SK8192003A3 - Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d]pyrimidines and antithrombotic agents, calcium-antagonists, prostaglandins or prostaglandin derivatives - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy V a/alebo jeho fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jedno antitrombotikum, vápnikového antagonistu, prostaglandin alebo deriváty prostaglandinu.

Vynález sa týka zvlášť farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I

R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal, alebo kde znamená

01-1051-03-Ma

R¹ a R² spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂~, -O-CH₂-Oalebo -O-CH₂-CH₂-O-,

R³ a R⁴ od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A

X skupinu R⁵, R⁶ alebo R⁷ vždy monosubstituovanú skupinou R®,

R⁵ lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny môžu byť nahradené -CH=CH-, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO,

R⁶ cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka,

R⁷ skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,

R⁸ skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A) ₂ alebo CN,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a

a) aspoň jedno antitrombotikum,

b) aspoň jedného vápnikového antagonistu,

c) aspoň jeden prostaglandin alebo derivát prostaglandínu.

Vynález sa ďalej týka použitia prostriedku podía vynálezu pre prípravu liečiv pre ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej

01-1051-03-Ma choroby (COFD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom pľúcneho ochorenia, dextrokardiálnej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahrnujúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a k ošetrovaniu ženských sexuálnych porúch.

Doterajší stav techniky

Farmaceutické prostriedky, obsahujúce iné inhibítory fosfodiesterázy V (PDE V) spolu s ďalšou účinnou látkou sú popísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 00/15639.

Deriváty pyrimidínu sú popísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 201188 a vo svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104.

Použitie iných inhibítorov PDE-V je popísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.

Farmaceutické prostriedky, obsahujúce iné inhibítory fosfodiesterázy V (PDE V) spolu s vápnikovými antagonistami ( to je s blokátormi vápnikových kanálikov), sú popísané vo svetovom patentovom spise čísla WO 00/15639.

Farmaceutické prostriedky, obsahujúce iné inhibítory fosfodiesterázy V (PDE V) spolu s prostaglandínom alebo s derivátmi prostagiandínu, sú popísané v svetovom patentovom spise číslo WO 00/15228 a WO 00/15639.

01-1051-03-Ma

Použitie (iných) inhibitorov fosfodiesterázy IV alebo V spolu s prostaglandínom alebo s derivátmi prostaglandínu pre lokálne ošetrenie erekčnej dysfunkcie je popísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 99/21558.

R.T. Schermuly a kol. (Američan Journal of Respirátory and Critical Čare Medicíne 160, str. 1500 až 1506, 1999) popisuje terapeutický potenciál prostaglandínu J₂ (PGJ₂) v aerosólovej forme so systemickými PDE inhibítormi, s výhodou s duálselektívnymi PDE III/IV inhibítormi v nízkych dávkach pre akútnu a chronickú pulmonárnu hypertenziu.

R.T. Schermuly a kol. (Pneumologie 54, Suppl. 1, S42, 2000) popisuje vplyv PDE-V inhibície na prostacyklínom navodenú vazorelaxáciu v experimentálnej pulmonárnej hypertónii.

Úkolom vynálezu je vyvinúť nové medikamenty vo forme farmaceutických prostriedkov s lepšími vlastnosťami, ako majú známe medikamenty, ktoré sa používajú pre rovnaký účel.

Úkolom vynálezu je vyvinúť nové prostriedky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jeden zhora definovaný inhibítor fosfodiesterázy V a/alebo jeho farmaceutický prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jedno antitrombotikum, vápnikového antagonistu, prostaglandín alebo deriváty prostaglandínu.

Zistilo sa, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologické

01-1051-03-Ma vlastnosti. Obzvlášť vykazujú špecifické inhibovanie cGMPfosfodiesterázy (PDE V).

Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdiacou aktivitou sú popísané napríklad v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 (1994).

Biologická aktivita zlúčenín obecného vzorca I sa môže stanoviť napríklad spôsobmi popísanými vo svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104. Afinita zlúčenín obecného vzorca I podľa vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu sa stanovuje zistením jej IC50 hodnôt (koncentrácia inhibítora, ktorej je potreba k dosiahnutiu 50 % inhibície enzýmovej aktivity).

Pre uskutočnenie testu sa môžu používať enzýmy izolované o sebe známymi spôsobmi (napríklad W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pre uskutočnenie skúšok sa môže používať modifikovaný spôsob po dávkach (batch- spôsob), ktorý popísali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto hodia pre ošetrovanie ochorenia srdcového obehového systému, zvlášť nedostatočnosti srdca a k ošetrovaniu a/alebo k terapii porúch potencie (dysfunkcie erekcie) .

Použitie substituovaných pyrazolopyrimidinónov k Ošetrovaniu impotencie ako je popísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.

Zlúčeniny obecného vzorca I sú účinné ako inhibítory fenylefrínom navodených kontrakcií zajačieho preparátu corpus

01-1051-03-Ma cavernosum. Biologické pôsobenie sa môže doložiť napríklad spôsobom, ktorý popísal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).

Inhibícia kontrakcie dokladá účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri terapii a/alebo ošetrovaní impotencie.

Účinnosť farmaceutických prostriedkov podlá vynálezu zvlášť pri ošetrovaní pulmonárnej hypertenzie sa môže doložiť spôsobom, ktorý popísal E. Braunwald (Heart Disease 5^th edition, WB Saunders Company, 1997, kapitola 6: Cardiatic Catheterisation, str. 177 až 200).

Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať ako liečivo pôsobiacej látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty pre výrobu ďalších liečivo pôsobiacich účinných látok.

Spôsob prípravy zlúčenín obecného vzorca I a ich solí spočíva podlá vynálezu v tom, že •a)—zlúčenina—obecného vzorca II

R* kde R³, R⁴, a X má zhora uvedený význam a kde znamená

L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH₃ alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, sa necháva reagovať so zlúčeninou obecného vzorca III

01-1051-03-Ma

(III) kde R¹ a R² majú zhora uvedený význam, alebo

b) sa v zlúčenine obecného vzorca I skupina X realizuje na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOH skupina realizuje na amidovú alebo kyanoskupinu, a/alebo zlúčenina obecného vzorca I sa realizuje na svoju sol a/alebo solvát.

Vynález sa týka tiež použitia všetkých opticky aktívnych foriem (stereoizomérov), enantiomérov, racemátov, diastereomérov a hydrátov a solvátov zlúčenín.

Výrazom solváty sa mienia zlúčeniny, ktoré vznikajú adíciou molekúl inertných rozpúšťadiel na zlúčeniny obecného vzorca I v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Solváty sú napríklad monohydráty, dihydráty a alkoxidy:

Jednotlivé symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X a L majú u obecných vzorcov I, II a III uvedený význam, pokial nie je vyslovene uvedené inak.

Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

V uvedených obecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka a s výhodou to je skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sekbutylová alebo terc-butylová, avšak tiež n-pentylová, neopentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.

01-1051-03-Ma

Symbol X znamená jednou skupinou R⁸ substituovanú skupinu R⁵, R⁶ alebo R⁷.

Symbol R⁵ znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10, pričom je touto alkylénovou skupinou s výhodou napríklad skupina metylénová, etylénová, propylénová, izopropylénová, butylénová, izobutylénová, sek-butylénová, pentylénová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylénová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylénová, 1-etylpropylénová, hexylénová, 1-, 2-, 3- alebo 4- metylpentylénová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3 alebo 3,3-dimetylbutylénová, 1- alebo 2-etylbutylénová, 1etyl-l-metylpropylénová, l-etyl-2-metylpropylénová, 1,1,2 alebo 1,2,2-trimetylpropylénová, lineárna alebo rozvetvená heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina. Symbol R⁵ znamená ďalej skupinu but-2-enylénovú alebo hex-3enylénovú. Predovšetkým znamená R⁵ skupinu etylénovú, propylénovú, butylénovú alebo -CH₂-O-CH₂-.

Symbol R⁶ znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, s výhodou napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexylmetylénovú, cyklohexyletylénovú, cyklohexylpropylénovú alebo cyklohexylbutylénovú skupinu. Symbol R⁶ znamená tiež cykloalkylovú skupinu s výhodou s 5 až 7 atómami uhlíka. Cykloalkylovou skupinou je napríklad skupina cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová.

Symbol Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru, brómu ale aj tiež jódu.

Skupiny symbolu R¹ a F² sú rovnaké alebo rôzne a s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Napríklad sú od seba nezávisle rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, skupinu

01-1051-03-Ma alkylovú, hydroxylovú, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo spolu napospol skupinu alkylénovú, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, ďalej tiež etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež vždy alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.

Symbol R⁸ znamená s výhodou napríklad skupinu COOH, COOA, napríklad COOCH₃, COOC₂H₅, CONH₂, CON(CH₃)₂, C0NHCH₃ alebo CN.

Všetky skupiny, ktoré sa vyskytujú viacej ako jednou sú rovnaké alebo rôzne, sú teda od Seba nezávislé.

Výrazom antitrombotiká sa mienia tak zvané antikoagulanty a inhibítory agregácie krvných doštičiek (inhibítory agregácie trombocytov).

Vynález sa zvlášť týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jedno antitrombotikum, vápnikového antagonistu, prostaglandin alebo derivát prostaglandínu a aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I, kde aspoň jeden zo symbolov má zhora uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín obecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny dielčích vzorcov la až If, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený u obecného vzorca I, pričom však znamená v obecných vzorcoch:

la X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, conh₂, CONA₂, CONHA alebo CN;

Ib R¹ a R2 spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5

01-1051-03-Ma atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH₂-O- alebo

-o-ch₂ -CH₂ -O- ,

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou COOH, COOA,

CONH₂, CONA2, CONHA alebo CN;

Ic R¹ a R² od seba nezávisle H, A, OA alebo Hal,

R¹ a R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo O-CH₂-CH_Z-O-,

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA2, CONHA alebo CN;

ld R¹ a R² od seba nezávisle H, A, OA alebo Hal,

R¹ a R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH₂-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu alkylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou R⁸;

_____R³ skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,______________

R⁴ skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁸ skupinu COOH alebo COOA,

A skupinu alkylovú s 1 až 6, atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu;

Ie R¹ a R² od seba nezávisle H, A, OA, OH alebo Hal,

R¹ a R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂~O- alebo O-CH₂-CH₂-O- ,

R³ skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁴ skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,

01-1051-03-Ma

X (CH₂)₂_₅-R⁸, 4-R⁸-cyklohexylovú, 4-R⁸-fenylovú alebo (R⁸-metyl)fenylovú;

If R¹ a R² od seba nezávisle H, A, OA, OH alebo Hal,

R¹ a R² spolu napospol skupinu alkylénová s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo O-CH₂-CH₂-O- ,

R³ skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁴ skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,

X (CH₂)₂_5-R⁸, 4-R^B-cyklohexylovú, 4-R⁸-fenylovú alebo (R^e-metyl)fenylovú;

R⁸ skupinu COOH alebo COOA.

Vynález sa zvlášť týka prostriedkov obsahujúcich kyselinu [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4, 3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovú a jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a antitrombotikum. Okrem voľnej kyseliny je výhodná jej etanolaminová soľ.

Výhodnými antitrombotikmi sú antagonisti vitamínu K, heparínové zlúčeniny, inhibítory agregácie trombocytov, enzýmy, inhibitory faktora Xa, inhibítory faktora Vila a iné antitrombotické činidlá.

Výhodní antagonisti vitamínu K sa zahrnujúceho dicoumarol, fenindión, acenocoumarol, etylbiscoumacetát, a tioclomarol.

volia zo súboru warfarín, fenprocóumón, clorindión, difenadión

Výhodných inhibítorov agregácie trombocytov súboru zahrnujúceho ditazol, cloricromén, ticlopidín, acetylsalicylovú karbasalát vápenatý, epoprostenol, clopidogrel, dipyridamol, sa volí zo picotamid, kyselinu, indobufén, iloprost, abciximab, tirofibán, aloxiprín a intrifibán.

01-1051-03-Ma zahrnujúceho urokinázu, antagonisti (Ilb/IIIa), zlúčeniny číslo EP 2, riadok

Výhodné enzýmy sa volia zo súboru streptokinázu, alteplázu, anistreplázu, fibrinolyzín, brinázu, reteplázu a saruplázu.

Výhodnými antitrombotikmi sú ďalej glykoproteínového receptora krvných doštičiek ktoré inhibujú agregáciu krvných doštičiek. Výhodné sú popísané napríklad v európskom patentovom spise 0623615 BI (str. 2) alebo číslo EP O 741133 A2 (str.

až str. 4, riadok 56) .

Výhodným faktorom Xa a sú napríklad

Výhodným faktorom Xa a sú napríklad

výhodnými	inhibítormi	Vila
výhodnými	inhibítormi	Vila

kde znamená

skupinu -C(=NH)-NH₂, ktorá je poprípade monosutstituovaná skupinou -COA , -CO-[C (R⁶) ₂] _n-Ar , COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, alebo znamená

01-1051-03-Ma

hn-4 o

N==( ch₃alebo

R²

R²

R³

R³ atóm H, skupinu A, OR⁶, N (R⁶) 2, N02, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr, COR⁶, COAr, S(O)nA alebo S(O)_nAr, skupinu A, cykloalkylovú, - [C (R⁶) 2] nAr, - [C (R⁶) 2] _n-OAr, - [C (R⁶) 2]„-Het alebo -C (R⁶) 2=C (R⁶) ₂-Ar, atóm H, skupinu A alebo benzylovú, chýba alebo znamená skupinu -C0-, -C(R⁶)₂-,

-C(R⁶)2-C(R⁶)2-, -C(R⁶)₂-CO-, -C (R⁶) 2-C (R⁶) 2-CO-,

-C (R⁶ )=C(R⁶)-CO~, -NR⁶CO~, -N{ [C (R⁶) 2] nCOOR⁶}-COalebo -C (COOR⁶) R⁶-C (R⁶) 2-CO~, skupinu -C(R⁶) 2-1 -SO2-, -CO-, -COO- alebo -CO-NR⁶ skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú poprípade nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinami

-CR⁶=CR⁶- a/alebo 1 až 7 atómov vodíka je poprípade nahradené atómami fluóru, skupinu naftylovú alebo fenylovú, ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, Ar', OR⁶, N (R⁶) 2, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr',

01-1051-03-Ma

	NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA alebo S(O)nAr,
Ar'	skupinu naftylovú alebo fenylovú, ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR6, N (R5) 2/ NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R5)2, COR6 alebo S(O)nA,
Het	monocyklický alebo bicyklický, nasýtený nenasýtený alebo heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy ako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný alebo polysubstituovaný skupinou zo súboru zahrnujúceho Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(RS)2, NO2, Ar-CONH-CH2 a oxyskupinu,
Hal	atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
n	0, 1 alebo 2

a ich soli,----------------------ktoré sú popísané v svetovom patentovom spise číslo WO 99/16751;

b) zlúčeniny

kde znamená

01-1051-03-Ma skupinu -C(=NH)-NH2, ktorá je poprípade monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-[C(R⁵) 2]n-Ar, COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, alebo znamená

R²

R²

R³

R³ a alebo ch₃

R³

R³ a

R⁴

R⁴

R⁵

R⁵ atóm H, skupinu A, OR⁵, N(R⁵)2, NO2, CN, Hal, NR⁵COA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR⁵, CON(R⁵)₂, CONHAr, COR⁵, COAr, S(O) nA alebo S(O)nAr,

R⁵ alebo - [C (R⁵) ₂JmCOOR⁵,

X spolu napospol skupinu -CO-N-, za vytvárania päťčlenného kruhu, kde znamená R³ C=O a X znamená C, skupinu A, cykloalkylovú, - [C (R⁵) 2] πΑτ, - [C (R⁵) 2] _m ^_Het alebo -CR⁵=CR⁵Ar, atóm H, skupinu A alebo benzyl, atóm 0, skupinu NR⁵ alebo CH2, atóm 0, skupinu NR⁵, N[C (R⁵) 2]m^-Ar, -N[C (R⁵) 2m-Het, N [C (R⁵) 2] _m-C00R⁵,

01-1051-03-Ma

	N [C (R5) 2] m-CON (R5) 2, N [C (R5) 2] m-CONR5Ar alebo N[C(R5)2]m -CONAr2,
W	väzbu , -Š02-, -C0-, -COO- alebo CONR5,
A	skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú poprípade nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinami CR5=CR5- a/alebo 1 až 7 atómov vodíka je poprípade nahradené atómami fluóru,
Ar	skupinu naftylovú alebo fenylovú, ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R1, A, Ar', OR5, N (R5) 2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCÔAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR5, CON(R5)2, CONHAr', COR5, COAr', S(0) „A alebo S(0)nAr,
Ar'	skupinu naftylovú alebo fenylovú, ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R1, A, OR5, N (R5) 2, N02, CN, Hal, NHCOA, COOR5, CON(R5)2, COR5, alebo S(O)nA,
Het	monocyklický alebo bicyklický, nasýtený, nenasýtený alebo heterocyklický systém, ktorý obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy ako dusík, kyslík a síru a je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný alebo polysubstituovaný skupinou zo súboru zahrnujúceho Hal, A, Ar', COOR5, CN, N(R5)2, N02, NHCOA, NHCOAr' a/alebo oxoskupinu,
Hal	atóm fluóru, chlóru, brómú alebo jódu,

01-1051-03-Ma m O, 1, 2, 3 alebo 4, n 0,1 alebo 2 ich soli, ktoré sú popísané vo svetovom patentovom spise číslo WO

99/31092:

c) zlúčeniny obecného vzorca I

CI) kde znamená

R¹, R⁴ od seba nezávisle skupinu

-C(=NH)-NH₂, ktorá je poprípade monosubstituovaná skupinou -COA, -CO[C(R⁶) ₂Jn~Ar, -COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo znamená NH-C(=NH)-NH₂-,

-CO-N=C(NH₂)₂,

alebo

01-1051-03-Ma

R², R³,R⁵ od seba nezávisle atóm H, skupinu A, OR⁶, N (R⁶) 2/ NO₂,

CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO_ZA, NHSO₂Ar, COOR⁶,

CON (R⁶) 2, CONHAr, COR⁵, COAr, S (O) „A, S(O)_nAr,

-O [C (R⁶) 2] m-COOR⁶, - [C (R⁶) 2] p-COOR⁶, - O[C(R⁶)2]_mCON(R⁶)2, - [C(R⁶)2]_P- CON (R⁶) 2, -O-[C(R⁶)₂]_m -CONHAr alebo - [C(R⁶)₂]_P- -CONHAr,

X skupinu -[C (R⁶) 2] n -CR⁶=CR⁶-, - [C (R⁶) 2] „-O-, -0[C(R⁶)₂]n -COO-, -OOC-, -CONR⁶ alebo -NR⁵-CO-,

R⁶ atóm H, skupinu A alebo benzyl,

A skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú poprípade nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinami -CR⁶=CR⁶- alebo 1 až 7 atómov vodíka je poprípade nahradené atómami fluóru,

Ar skupinu naftylovú alebo fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, ____________Ar', OR⁶, OAr', N(R⁶)2, NO2, CN,______Hal,______NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR⁶, CON(R⁶)2, CONHAr', COR⁶, COAr', S (O)„A alebo S(O)_nAr',

Ar' skupinu naftylovú alebo fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A,

OR⁶, N(R⁶)2/ NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR⁶, CON(R⁶)2> COR⁶, alebo S(O)_n A,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2.

01-1051-03-Ma n 1 alebo 2 p 1 alebo 2, a ich soli.

ktoré sú popísané v svetovom patentovom spise číslo WO

99/57096;

d) zlúčeniny obecného vzorca I

R¹

kde znamená

R,R¹, od seba nezávisle atóm H, skupinu A, -(CH2)m-R⁴, (CH2)_m-OA alebo -(CH₂)_ra-Ar,

R² skupinu Ar,

alebo skupinu Ar,

01-1051-03-Ma

R4	Skupinu CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 alebo C(=NH)-NH2,
R5	skupinu -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 alebo -C(=O)N=C(NH2)2 a každá z týchto skupin je nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou -COA, -COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, alebo znamená { N {V'O · S5· ? k · ΗΝ-^θ CH3 alebo
R6	atóm H, skupinu R alebo NH2,
Ar	skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú a každá z týchto skupin je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, cykloalkylovou s 3 až 6 atómami uhlika, OH, OA, Hal, CN, N02, CF3, HH2, NHA, NA2, pyrrolidin-l-ylovou, piperidin- -1- ylovou, benzyloxyskupinou, skupinou SO2NH2, SO2NHA, S02 NA2 , -(CH2)n-NH2 , -(CH2 )n-NHA, - (CH2 ) n-NA2 , -O-(CH2 ).n-NH2 , -O-(CH2 ) n-NHA, -0-(CH2) n-NA2 , -0- (CH2 )m -O- alebo R5,
A	skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlika,
X	chýba alebo znamená skupinu alkylénovú s 1 až 4 atómami uhlika, alebo karbonylovú,
Y	chýba alebo znamená skupinu NH, atóm kyslíka alebo síry,

01-1051-03-Ma

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 0, 1 alebo 2, n 0, 1, 2 alebo 3 a ich soli, ktoré sú popísané vo svetovom patentovom spise číslo WO

00/12479:

e) zlúčeniny obecného vzorca I

kde znamená

R	atóm H, nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka,
R1	skupinu Ar,
Rz	skupinu Ar',
R3	atóm H, skupinu R, R4, Hal, CN, COOH, COOA alebo CONH2,

01-1051-03-Ma

Ar, Ar' vždy od seba nezávisle skupinu fenylovú, naftylovú nebo bifenylovú a každá z týchto skupín je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R,

OH, Hal, CN, NO₂, CF₃, HH₂, NHR, HR₂, pyrrolidín-1ylovou, piperidín-l-ylovou, benzyloxyskupinou, skupinou SO₂NH₂, SO₂NHR, SO₂NR₂, -CONHR, -CONR₂, (CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHR; -(CH_Z)-NR₂, -0-(CH₂) _n-NH₂, -0(CH₂)_n“NHR, -0-(CH₂) _n-NR₂, R⁴ alebo spoločne skupinou R⁴ skupinu -C(=NH)-NH₂, -NH-(C=NH)-NH₂ alebo -(C=O)N=C(NH₂)₂ a každá z týchto skupín je nesubstituované alebo je monosubstituovaná skupinou -COR, -COOR, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, alebo znamená

O alebo

A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

Hal	atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
m	1 alebo 2,
n	0, 1, 2 alebo 3,
P	0 alebo 1,

a ich soli,

01-1051-03-Ma ktoré sú popísané v svetovom patentovom spise číslo WO

00/20416:

f) zlúčeniny obecného vzorca I

kde znamená
R	atóm H,	nerozvetvenú alebo	rozvetvenú
	skupinu	alkylovú s 1 až 6	atómami uhlíka	alebo
	cykloalkylovú s 3 až 6 atómami	uhlíka,
R1	skupinu	Ar,
R2	skupinu	Ar',
R3	atóm H,	skupinu R, R4, Hal,	CN, COOH, COOA	alebo

CONH₂,

Ar,Ar' vždy od seba nezávisle skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú a každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R,

OH, Hal,

CN, NO₂, CF₃, HH₂, NHR,

HR2, pyrrolidín-1ylovou, piperidín-l-ylovou, skupinou SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, benzyloxyskupinou,

-CONHR, -CONR2, (CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)n-NHR, -(CH₂)_n-NR₂, -O-(CH₂) _n ^_NH₂, -O (CH₂)_n“NHR, -O-(CH₂) _n-NR₂, R⁴ alebo spoločne skupinou 01-1051-03-Ma

O-(CH₂)m-O-, alebo skupinou izochinolinylovou, ktorá je substituovaná skupinou NH_2/

R⁴ skupinu -C(=NH)-NH₂, -NH-C (=NH) -NH₂ alebo -C(=0)N=C(NH₂)₂ a každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná skupinou -COR, -COOR, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, alebo znamená

O alebo

A	alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Hal	atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
m	1 alebo 2,
n	0 alebo 1,

a ich soli a solváty, ktoré sú popísané v svetovom patentovom spise číslo WO 00/40583;

g) zlúčeniny obecného vzorca I

01-1051-03-Ma

N-N ' X—R³ kde znamená

R¹, R² vždy od seba nezávisle atóm H, skupinu A, cykloalkyl[C(R⁷,R⁷')]„ alebo Ar-[C (R⁷, R⁷ ) ] _n

R³, R⁴ vždy od seba nezávisle atóm H, skupinu Ar, Het alebo R⁵,, pričom aspoň jeden zo symbolov R³, R⁴ znamená skupinu R⁵ ,

R⁵ skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú a každá z týchto skupín je substituovaná skupinou -C(=NH)NH₂, ktorá je sama tiež poprípade monosubstituovaná skupinou -COA, Ar-[C(R⁷,R⁷ )]_n -CO-, COOA, OH alebo bežnou skupinou chrániacu aminoskupinu, alebo znamená skupinu -NN-C (=NH)-NH₂, -CO-N=C (NH₂) ₂,

a ktoré sú poprípade prídavné monosubstituované alebo disubstituované skupinou A, Ar', Het, OR⁶, NR⁶R⁶', N02, CH, Hal, NR⁵COA, NR⁶COAr', NR⁶SO2A, NR⁶SO2Ar', COOR⁶, CO-NR⁶R⁶', COR⁷, CO-Ar', SO2NR⁶R⁶', S(O)nAr' alebo S(O)_nA,

01-1051-03-Ma

R⁶, R⁶' vždy od seba nezávisle atóm H, skupinu A, CR⁷R⁷ -Ar' alebo CR⁷R⁷'-Het,

R⁷, R⁷ vždy od seba nezávisle atóm H alebo skupinu A,

X a Y vždy od seba nezávisle skupinu (CR⁷R⁷ }_n,

A skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíku, pričom jedna nebo dve metylénové skupiny sú poprípade nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinami CH=CH- a/alebo 1 až 7 atómami vodíka je poprípade nahradené atómami fluóru,

Ar skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, Ar , Het, OR⁶, NR⁶R⁶', NO2, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr', NR⁶SO2A,

NR⁶SO2Ar', COOR⁶, CO-NR⁶R⁶', CONR⁶Ar', COR⁷, COAr', SO2NR⁶R⁶', S(O)_nAr' alebo S(O)_nA,

Ar'skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁷, NR⁷R⁷', NO2, CN, Hal, NR⁷COA, NR⁷S02A, COOR⁷, CONR⁷R⁷'2, COR⁷, SO2NR⁷R⁷ alebo S (O) „A,

Het monocyklický alebo bicyklický, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý obsahuje jeden až štyri atómy dusíka, kyslíka a/alebo síry a je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A, OR⁷, NR⁷R⁷ , NO₂, CN, Hal,

01-1051-03-Ma

NR⁷COA, NR⁷SO₂A, COOR⁷, CONR⁷R⁷'2, COR⁷, SO2NR⁷R⁷',

S(O) rA a/alebo oxoskupinou,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, n 0, 1 alebo 2 a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty, ktoré . sú popísané v svetovom patentovom spise číslo WO

00/51989;

h) zlúčeniny obecného vzorca I

(I) kde znamená skupinu -CO~N=C (NH₂) ₂,

-NH-C-(=NH)-NH₂ alebo C-(=NH)NH₂, ktorá je poprípade monosubstituovaná skupinou -OCOO (CH_Z) _nNAA',

OH, -OCOOA,

OCOO(CH₂) m-Het,

CAA'-R³, COOA,

-COO (CH_Z) _m-Het,

-COO (CH₂) _nNAA',

-CO-CAÄ'-R³,

-COOCOSA, COOAr,

COOAr' alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinou, alebo znamená skupinu

r alebo

01-1051-03-Ma

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alkylovú s až atómami alebo cyklickú skupinu uhlíka, pričom jedna alebo skupiny sú poprípade nahradené atómom dve metylénové alebo síry alebo skupinu Ár, Ar' alebo X, kyslíka

R² skupinu fenylovú, ktorá je monosubstituovaná skupinou

S(O)pA,

S (O)pNHA,

CF₃, COOA, CH₂NHA, CN alebo OA,

R³ skupinu

-O(C=O)A alebo

Ar

Ar'

A,A'

Het i

skupinu nesubstituovaná disubstituoväná

OA, NAA', NO₂, fenylovú alebo naftylovú, ktorá je alebo je monosubstituovaná, alebo trisubstituovaná skupinou A, CF₃, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA' .

S(O)pA alebo S(O)pNAA', skupinu -(CH₂)_n-Ar, vždy od seba nezávisle atóm H, nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú skupinu alkylovú s až 20 atómami uhlíka, monocyklický alebo bicyklický, nasýtený nenasýtený alebo obsahuje a/alebo jeden síry alebo uhlíka a aromatický heterocyklický systém, až štyri atómy dusíka, viazaný prostredníctvom atómu je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou A, skupinu -(CH₂)_n-Y, ktorý kyslíka dusíka je

01-1051-03-Ma

Y skupinu COOA alebo ⁿ

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 0 alebo 1, n 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, p 0, 1 alebo 2, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty;

i) zlúčeniny obecného vzorca I

kde znamená

R skupinu -CO-N=C(NH₂) 2/ -NH-C-(=NH)-NH₂ alebo C(=NH)-NH₂, ktorá je poprípade monosubstituovaná skupinou -OH, -OCOOA, -OCOO (CH₂) _nNAA', -COO (CH₂) nNAA', -OCOO (CH₂) _m-Het, -COO (CH₂) _m-Het, -CO-CAA'-R³, -COOCAA'-R³, COOA, COSA, COOAr, COOAr' alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, alebo znamená skupinu

01-1051-03-Ma

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú skupinu alkylovú s až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú poprípade nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinu Ar, Ar' alebo X,

R2	skupinu skupinou alebo OA,	fenylovú, ktorá S(O)pA, S(O)PNHA,	je monosubstituovaná
CF3, COOA,	CH2NHA, CN
R3	skupinu	-C (Hal) 3,	-O(C=O)A	alebo
		t
	(“CH,,	0
Ar	skupinu	fenylovú alebo	naftylovú,	ktorá je
	nesubstituovaná alebo	je monosubstituovaná,

disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A,

OA, NAA', NO₂, CF₃, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA',

S(O)pA alebo S(O)_PNAA',

Ar' skupinu -(CH₂)_n~Ar,

A, A' vždy od seba nezávisle atóm H, nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú skupinu alkylovú s až 20 atómami uhlíka,

Het monocyklický alebo bicyklický, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý

01-1051-03-Ma obsahuje jeden až štyri atómy dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazaný prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka, a je nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinou A,

X skupinu — (CH₂) -Y, skupinu COOA alebo

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

m	0	alebo	1 ,
n	1/	2, 3, 4, 5	alebo 6
P	o,	1 alebo 2,

a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty;

j) zlúčeniny obecného vzorca I

R² kde znamená

atóm H, Cl F, skupinu OH, OA, O-(CH₂)_n~Ar, NH₂, NHCOA,

01-1051-03-Ma

NHCOOA, NH-(CH₂)_n-Ar, CN, CONH₂, CSNH₂, C(=NH)SA,

C(=NH)NH₂, C(=NH-OH)-NH₂, C(=NH-O-COA)-NH₂,

C(=NH-O-COAr)-NH₂, C(=NH-O-COHet)-NH₂, C(=NH)-OA,

C (=NH) NH-COO- (CH₂) _ra-Ar, C (=NH) NH-COO- (CH₂) _m-Het,

NH-C(=NH)NH₂, NH-C(=NH)NH-COOA,

NH-C(=NH)NH-COO- (CH₂)_m-Ar,

alebo

R² , R²' a R²

R² , R²' a R²

R³, R⁴

R³, R⁴ vždy od sebe nezávisle atóm vodíku, skupinu A, CF₃, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂, CH₂NH₂, CH2NHCOA, CH₂NHCOOA, OH, OA, OCF₃, NO₂, SO₂A, SO₂NH₂ alebo SO₂ NHA , spolu napospol skupinu (CH₂ )_p, CO(CH₂)_n,

COO(CH₂)_n, COOH(A)-, COOH(Ar),- CONH(CH₂)_n, CH₂CH(OR⁷)(CH2)n-, CH2-O- (CH2) n, CH2-S- (CH2) n, CA2-O-(CH2) n, CA2-S(CH2)n, CHAr-S-(CH2) n, (CH2)2NHCH2 alebo (CH2) 2N (R⁸) CH2,

R⁵, R⁵', R⁵ vždy od seba nezávisle skupinu (CH₂)_n-COOH, (CH₂) _n-COO-CH₂)_n-Ar, Ar, Py alebo R², skupinu OH, A alebo AR, atóm H, skupinu A, Ar alebo Het,

01-1051-03-Ma

R8	atóm H, skupinu (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m- COO-(CH2) n-Ar, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2) π,-CONHA, (CH2)m-ČONA2, A, COA, SO2A alebo SO3H,
R9	atóm H, skupinu A alebo benzylovú,
U	skupinu CO alebo CH2,
V	skupinu NH alebo CO,
W	chýba alebo znamená skupinu CO,
X	skupinu CH alebo atóm N,
Y	chýba alebo znamená skupinu CH2, CO alebo S02,
A	nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú skupinu alkylovú s až 20 atómami uhlíka, v ktorej sú jedna alebo dve metylénové skupiny nahradené atómom 0 alebo S, skupinou -CH=CH- alebo -C=C- a/alebo 1 až 7 atómov vodíka je nahradené atómami fluóru,
Ar	skupinu fenylovú alebo naftylovú vždy poprípade monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, CF3, Hal, OH, OA OCF3, so2a, so2nh2, so2nha, so2na2, nh2, nha, na2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)mAr', COO-(CH2) mHet, CONH2, CONHA, CONH2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar',
Ar'	Skupinu fenylovú alebo naftylovú vždy poprípade monosubstituovaná, disubstituovaná alebo

01-1051-03-Ma

	trisubstituovaná skupinou A, OR9, N(R9)2, N02, CN, Hal, NHCOA, COOR9, C0N(R9)2, COR9 alebo S(O)2A,
Het	monocyklický alebo bicyklický, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý obsahuje jeden až štyri atómy dusíka, kyslíka a/alebo a síry, viazaný prostredníctvom, atómu dusíka alebo uhlíka, ktorý je poprípade monosubstituovaný, disubstituovaný alebo tetrasubstituovaný skupinou A, CF3, Hal, OH, OA OCF3, SO2A, S02- (CH2) „Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2z NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO(CH2)nAr', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, ch2nhcho, ch2nhcoa, ch2nhcooa, no2, cn, csnh2, C(=NH)SA, C (=NH) OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' a/alebo oxoskúpinu.
Py	skupinu 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, ktorá je vždy poprípade monosubstituovaná alebo polysubtituovaná A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, ch2nha, CH2NHCHO, CH2NHCOA, ch2nhcooa, CH2OH, CH2OA, CH20Ar, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA alebo NA2,
Hal	atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
n	1 alebo 2
m	0, 1 alebo 2,
P	2, 3 alebo 4,

a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty;

01-1051-03-Ma

Cl)

k) zlúčeniny obecného vzorca I

R² kde znamená

R1	atóm H, Cl, F,	skupinu OH,	OA,	O-(CH2)n-Ar,	nh2,
	NHCOA, NHCOOA,	NH- (CH2) n-Ar,	CN,	CONH2,	csnh2,

C(=NH) SA, C(=NH)NH₂, C(=NH-OH)-NH_2z C (=NH-O-COA)-NH₂,

C(=NH-O-COAr)-NH₂, C(=NH-O-COHet)-NH₂, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH₂, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)NHCOA,

C (=NH) NH-COO- (CH₂)_m-Ar, C (=NH)NH-COO- (CH₂)_m-Het,

NH-C(=NH)NH₂, NH-C(=NH)NH-COOA, NH-C(=NH)NH-COO(CH₂)_m-Ar,

alebo

R², R²'

a R 2	vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2Ä, SO2NH2, SO2NHA alebo SO2NA2,
R3	skupinu A, (CH2)n-Ar alebo (CH2)n-Het,

R⁴ skupinu A alebo

01-1051-03-Ma

R³, R⁴ spolu dohromady skupinu (CH2)P, (CH2) n-N(R⁸) - (CH2)₂, (ch₂) -ch (nh₂) - (ch₂) 2-, (ch₂)₂-ch(NH-COOA) - (CH₂) 2, (CH₂) 2-ch (NH-CH2-COOA) - (CH₂) 2-, (CH₂) 2-ch [NH-CH (A) -COOA] - (CH₂)₂-, (CH₂) ₂-0- (CH₂) ₂-, (CH₂) ,-S (O) _m- (CH₂) ₂- alebo

R⁵, R⁵', R⁵

R⁵''', R⁵'''' vždy od seba nezávisle skupinu (CH₂)_n-COOH, (CH_z)_n-COOA, (CH₂)_n -COO-(CH₂)_m -Ar, (CH_z)_n -000-(0¾^ -Het, Ar, Py alebo R²,

R⁶ skupinu OH, A alebo AR,

R⁷, R⁷-, R⁷''

R⁷''', R⁷'''' vždy od seba nezávisle skupinu H, Hal,

OH,

R⁸ atóm H, skupinu A, COOH, COOA, (CH_z)_n -COOH, (CH_z)_m COOA, COO-(CH₂)_m -Ar, COO-(CH₂)_m -Het, (CH₂)_n -COO(CH₂)_m -Ar, (CH_z)_n -COO-(CH₂)_ra -Het, (CH_z)_m -CONH₂, (CH₂)_m -CONHA, (CH₂)_m -CONA₂, SO₂A alebo SO₃H,

R⁹ atóm H, skupinu A alebo benzylovú, skupinu CO alebo CH₂

01-1051-03-Ma

V	skupinu NH alebo CO,
w	chýba alebo znamená skupinu CO,
x	skupinu CH alebo atóm N,
Y	chýba alebo znamená skupinu CH2, CO alebo SO2,

nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú skupinu alkylovú s až 20 atómami uhlíka, v ktorej sú jedna alebo dve metylénové skupiny nahradené atómom O alebo S, skupinou -CH=CH- alebo -C^c- a/alebo 1 až 7 atómov vodíka je nahradené atómami fluóru,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú vždy poprípade monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, CF₃, Hal, OH, OA, OCF₃, SO₂A; SO₂NH₂, SO2NHA, SO₂NA₂, NH₂, NHA, NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOH,

COOA, COO-(CH₂)nAr', COO-(CH₂)_mHet, CONH₂, CONHA, COA₂, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH₂Ar', (ΟΗ₂)„ΝΗ₂, (CH₂)_mNHA, (CH₂)_inNA2, (CH₂)_mNHCHO, (CH₂) NHCOA, (CH₂) mNHCOOA, (CH₂) rnNHCOO-(CH₂) nAr', (CH₂) mNHCOO-(CH₂) _m-Het, NO₂, CN, CSNH₂, C (=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH₂, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA alebo C(=NH)NHCOOAr',

Ar' skupinu fenylovú alebo naftylovú vždy poprípade monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou A, OR⁹, N(R⁹)₂, N0₂, CN,

Hal, NHCOA, COOR⁹, C0N(R⁹)2, COR⁹ alebo S (O) 2A,

01-1051-03-Ma

Het	monocyklický alebo bicyklický, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri atómy dusíka, kyslíka a/alebo a síry, viazaný prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disub- stituovaný, trisubstituovaný alebo tetrasubstituovaný skupinou A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, S02-(CHzlmAr, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2) „Ar', ČONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, N02, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C (=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' a/alebo oxoskupinu.
Py	skupinu 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, ktorá je vždy nesubstituovaná, monosubstituovaná alebo polysubstituovaná A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA; CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA alAbo NA,.
Hal	atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
n	1 alebo 2,
m	0, 1 alebo 2,
P	2, 3, 4 alebo 5,

a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty;

01-1051-03-Ma

Cl)

1) zlúčeniny obecného vzorca I

kde znamená skupinu CN, CH₂NH₂, -NH-C(=NH)-NH₂,

-CO-N=C(NH₂), alebo C-(=NH)-NH₂, ktorá je poprípade monosubstituovaná skupinou Ar',

-OH, -OCOA,

OCOAr, OCOOA, OCOO (CH₂) N (A) ₂,

-COO(CH₂)_n NA², -OCOO(CH₂)m -Het, -COO(CH₂)_m -Het, -CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, ČOOAr', COA, COAr, COAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu, alebo znamená skupinu

R¹ skupinu R⁴, Ar, Ar' alebo X,

R² skupinu fenylovú, ktorá je monosubstituovaná skupinou

SA-, SOA, SO₂A, SONHA, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN alebo OA,

R³ skupinu C(^al)3, OCOA alebo

t

01-1051-03-Ma

R⁴ skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíku, v ktorej sú jedna alebo dve metylénové skupiny nahradené atómom O alebo S a/alebo skupinou -CH=CH- a/alebo prídavné 1 až 7 atómami vodíka je nahradené atómami fluóru,

A

A'

Ar atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíka, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka,

Ar

Het

skupinu fenylovú	alebo naftylovú vždy	poprípade
monosubstituovanú,	disubstituovanú	alebo
trisubstituovanú skupinou A',	OH, OA',	NH2, NHA',
NA'2, N02, CF3, CN,	Hal, NHCOA,	COOA,	CONH2,
CONHA', CONA'z, SA,	SOA, SO2A,	SO2NH2,	so2nha'
SO2NA 2,
skupinu (CH2)n-Ar,
monocyklický alebo	bicýklický,	nasýtený,	nenasýtený
alebo aromatický	heterocyklický systém, ktorý

obsahuje jeden až štyri atómy dusíka, kyslíka alebo síry, ktorý je nesubstituovaný monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný skupinou A', OA'/ NH₂, NHA', NA' 2, NO₂, CN, Hal, NHCOA', NHSO₂A', COOA, CONH₂, CONHA', CONA'₂, COA, SO₂NH₂, SA', SOA', SO₂A' a/alebo oxoskupinu, skupinu (CH₂)_n-Y·

01-1051-03-Ma skupinu COOA alebo

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, n 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, m 0 alebo 1, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty;

m) zlúčeniny obecného vzorca I

(I) kde znamená

R skupinu CH₂NH₂, -CO-N=C(NH₂) 2, -NH-C-(=NH)-NH₂ alebo

C-(=NH)-NH₂, ktorá je poprípade monosubstituovaná skupinou -OH, -OCOOA, -0C00 (CH₂) _nNAA',

-COO (CH₂) _nNAA', -OCOO (CH₂) _m-Het, -COO(CH₂) _mHet, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr, COOAr' alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, alebo znamená skupinu

01-1051-03-Ma

R1	nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú skupinu alkylovú s až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú poprípade nahradené atómom kyslika alebo síry alebo skupinu Ar, Ar' alebo X,
R2	skupinu fenylovú, ktorá je monosubstituovaná skupinou S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN alebo OA,
R3	skupinu -C(Hal)3, -O(C=O)A alebo A (-CH, - -H . 0
Ar	skupinu fenylovú alebo naftylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OA, NAA', NOZ, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA.', S(O)pA alebo S(O)pNAA',
Ar'	skupinu -(CH2)n-Ar,
A	atóm H, nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú skupinu alkylovú s až 20 atómami uhlíku,
A '	nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú skupinu alkylovú s až 10 atómami uhlíka,
Het	monocyklický alebo bicyklický, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý obsahuje jeden až štyri atómy dusíka, kyslíka a/alebo a síry viazaný prostredníctvom atómu dusíka

01-1051-03-Ma alebo uhlíka a je nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinou A,

X skupinu - (CH₂)_n ^-Y/ skupinu COOA alebo

N-N / A

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 0 alebo 1, n 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, p 0, 1 alebo 2, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty;

n)zlúčeniny obecného ľľzorr.a.I

kde znamená

R¹ skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá je substituovaná skupinou -C(=NH)NH₂, ktorá je poprípade

01-1051-03-Ma monosubstituovaná skupinou -COA,

-CO-C (R⁶) 2-Ar',

COOH,

OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, alebo znamená skupinu -NHC(=NH)-NH₂-,

θ alebo a ktorá je poprípade substituovaná skupinou -A, -OR⁵, -N (R⁵) 2, -N02, CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵COAr', -NR⁵SO2A,

NR⁵SO2Ar', COOR⁵, -CON(R⁵)2, -CONR⁵Ar', -COR⁶, -COAr' alebo S(O)_nA,

R² skupinu -M (F⁵) ₂, -NR⁵COA, -NR⁵COAr, -NR⁵COOR⁵,

R³ a

R⁴ vždy od seba nezávisle atóm H, skupinu -A, -OR⁵, N (R⁵) 2, -N02, CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵COAr', -NR⁵SO2A,

NR⁵SO2Ar', COOR⁵, -CON(R⁵)2, -CONR^sAr', -COR⁶, -COAr', SOAr', alebo S(O)nA,

R⁵ atóm H, skupinu A, -C(R⁶R⁷)Ar' alebo C(R⁶R⁷ )Het,

R⁶ a

R⁷ vždy od seba nezávisle atóm H, skupinu -A, alebo (CH₂)i -Ar',

R⁸ atóm H alebo skupinu A,

01-1051-03-Ma

X	atóm -0-, skupinu -NR5, -CONR5, -N(S02Ar)~ alebo -N(SO2Het) -
w	skupinu -C(R6R7)n-, -OCR6R7-, 1,3-fenylénovú, 1,3fenylén-C(R6) 2, 1,4-fenylénovú alebo 1,4-fenylénC(R5)2,
v	Skupinu (C(R6)2)m-
A	skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorej sú jedna alebo dve metylénové skupiny nahradené atómom 0 alebo S alebo skupinou -CH=CH- a prídavné 1 až 7 atómov vodíka je nahradené atómami fluóru,
Ar	skupinu fenylovú alebo naftylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, Ar', Het, -OR5, -N(R5 )2, -NO2, CN, Hal, -NR5C0A, -NRsC0Ar, -NR5SO2A, NR5SO2Ar', COOR5, -C0N(R5)2, C0NR5Ar', -COR5, -COAr' alebo S (0) „A,
Ar'	skupinu fenylovú alebo naftylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, Ar', Het, -OR5, -N(R5)2, -N02, CN, Hal, -NR5C0A, - NR5C0Ar, -NR5SO2A, -NR5S02Ar', COOR5 , -C0N(R5 )2 , - C0NR5Ar', -COR6 , -COAr' alebo S(0)n A,
Het	monocyklický alebo bicyklický, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý obsahuje jeden až štyri atómy dusíka, kyslíka a/alebo a síry viazaný prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka a je nesubstituovaný alebo je

01-1051-03-Ma monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný, skupinou A, -OR⁶, -N(R⁶)₂, -NO₂, CN,

Hal, -NR⁶COA, -NR⁶SO2A, COOR⁶, -CON(R⁶)2, -COR⁶, -SO₂NR⁶ alebo S(O)_nA alebo oxoskupinou,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, m 0 alebo 1, n 0, 1 alebo 2, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty;

o) zlúčeniny obecného vzorce I

<10 kde znamená skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá je substituovaná skupinou -C(=NH)NH₂, ktorá je poprípade monosubstituovaná skupinou -COA, -CO-[C (R⁷) ₂]_n-Ar', COOA, OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu, alebo znamená skupinu

-NHC (=NH) -NH_Z,

-CON=C(NH₂)₂

01-1051-03-Ma

a ktorá je poprípade substituovaná skupinou -A, -OR⁵, -N (R⁵) 2z -NO2, CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵COAr', -NR⁵SO2A, NR⁵S02Ar', COOR⁵, -CON(R⁵)2, -COR⁷, -COAr' alebo S(O)nA,

R² skupinu S(O)nA/ CF3, -COOR⁷ alebo OA,

R³ a

R⁴ vždy od seba nezávisle atóm H, skupinu -A, -OR⁵, N(R⁵)2, -NO2, CN, Hal, -NR⁵COA, -NR⁵COAr', -NR⁵SO2A,

NR⁵SO2Ar', COOR5, -CON(R⁵)2, -CONR⁵Ar', -COR⁷, -COAr alebo S(O)nA,

R⁵ a

R⁶ vždy od seba nezávisle atóm H, skupinu A, [C(R⁷R^b) ]nAr' alebo - [C (R⁷R^e) ]_nHet.

R⁷ a

R⁸ vždy od seba nezávisle atóm H, skupinu -A,

W skupinu -[C(R⁵R⁶)]_m CONR⁵ [C (R⁵R⁶) ] h - alebo

-OC[ (R⁵R⁶) ]_m CONR⁵[C(R⁵R⁶) ] hA skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorej sú jedna alebo dve metylénové skupiny nahradené atómom O alebo S alebo skupinou -CH=CH- a prídavné 1 až 7 atómov vodíku je nahradené atómami fluóru,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A,

Ar', Het, -OR⁵, -N(R⁵)₂, -NO₂, CN, Hal, -NR⁵COA, 01-1051-03-Ma

	NR5COAr, -HR5SO2A, NR5SO2Ar', COOR5, -CON(R5)2, CONR5Ar', -COR7, -COAr', SO2NR5, S(O)nAr' alebo S(O)nA,
Ar'	skupinu fenylovú alebo naftylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR7, -N(R7)2, -N02, CN, Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7 alebo S (0) nA,
Het	monocyklický alebo bicyklický, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý obsahuje jeden až štyri atómy dusíka, kyslíka a/alebo a síry viazaný prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka a je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný, skupinou A, -OR7, -N(R7)2, -N02, CN, Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7 alebo S(O)nA alebo oxoskupinou,
Hal	atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
1	0 alebo 1,
m	1 alebo 2,
n	0, 1 alebo 2,

a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty;

p) zlúčeniny obecného vzorca I

01-1051-03-Ma

kde znamená

R¹ atóm H, Cl, F, skupina OH, OA, O-(CH₂)_n-Ar, NH₂,

NHCOA, NHCOOA, NH-(CH₂) _n-Ar, CN, CONH₂, CSNH₂,

C[NH]SA, C[NH]NH₂, C[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA,

C[NH]NOCOA, C[NH]NOCOAr, C[NH]OA, C[NH]NHNH₂,

C[NH]NHNHA, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA,

C [NH]NHCOO (CH₂) _m-Ar, C [NH] NHCOO (CH₂) _m-Het, NHC[NH]NH₂,

NHC[NH] NHCOOA, NHC [NH] NHCOO (CH₂) _m-Ar alebo Ql,

R² atóm vodíka alebo jednu alebo niekolko skupín A, CF₃,

Br, Cl, F, CQA, COOH, COOA CONH₂, CONHA, CONA₂,

CH₂NH₂, CH₂NHCOA, CHzNHCOOA, NHSO₂A, OH, OA, OCF₃, NO₂,

SO₂A, SO₂NH₂ alebo ŠO₂NHA,

R3	atóm H, skupinu COH, COA, COF3, COOA alebo SO2A,
R4	atóm H, skupinu A, (CH2)nAr, (CH2)n-Het, (CH2)mCOOR7, - (CH2)mCONHR7, (CH2) n-S (0) nA, -(CH2)o-NH2, - (CH2)o-NHC00A, -(CH2)o-NHC0A, - (CH2)o-NHAr, -(CH2)o-NHC[NH]NH2, - (CH2)o- (C [A] ÓH) -A, -(CH2)0-OH, -(CH2)o-0A, -(CH2)O-Ar, - (CH2) o-0Het, - (CH2) o-0C00A, - (CH2)o-OCOA, - (CH2)0-OCOAr, Ar alebo Het,
R5	skupinu -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCOOA, - (CH2) nCOO (CH2) nAr, Ar, Py alebo R2,
R6	skupinu OH, A alebo Ar,

01-1051-03-Ma

R⁷ atóm H, skupinu A, Ar alebo Het,

U skupinu CO alebo CH₂,

V skupinu NH, CO alebo atóm O,

W väzbu alebo znamená skupinu CO,

X skupinu CH alebo atóm N,

Y väzbu alebo znamená skupinu CH₂, CO alebo SO₂, n 1 alebo 2, m 0, 1 alebo 2, o 1, 2, 3, 4 alebo 5,

P 2, 3 alebo 4,

A---— nprozvetvenú, rozvetvenou alebo cyklickú skupinu alkylovú s až 20 atómami uhlíka, v ktorej sú jedna alebo dve metylénové skupiny nahradené atómom O alebo S, skupinou -CH=CH- alebo -C=C- a prídavné 1 až 7 atómov vodíka je nahradené atómami fluóru,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú vždy poprípade monosubstituovahá, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, CF3, Hal, OA, OCF3, SO₂A,

SO₂NH₂, SO2NHA, SO₂NA₂, NH₂, NHA, NA₂, NHCHO, NHCOOA,

NACOOA, -NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOH, COOA, COO-(CH₂) nAr,

COO-(CH₂) _mHet, CONH2, CONHA, CONA₂, CONHAr, COA, COAr,

CH₂Ar, (CH₂)_m NH₂, (CH₂)^ÍHA, (CH₂)_mNA₂, (CH₂) mNHCHO,

01-1051-03-Ma (CH₂)mNHCOA, (CH₂) _mNHCOOA, (CH₂) _mNHCOO- (CH₂) „Ar, (CH₂)_mNHCOO- (CH₂)_m-Het, -(CHzU-Hal, (CH₂)_m-Het, NO₂,

CN, ČSNH₂, C [NHJSA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH,

C[NH]NHCOOA alebo C[NH]NHCOOAr,

Het

Py

Hal a ich monocyklický alebo bicyklický, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri atómy dusíka, kyslíka a/alebo a síry, viazaný prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíku, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubStituovaný, trisubstituovaný alebo tetrasubstituovaný skupinou A, CF3, Hal, OH, OA, SO₂A, SO₂(CH₂)mAr, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NA₂, NH₂, NHA, NA₂, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOH, COOA, COO- (ΟΗ₂)πΑγ,ΟΟΝΗ₂, CONHA, COA, COAr, CH₂NH₂, CH₂NHA, CH₂NHCHO, CH₂NHCOA, CH₂NHCOOA, NO₂, CN, CSNH₂, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH₂, C[NH]NHOH, C [NH] NHCOOA, C[NH]NHCOOAr a/alebo oxoskupinou, skupinu 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, ktorá je vždy nesubstituovaná, monosubstituovaná alebo polysubstituovaná A, Hal, CN, CONH₂, CONHA, COOH, cooa, ch₂nh₂, ch₂nha, ch₂nhcho, ch₂nhcoa, CH₂NHCOOA, CH₂OH, CH₂OA, CH₂OAr, CH₂OCOA, NO₂, NH₂, NHA alebo NA_2/ atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, farmaceutický prijateľné soli a solváty;

q) zlúčeniny obecného vzorca I

01-1051-03-Ma

kde znamená

R¹ s kupinu - (CH₂) _n“NH₂,

-COH=C (NH₂) ₂, -NH-O (=NH) -NH₂ alebo

C- (=NH)-NH₂, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná skupinou -OH, -OCOOA,

-OCOO (CH₂) _nN (A) ₂,

-OCOO (CH₂) _m-Het,

-CO-C(A)₂-R⁵,

COOA, COSA, COOAr, COOAr' alebo skupinou

RÍ---------atóm vodíka-alebo-skupinu COOA_r

R³ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú skupinu alkylovú s až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve metylénová skupiny sú poprípade nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinu Ar, Ar', X alebo Hal,

R⁴ skupinu fenylovú, ktorá je monosubstituovaná skupinou

S(O)_kA, S(O)_kNHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN alebo OA,

01-1051-03-Ma

R⁵

Ar

Ar'

Het

skupinu -C (Hal) 3, -O(C=O)A skupinu fenylovú alebo nesubstituovaná disubstituovaná

OH, OA, NH₂, NHA, alebo alebo naftylovú, ktorá je monosubstituovaná, je alebo trisubstituovaná skupinou A,

NA₂, no₂, cf₃,

CN, Hal, NHCOA,

COOA, conh₂, conha, alebo S(O)_nNA₂, skupinu -(CH₂)_n-Ar, monocyklický alebo

CONA₂, S(O)nA,

S(O)_nNH₂, S(O)nNHA, bicyklický, heterocyklický systém, ktorý obsahuje jeden až štyri atómy dusíka, kyslíka a/alebo a síry viazaný prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka a je nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinou A, nasýtený nenasýtený alebo aromatický atóm H, nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú až 20 atómami uhlíka, skupinu skupinu skupinu alkylovú s

-(CH₂)_n-Y.

COOA alebo

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

01-1051-03-Ma k O, 1 alebo 2,

0, 1, 2, 3 alebo 4, m 0 alebo 1, n 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty;

r) zlúčeniny obecného vzorca I

kde znamená

-D=Eskupinu -N=C(NH₂)- alebo -C(NH₂)=N-,

R¹,R² vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OR⁶, N (R⁶) 2, N02, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr', NR⁶SO2A,

NR⁶SO2Ar' , COOR⁶, CON(R⁶ )2, C0NR⁶Ar' , COR⁷, COAr' alebo S(O)_nA,

R³ skupinu SO(NR⁶)₂, S(O)_nA, CF₃, COOR⁶, OA alebo CN,

R⁴, R⁵ vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OR⁶,

N(R⁶)2, NO2, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr', NR⁶SO2A,

NR⁶S02Ar', COOR⁶, CON(R⁶)2, C0NR⁶Ar', COR⁷, COAr' alebo

S(O)nA,

01-1051-03-Ma

R6	atóm H, skupinu A, -[C(R7)2]nAr' alebo - [C (R7) 2]nHet,
R7	atóm H alebo skupinu A,
W	Skupinu -CONRSC (R6) 2CONR6 [C (R6) 2] i, -NR6C (R6) 2CONR6 [C (R6) 2] x, -[C(R6)2]ra -CONR6 [C (R6) 2 ] j. alebo -0C (R6) 2CONR6 [C (R6) 2] i~,
A	skupinu alkylovú s 1 až 20 atómami uhlíka, v ktorej sú jedna alebo dve metylénové skupiny nahradené atómom 0 alebo S alebo skupinou -CH=CH- a prídavné aj až 7 atómov vodíka je nahradené atómami fluóru,
Ar	skupinu fenylovú alebo naftylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, Ar', Het, -OR6, -N(R6)2, -NO2, CN, Hal, -NR6COA, - NR5COAr', -NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, -CON(R6)2, - C0NR6Ar', -COR7, -COAr', SO2NR6, S(O)nAr' alebo S(O)nA,
Ar'	skupinu fenylovú alebo naftylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR7, -N(R7) 2, -N02, CN, Hal, -NR7C0A, -NR7SO2A, COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7 alebo S(O)nA,
Het	monocyklický alebo bicyklický, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý obsahuje jeden až štyri atómy dusíka, kyslíka a/alebo a síry viazaný prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka a je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo tri substituovaný, skupinou A, -OR7, -N(P7)2, -NO2, CN,

01-1051-03-Ma

Hal, -NR⁷COA, -NR⁷SO2A, COOR⁷, -CON(R⁷)2, -COR⁷, SO₂NR⁷ alebo S(O) „A alebo oxoskupinou,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

0 alebo 1, m 1 alebo 2, n 0, 1 alebo 2, a ich farmaceutický prijatelné soli a solváty;

s) zlúčeniny obecného vzorca I

Cl) kde znamená

D skupinu fenylovú alebo pyridylovú, ktorá je nesubstituované alebo je polysubstituovaná atómom Hal, skupinou A, -OR², -N(R²)₂, -NO₂, CN, COOR² alebo C0N(R²)₂,

R¹ atóm H, skupinu Ar, Het, cykloalkylovú alebo A, ktoré sú poprípade substituované skupinou -OR² , -SR² , N (R² )₂ , Ar, Het, cykloalkylovú, CN, COOR² alebo

CON(R²)₂,

01-1051-03-Ma

R2	atóm H alebo skupinu A,
E	skupinu fenylénovú poprípade monosubstituovanú alebo polysubstituovanú atómom Hal, skupinou A, -OR2, N (R2) 2, -N02, CN, COOR2 alebo CON(R2)2, alebo znamená skupinu piperidín-1,4-diylovú,
W	skupinu Ar, Het alebo -N(R2) 2 a pokial znamená E skupinu piperidin-1,4-diylovú, znamená skupinu R2 alebo cykloalkylovú,
X	skupinu NH alebo atóm 0,
A	nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej sú jedna alebo dve metylénové skupiny nahradené atómom 0 alebo S a/alebo skupinou -CH=CH- a/alebo prídavné 1 až 7 atómov vodíka je nahradené atómami fluóru,
Ar	skupinu fenylovú poprípade monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná atómom Hal, skupinou A, -OR2, -N(R2)2, NOZ, CN, COOR2, -CON(R2)2, -NR2COA, -NR2SO2A, -COR2, SO2NR2, -SO3H alebo S(O)„A,
Het	monocyklický alebo bicyklický, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri atómy dusíka, kyslíka a/alebo a síry, ktorý je nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný atómom Hal, skupinou A, -OR2, -N(R2)2, -NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, -NR2COA, -NR2SO2A, -COR2, SO2NR2, -SO3H alebo S(0) mA alebo oxoskupinou,

01-1051-03-Ma

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 0, 1 alebo 2, n 0 alebo 1, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.

Inými výhodnými inhibitormi faktora Xa sú napríklad zlúčeniny popísané v nasledujúcich dokumentoch:

a)	WO 97/30971, str., 4, riadok 5 až str. 13,	riadok 19;
b)	EP	0	921116	Al, str.	2, riadok 1 až riadok	51;
c)	EP	0	540051	BI str.	2, riadok 41 až str. 3,	riadok 14;
d)	EP	0	798295	Al, str.	69, riadok 10 až str.	71, riadok 53

Iné výhodné zlúčeniny sú vybrané zo súboru zahrnujúceho defibrotid, dezirudín a lepirudín.

Vynález sa zvlášť týka prostriedkov, ktoré obsahujú [7—(3— chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovú kyselinu a jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného vápnikového antagonistu. Okrem voľnej kyseliny je výhodná tiež jej etanolaminová soľ.

Prednosť sa dáva vápnikovým antagonistom zo súboru zahrnujúceho selektívnych a neselektivnych vápnikových antagonistov.

Prednosť sa dáva selektívnym vápnikovým antagonistom zo súboru zahrnujúceho deriváty dihydropyridínu, deriváty

01-1051-03-Ma fenylalkylamínu, deriváty benzotiazepinu a iných selektívnych vápnikových antagonistov.

Deriváty dihydropyridínu sa s výhodou volia zo súboru zahrnujúceho amlodipín, felodipín, izradipin, nicardipín, nifedipin, nimodipín, nizoldipín, nitrendipín, lacidipín, nilvadipín, manidipín/ barnidipín, a lercanidipín.

Deriváty fenylalkylamínu sa s výhodou volia zo súboru zahrnujúceho verapamil a gallopamil.

Derivátom benzotiazepinu je s výhodou diltiazém.

Iným selektívnym vápnikovým antagonistom je s výhodou mibefradil.

Neselektívni vápnikov! antagonisti sa s výhodou volia zo súboru zahrnujúceho fendilin, bepridil, lidoflazín a perhexilin.

Vynález sa zvlášť týka prostriedkov, ktoré obsahujú [7—(3chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo-[4,3d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovú kyselinu a jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jeden prostaglandin alebo derivát prostaglandínu. Okrem voľnej kyseliny je výhodná tiež jej etanolaminová soľ.

Výhodné sú prostaglandiny alebo deriváty prostaglandínu zo súboru zahrnujúceho PGEo, PGAti, PGBi, PGFi_a, PGA₂, PGB₂, 19hydroxy-PGAi, 19-hydroxy-PGBi, 19-hydroxy-PGA₂, 19-hydroxy-PGB₂, PGE₃, PGF_3a, alprostadil (PGEJ, dinoprost (PGF₂), dinoprostón (PGE₂), nátriumepoprostenol (PGI₂; náttiumprostacyklín), gemeprost, iloprost, latanoprost, mizoprostol, sulprostón,

01-1051-03-Ma carboprost trometamin, dinoprost trometamin, lipoprost, metenoprost a tiaprost.

Obzvlášť výhodné sú prostaglandíny alebo deriváty prostaglandínu zo súboru zahrnujúceho alprostadil (PGEí), dinoprost (PGF₂), dinoproston (PGE₂), nátriumepoprostenol (PGI₂; nátriumprostacyklín), gemeprost, iloprost, latanoprost, mizoprostol, sulproston, carboprost trometamin, dinoprost trometamin, lipoprost, metenoprost a tiaprost.

Predovšetkým výhodnými prostaglandínmi alebo derivátmi prostaglandínu sú PGEí alebo prostacyklín, najvýhodnejšie prostacyklín.

Zlúčeniny obecného vzorca I a východzej látky pre ich prípravu sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú popísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre spomínané reakcie známe a vhodné. Pritom sa môže tiež používať o sebe známych, tu bližšie nepopisovaných variantov.

V zlúčeninách obecného vzorca II alebo III majú R¹, R², R³, R⁴, X a n uvedený význam, zvlášť zhora uvedený výhodný význam.

Pokial L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami. uhlíka (zvlášť metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (zvlášť fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupinu).

01-1051-03-Ma

Zlúčeniny obecného vzorca I sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny obecného vzorca II so zlúčeninami obecného vzorca III.

Východzie látky sa poprípade môžu tiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčnej zmesi ihneď používa pre prípravu zlúčenín obecného vzorca I. Inak je tiež možné uskutočňovať reakciu postupne.

Zlúčeniny obecného vzorca II a III sú spravidla známe.

Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať o sebe známymi spôsobmi. Zlúčeniny obecného vzorca II sa môžu pripravovať spôsobmi popísanými v literatúre napríklad cyklizáciou 4amino-3-alkoxykarbonylpyrazolov za použitia nitrilov a následnou reakciou produktov cyklizácie s oxychloridom fosforečným (podobne ako je popísané v publikácii Houben Weyl E9b/2).

Reakcia zlúčenín obecného vzorca II so zlúčeninami obecného vzorca III sa uskutočňuje v prítomnosti alebo v neprítomností inertného rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100 °C.

Môže byť priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu ^lebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, diaetylamín, pyridín alebo chinolín alebo je možno použiť nadbytku amínovej zložky.

01-1051-03-Ma

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmónometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, Nmetylpyrrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako je dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Je tiež možné, v zlúčenine obecného vzorca I realizovať skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X, napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina sa môže napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systéme vodatetrahydrofurán alebo voda-dioxán zmydelňovať pri teplote 0 až 100 °C. Karboxylové kyseliny sa môžu realizovať na odpovedajúce chloridy karboxylovej kyseliny napríklad použitím tionylchloridu a získané chloridy sa môžu previesť na karboxamidy. Elimináciou vody sa z nich o sebe známym spôsobom získajú karbonitrily.

Kyselina obecného vzorca I sa môže zásadou previesť na príslušnú adičnú soľ za použitia zásady, napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť zásady poskytujúce fyziologicky prijateľné soli.

01-1051-03-Ma

Tak sa môžu kyseliny obecného vzorca I previesť zásadou

(napríklad	hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo
draselným)	na odpovedajúce kovové soli, zvlášť na soli s
alkalickým	kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na

odpovedajúce amóniové soli. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť tiež organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijatelné soli napríklad etanolamín.

Na druhej strane zásada obecného vzorca I sa môže kyselinou previesť na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môže sa používať anorganických kyselín, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo sulfónové alebo sírové kyseliny, octová, propiónová, pivalová, niekolkosýtne karboxylové, ako sú kyselina mravčia, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetáhsulfónová, benzénsulfónová, p-toluéňsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátov., sa môže používať k izolácii a/alebo k čisteniu zlúčenín obecného vzorca I.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli a aspoň jedno

01-1051-03-Ma antitrombotikum, aspoň jedného vápnikového antagonistu, prostaglandín alebo derivát prostaglandínu a aspoň jeden excipient a/alebo aspoň jednu pomocnú látku.

Farmaceutické prostriedky sa vyrábajú zvlášť nechemickou cestou, Za týmto účelom sa účinná látka realizuje na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným excipientom alebo pomocnou látkou.

Týchto prostriedkov podía vynálezu sa môže používať ako liečiv v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú v úvahu anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami obecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, štiavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získaných lyofilizátov sa môže napríklad používať pre prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu šterilovať a/alebo môžu obsahovať mocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli k ovplyvneniu osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny. Môžu sa podávať tiež ako nosné spreje.

01-1051-03-Ma

Zlúčenín podlá vynálezu sa spravidla používa v dávkach približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktoroch, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, od telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Vynález sa tiež týka použitia farmaceutických prostriedkov pre prípravu medikamentov k ošetrovaniu angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia, dextrokardiálnej nedostatočnosti, aterosklérózy, stavov zahrnujúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a k ošetrovaniu ženských sexuálnych porúch.

Vynález sa tiež týka zvlášť použitia farmaceutických prostriedkov pre prípravu medikamentov k ošetrovaniu vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej v dôsledku plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.

Zložky nového farmaceutického prostriedku sa s výhodou podávajú v kombinácii. Môžu sa však podávať tiež jednotlivo v tu istú dobu alebo postupne.

01-1051-03-Ma

Vynález sa tiež týka súpravy (kitu) obsahujúcej oddelené balenia

a) účinného množstva etanolamínovej soli [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a (b) účinného množstva antitrombotika.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, ako sú krabičky, jednotlivé flaštičky, kartóny, vrecká alebo ampuly. Kit obsahuje napríklad jednotlivé ampuly, pričom každá obsahuje účinné množstvo etanolamínovej soli [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino) l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a antitrombotika v rozpustenom alebo v lyofilizovanom stave.

Vynález sa ďalej týka použitia etanolamínovej soli [7—(3— chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej kyseliny pre výrobu medikamentu pre ošetrovanie pulmonárnej hypertenzie, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom pľúcneho ochorenia a dextrokardiálnej nedostatočnosti.

Vynález sa tiež týka súpravy (kitu) obsahujúcej oddelené balenia (a) účinného množstvo etanolamínovej soli [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino) l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a

01-1051-03-Ma (b) účinného množstva vápnikového antagonistu.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, ako sú krabičky, jednotlivé fľaštičky, kartóny, vrecká alebo ampuly. Kit obsahuje napríklad jednotlivé ampuly, pričom každá obsahuje účinné množstvo etanolaminovej soli [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino) l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a vápnikového antagonistu v rozpustenom alebo v lyofilizovanom stave.

Vynález sa tiež týka súpravy (kitu) obsahujúcej oddelené balenia (a) účinného množstva etanolaminovej soli [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino) l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3— d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a (b) účinného množstva prostaglandínu alebo derivátu prostaglandínu.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, ako sú krabičky, jednotlivé fľaštičky, kartóny, vrecká alebo ampuly. Kit obsahuje napríklad jednotlivé ampuly, pričom každá obsahuje účinné množstvo etanolaminovej soli [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino) l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3— d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a prostaglandínu alebo derivátu prostaglandínu v rozpustenom alebo v lyofilizovanom stave.

Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz spracovanie zvyčajným spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:

01-1051-03-Ma

Poprípade sa pridáva voda, poprípade podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutoční sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéle a/alebo kryštalizáciou.

Hmotová spektrometria (MS): EI (elektrónový ráz-ionizácia) M* FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H) ⁺

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Miešajú sa 3 g metyl-3-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl)propionátu a 1,9 g 3-chlór-4metoxybenzylamínu (A”) v 50 ml dimetylformamidu (DMF) 12 hodín pri teplote 60 °C v prítomnosti uhličitanu draselného. Po f i1trácii sa rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom, čím sa za získa 4,6 g metyl-3-[7-(3chlór-4-metoxybenzylamino) l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidín-5-yl)propionátu v podobe bezfarebného oleja.

Obdobnou reakciou A s metyl-2-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidín-5-yl)acetátom sa získa metyl-2-[7- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]acetát.

01-1051-03-Ma

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-3-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3—

d]pyrimidín-5-yl)propionátom sa získa metyl -[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino) l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]propionát.

Obdobnou reakciou A s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3—

d]pyrimidin-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl)butyrát.

Obdobnou reakciou 3, 4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3—

d]pyrimidin-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino) l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-5-yl]butyrát.

Obdobnou reakciou A s metyl-5-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3—

d]pyrimidín-5-yl]valerátôm sa získa metyl-5-[1-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) 1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]valerát.

01-1051-03-Ma

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-5-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidín-2-yl]valerátom sa získa metyl-5-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]valerát.

Obdobnou reakciou A s metyl-7-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidín-5-yl]heptanoátom sa získa metyl-7-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)- l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]heptanoát.

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-7-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl]heptanoátom sa získa metyl-7-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)- l-metyl-3-propyi-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]heptanoát.

Obdobnou reakciou A s metyl-2-[4-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidín-5-yl)cyklo-hexyl-l-yl]acetátom sa získa metyl-2-{4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)- l-metyl-3-propylIH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-l-yl}acetát.

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylaminu

01-1051-03-Ma

s metyl-2-[4-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo d]pyrimidin-5-yl)cyklohexyl-l-yl]acetátom

[4,3-

sa získa metyl-2-{4-[7-(3,4-metylédioxybenzylamino)- l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-l-yl}acetát.

Obdobnou reakciou benzylaminu

s metyl-3-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo d]pyrimidín-5-yl]propionátom

[4,3-

sa získa

metyl-3-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo d]pyrimidín-5-yl]propionát;	[4,3-
s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo d]pyrimidín-5-yl]butyrátom	[4,3-

sa získa

metyl-4-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo d]pyrimidín-5-yl)butyrát;	[4,3-
s metyl-5-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo d]pyrimidín-5-yl]valerátom	[4,3-
sa získa
metyl-5-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo d]pyrimidín-5-yl]valerát;	[4,3-

Obdobnou reakciou A

s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylátom

[4,3-

sa získa metyl-4-[7- (3-chlór-4-metoxybenzylamino)- l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]cyklohexánkarboxylát;

01-1051-03-Ma a reakciou 3,4-metyléndioxybenzylaminu sa získa metyl-4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)- l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]cyklohexánkarboxylát;

Príklad 2

Rozpustí sa 4,3 g metyl-3-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)- l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidín-5-yl]propionát v 30 ml tetrahydrofuránu (THF), pridá sa 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 8 hodín pri teplote 60°C. Po pridaní 10% kyseliny chlorovodíkovej sa vyzrážané kryštály oddelia prekryštalizujú sa z metanolu, čím sa získa 3,7 g kyseliny 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -1metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-2-yl]propiónovej o teplote topenia 178°C.

Odparením s ekvivalentným množstvom metanolového roztoku hydroxidu draselného sa získa draselná soľ kyseliny v podobe amorfného prášku.

Obdobnou reakciou esterov uvedených v príklade 1 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 2-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)- l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]octová, kyselina 3-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)- l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-2-yl]propiónová,

01-1051-03-Ma kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)- l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 152°C, kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)- l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 172°C, kyselina 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) - l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]valérová o teplote topenia 159°C, etanolaminová sol kyseliny 5-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]Valérovej o teplote topenia 160°C, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)- l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]heptánová, kyselina 7-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)- l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]heptánová, kyselina 2—{4—[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) - l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-1yl]octová, kyselina 2-{4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino) - l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-1yl}octová, kyselina 3-[7-benzylamino- l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3— d] pyrimidín-5-yl)propiónová,

01-1051-03-Ma kyselina 4-[7-benzylamino- l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3— d] pyrimidín-5-yl)maslová, kyselina 5-[7-benzylamino- l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d] pyrimidín-2-yl]valérová o teplote topenia 185°C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)- l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3—d] pyrimidín-5-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)- l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová,

Obdobnou reakciou sa získajú zlúčeniny cyklohexylamínová soľ kyseliny 5-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)- l-metyl-3-izopropyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]Valérovej o teplote topenia 148 °C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)- l-metyl-3-etyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 176^QC, kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)- l-metyl-3-etyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 187°C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)- 1-etyl -3-metyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 206°C, kyselina 4-[7-(3, 4-metyléndioxybenzylamino)- l-etyl-3-metyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 177°C,

01-1051-03-Ma kyselina 4-[7-benzylamino- l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 208°C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)- 1-metyl -3-metyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]maslová o teplote topenia 250°C;

kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)- 1-metyl -3-metyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 225°C, kyselina 4-[7-benzylamino- l-metyl-3-metyl-lH-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidín-5-yl]maslová o teplote topenia 201°C,

kyselina	5-[7-(4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-
pyrazolo	[4,3-d] pyrimidín-5-yl)valérová o teplote topenia

160°C,

kyselina	5- [7-(3-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-
pyrazolo	[4,3-d] pyrimidín-5-yl)valérová o teplote topenia

141°C,

kyselina	5-[7-(4-chlórbenzylamino)- l-metyl-3-propyl -1H-
pyrazolo	[4,3-d] pyrimidín-5-yl]valérová o teplote topenia

148°C,

kyselina	5-[7-(3-chlórbenzylamino)- l-metyl-3-propyl -1H-
pyrazolo	[4,3-d] pyrijnidin-5-yl] valérová o teplote topenia

151°C,

Príklad 3

01-1051-03-Ma

Zmes 1,8 g metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]fenylkarboxylátu (B) a 1,5 g 3-chlór4-metoxybenzylamínu v 20 ml N-metylpyrrolidónu sa udržuje štyri hodiny na teplote 110°C. Po vychladnutí sa zmes spracuje zvyčajným spôsobom, čím sa získa 2,2 g metýl-4-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]benzoátu.

Obdobne ako podlá príkladu 2 poskytuje 1,2 g esteru 1,0 g etanolamínovej soli kyseliny 4-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]benzoovej o teplote topenia 139°C.

Obdobne ako podía príkladu 1 poskytuje B a 3,4metyléndioxybenzylamín metyl-4-[7-(3,4metyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]benzoát a hydrolýza jeho esteru kyselina 4-[7(3,4-metyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]benzoovú.

Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

etanolamínová soľ kyseliny 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5yl]fenyloctovej o teplote topenia 114°C a kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]fenyloctová.

Príklad 4

Mieša sa 1 ekvivalent kyseliny 3-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]propiónovej a 1,2 ekvivalentu tionylchloridu po

01-1051-03-Ma dobu dvoch hodín v dichlórmetáne. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]propionylchlorid.

Produkt sa prevedie do vodného amoniaku, zmes sa mieša po dobu jednej hodiny. Spracovaním zvyčajným spôsobom sa získa 3- [7- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-2-yl]propioamid.

Príklad 5

Rozpustí sa 1 ekvivalent dimetylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu v acetonitrile pri teplote 0°C. Pridá sa 1 ekvivalent 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]propionamidu. Zmes sa mieša po dobu jednej hodiny. Spracovaním zvyčajným spôsobom sa získa 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]propionitril.

Príklad 6

Reakciou odpovedajúcich chlórpyrimidínových derivátov s 3,4-etyléndioxybenzylamínom obdobne ako podlá príkladu 1, 2 a 3 sa získajú nasledujúce karboxylové kyseliny:

kyselina 4-(7-(3, 4-etyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidín-5-yl]maslová, kyselina 3-(7-(3, 4-etyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]propiónová,

01-1051-03-Ma kyselina 5-[7-(3, 4-etyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-2-yl]valérová, kyselina 7-[7-(3, 4-etyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-2-yl]heptánová, kyselina 2-[4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]cyklohexyl-lyl}octová, kyselina 4-[Ί-(3,4-etyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]fenyloctová.

Reakciou s 3,4-dichlórben.zylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-y1]maslová o teplote topenia 209°C.

kyselina 3-[7-(3,4-dichlórbenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 5-[7-(3,4-dichlórbenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]valérová,

01-1051-03-Ma kyselina 7-[7-(3, 4-dichlórbenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]heptánová, kyselina 2-{4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-l-yl}octová,

kyselina	4- [7-(3,4-dichlórbenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-
pyrazolo	[4,3-d] pyrimidín-5-yl]cyklohexánkarboxylová,
kyselina	4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-
pyrazolo	[4,3-d] pyrimidín-5-yl]benzoová,
kyselina	4-[7-(3, 4-dichlórbenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-
pyrazolo	[4,3-d] pyrimidin-5-yl]fenyloctová.

Reakciou s 3-chlór-4-etoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslová, kyselina 3-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino) -l-metýl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]propiónová, kyselina 5-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]valérová, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]heptánová, kyselina 2-{4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)

-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo yl}octová, [4,3-d] pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-101-1051-03-Ma kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]fenyloctová.

Reakciou s 3-chlór-4-izopropoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4-[7- (3-chlór-4-izopropoxybenzylamino) -l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]maslová, kyselina 3-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino) -l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]propiónová, kyselina 5-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino) -l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]Valérovej, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino) -l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-ylJheptánová, kyselina 2-{4—[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino) -l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-2-yl]cyklohexyl-1yljoctová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino) -l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5yl]cyklohexánkarboxylová,

01-1051-03-Ma kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino) -l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-2-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino) -L-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]fenyloctová.

Príklad 7

Obdobnou reakciou ako podlá príkladu 1 a 2 sa získa nasledujúca zlúčenina:

etanolamínová sol kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5ylmetoxy]octovej o teplote topenia 138°C.

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijako však neobmedzujú, farmaceutické prostriedky podía vynálezu:

Príklad A: Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky obecného vzorca I, 100 g antitrombotika a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg každej účinnej látky.

Príklad B: Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky obecného vzorca I, 20 g antitrombotika s 100 g sójového lecitínu a 1 400 g kakaového

01-1051-03-Ma masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapí k obsahuje 20 mg každej účinnej látky.

Príklad C: Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky obecného vzorca I a 1 g antitrombotika, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28, 48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tôhoto roztoku sa môže používať napríklad ako očných kvapiek.

Príklad D: Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky obecného vzorca I, 500 mg antitrombotika a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E: Tablety

Zmes 1 kg účinnej látky obecného vzorca I, 1 kg antitrombotika, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje o sebe známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg každej účinnej látky.

Príklad F: Povlečené tablety

Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa o sebe známym spôsobom povlečú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

01-1051-03-Ma

Príklad G: Kapsuly

Plnia sa 2 kg účinnej látky obecného vzorca I a 2 kg antitrombotika do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg každej účinnej látky.

Príklad H: Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky obecného vzorca I a 1 kg antitrombotika v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg každej účinnej látky.

Príklad I: Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky obecného vzorca I a 14 g antitrombotika v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý vstrek (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg každej účinnej látky.

Príklad A': Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky obecného vzorca I, 100 g vápnikového antagonistu a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní

01-1051-03-Ma sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg každé účinnej látky.

Príklad B': Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky obecného vzorca I, 20 g vápnikového antagonistu s 100 g sójového lecitínu a 1 400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg každej účinnej látky.

Príklad C': Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky obecného vzorca I a 1 g vápnikového antagonistu, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tohoto roztoku sa môže používať napríklad ako očných kvapiek.

Príklad D' : Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky obecného vzorca I, 500 mg

vápnikového	antagonistu a 99,5 g vazelíny	za	aseptických
podmienok.
Príklad E':	Tablety
Zmes 1	kg účinnej látky obecného vzorca	I, 1 kg
vápnikového	antagonistu, 4 kg laktózy, 1,2	kg	zemiakového
škrobu, 0,2	kg mastenca a 0,1 kg stearátu	horečnatého sa

01-1051-03-Ma lisuje o sebe známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg každej účinnej látky.

Príklad F': Povlečéné tablety

Podobne ako podía príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa o sebe známym spôsobom povlečú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G': Kapsuly

Plnia sa 2 kg účinnej látky obecného vzorca I a 2 kg vápnikového antagonistu do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg každej účinnej látky.

Príklad H': Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky obecného vzorca I a 1 kg vápnikového antagonistu v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg každej účinnej látky.---------------—

Príklad ľ: Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky obecného vzorca I a 14 g vápnikového antagonistu v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý strek (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg účinnej látky.

Príklad A : Injekčné ampulky

01-1051-03-Ma

Roztok lOOg účinnej látky obecného vzorca I, 100 g prostaglandínu alebo derivátu prostaglandínu a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5,' sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg každej účinnej látky.

Príklad B : Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky obecného vzorca I, 20 g prostaglandínu alebo derivátu prostaglandínu s 100 g sójového lecitínu a 1 400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg každej účinnej látky.

Príklad C” : Roztok >

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky obecného vzorca I a 1 g prostaglandínu alebo derivátu prostaglandínu, 9,38 dihydrátu nátriumhydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8 doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tohto roztoku sa môže používať napríklad ako očných kvapiek.

Príklad D : Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky obecného vzorca I, 500 mg prostaglandínu alebo derivátu prostaglandínu a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E : Tablety

01-1051-03-Ma

Zmes 1 kg účinnej látky obecného vzorca I, 1 kg prostaglandínu alebo derivátu prostaglandínu, 4 kg laktózy,

1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje o sebe známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg každej účinnej látky.

Príklad F: Povlečené tablety

Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa o sebe známym spôsobom povlečú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G : Kapsuly

Plnia sa 2 kg účinnej látky obecného vzorca I a 2 kg prostaglandínu alebo derivátu prostaglandínu do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg každej účinnej látky.

Príklad H” : Ampuly _____Roztok 1 kg účinnej látky obecného vzorca I a 1 kg prostaglandínu alebo derivátu prostaglandínu v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg každej účinnej látky.

Príklad I : Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky obecného vzorca I a 14 g prostaglandínu alebo derivátu prostaglandínu v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok

01-1051-03-Ma sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý strek (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg každej účinnej látky.

Priemyslová využiteľnosť

Derivát pyrazolo[4,3-d]pyrimidínu ako inhibítora fosfodiesterázy V a antitrombotika, vápnikových antagonistov a prostaglandiny alebo derivátu prostaglandínu pre výrobu farmaceutických prostriedkov k ošetrovaniu chorôb, zvlášť angíny, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby, stavov zahrnujúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, dráždivého črevného syndrómu, nádorov a obličkovej nedostatočnosti.

Claims (51)

jeho fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedno antitrombotikum.
1. 01-1051-03-Ma

   111

   01-1051-03-Ma

   110

   01-1051-03-Ma

   109

   01-1051-03-Ma

   108

   (b) 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lH- pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]benzoovú kyselinu, (c) 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lH- pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslovú kyselinu,

   (d) 5-[7-(benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidíη-5-yl]pentánovú kyselinu, (e) [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-ylmetoxy]octovú kyselinu, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň prostaglandin alebo derivát prostaglandínu.

   01-1051-03-Ma

   107 a aspoň jeden prostaglandín alebo derivát prostaglandínu.

   01-1051-03-Ma

   106

   X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá substituovaná skupinou COOH, COOA,

   CONH₂, CONAz, CONHA alebo CN, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jeden prostaglandin alebo derivát prostaglandínu.

   01-1051-03-Ma

   105

   X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂,

   CONA₂, CONHA alebo CN, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jeden prostaglandin alebo derivát prostaglandinu.

   01-1051-03-Ma

   104

   R¹ a R² spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-Oalebo -O-CH₂-CH₂-O-,

   R³ a R⁴ od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,

   X skupinu R⁵, R⁶ alebo R⁷ vždý monosubstituovanú skupinou R⁸,

   R⁵ lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až

   01-1051-03-Ma

   103

   01-1051-03-Ma

   102 (e) [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-ylmetoxy]octovú kyselinu, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného vápnikového antagonistu.

   01-1051-03-Ma

   101

   R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal, R¹, R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, O-CH₂-O- alebo -0CH₂-CH₂-O-, R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R⁴ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, X skupinu (CH₂)₂_₅-R⁸, pričom jedna skupina CH₂ je poprípade nahradená atómom 0, alebo znamená skupinu 4-R⁸-cyklohexylovú, 4-R⁸-fenylovú alebo 4-(R⁸-metyl)fenylovú, R⁸ skupinu COOH alebo COOA,

   a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného vápnikového antagonistu.

   01-1051-03-Ma

   100

   01-1051-03-Ma

   01-1051-03-Ma

   X skupinu skupinou R⁵, R⁹, R⁶ alebo R⁷ vždy monosubstituovanú R⁵ lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve

   metylénová skupiny môžu byť nahradené -CH=CH-, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO,

   R⁶ cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlika,

   R⁷ skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,

   R⁸ skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A) ₂ alebo CN,

   A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného vápnikového antagonistu.

   01-1051-03-Ma vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako iné antitrombotické činidlá defibrotid, dezirudín ä lepirudín.

   01-1051-03-Ma vyznačujúci sa tým, že obsahuje antitrombotikum zo súboru zahrnujúceho antagonistov vitamínu K, heparínové zlúčeniny, inhibítory agregácie trombocytov, enzýmy, inhibítory faktora

   Xa, inhibítory faktoru Vila a iné trombotické činidlá.

   01-1051-03-Ma

   R⁸ skupinu COOH alebo COOA, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedno antitrombotikum.

   01-1051-03-Ma

   R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   R⁴ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   R⁸ skupinu COOH alebo COOA,

   A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedno antitrombotikum.

   01-1051-03-Ma

   01-1051-03-Ma

   A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu

   a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedno antitrombotikum.

   01-1051-03-Ma kde znamená

   R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal, alebo

   R¹ a R² spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-Oalebo -O-CH₂-CH₂-O-,

   R³ a R⁴ od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,

   X skupinu R⁵, R⁶ alebo R⁷ vždy monosubstituovanú

   ------------sicupínoirTt⁰!

   R⁵ lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny môžu byť nahradené -CH=CH-, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO, R⁶ cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, R⁷ skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú, R® skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ alebo CN,

   01-1051-03-Ma

   X skupinu skupinou R⁵, R⁵ alebo R⁷ vždy R⁸, mono subs t i tuovanú R⁵ lineárnu alebo rozvetvenú skupinu 10 atómami uhlíka, v ktorej alkylénovú s 1 až jedna alebo dve

   metylénové skupiny môžu byť nahradené -CH=CH-, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO,

   R⁶ cykloalkylová alebo cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka,

   R⁷ skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,

   R⁸ skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ alebo CN,

   A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a

   a) aspoň jedno antitrombotikum,

   b) aspoň jedného vápnikového antagonistu,

   c) aspoň jeden prostaglandín alebo derivát prostaglandínu.
2. 2.

   Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I

   R* kde znamená

   R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal, alebo

   R¹ a R² spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-Oalebo -O-CH₂-CH₂-O-,

   R³ a R⁴ od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
3. 3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I
4. 4- (R®-metyl)fenylovú,

   4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3,

   vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného

   vzorca I podľa nároku 3, kde znamená X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylóvú, pričom je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN,

   a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedno antitrombotikum.
5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3,

   vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 3, kde znamená

   R¹, R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, O-CH₂-O- alebo -0CH₂-CH₂-O-, X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylóvú, pričom je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH_Z, C0NA₂, CONHA alebo. CN,

   a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedno antitrombotikum.
6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3,

   vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podlá nároku 3, kde znamená

   R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal, R¹, R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, O-CH₂-O- alebo -0CH2-CH2-O-, X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, C0NA₂, CONHA alebo CN,

   a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedno antitrombotikum.
7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3,

   vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 3, kde znamená____________________________

   R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal, R¹, R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, O-CH₂-O- alebo -0CH2-CH2-O-, X skupinu alkylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá monosubstituovaná skupinou R⁸,
8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 3, kde znamená

   R¹/ R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal,

   R¹, R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 __atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, O-CH?-O- alebo -O-_____ CH₂-CH₂-O-,

   R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R⁴ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, X skupinu (ch₂)₂_₅-r⁸, pričom jedna skupina CH₂ je poprípade 1 nahradená atómom 0, alebo znamená

   skupinu 4-R⁸-cyklohexylovú, 4-R⁸-fenylovú alebo
9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahrnujúceho (a) 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]pentánovú kyselinu, (b) 4-[7-(3-chlór-4-metoxyxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]benzoovú kyselinu, (c) 4-[7-(3, 4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl~3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]maslovú kyselinu, (d) 5-[7-(benzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidín-5-yl]pentánovú kyselinu, (e) [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-ylmetoxy]octovú kyselinu, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty_______ a aspoň jedno antitrombotikum.
10. 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny môžu byť nahradené -CH=CH-, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO,

    R⁶ cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka,

    R⁷ skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,

    R³ skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ alebo CN,

    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jeden prostaglandín alebo derivát prostaglandínu.

    10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň etanolaminovú soľ kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyllH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej a aspoň jedno antitrombotikum.
11. 11.

    Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 10,
12. 12. Farmaceutický prostriedok podía nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje antagonistov vitamínu K zo súboru zahrnujúceho dicoumarol, fenindión, warfarín, fenprocoumón, acenocoumarol, etylbiscoumacetát, clorindión, difenadión a tioclomarol.
13. 13. Farmaceutický prostriedok podía nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje heparínové zlúčeniny zo súboru zahrnujúceho heparín, antitrombín III, dalteparín, enoxaparín, nadroparín, parnaparín, reviparín, danaparoid, tinzaparín a sulodexid.
14. 14. Farmaceutický prostriedok podía nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítory agregácie t r o mb o cytov zo súboru zahrnujúceho ditazol.___cloricroméiypicotamid, clopidogrel, ticlopidín, acetylsalicylovú kyselinu, dipyridamol, karbasalát vápenatý, epoprostenol, indobufén, iloprost, abciximab, tirofibán, aloxiprín a intrifibán.
15. 15. Farmaceutický prostriedok podía nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje enzýmy zo súboru zahrnujúceho streptokinázu, alteplázu, anistreplázu, urokinázu, fibrinolyzín, brinázu, reteplázu a saruplázu.
16. 16.

    Farmaceutický prostriedok podía nároku 10
17. 17. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že obsahuje antitrombotické činidlá zo súboru zahrnujúceho antagonistov glykoproteinového receptora (Ilb/IIIa) krvných doštičiek.

    V
18. 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I kde znamená

    R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal, alebo

    R¹ a R² spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-Oalebo -O-CH₂-CH₂-O-,

    R³, R⁴ od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
19. 19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 18, kde znamená

    X skupinu R⁴, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného vápnikového antagonistu.
20. 20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 18, kde znamená

    R¹, R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, O-CH₂-O- alebo -0CH₂-CH₂-O-,

    X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, C0NH₂, CONA₂, CONHA alebo CN, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného vápnikového antagonistu.
21. 21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 18, kde znamená

    R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH _________________alebo atóm Hal,____________________________________

    R¹, R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, O-CH₂-O- alebo -0CH₂-CH₂-O-,

    X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, C0NH₂, C0NA₂, CONHA alebo CN, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného vápnikového antagonistu.
22. 22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 3, kde znamená

    R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, ΟΑ,ΟΗ alebo atóm Hal, R¹, R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, O-CH₂-O- alebo -0CH₂-CH₂-O-, X skupinu alkylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá monosubstituovaná skupinou R⁸, R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R⁴ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R⁶ skupinu COOH alebo COOA, A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu

    a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného vápnikového antagonistu.
23. 23. Farmaceutický prostriedok podľa pároku 18, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 18, kde znamená
24. 24. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 18,

    vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahrnujúceho

    (a) 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lH- pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]pentánovú kyselinu, (b) 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lH- pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]benzoovú kyselinu, (c) 4-(7-(3,4-metyléndioxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lH- pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]maslovú kyselinu,

    (d) 5-[7-(benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidín-5-yl]péntánovú kyselinu,
25. 25, vyznačujúci sa tým, že obsahuje vápnikového antagonistu zo súboru zahrnujúceho selektívnych a neselektívnych vápnikových antagonistov.

    25. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň etanolaminovú soľ kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej a aspoň jedného vápnikového antagonistu.
26. 26. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2 a 18 až
27. 27. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že obsahuje selektívnych vápnikových_____ antagonistov zo súboru zahrnujúceho deriváty dihydropyrimidínu, deriváty fenylalkylamínu, deriváty benzotiazepínu a iných selektívnych vápnikových antagonistov.
28. 28. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že deriváty dihydropyrimidínu sú volené zo súboru zahrnujúceho amlodipín, felodipín, izradipín, nicardipín, nifedipín, nimodipín, nizoldipín, nitrendipin, lacidipín, nilvadipín, manidipín, barnidipín a lercanidipín.
29. 29. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že deriváty fenylalkylamínu sú volené zo súboru zahrnujúceho verapamil a gallopamil.
30. 30. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že derivátom benzotiazepínu je diltiazém.
31. 31. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že iným selektívnym vápnikovým antagonistom je mibefradil.
32. 32. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že neselektívni vápnikoví antagonisti sú zo súboru zahrnujúceho fendilín, bepridil, lidoflazín a perhexilin.
33. 33 až alebo derivát prostaglandínu zo súboru zahrnujúceho (PGEí), dinoprost (PGF₂), dinoprostón alprostadil (PGE₂), (PGI₂; nátriumprostacyklín), latanoprost, mizoprostol, sulprostón, dinoprost trometamín, lipoprost, metenoprost a gemeprost, carboprost nátriumepoprostenol iloprost, trometamín, tiaprost.

    33. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I

    R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal, alebo kde znamená
34. 34. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 33, kde znamená
35. 35. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 33_A vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 33, kde znamená

    R¹, R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂~, O-CH₂-O- alebo -0CH₂-CH₂-0-,

    X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, C0NA_2z CONHA alebo CN, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jeden prostaglandin alebo derivát prostaglandinu.
36. 36. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 33, kde znamená

    R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal,

    R¹, R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, O-CH₂-O- alebo -0CH₂-CH₂-0-,
37. 37. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 33, vyznačujúci sä tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 33, kde znamená

    R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal,

    R¹, R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -0CH2-CH2-O-,

    X skupinu alkylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá monosubstituovaná skupinou R⁸,

    R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

    R⁴ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

    R⁸ skupinu COOH alebo COOA,

    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu , a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty
38. 38. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 33,

    vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podlá nároku 33, kde znamená

    R¹, R² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal, R¹, R² spolu napospol skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -0CH₂-CH₂-O~, R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R⁴ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, X skupinu (CH2)2-5-R8, pričom jedna skupina CH2 je poprípade nahradená atómom 0, alebo znamená skupinu 4-R8-cyklohexylovú, 4-R8-fenylovú alebo 4-(R8-metyl) fenylovú, R⁸ skupinu COOH alebo COOA,

    a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jeden prostaglandín alebo derivát prostaglandínu.
39. 39. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 33,

    vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahrnujúceho (a) 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5-yl]pentánovú kyselinu,
40. 40, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prostaglandin

    40. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 39, vyznačujúci sá tým, že obsahuje aspoň etanolamínovú soľ kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej a aspoň jeden prostaglandin alebo derivát prostaglandínu.

    Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2 a
41. 41.
42. 42. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako prostaglandin PGEí alebo prostacyklín.
43. 43. Farmaceutický prostriedok podía nároku 42, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako prostaglandin prostacyklin.
44. 44. Farmaceutický prostriedok podía nároku 1 až 43, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jeden alebo niekolko excipientov a/alebo pomocných látok.
45. 45. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 1 až 44 pre výrobu medikamentu pre ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, pulmonárnej hypertenzie, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom pľúcneho.ochorenia, dextrokardiálnej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahrnujúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene a k ošetrovaniu ženských sexuálnych porúch.
46. 46. Použitie podľa nároku 45 pre výrobu liečiva pre ošetrovanie pulmonárnej hypertenzie , zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej v dôsledku pľúcneho ochorenia a/alebo dektrokardiálnej nedostatočnosti.
47. 47. Súprava, kit, vyznačujúca sa tým, že obsahuje oddelené balenia

    a) účinného množstva etanolaminovej soli [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a (b) účinného množstva antitrombotika.
48. 48. Použitie etanolaminovej soli [7-(3-chlór-4- metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej kyseliny pre výrobu liečiva pre ošetrovanie pulmonárnej hypertenzie, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom pľúcneho ochorenia a dextrokardiálnej nedostatočnosti.
49. 49. Súprava, kit, vyznačujúca sa tým , že obsahuje oddelené balenia

    a) účinného množstva etanolaminovej soli [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3—

    d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a (b) účinného množstva vápnikového antagonistu.
50. 50. Súprava, kit, vyznačujúca sa tým, že obsahuje oddelené balenia

    a) účinného množstva etanolaminovej soli [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3—

    d]pyrimidin-5-ylmetoxy]ôctovej kyseliny a (b) účinného množstva prostaglandínu alebo derivátu prostaglandínu.
51. 51. Použitie farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy V a aspoň jeden prostaglandín alebo derivát prostaglandínu pre výrobu liečiva pre orálne ošetrovanie pulmonárnej hypertenzie, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštrukčnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.