž jedna skupinu CHz je poR® případě nahrazena atomem O, nebo znamená skupinu 4-R^s-cyklohexylovou, 4-R^s-fenylovou nebo 4-(R^s-methyl)fenylovou, skupinu COOH nebo COOA, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jedno antitrombotikum.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu • · • · • · · · · · • · · · · · · · • ······ · · · • · · · · · • · · · · ·· ·· ze souboru zahrnujícího (a) 5-[7-( 3-chlor-4-methoxybenzy1amino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylIpentanovou kysel inu, ( b) 4-17-( 3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo14,3-dlpyrimidin-5-yl1benzoovou kysel inu, (c) 4-17-(3,4-methylendioxybenzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-dlpyrimidin-5-ylImáselnou kysel inu, (d) 5-17-(benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4, 3-dlpyrimidin-5-ylIpentanovou kysel inu, (e) 17-(3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4,3-dlpyrimidin-5-ylmethoxy]octovou kysel inu, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jedno antitrombotikum.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň ethanolaminovou sůl kyseliny I7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methyl-3-propyl - ΙΗ-pyrazol ot 4, 3-d] pyr i midin-5-ylmethoxy] octové kyseliny a alespoň jedno antitrombotikum.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje antitrombotikum ze souboru zahrnujícího antagonisty vitaminu K, heparinové sloučeniny, inhibitory agregace trombocytů, enzymy, inhibitory faktoru Xa, inhibitory faktoru Vila a jiná antitrombotická Činidla.

Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačí se tím, že obsahuje antagonisty vitaminu zahrnuj ící ho di coumaro1, fen i nd i on, warfar i η, acenocoumarol, ethylbiscoumacetát, clorindion,
12.

č u j i K ze souboru f enprocoumon, difenadion a tioclomarol.
13.

Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyzná• · • · · · · • · · · · · ··· · · · ·· · • ······ · · · · · > · · · · · · »·· · ·· ·· « tttt dující se tím, še obsahuje heparinové sloučeniny ze souboru zahrnujícího heparin, antitrombin III, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, danaparoid, tinzaparin a sulodexid.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitory agregace trombocytú ze souboru zahrnujícího ditazol, cloricromen, picotamid, clopidogrel, ticlopidin, acetylsalicylovou kyselinu, dipyridamol, karbasalát vápenatý, epoprostenol, indobufen, iloprost, abciximab, tirofiban, aloxiprin a intrifiban.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje enzymy ze souboru zahrnujícího streptokinázu, alteplázu, anistreplázu, urokinázu, fibrinolysin, brinázu, reteplázu a saruplázu.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, še obsahuje jako jiná antitrombotická činidla defibrotid, desirudin a lepirudin.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 aš 1O, vyznačující se tím, še obsahuje antitrombotická činidla ze souboru zahrnujícího antagonisty glykoproteinového receptoru (Ilb/IIIa) krevních destiček.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , še obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I

R⁴

X • · φ • φ φ • · φ • ΦΦΦ· • φ • · φ · · • φ φ φ * φ φφφφ φ φ φ φ ΦΦΦ · φ φ φ φ φ φ kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH3-, -O-CH3-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-,

R³, R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,

X skupinu R^s, R⁶ nebo R⁷ vždy monosubstituovanou skupinou R⁸,

R^s

1ineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO,

R⁶ cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁷ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R⁸ skupinu COOH, COOA, CONH3, CONHA, CON(A)₂ nebo CN, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu

4··· obecného vzorce I podle nároku 18, kde znamená

X skupinu R®, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 18, kde znamená

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R®, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 18, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R®, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden vápníkový antagonist.
22.

Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznaču0···

0 0 • · · · jící se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 3, kde znamená

R¹, R³ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal,

R¹, R³ spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH3-CH2-, -G-CH3-O- nebo -O-CH3-CH3-O-,

X skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá monosubstituovaná skupinou R^s,

R³ alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku,

R⁴ alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku,

R^s skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jeden vápníkový antagonist.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, ěe obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 18, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aě 5 atomy uhlíku, -O-CH3-CH2-, -O-CH3-O- nebo -O-CH2-CH3-O-,

R³ alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku,

R⁴ alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku,

X skupinu (CH2>2-5-R⁸, přičemž jedna skupinu CH₂ je popřípadě nahrazena atomem O, nebo znamená skupinu 4-R⁸-cyklohexylovou, 4-R⁸-fenylovou nebo 4-(R⁸-methyl)fenylovou,

R⁸ skupinu COOH nebo COOA, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jeden vápníkový antagonist.

0 00» •

0 0
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznač ující se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (a) 5-[7- ( 3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylIpentanovou kysel inu, (b) 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yllbenzoovou kysel inu, (c) 4-C7-Í3,4-methylendioxybenzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl3máselnou kysel inu, (d) 5-E 7-(benzylamino-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazoloE 4, 3-d]pyrimidin-5-ylIpentanovou kysel inu, (e) E 7 - (3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-ylmethoxy]octovou kysel inu, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jeden vápníkový antagonist.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň ethanolaminovou sůl kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny a alespoň jeden vápníkový antagonist.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 a 18 až 25, v yznačující se tím, že obsahuje vápníkový antagonist ze souboru zahrnujícího selektivní a neselektivní vápníkové antagonisty.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že obsahuje selektivní vápníkové antagonisty ze souboru zahrnujícího deriváty dihydropyrimidinu, deriváty fenylalkylaminu, deriváty benzothiazepinu a jiné selektivní vápníkové antagonisty.
28.

Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyzná ···· ··*» · · dující se tím, že deriváty dihydropyrimidinu jsou voleny ze souboru zahrnujícího amlodipin, felodipin, isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, lacidipin, nilvadipin, manidipin, barnidipin a lercanidipi n.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyznačující se tím, že deriváty fenylalkylaminu jsou voleny ze souboru zahrnujícího verapamil a gallopamil.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyznačující se tím, že derivátem benzothiazepinu je di1t iazem.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyznačující se tím, že jiným selektivním vápníkovým antagonistem je mibefradil.
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že neselektivní vápníkové antagonisty jsou ze souboru zahrnujícího fendilin, bepridil, 1 idoflazin a perhexilin.
33. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo ► Φ Φ ΦΦ - • φ ΦΦΦ Φ· ·

ΦΦΦ · ΦΦΦΦ · · ·

Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ· ΦΦΦ · Φ » φ ΦΦΦΦ φ Φ Φ “

ΦΦΦΦ • 9 ♦ ·ΦΦ

9 99 »·· Φ ► Φ ΦΦ atom Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH3-, -O-CH2-O- nebo -O-CH3-CH3-O-,

R³, R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,

X skupinu R⁵, R⁶ nebo R⁷ vědy monosubstituovanou skupinou R^s,

R⁵ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO,

R⁶ cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁷ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R^s skupinu COOH, COOA, CONHs, CONHA, CON(A)_a nebo CN, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.
34. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 33, kde znamená skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je • ·· · každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA3,

CONHA nebo CN, • · ···· • ·· > · 1

I · · <

·· Φ» a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinů.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 33, kde znamená

R¹, R^s spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R®, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinů.
36. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 33, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinů.
37. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 33, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo ·* * · φφ «φφ · φφφφ φ · φφφφ Φ Φ 4 atom Ha1,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu alkylenovou se 2 aš 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemš je každá monosubstituovaná skupinou R^s,

R³ alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,

R⁴ alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,

R® skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.
38. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 33, kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal,

R¹, R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 aš 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

R³ alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,

R⁴ alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,

X skupinu (CH2)2-S-R^s, přičemš jedna skupinu CH2 je popřípadě nahrazena atomem O, nebo znamená skupinu 4-R^s-cyklohexylovou, 4-R®-fenylovou nebo 4-(R®-methyl)fenylovou,

R® skupinu COOH nebo COOA, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.
39. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, še obsahuje alespoň jednu sloučeninu • « · · · · • · · · · ♦·· ······* · · · • · · · · · ···· · *· ·· ·· ··*· • · · • · · • · · · • · · · ·♦ ·♦ se souboru zahrnujícího (a) 5-(7-( 3-chlor-4-methoxybenzylam ino-í-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl3pentanovou kysel inu, (b) 4-(7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoovou kysel inu, (c) 4-[7 - ( 3, 4-methylendioxybenzylamino-1-methyl-3-propyl- 1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselnou kysel inu, (d) 5-(7-(benzy1am ino-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolo[4, 3-d3 pyrimidin-5-yl]pentanovou kysel inu, ( e) [7- (3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-ylmethoxy]octovou kysel inu, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a aalespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.
40. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se t í ra , še obsahuje alespoň ethanolaminovou sůl kyseliny [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methyl-3-propyl -IH-pyrazoloC4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu.
41. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 a 33 aš 40, vyznačující se tím, še obsahuje prostaglandin nebo derivát prostaglandinu ze souboru zahrnujícího alprostadil (PGEi), dinoprost (PGF3), dinoproston (PGE2), natřiumepoprostenol (PGI2; natriumprostacykliη), gemeprost, iloprost, latanoprost, misoprostol, sulproston, carboprost thromethamin, dinoprost thromethamin, lipoprost, metenoprost a tiaprost.
42. Farmaceutický prostředek podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje jako prostaglandin PGEi nebo prostacyklin.
43. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, še obsahuje jako prostaglandin pro94 •0 0000

0 · 0 0« 0 0 ·

0 · · »* ··· 0 · · • 0000 0 0 · · «·· · ·

0 0000 0000 00 0 *· ·0 00 ·* stacyklin.
44. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 aš 43, vyznačující se tím, Se obsahuje jeden nebo několik excipientů a/nebo pomocných látek.
45. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 aš 44 pro výrobu medikamentu pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiální nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, drášdivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch .
46. Použití podle nároku 45 pro výrobu léčiva pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrof ie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
47. Souprava, kit, vyznačující se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzylaaino)- 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4, 3-d]py rimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny a (b) účinného množství antitrmbotika.
48. Použití ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolot4, 3-d]pyrimidin-5-yl methoxy]octové kyseliny pro výrobu léčiva pro ošetřování pulΦΦΦ 9» « 9 9 9 9

ΦΦΦ * 9

Φ ΦΦΦΦ Φ 9 9

Φ φ··

ΦΦΦΦ 9 ·* srdce hypermonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), trofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
49. Souprava, kit,vyznačující se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli [7-(3-chior-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolot4, 3-dlpy rimidin-5-ylmethoxyloctové kyseliny a (b) účinného množství vápníkového antagonistů.
50. Souprava, kit, vyznačující se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli E7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-IH-pyrazolot4, 3-dlpy rimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny a (b) účinného množství prostaglandinu nebo derivátu prostaglandinu.
51. Použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu pro výrobu léčiva pro orální ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.