ES2247007T3 - Sulfamidotienopirimidinas para el empleo como inhibidores de la fosfodiesterasa. - Google Patents
Sulfamidotienopirimidinas para el empleo como inhibidores de la fosfodiesterasa.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula I en la que R1, R2 significan, independientemente entre sí H, OA1, OCOA1, OH o Hal, donde R1 y R2 significan también, conjuntamente, alquileno con 3 a 5 átomos de carbono, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- o -O- CH2-CH2-O-, X significa -CH2SO2NR3R4, R3, R4 significan, independientemente entre sí H, un heteroaromato, alquilo o alquenilo con 1 a 10 átomos de carbono, insubstituidos o substituidos en el extremo por -NH2, por NHA1 o por -NA1A2, pudiendo estar reemplazados uno o dos grupos CH2- por grupos -CH=CH-, -O-, -NH- o -NA1-, donde R3 y R4 significan también, conjuntamente, cicloalquilo o cicloalquileno con 3 a 7 átomos de carbono insubstituidos o substituidos una o varias veces por -Hal, por -NH2, por -NHA, por -NA1A2, por -NHCOA1, por NHCOOA1, por -COOH, por -COOA1, por -CONH2, por -CONHA1, o por -CONA1A2, pudiendo estar reemplazados uno o dos grupos CH2- por -O-, -NH-, -NA1-, -NCOA1- o -NCOOA1, A1, A2 significan, respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo o alquenilo, con 1 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl, donde A1 y A2 significan también, conjuntamente, cicloalquilo o cicloalquileno con 3 a 7 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2- por -O-, -NH-, -NA1-, NCOA1- o -NCOOA1-, y Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales y/o solvatos.
Description
Sulfamidotienopirimidinas para el empleo como
inhibidores de la fosfodiesterasa.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2} significan,
independientemente entre sí, H, OA^{1}, OCOA^{1}, OH o Hal,
donde R^{1} y R^{2} significan también, conjun-
{}\hskip0,9cm tamente, alquileno con 3 a 5 átomos de carbono, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
{}\hskip0,9cm tamente, alquileno con 3 a 5 átomos de carbono, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
- X
- significa -CH_{2}SO_{2}NR^{3}R^{4},
R^{3}, R^{4} significan,
independientemente entre sí, H, un heteroaromato, alquilo o
alquenilo con 1 a 10 átomos de carbono, insubstituidos o
substituidos en el extremo por -NH_{2}, por NHA^{1} o por
-NA^{1}A^{2}, pudiendo estar reemplazados uno o dos grupos
CH_{2}- por grupos -CH=CH-, -O-, -NH- o -NA^{1}-, donde R^{3}
y R^{4} significan también, conjuntamente, cicloalquilo o
cicloalquileno con 3 a 7 átomos de carbono, insubstituidos o
substituidos una o varias veces por -Hal, por -NH_{2}, por -NHA,
por -NA^{1}A^{2}, por -NHCOA^{1}, por NHCOOA^{1}, por -COOH,
por -COOA^{1}, por -CONH_{2}, por -CONHA^{1}, o por
-CONA^{1}A^{2}, pudiendo estar reemplazados uno o dos grupos
CH_{2}- por -O-, -NH-, -NA^{1}-, -NCOA^{1}- o
-NCOOA^{1},
A^{1}, A^{2} significan,
respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo o
alquenilo, con 1 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar
substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl, significando
también A^{1} y A^{2}, conjuntamente, cicloalquilo o
cicloalquileno con 3 a 7 átomos de carbono, pudiendo estar
reemplazado un grupo CH_{2}- por -O-, -NH-, -NA^{1}-,
NCOA^{1}- o
-NCOOA^{1}-,
y
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales y/o
solvatos.
Los derivados de la pirimidina son conocidos, por
ejemplo, por las publicaciones DE 19819023, EP 201 188 o por la
publicación WO 93/06104.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que
pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula
I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas, con
una buena compatibilidad.
Especialmente presentan una inhibición específica
de la cGMP-fosfodiesterasa (PDE V).
En comparación con los compuestos del estado de
la técnica, los compuestos según la invención presentan propiedades
físico-químicas más favorables. De este modo tienen
una solubilidad mejorada y se resorben mejor, por ejemplo, cuando se
administran por vía oral.
Se han descrito, por ejemplo, en las
publicaciones J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) y ibid.
37, 2106 (1994), quinazolinas con actividad inhibidora de la
cGMP-fosfodiesterasa.
En la publicación WO 00/59912 se describen
tieno(2,3-d)pirimidinas tricíclicas,
que presentan un efecto específico inhibidor de la
cGMP-fosfodiesterasa, pero que se diferencian
estructuralmente de los compuestos de la presente solicitud.
La actividad biológica de los compuestos de la
fórmula I puede determinarse según métodos como los que han sido
descritos, por ejemplo, en la publicación WO 93/06104. La afinidad
de los compuestos según la invención para la cGMP- y para la
cAMP-fosfodiesterasa se obtiene mediante la
determinación de su valor IC_{50} (concentración del inhibidor,
necesaria para alcanzar una inhibición del 50% de la actividad
enzimática).
Para la realización de las determinaciones pueden
emplearse enzimas aisladas según métodos conocidos (por ejemplo W.
J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Para la
realización de los ensayos puede emplearse un "en tandas",
modificado, de W. J. Thompson y M. M. Appleman (Biochem. 1979,
18, 5228).
Los compuestos son adecuados, por lo tanto, para
el tratamiento de enfermedades del sistema de la circulación del
corazón, especialmente la insuficiencia cardiaca y para el
tratamiento y/o la terapia de trastornos de la potencia (disfunción
eréctil).
A modo de ejemplo, se ha descrito el empleo de
las pirazolopirimidinonas substituidas para el tratamiento de la
impotencia en la publicación WO 94/28902.
A modo de ejemplo, se ha descrito el empleo de
otros inhibidores de la PDE V en la publicación WO 94/28902.
Los compuestos son activos como inhibidores de
las contracciones inducidas por la fenilefrina en preparaciones de
Corpus cavernosum de liebres. Este efecto biológico puede
demostrarse por ejemplo según el método que ha sido descrito por F.
Holmquist et al. en la publicación J. Urol., 150,
1310-1315 (1993).
La inhibición de la contracción indica la
actividad de los compuestos según la invención para la terapia y/o
para el tratamiento de los trastornos de la potencia.
En la publicación WO 00/15639 se han descrito
formulaciones farmacéuticas constituidas por otros inhibidores de la
fosfodiesterasa V (PDE V) junto con un segundo producto activo.
Se conocen otras combinaciones por la publicación
WO 00/15228.
En las publicaciones WO 00/15639 y WO 00/15228 se
han descrito formulaciones farmacéuticas, constituidas por otros
inhibidores de la fosfodiesterasa V (PDE V) con una prostaglandina o
con un derivado de la prostaglandina.
En la publicación WO 99/21558 se ha descrito el
empleo de inhibidores de (otras) fosfodiesterasas IV o V en
combinación con una prostaglandina o con un derivado de la
prostaglandina para el tratamiento local de la disfunción
eréctil.
Los autores R.T. Schermuly et al.
describen en la publicación American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine, 160, 1500-6
(1999), la posibilidad terapéutica de emplear la prostaglandina
I_{2} (PGI_{2}), en forma de aerosol, con inhibidores sistémicos
de la PDE, preferentemente con inhibidores
dual-selectivos de la PDE III/IV, en dosificaciones
bajas en el caso de hipertensión pulmonar aguda y crónica.
En la publicación Pneumologie (54,
suplemento 1, página 42, 2000) se han descrito por los autores R.
Schermuly et al. el efecto de la inhibición de la PDE V sobre
la relajación vascular, inducida por la prostaciclina, en el caso de
hipertonia pulmonar experimental.
En la publicación WO 00/15639 se han descrito
formulaciones farmacéuticas constituidas por otros inhibidores de la
fosfodiesterasa V (PDE V) con antagonistas del calcio (=
bloqueadores del canal del calcio).
En la publicación WO 99/64004 se han descrito,
por ejemplo, combinaciones de inhibidores de la PDE V con
antagonistas del receptor de la endotelina.
En la publicación WO 00/15228 se han descrito,
por ejemplo, formulaciones farmacéuticas constituidas por otros
inhibidores de la fosfodiesterasa V (PDE V) con un nitrato.
En la publicación WO 00/10542 se han descrito,
por ejemplo, la conocida contraindicación de la administración de
nitratos con la toma simultánea de inhibidores de la PDE V en la
indicación de la disfunción eréctil. Al mismo tiempo se divulga en
dicha publicación, sin embargo, que los nitratos pueden ser
administrados como agentes antagonistas, aún cuando se utilicen
simultáneamente inhibidores de la fosfodiesterasa V, para el
tratamiento de la disfunción eréctil.
Además, en dicha publicación se describen
preparaciones farmacéuticas, que contienen, tanto un nitrato como
también un inhibidor de la fosfodiesterasa, para la aplicación en la
terapia de la disfunción eréctil y/o en la terapia de las
enfermedades cardio-/circulatorias con presencia simultánea de la
otra indicación correspondiente.
Los compuestos según la invención son adecuados,
además, para el tratamiento de angina, de hipertensión sanguínea, de
hipertensión pulmonar, de fracaso congestivo del corazón, del
infarto de corazón, de la enfermedad pulmonar crónica obstructiva
(COPD), del Cor pulmonale, de la insuficiencia derecha del
corazón, de la aterosclerosis, de las condiciones reductoras del
paso a través de los vasos del corazón, de las enfermedades
vasculares periféricas, de la apoplejía, de la bronquitis, del asma
alérgico, del asma crónico, de la rinitis alérgica, del glaucoma,
del síndrome de Bowel irritable, de los tumores, de la insuficiencia
renal, de la cirrosis hepática, para el tratamiento de trastornos
sexuales femeninos, de las inflamaciones, de la osteoporosis,
además, para el tratamiento de la hipertonia maligna, del
feocromocitoma (tumor productor de catecolamina de la corteza de las
suprarrenales), en las enfermedades vasculares (obstructivas)
periféricas, de las enfermedades vasculares, de la trombocitopenia,
del Ulcus pepticum (ulceración intestinal benigna), de los
trastornos del movimiento intestinal, de la angioplastia del corazón
transluminal percutánea, de la angioplastia de la carótida, de la
estenosis postoperatoria de bypass del corazón, de las contracciones
uterinas previas así como de la hiperplasia benigna de la
próstata.
Así pues, el objeto de la invención está
constituido por los compuestos de la fórmula I y por sus sales y
solvatos, especialmente sus sales y/o solvatos fisiológicamente
aceptables.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse
como productos activos para medicamentos en la medicina humana y
veterinaria. Además, pueden emplearse como productos intermedios
para la fabricación de otros productos activos para
medicamentos.
En lo que antecede y a continuación, los restos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A^{1}, A^{2}, X y L tienen
los significados indicados en el caso de las fórmulas I, II y III,
en tanto en cuanto no se diga otra cosa expresamente.
Preferentemente, R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H, OA^{1} o Hal, especialmente alcoxi
con 1 hasta 9 átomos de carbono, Cl, Br o F.
Preferentemente, R^{3} y R^{4} significan,
independientemente entre sí, un heteroaromato o alquilo con 1 hasta
10 átomos de carbono substituido en el extremo por -NH_{2}, por
-NHA^{1} o por -NA^{1}A^{2}, donde A^{1} tiene el
significado anteriormente indicado. Además, R^{3} y R^{4}
significan preferentemente, de manera conjunta, también cicloalquilo
o cicloalquileno con 3 a 7 átomos de carbono insubstituidos o
substituidos una o varias veces por -NH_{2}, por -NHA, por
-NA^{1}A^{2}, por -NHCOA^{1}, por NHCOOA^{1}, por -COOH, por
-COOA^{1}, por -CONH_{2}, por -CONHA^{1}, o por
-CONA^{1}A^{2}, pudiendo estar reemplazado uno o dos grupos
-CH_{2}- por -O-, -NH-, -NA^{1}-, -NCOA^{1}- o -NCOOA^{1}.
Especialmente, R^{3} y R^{4} significan, independientemente
entre sí, H, alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono substituidos en
el extremo por -NH_{2}, por -NHCH_{3}, por
-N(CH_{3})_{2} o significan uno de los grupos
siguientes:
donde n significa 0, 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9 o 10, preferentemente 0 o
2.
Preferentemente, en las fórmulas precedentes y
siguientes, alquilo no está ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o
8 átomos de carbono y significa, de manera especialmente preferente,
metilo, etilo o propilo, además, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec.-butilo o terc.-butilo, así como también
n-pentilo, neopentilo, isopentilo o hexilo.
Preferentemente, A^{1} y A^{2} significan
respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1
hasta 7 átomos de carbono, pudiendo significar A^{1} y A^{2} en
conjunto también cicloalquileno con 3 a 7 átomos de carbono,
pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2}- por -O-, -NH-,
-NA^{1}-, -NCOA^{1}- o -NCOOA^{1}-. Especialmente, A^{1} y
A^{2} significan metilo, que puede estar reemplazado por
COOA^{1}-. Especialmente, A^{1} y A^{2} significan metilo o
etilo.
Preferentemente, Hal significa F, Cl o Br así
como también I, especialmente, sin embargo, significa Cl.
Los restos R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o
diferentes y se encuentran, preferentemente, en la posición 3 y 4
del anillo de fenilo. Estos significan, por ejemplo,
independientemente entre sí, respectivamente H, OH, Oalquilo, F, Cl,
Br o I o conjuntamente significan alquileno, tal como por ejemplo
propileno, butileno o pentileno, además, etilenoxi, metilendioxi o
etilendioxi. Preferentemente significan también, respectivamente,
alcoxi, tal como por ejemplo metoxi, etoxi o propoxi, además,
significan hidroxi.
La expresión "heteroaromato" significa,
preferentemente, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
acridinilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo, fenazinilo,
9H-purinilo, pteridilo, especialmente significa 2, 3
o 4-piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo,
pirazolilo y imidazolilo.
Se cumple en toda la invención, que pueden ser
iguales o diferentes todos los restos que aparezcan varias veces, es
decir que son independientes entre sí.
Por lo tanto, el objeto de la invención consiste,
especialmente, en el empleo de aquellos compuestos de la fórmula I,
en los cuales, al menos, uno de los restos, citados, tenga uno de
los significados preferentes, indicados precedentemente.
Los compuestos especialmente preferentes de la
fórmula I son los compuestos I1 hasta I9:
así como sus sales y solvatos. En
el caso del compuesto I3 es especialmente preferente la sal de
etanolamonio.
Los compuestos de la fórmula I y también los
productos de partida para su obtención se preparan por lo demás
según procedimientos en sí conocidos, como los que están descritos
en la literatura (por ejemplo en los manuales, tal como en
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y,
concretamente, bajo condiciones de reacción que son conocidas y
adecuadas para las reacciones indicadas. En este caso pueden
utilizarse también variantes en sí conocidas, no descritas con mayor
detalle.
En los compuestos de las fórmulas II y III,
R^{1}, R^{2} y X tienen los significados indicados,
especialmente los significados preferentes indicados.
Cuando L signifique un grupo OH- esterificado,
reactivo, éste será, preferentemente, alquilsulfoniloxi con 1 a 6
átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o
arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (preferentemente fenil-
o p-tolilsulfoniloxi, además, también
2-naftalinsulfoniloxi).
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
preferentemente, si se hacen reaccionar compuestos de la fórmula
II
en la
que
- X
- tiene el significa indicado, y
- y L
- significa Cl, Br, OH, SCH_{3} o un grupo OH- esterificado, reactivo,
\newpage
con compuestos de la fórmula
III
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen los
significados anteriormente
indicados,
o
se hace reaccionar un compuesto de
la fórmula
IV
en la
que
- Y
- significa -CH_{2}SO_{2}Q,
- Q
- significa Cl, Br, OH, o un grupo OH- esterificado, reactivo
y
R^{1} y R^{2} tienen los
significados indicados en la reivindicación
1,
con un compuesto de la fórmula
V
VHNR^{3}R^{4}
en la
que
R^{3} y R^{4} tienen los
significados indicados en la reivindicación
1,
o
y/o porque se transforma un
compuesto de la fórmula I en una de sus
sales.
En caso deseado, los productos de partida pueden
formarse también in situ, de manera que no se aíslan de la
mezcla de la reacción sino que se hacen reaccionar inmediatamente a
continuación para dar los compuestos de la fórmula I.
Por otro lado, es posible llevar a cabo la
reacción de manera escalonada.
Los compuestos de partida de las fórmulas II y
III son conocidos por regla general. Cuando no sean conocidos podrán
prepararse según métodos en sí conocidos.
Los compuestos de la fórmula II pueden obtenerse
por ejemplo mediante reacción con POCl_{3} a partir de las
hidroxipirimidinas correspondientes, que están constituidas a partir
de derivados del tiofeno y de ésteres de ácidos alquilencarboxílicos
substituidos por CN- (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).
La obtención de las hidroxipirimidinas se lleva a
cabo según la ciclación, usual para la obtención de los derivados de
pirimidina, de derivados del ácido
2-aminotiofeno-3-carboxílico
con aldehídos o con nitrilos (por ejemplo Houben Weyl E9b/2).
En particular, se lleva a cabo la reacción de los
compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III en
presencia o en ausencia de un disolvente inerte, a temperaturas
comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150º,
preferentemente entre 20 y 100º.
Puede ser favorable la adición de un agente
aceptor de ácido, por ejemplo de un hidróxido, de un carbonato o de
un bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra
sal de un ácido débil de los metales alcalinos o de los metales
alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del sodio o del
calcio, o la adición de una base orgánica tal como trietilamina,
dimetilamina, piridina o quinolina o de un exceso del componente
amino.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de
petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos
clorados tales como el tricloroetileno, el
1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el
cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol,
el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el
n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como
el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el
dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometil- o
-monoetiléter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetiléter
(diglimo); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las
amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida, la
N-metilpirrolidona o la dimetilformamida (DMF); los
nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el
dimetilsulfóxido (DMSO); los nitrocompuestos tales como el
nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tal como acetato de etilo
o mezclas de los disolventes citados.
Además, es posible transformar en un compuesto de
la fórmula I, un resto R^{1} o R^{2} en otro resto R^{1} o
R^{2}, por ejemplo por hidrólisis de un éster para dar un grupo
OH-.
Los grupos éster pueden saponificarse, por
ejemplo, con NaOH o con KOH en agua, en agua-THF o
en agua-dioxano, a temperaturas comprendidas entre 0
y 100º.
Los éteres pueden obtenerse mediante alquilación
de los grupos hidroxilo obtenidos bajo condiciones usuales.
Un ácido de la fórmula I puede transformarse con
una base en la sal de adición de ácido correspondiente, por ejemplo
mediante reacción de cantidades equimolares del ácido y de la base
en un disolvente inerte tal como etanol y, a continuación,
concentración por evaporación. Para esta reacción entran en
consideración especialmente bases que proporcionen sales
fisiológicamente aceptables.
De este modo, puede transformarse el ácido de la
fórmula I con una base (por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o
de potasio) en la sal metálica correspondiente, especialmente en la
sal de metal alcalino o en la sal de metal alcalinotérreo o en la
sal de amonio correspondiente.
Para esta reacción entran en consideración
también, especialmente, las bases orgánicas, que proporcionen sales
fisiológicamente aceptables, tal como por ejemplo la
etanolamina.
Por otra parte, una base de la fórmula I puede
transformarse con un ácido en la correspondiente sal de adición de
ácido, por ejemplo mediante adición de cantidades equivalentes de la
base y del ácido en un disolvente inerte tal como etanol y a
continuación concentración por evaporación. Para esta reacción
entran en consideración especialmente ácidos que proporcionen sales
fisiológicamente aceptables. De este modo, pueden emplearse ácidos
inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los
ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico o el
ácido bromhídrico, el ácido fosfórico tal como el ácido
ortofosfórico, el ácido sulfamínico, además, ácidos orgánicos,
especialmente ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos
alifáticos, alicíciclos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos,
mono o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético,
el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el
ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido
fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el
ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido
ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido
metanosulfónico o el ácido etanosulfónico, el ácido
etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico,
el ácido bencenosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido
naftalin-monosulfónico y el ácido
naftalin-disulfónico, el ácido laurilsulfónico.
Pueden emplearse sales con ácidos que no sean fisiológicamente
inocuos, por ejemplo los picratos, para el aislamiento y/o la
elaboración de los compuestos de la fórmula I.
El objeto de la invención está constituido,
además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen al menos un
compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales y/o solvatos
fisiológicamente aceptables para el tratamiento de la angina, de la
hipertensión sanguínea, de la hipertensión pulmonar, del fracaso
congestivo del corazón, de la aterosclerosis, de las condiciones
reductoras del paso a través de los vasos del corazón, de las
enfermedades vasculares periféricas, de la apoplejía, de la
bronquitis, del asma alérgico, del asma crónico, de la rinitis
alérgica, del glaucoma, del síndrome de Bowel irritable, de los
tumores, de la insuficiencia renal, de la cirrosis hepática y para
el tratamiento de impotencia femenina.
Estas preparaciones pueden emplearse como
medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como productos
portadores entran en consideración substancias orgánicas o
inorgánicas, que sean adecuadas para la aplicación enteral (por
ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los
nuevos compuestos, por ejemplo el agua, los aceites vegetales, el
alcohol bencílico, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el
triacetato de glicerina, la gelatina, los hidratos de carbono tales
como la lactosa o los almidones, el estearato de magnesio, el talco,
la vaselina. Para la aplicación oral sirven especialmente tabletas,
píldoras, grajeas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o
gotas, para la aplicación rectal supositorios, para aplicación
parenteral soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o
acuosas, además, suspensiones, emulsiones o implantes, para la
aplicación tópica los ungüentos, las cremas o los polvos. También,
los nuevos compuestos puede liofilizarse y los liofilizados
obtenidos pueden emplearse por ejemplo para la fabricación de
preparados inyectables. Las preparaciones indicadas pueden estar
esterilizadas y/o pueden contener productos auxiliares tales como
lubrificantes, agentes para la conservación, estabilizantes y/o
humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión
osmótica, substancias tampón, colorantes, mejoradores del sabor y/o
otros productos activos, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente aceptables pueden emplearse para el tratamiento y
la profilaxis de enfermedades que estén provocadas por un nivel
demasiado bajo del cGMP
(ciclo-guanosina-monofosfato) y/o
que puedan influenciarse mediante un aumento del nivel del cGMP.
Mediante el nivel acrecentado del cGMP se provoca una inhibición de
la inflamación o se evita la inflamación y la relajación muscular.
Especialmente, los compuestos según la invención pueden emplearse en
el tratamiento de la angina, de la hipertensión sanguínea, de la
hipertensión pulmonar, del fracaso congestivo del corazón, de la
aterosclerosis, de las condiciones reductoras del paso a través de
los vasos del corazón, de las enfermedades vasculares periféricas,
de la apoplejía, de la bronquitis, del asma alérgico, del asma
crónico, de la rinitis alérgica, del glaucoma, del síndrome de Bowel
irritable, de los tumores, de la insuficiencia renal, de la cirrosis
hepática y para el tratamiento de impotencia femenina.
El objeto de la invención está constituido por el
empleo de los compuestos de la fórmula I así como de sus sales y/o
solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de
medicamentos para el tratamiento y la profilaxis de trastornos de la
potencia, tal como por ejemplo la disfunción eréctil, para el
tratamiento y la profilaxis de la angina, de la hipertensión
sanguínea, de la hipertensión pulmonar, del fracaso congestivo del
corazón, del infarto de corazón, de la enfermedad pulmonar crónica
obstructiva (COPD), del Cor pulmonale, de la insuficiencia
derecha del corazón, de la aterosclerosis, de las condiciones
reductoras del paso a través de los vasos del corazón, de las
enfermedades vasculares periféricas, de la apoplejía, de la
bronquitis, del asma alérgico, del asma crónico, de la rinitis
alérgica, del glaucoma, del síndrome de Bowel irritable, de los
tumores, de la insuficiencia renal, de la cirrosis hepática, para el
tratamiento de los trastornos sexuales femeninos, de las
inflamaciones, de la osteoporosis, para el tratamiento de la
hipertonia maligna, del feocromocitoma, de las enfermedades
vasculares (obstructivas) periféricas, de las enfermedades
vasculares, de la trombocitopenia, del Ulcus pepticum, de los
trastornos del movimiento intestinal, de la angioplastia del corazón
transluminal percutánea, de la angioplastia de la carótida, de la
estenosis postoperatoria de bypass del corazón, de las contracciones
uterinas previas y en la hiperplasia benigna de la próstata.
En este caso se administran las substancias, por
regla general, de manera preferente en dosis comprendidas entre
aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 100 mg por
unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida
preferentemente entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso
corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo,
de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del
compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del
estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de
la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la
combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad
correspondiente, a la cual va dirigida la terapia. Es preferente la
aplicación oral.
El objeto de la invención está constituido,
además, por medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la
fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, y al
menos otro producto activo para medicamentos.
El objeto de la invención está constituido,
también, por un estuche (kit), constituido por envases separados
de
- (a)
- una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables,
- (b)
- una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
El estuche contiene recipientes adecuados, tales
como cajitas o envases de cartón, botellas individuales, frascos o
ampollas. El juego puede contener por ejemplo ampollas separadas, en
cada una de las cuales esté presente una cantidad activa de un
compuesto de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables y una cantidad activa de otro producto
activo para medicamentos en estado disuelto o liofilizado.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus
sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema de la
circulación del corazón, para el tratamiento y/o la profilaxis de
los trastornos de la potencia tal como, por ejemplo, la disfunción
eréctil, para el tratamiento y la profilaxis de La angina, de LA
hipertensión sanguínea, de la hipertensión pulmonar, del fracaso
congestivo del corazón, del infarto de corazón, de la enfermedad
pulmonar crónica obstructiva (COPD), del Cor pulmonale, de la
insuficiencia derecha del corazón, de la aterosclerosis, de las
condiciones reductoras del paso a través de los vasos del corazón,
de las enfermedades vasculares periféricas, de la apoplejía, de la
bronquitis, del asma alérgico, del asma crónico, de la rinitis
alérgica, del glaucoma, del síndrome de Bowel irritable, de los
tumores, de la insuficiencia renal, de la cirrosis hepática, para el
tratamiento y la profilaxis de los trastornos sexuales femeninos, de
las inflamaciones, de la osteoporosis, además, para el tratamiento
de la hipertonia maligna, del feocromocitoma (tumor productor de
catecolamina de la corteza de las suprarrenales), en las
enfermedades vasculares (obstructivas) periféricas, de las
enfermedades vasculares, de la trombocitopenia, del Ulcus
pepticum (ulceración intestinal benigna), de los trastornos del
movimiento intestinal, de la angioplastia del corazón transluminal
percutánea, de la angioplastia de la carótida, de la estenosis
postoperatoria de bypass del corazón, de las contracciones uterinas
previas así como de la hiperplasia benigna de la próstata, en
combinación con, al menos, otro producto activo para
medicamentos.
Los compuestos de la fórmula I, según la
invención, pueden emplearse junto con otros productos activos, tal
como, por ejemplo, con vasodilatadores, con inhibidores
\alpha-adrenérgicos, tal como por ejemplo la
fentolamina, la prazocina o la yohimbina, con
\alpha,\beta-inhibidores mixtos, tal como por
ejemplo el carvedilol, la prostaglandina EI y la prostaciclina, con
inhibidores ACE (enzima que convierte la angiotensina), inhibidores
de la NEP (endopeptidasa neutra), con productos activos
dopaminérgicos de actividad central, tal como, por ejemplo, la
apomorfina, con péptidos intestinales vasoactivos, con bloqueadores
del canal para el calcio y con compuestos tales como las
tiazidas.
Así pues el objeto de la invención está
constituido por formulaciones farmacéuticas, que contienen una
prostaglandina o un derivado de la prostaglandina y, al menos, un
compuesto de la fórmula I.
Son preferentes las prostaglandinas o los
derivados de la prostaglandina elegidos del grupo constituido por
PGE_{0}, PGA_{1}, PGB_{1}, PGF_{1\alpha}, PGA_{2},
PGB_{2}, 19-hidroxi-PGA_{1},
19-hidroxi-PGB_{1},
19-hidroxi-PGA_{2},
19-hidroxi-PGB_{2}, PGE_{3},
PGF_{3\alpha}, Alprostadil (PGE_{1}), Dinoprost (PGF_{2}),
Dinoprostone (PGE_{2}), Epoprostenol Natrium (PGI_{2};
Prostacyclin Natrium), Gemeprost, Iloprost, Latanoprost,
Misoprostol, Sulprostone, Carboprost Thromethamin, Dinoprost
Thromethamin, Lipoprost, Metenoprost, Tiaprost.
Son especialmente preferentes las prostaglandinas
o los derivados de prostaglandina elegidos del grupo formado por
Alprostadil (PGE_{1}), Dinoprost (PGF_{2}), Dinoprostone
(PGE_{2}), Epoprostenol Natrium (PGI_{2}; Prostacyclin Natrium),
Gemeprost, Iloprost, Latanoprost, Misoprostol, Sulprostone,
Carboprost Thromethamin, Dinoprost Thromethamin, Lipoprost,
Metenoprost, Tiaprost.
Es especialmente preferente la PGE_{1} o la
prostaciclina, siendo particularmente preferente la
prostaciclina.
El objeto de la invención está constituido,
además, por formulaciones farmacéuticas que contienen un antagonista
del calcio y, al menos, un compuesto de la fórmula I.
Los antagonistas del calcio preferentes se eligen
del grupo de los antagonistas del calcio selectivos y no
selectivos.
Los antagonistas del calcio selectivos
preferentes se eligen del grupo formado por los derivados de la
dihidropiridina, los derivados de la fenilalquilamina, los derivados
de la benzotiazepina y otros antagonistas selectivos del calcio.
Los derivados de dihidropiridina se eligen,
preferentemente, entre el grupo formado por Amlodipine, Felodipine,
Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipine,
Nitrendipine, Lacidipine, Nilvadipine, Manidipine, Barnidipine,
Lercanidipine.
Los derivados de fenilalquilamina se eligen,
preferentemente, del grupo formado por Verapamilo, Gallopamil.
Los derivados de benzotiazepina significan
preferentemente Diltiazem.
Los otros antagonistas selectivos del calcio
significan preferentemente Mibefradil.
Los antagonistas del calcio no selectivos se
eligen, preferentemente, entre el grupo formado por Fendiline,
Bepridilo, Lidoflazine, Perhexiline.
El objeto de la invención está constituido,
además, por formulaciones farmacéuticas que contienen un
antitrombótico y, al menos, un compuesto de la fórmula I.
Bajo la expresión de antitrombóticos quedan
abarcados también los denominados anticoagulantes y los inhibidores
de la agregación de las plaquetas sanguíneas (inhibidores de la
agregación de los trombocitos).
Los antitrombóticos preferentes son antagonistas
de la vitamina K, compuestos de heparina, inhibidores de la
agregación de los trombocitos, enzimas, inhibidores del factor Xa,
inhibidores del factor VIIa y otros agentes antitrombóticos.
Los antagonistas de la vitamina K preferentes se
eligen del grupo formado por Dicoumarol, Fenindione, Warfarin,
Fenprocoumon, Acenocoumarol, biscoumacetato de etilo, Clorindione,
Difenadione, Tioclomarol.
Los compuestos de heparina preferentes se eligen
entre el grupo formado por heparina, antitrombina III, dalteparina,
enoxaparina, nadroparina, parnaparina, reviparina, Danaparoid,
tinzaparina, Sulodexide.
Los inhibidores preferentes de la agregación de
los trombocitos se eligen del grupo formado por Ditazole,
Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, ácido
acetilsalicílico, Dipiridamole, carbasalato de calcio, Epoprostenol,
Indobufen, Iloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin,
Intrifiban.
Los enzimas preferentes se eligen del grupo
formado por streptoquinasa, alteplasa, anistreplasa, uroquinasa,
fibrinolisina, brinasa, reteplasa, saruplasa.
Los antitrombóticos preferentes son, además, los
antagonistas del receptor de la glicoproteína de las plaquetas
sanguíneas (IIb/IIIa), que inhiben la agregación de las plaquetas
sanguíneas.
Los compuestos preferentes están descritos, por
ejemplo, en la publicación EP 0 623 615 B1 en la página 2 o en la
publicación EP 0 741 133 A2, página 2, línea 2 hasta página 4 línea
56.
Los inhibidores preferentes del factor Xa y VIIa
son, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I descritos en las
publicaciones WO 9916751, WO 9931092, WO 9957096, WO 0012479, WO
0020416, WO 0040583, WO 0051989.
Otros inhibidores preferentes del factor Xa son
los compuestos descritos en los documentos siguientes:
- a)
- en la publicación WO 97/30971, página 4, línea 5 hasta página 13, línea 19;
- b)
- en la publicación EP 0 921 116 A1, página 2, línea 1 hasta línea 51;
- c)
- en la publicación EP 0 540 051 B1, página 2, línea 41 hasta página 3, línea 14;
- d)
- en la publicación EP 0 798 295 A1, página 69, línea 10 hasta página 71, página 53.
Los otros compuestos, preferentes, se eligen del
grupo formado por Defibrotide, Desirudin o Lepirudin.
El objeto de la invención está constituido
también por aquellas formulaciones farmacéuticas que contengan unos
antagonistas del receptor de la endotelina y, al menos, un compuesto
de la fórmula I.
Los antagonistas preferentes del receptor de la
endotelina son Bosentan, Tezosentan y Sitaxentan
(TBC-11251; J. Med.Chem., 40, No.11,
1690-97, 1997).
Los antagonistas preferentes del receptor de la
endotelina son, por lo tanto, además
- a)
- BMS-193884 (EP 558258),
- b)
- BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),
- c)
- BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No.5,475-487),
- d)
- SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No.5, 475-487),
- e)
- SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No.5, 475-487),
- f)
- SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, 177-81,1996),
- g)
- TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997,6, No.5, 475-487),
- h)
- Bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
- i)
- PD-156707 (J. Med. Chem., 40, No.7, 1063-74,1997),
- j)
- L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, No.3, 275-280, 1997),
- k)
- L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No.5, 475-487),
- l)
- ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No.20, 3217-27,1997),
- m)
- A-127772 (J. Med. Chem., 39, No.5, 1039-1048, 1996),
- n)
- A-206377 (213^{th} American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, 13 - 17 April 1997, Poster, MEDI 193),
- o)
- A-182086 (J. Med. Chem., 40, No.20, 3217-27, 1997),
- p)
- EMD-93246 (211^{th} American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MEDI 143),
- q)
- EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No.1, 17-22, 1998),
- r)
- ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
- s)
- AC-610612 (R&D Focus Drug News (18.05.98)),
- t)
- T-0201 (70^{th} Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Quiba, Japan, 22-15 March 1997, Lecture, O-133),
- u)
- J-104132 (R&D Focus Drug News (15.12.97)),
Los antagonistas del receptor de la endotelina,
especialmente preferentes, son los compuestos de la fórmula I
descritos, por ejemplo, en las publicaciones EP 0733626, EP 0733626,
EP 0755934, EP 0757039, EP 0796250, WO 9719077, WO 9730982, WO
9730996, DE 19609597, DE 19612101, WO 9827091, WO 9827077, WO
9841515, WO 9841521, WO 9842702, WO 9842709 o WO 9905132.
El objeto de la invención está constituido,
además, por formulaciones farmacéuticas que contienen un
vasodilatador, tal como por ejemplo un nitrato y, al menos, un
compuesto de la fórmula I.
El objeto de la invención está constituido,
preferentemente, por formulaciones farmacéuticas que contienen, al
menos, un compuesto de la fórmula I y un vasodilatador, tal como por
ejemplo (a) un nitrato orgánico, por ejemplo la nitroglicerina, el
mononitrato de isosorbido, el dinitrato de isosorbido, el
tetrahidrato, el trihidrato, el dihidrato, el monohidrato de
pentaeritritilo, el nitrato de propatilo, el trolnitrato, el
nicroandilo, el hexanitrato de manitol, el hexanitrato de inositol,
el éster de etilo de la
N-[3-nitratopivaloil]-L-cisteína,
(b) un nitrito orgánico, por ejemplo el nitrito de isoamilo, (c) un
tionitrilo, (d) un tionitrato, (e) un S-nitrosotiol,
tal como por ejemplo la
S-nitroso-N-acetil-D,L-penicilamina,
(f) nitrosoproteínas, (g) furoxanos substituidos, tales como por
ejemplo el 1,2,5-oxadiazol-2-óxido o
el furazano-N-óxido, (h) sidnoniminas substituidas,
tales como por ejemplo la molsidomina o el mesocarb, (i) compuestos
complejos de nitrosilo, tales como por ejemplo compuestos de
nitrosilo de hierro, preferentemente el nitroprúsido de sodio o (j)
el óxido de nitrógeno NO, que es inhalado.
Los vasodilatadores preferentes son nitratos
elegidos del grupo formado por tetranitrato, trinitrato, dinitrato,
mononitrato de pentaeritritilo, el mononitrato de isosorbido, el
dinitrato de isosorbido, el trinitrato de glicerol.
Los nitratos especialmente preferentes se eligen
del grupo formado por el tetranitrato de pentaeritrita, el
mononitrato de isosorbido, el dinitrato de isosorbido, el trinitrato
de glicerol, siendo muy especialmente preferente el tetranitrato de
pentaeritritilo.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de una formulación farmacéutica que contiene,
al menos, un compuesto de la fórmula I y, al menos, un
antitrombótico para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la hipertensión pulmonar, del fracaso congestivo del
corazón (CHF), de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD),
del Cor pulmonale y/o de la insuficiencia derecha del
corazón.
Los inhibidores
\alpha-adrenérgicos inhiben la vasoconstricción en
el Corpus cavernosum. Puesto que los inhibidores de la PDE V
aumentan la vasodilatación del mismo tejido de la musculatura lisa,
pueden emplearse para el tratamiento de los trastornos de la
potencia (disfunción eréctil) preferentemente, también formulaciones
farmacéuticas que contengan, al menos, un compuesto de la fórmula I
y, al menos, un inhibidor \alpha-adrenérgico, tal
como por ejemplo la fentolamina o la prazocina o al menos un
producto activo dopaminérgico de acción central, tal como por
ejemplo la apomorfina.
El objeto de la invención está constituido, por
lo tanto, además, el empleo de una formulación farmacéutica, que
contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I y, al menos, un
inhibidor \alpha-adrenérgico, tal como por ejemplo
la fentolamina o la prazocina o, al menos, un producto activo
dopaminérgico de actividad central, tal como por ejemplo la
apomorfina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de los trastornos de la potencia.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de una formulación farmacéutica que contiene,
al menos, un compuesto de la fórmula I y, al menos, un antagonista
del calcio para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de la hipertensión pulmonar, del fracaso congestivo del corazón
(CHF), de la enfermedad pulmonar crónica obstructiva (COPD), del
Cor pulmonale y/o de la insuficiencia derecha del
corazón.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de una formulación farmacéutica que contiene,
al menos, un compuesto de la fórmula I y, al menos, un nitrato para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
hipertensión pulmonar, del fracaso congestivo del corazón (CHF), de
la enfermedad pulmonar crónica obstructiva (COPD), del Cor
pulmonale y/o de la insuficiencia derecha del corazón.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de una formulación farmacéutica que contiene,
al menos, un compuesto de la fórmula I y, al menos, un antagonista
del receptor de la endotelina para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, del fracaso
congestivo del corazón (CHF), de la enfermedad pulmonar crónica
obstructiva (COPD), del Cor pulmonale y/o de la insuficiencia
derecha del corazón.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de una composición farmacéutica que contiene,
al menos, un compuesto de la fórmula I y, al menos, una
prostaglandina o un derivado de la prostaglandina para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión
pulmonar, del fracaso congestivo del corazón (CHF), de la enfermedad
pulmonar crónica obstructiva (COPD), del Cor pulmonale y/o de
la insuficiencia derecha del corazón.
El objeto especialmente preferente de la presente
solicitud está constituido, por lo tanto, por medicamentos que
contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o sus sales o
solvatos fisiológicamente aceptables y, al menos, otro producto
activo para medicamentos elegido entre los grupos a) hasta k):
- a)
- prostaglandina o derivado de la prostaglandina,
- b)
- antagonista del calcio,
- c)
- antitrombótico,
- d)
- antagonista del receptor de la endotelina,
- e)
- nitrato,
- f)
- inhibidor \alpha-adrenérgico,
- g)
- producto activo dopaminérgico de actividad central,
- h)
- inhibidor de la ACE,
- i)
- inhibidor de la NEP,
- j)
- inhibidor \alpha,\beta mixto,
- k)
- péptido intestinal vaso activo.
En lo que antecede y a continuación se han dado
todas las temperaturas en ºC. En los ejemplos siguientes la
expresión "elaboración usual" significa: se añade, en caso
necesario, agua, se ajusta, en caso necesario, el valor del pH entre
2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con
acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se
purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante
cristalización.
| Espectrometría de masas (MS): | El (ionización por impacto de electrones) M^{+} |
| FAB (bombardeo atómico rápido) (M+H)^{+} |
El objeto de la invención está constituido
especialmente por los compuestos de la fórmula I, indicados en los
ejemplos siguientes, así como por sus sales y/o solvatos
fisiológicamente aceptables y por su empleo para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de la angina, de la hipertensión
sanguínea, de la hipertensión pulmonar, del fracaso congestivo del
corazón, de la aterosclerosis, de las condiciones reductoras del
paso a través de los vasos del corazón, de las enfermedades
vasculares periféricas, de la apoplejía, de la bronquitis, del asma
alérgico, del asma crónico, de la rinitis alérgica, del glaucoma,
del síndrome de Bowel irritable, de los tumores, de la insuficiencia
renal, de la cirrosis hepática y para el tratamiento de impotencia
femenina.
Etapa
A
Se introdujeron, bajo agitación, 99,0 g de azufre
en una mezcla de 300 ml de 2, 290 ml ciclohexanona y 670 ml de
etanol. A continuación se añadieron, gota a gota, aproximadamente a
50ºC hasta 65ºC, 275 ml de dietilamina y se recristalizó el
precipitado formado, tras filtración, en etanol, con lo cual se
obtuvo 4.
Etapa
B
Se hicieron pasar, a través de una solución de
350,0 g de 4 y 132 ml de cloroacetonitrilo, en 2 litros de dioxano,
en el transcurso de 3 horas, bajo agitación, aproximadamente 500 g
de HCl, manteniéndose la temperatura a 45ºC. Tras la eliminación del
disolvente, alcalinización con solución de bicarbonato y filtración
se obtuvo 6 en forma cristalina.
\newpage
Etapa
C
Se introdujeron 400,0 g de 6, a
25-30ºC, en una mezcla de 1,00 litros de cloruro de
tionilo con 123,116 ml de N,N-dimetilformamida. A
continuación se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se
elaboró de manera usual, con lo cual se obtuvo 7 en forma
cristalina.
Etapa
D
Se dispusieron 384,0 g de 7 en 4 litros de THF y
se añadieron rápidamente, gota a gota, a 20ºC, 514,88 g de 8,
disueltos en 1 litro de THF bajo ligera refrigeración con agua
helada. Tras agitación durante la noche se elaboró de manera usual y
de este modo se obtuvo 9 en forma de cristales (Pf. 120 -
121ºC).
Etapa
E
Se añadieron 100 ml de una solución saturada de
sulfito de sodio, a una solución de 15,00 g de 9 en 60 ml de
dioxano. Mediante agitación durante la noche y elaboración usual se
obtuvo 10.
\newpage
Etapa
F
Se combinó una mezcla de 1,140 g de 10, en 7,50
ml de cloruro de fosforilo, bajo agitación, con 0,4 ml de agua y se
agitó durante 15 minutos a 60ºC. Tras adición de 6,80 g de
pentacloruro de fósforo y agitación durante 30 minutos se eliminaron
todos los volátiles y el residuo se añadió, gota a gota, en 30 ml de
diclorometano a 10ºC como máximo, a 4,00 g de
N-(2-aminoetil)-morfolina en 30 ml
de diclorometano. Al cabo de 3 horas se sacudió la mezcla con HCl 1
N y se separaron por filtración los cristales precipitados del
compuesto 11.
De manera análoga se obtuvieron, mediante el
empleo de las materias primas correspondientes, los compuestos
siguientes:
Ejemplos 2 -
81
\newpage
Ejemplos 82 -
161
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto
activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3
litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se
filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se
liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra en medio estéril.
Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo
de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de
cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio
contiene 20 mg de producto activo.
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un
producto activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} . 2
H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} . 12 H_{2}O, y 0,1 g de
cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH
6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta
disolución se puede emplear en forma de colirio.
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Se prensa una mezcla de 1 kg de un producto
activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de
patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo
habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga
10 mg de producto activo.
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un
revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula
I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera
que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg
de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada,
se envase en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se
cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto
activo.
Se disuelve 14 g de producto activo de la fórmula
I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa la
disolución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con
mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o en
la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml)
corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.
Claims (18)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
que
R^{1}, R^{2} significan,
independientemente entre sí H, OA^{1}, OCOA^{1}, OH o Hal, donde
R^{1} y R^{2} significan también, conjuntamente, alquileno con 3
a 5 átomos de carbono,
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-O- o
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
- X
- significa -CH_{2}SO_{2}NR^{3}R^{4},
R^{3}, R^{4} significan,
independientemente entre sí H, un heteroaromato, alquilo o alquenilo
con 1 a 10 átomos de carbono, insubstituidos o substituidos en el
extremo por -NH_{2}, por NHA^{1} o por -NA^{1}A^{2},
pudiendo estar reemplazados uno o dos grupos CH_{2}- por grupos
-CH=CH-, -O-, -NH- o -NA^{1}-, donde R^{3} y R^{4} significan
también, conjuntamente, cicloalquilo o cicloalquileno con 3 a 7
átomos de carbono insubstituidos o substituidos una o varias veces
por -Hal, por -NH_{2}, por -NHA, por -NA^{1}A^{2}, por
-NHCOA^{1}, por NHCOOA^{1}, por -COOH, por -COOA^{1}, por
-CONH_{2}, por -CONHA^{1}, o por -CONA^{1}A^{2}, pudiendo
estar reemplazados uno o dos grupos CH_{2}- por -O-, -NH-,
-NA^{1}-, -NCOA^{1}- o
-NCOOA^{1},
A^{1}, A^{2} significan,
respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo o
alquenilo, con 1 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar
substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl, donde A^{1} y
A^{2} significan también, conjuntamente, cicloalquilo o
cicloalquileno con 3 a 7 átomos de carbono, pudiendo estar
reemplazado un grupo CH_{2}- por -O-, -NH-, -NA^{1}-,
NCOA^{1}- o
-NCOOA^{1}-,
y
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales y/o
solvatos.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2}
significan, independientemente entre sí, H, OA^{1} o Cl, Br o
F.
3. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R^{3} y
R^{4} significan, independientemente entre sí, H, alquilo con 1
hasta 8 átomos de carbono substituidos en el extremo por -NH_{2},
por -NHCH_{3}, por -N(CH_{3})_{2} o significan
uno de los grupos siguientes:
donde n significa 0, 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9 o
10.
4. Compuestos de la fórmula I1 hasta I9 según la
reivindicación 1:
así como sus sales y
solvatos.
5. Procedimiento para la obtención de compuestos
de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4,
así como sus sales y solvatos,
caracterizado porque
- a)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
en la
que
- X
- significa -CH_{2}SO_{2}NR^{3}R^{4},
y
- L
- significa Cl, Br, OH, SCH_{3} o un grupo OH- esterificado, reactivo,
con un compuesto de la fórmula
III
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen los
significados
indicados,
o
- b)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
en la
que
- Y
- significa -CH_{2}SO_{2}Q,
- Q
- significa Cl, Br, OH, o un grupo OH- esterificado, reactivo
y
R^{1} y R^{2} tienen el
significado indicado en la reivindicación
1,
con un compuesto de la fórmula
V
VHNR^{3}R^{4}
en la
que
R^{3} y R^{4} tienen los
significados indicados en la reivindicación
1,
o
y/o porque se transforma un
compuesto de la fórmula I en una de sus sales y/o
solvatos.
6. Compuestos de la fórmula II
en la
que
- X
- significa -CH_{2}SO_{2}NR^{3}R^{4},
y
- L
- significa Cl, Br, OH, SCH_{3} o un grupo OH- esterificado, reactivo.
7. Compuestos de la fórmula IV
en la
que
- Y
- significa -CH_{2}SO_{2}Q,
- Q
- significa Cl, Br, OH, o un grupo OH- esterificado, reactivo
y
R^{1} y R^{2} tienen el
significado indicado en la reivindicación
1.
8. Procedimiento para la obtención de
preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva
hasta una forma de dosificación adecuada, al menos, un compuesto de
la fórmula I, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o
una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables junto con,
al menos, un producto de soporte o vehículo sólido, líquido o
semilíquido.
9. Preparación farmacéutica, caracterizada
porque tiene un contenido en, al menos, un compuesto de la fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o una de sus
sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
10. Compuestos de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables para el tratamiento y la profilaxis de
enfermedades del sistema de la circulación del corazón y trastornos
de la potencia.
11. Compuestos de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables como inhibidores de la fosfodiesterasa
V.
12. Empleo de compuestos de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables como inhibidores de la fosfodiesterasa V
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la
profilaxis de enfermedades, que son provocadas por un bajo nivel de
cGMP y/o que pueden influenciarse mediante el aumento del nivel de
cGMP.
13. Empleo de compuestos de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de sus sales y
solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un
medicamento.
14. Empleo de compuestos según una o varias de
las reivindicaciones 1 a 4 y/o de sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y la profilaxis de trastornos de la potencia, de
la angina, de la hipertensión sanguínea, de la hipertensión
pulmonar, del fracaso congestivo del corazón, del infarto de
corazón, de la enfermedad pulmonar crónica obstructiva (COPD), del
Cor pulmonale, de la insuficiencia derecha del corazón, de la
aterosclerosis, de las condiciones reductoras del paso a través de
los vasos del corazón, de las enfermedades vasculares periféricas,
de la apoplejía, de la bronquitis, del asma alérgico, del asma
crónico, de la rinitis alérgica, del glaucoma, del síndrome de Bowel
irritable, de los tumores, de la insuficiencia renal, de la cirrosis
hepática, para el tratamiento de los trastornos sexuales femeninos,
de las inflamaciones, de la osteoporosis, para el tratamiento de la
hipertonia maligna, del feocromocitoma, de las enfermedades
vasculares (obstructivas) periféricas, de las enfermedades
vasculares, de la trombocitopenia, del Ulcus pepticum, de los
trastornos del movimiento intestinal, de la angioplastia del corazón
transluminal percutánea, de la angioplastia de la carótida, de la
estenosis postoperatoria de bypass del corazón, de las contracciones
uterinas previas y de la hiperplasia benigna de la próstata.
15. Medicamento, que contiene, al menos, un
compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones
1 a 4 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables y, al
menos, otro producto activo para medicamentos.
16. Medicamento que contiene, al menos, un
compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones
1 a 4 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables y, al
menos, otro producto activo para medicamentos elegido entre los
grupos a) hasta k) siguientes:
- a)
- prostaglandina o derivado de la prostaglandina,
- b)
- antagonista del calcio,
- c)
- antitrombótico,
- d)
- antagonista del receptor de la endotelina,
- e)
- nitrato,
- f)
- inhibidor \alpha-adrenérgico,
- g)
- producto activo dopaminérgico de actividad central,
- h)
- inhibidor de la ACE,
- i)
- inhibidor de la NEP,
- j)
- inhibidor \alpha,\beta mixto,
- k)
- péptido intestinal vasoactivo.
17. Estuche (kit), constituido por envases
separados de
- (a)
- una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables,
- (b)
- una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
18. Empleo de compuestos de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de sus sales y
solvatos fisiológicamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades del
sistema de la circulación del corazón, para el tratamiento y/o la
profilaxis de los trastornos de la potencia, de la angina, de la
hipertensión sanguínea, de la hipertensión pulmonar, del fracaso
congestivo del corazón, del infarto de corazón, de la enfermedad
pulmonar crónica obstructiva (COPD), del Cor pulmonale, de la
insuficiencia derecha del corazón, de la aterosclerosis, de las
condiciones reductoras del paso a través de los vasos del corazón,
de las enfermedades vasculares periféricas, de la apoplejía, de la
bronquitis, del asma alérgico, del asma crónico, de la rinitis
alérgica, del glaucoma, del síndrome de Bowel irritable, de los
tumores, de la insuficiencia renal, de la cirrosis hepática, para el
tratamiento de los trastornos sexuales femeninos, de las
inflamaciones, de la osteoporosis, para el tratamiento de hipertonia
maligna, del feocromocitoma, de las enfermedades vasculares
(obstructivas) periféricas, de las enfermedades vasculares, de la
trombocitopenia, del Ulcus pepticum, de los trastornos del
movimiento intestinal, de la angioplastia del corazón transluminal
percutánea, de la angioplastia de la carótida, de la estenosis
postoperatoria de bypass del corazón, de las contracciones uterinas
previas y de la hiperplasia benigna de la próstata,
en combinación con, al menos, otro
producto activo para
medicamentos.
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