CZ20031815A3 - Derivát sulfamidothienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát sulfamidothienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20031815A3
CZ20031815A3 CZ20031815A CZ20031815A CZ20031815A3 CZ 20031815 A3 CZ20031815 A3 CZ 20031815A3 CZ 20031815 A CZ20031815 A CZ 20031815A CZ 20031815 A CZ20031815 A CZ 20031815A CZ 20031815 A3 CZ20031815 A3 CZ 20031815A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
solvates
compound
compounds
och
Prior art date
Application number
CZ20031815A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Harry Schwartz
Pierre Schelling
Norbert Beier
Maria Christadler
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20031815A3 publication Critical patent/CZ20031815A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález se týká derivátů sulfamidothienothienopyrimidinu obecného vzorce I
(I) kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu OA1, OCOA1, OH nebo atom Hal, přičemž R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinu -CH2SO2 NR3R4 ,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu heteroaromatickou, alkylovou nebo alkenylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo na svém konci substituovaná skupinou -NH2, NHA1 nebo -NA1A2 a přičemž jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny skupinami -CH=CH- -0-, -NH- nebo -NA1- nebo R3 a R4 spolu dohromady skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylenovou se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo • · • · · · • · · · · · · * ·· • · · · · · • · · · ··· • · · · · · • · · · · • · · · · ·· · ·
monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomem halogenu, skupinou -NH2, -NBA, -HA1A2, -NHCOA1, -NHCOOA1, -COOH, COOA1, -CONH2, -CONHA1 nebo -CONA^^A2 a přičemž jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny -0-, skupinami -NH-, -NA1-, -NCOA1- nebo -NCOOA1-,
A1 a A2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou nebo alkenylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/ nebo chloru, přičemž A1 a A2 spolu dohromady také skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylenovou se 3 až 7 atomy uhlíku a přičemž jedna skupina -CH2- je popřípadě nahrazena -0-, skupinami -NH-, -NA1-, -NCOA1- nebo -NCOOA1- a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jejich solí a/nebo solvátfl.
Dosavadní stav techniky
Deriváty pyrimidinu jsou známy například z německého patentového spisu číslo DE 19819023, z evropského patentového spisu číslo EP 201188 nebo ze světového patentového spisu číslo W0 93/06104.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je shora definovaná sloučenina obecného vzorce I, její soli a/nebo solváty.
• « · · • · · · • · • · · · • · ♦
• ·
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a/nebo solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují obzvláště specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Ve srovnání se sloučeninami známými ze stavu techniky mají sloučeniny podle vynálezu mnohem příznivější fyzikálně/chemické vlastnosti. Jsou lépe rozpustné a například se lépe absorbují při orálním podání.
Chínazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chem. 36, str3765, 1993; J. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se mflže stanovit například zpflsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo V0 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejich ICso hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50¾ inhibice enzymové aktivity) .
Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými zpflsoby (například W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se mflže používat modifikovaný způsob po dávkách (batch-způsob), který popsali W. J. Thompson a M-M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (erekční dysfunkce) .
Používání substituovaných pyrazolopyrimidinonfl k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.
Použití jiných PDE V inhibitorů je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Toto biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. CJ. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.
Farmaceutické prostředky, obsahující jiné Inhibitory fosfodiesterázy V CPDE V) spolu s druhou účinnou látkou jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/15639. Jiné kombinace jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 00/15228.
Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterázy V CPDE V) spolu s prostaglandinem nebo s deriváty prostaglandinu jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 00/15228 a W0 00/15639.
Použití jiných inhibitorů fosfodiesterázy IV nebo V spolu s prostaglandinem nebo s deriváty prostaglandinu pro lokální ošeření erekČní dysfunkce je popsáno ve světovém patentovém spise číslo W0 99/21558.
R.T. Schermuly a kol. (American Journal of Respirátory and Critical Care Medicine 160, str. 1500 až 1506, 1999) popisuje terapeutický potenciál prostaglandinu J2 CPGJ2) v aerosolové formě se systemickými PDE inhibitory, s výhodou s duál-selektivními PDE III/IV inhibitory v nízkách dávkách pro akutní a chronickou pulmonární hypertenzi.
• «« ·
• · · • · · · · • 9 9 · · • · · ·
99 • ·
9 • ·
R-T. Schermuly a kol. <Pneuno1ogie 54, Suppl. 1, S42, 2000) popisuje vliv PDE-V inhibice na prostacyklinem navozenou vasorelaxaci v experimentální pulmonární hypertonii.
Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterázy V CPDE V) spolu s vápníkovými antagonisty Cblokátory vápníkových kanálků) jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/15639.
Kombinace PDE V inhibitorů s antagonisty endotelinového receptoru jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo W0 99/64004.
Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterázy V CPDE V) spolu s nitrátem jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 00/15228. Známá kontraindikace podání nitrátů zároveň s podáváním PDE V inhibitorů při indikaci erekční dysfunkce je popsána například ve světovém patentovém spise číslo W0 00/10542. Zároveň se však uvádí, že se nitráty mohou podávat jakožto antianginální činidla jakkoliv inhibitorů fosfodiesterázy V se zároveň používá pro ošetřování erekční dysfunkce. Zároveň se popisují farmaceutické prostředky, které obsahují jak nitrát tak inhibitor fosfodiesterázy pro použití při terapii erekční dysfunkce a/nebo při terapii kardiovaskulárních nemocí zároveň i při případných jiných případných indikacích.
Sloučeniny podle vynálezu jsou dále vhodné pro ošetřování anginy, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, srdečního infarktu, chronické obstrukční pulmonární nemoci CCOPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiální nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, ·· ··· ·
chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater, k ošetřování ženských sexuálních poruch, zánětů, osteoporózy, dále pro ošetřování maligní hypertonie, phaeochroraacytomu Ckatecholamin produkujícího nádoru adrenálního kortexu), periferních vaskulárních (okluze) nemocí, vaskulárních nemocí, trombocytopenie, ulcus pepticum (benigní střevní nádor), poruch peristaltiky, perkutanní trans 1umínálni koronární angioplastiky, karotidové angioplastiky, postoperační stenózy koronárního bypasu, premonitorních bolestí a benigní hyperplasie prostaty.
Vynález se tak týká sloučenin obecného vzorce I a jejích solí a solvátů, zvláště fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.
Jednotlivé symboly R1 , R2 , R3 , R4, A1 , A2 , X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno j i nak.
Symboly R1 a R2 znamenají s výhodou na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu OA1 nebo atom Hal, zvláště alkoxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru.
Symbol R3 a R4 na sobě nezávisle znamená s výhodou atom vodíku, skupinu heteroaromatickou nebo alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná na svém konci skupinou -NH2, -NHA1 nebo -NA1A2, přičemž A1 má shora uvedený význam. Dále R3 a R4 spolu dohromady s výhodou skupinu cykloalkýlovou nebo cyk1oa1ky1enovou se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každá ·« 4444
44«4
4 4 • · · · 4 4 · • · ♦ ♦ • 4 4
44 z těchto skupin je nesubstituované nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná skupinou -NH2, -NHA, -NA1A2, -NHCOA1. -NHCOOA1, -COOH, COOA1, -CONH2', -CONHA1 nebo -C0NA1A2 a přičemž jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny -0-, skupinami -NH-, -NA1-, -NCOA1- nebo -NCOOA1-. Zvláště symbol R3 a R4 na sobě nezávisle s výhodou znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituovaná na svém konci skupinou -NH2, -NHCH3 nebo -N(CH3Ž2 nebo jednou z následujících skupin
ΛΛ
-(CH2)n—N NH
-(CH2)n— nebo
-(CH2)n—Z/N >
kde znamená nO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, s výhodou
O nebo 2.
Ve všech obecných vzorcích znamená alkyl s výhodou nerozvětvenou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku a s výhodou skupinu methylovou, ethylovou nebo propylovou, dále skupinu isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou, také skupinu n-pentylovou, neo-pentylovou, iso-pentylovou nebo hexylovou.
Symboly A1 a A2 na sobě nezávisle znamenají s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž A1 a A2 spolu dohromady také skupinu cyk1oa1ky1enovou se 3 až 7 atomy uhlíku
• 9919
H ·»*·
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
99 a přičemž jedna skupina CH2 je popřípadě nahrazena -0-, skupinami -NH-, -NA1-, -NCOA1- nebo -NCOOA1-. Zvláště A1 a A2 znamenají skupinu methylovou nebo ethylovou.
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také jodu, zvláště však atom chloru.
Skupiny R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a s výhodou jsou v poloze 3 a 4 fenylového kruhu. Na sobě nezávisle znamená R1 a R2 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, 0-alkylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo penty1enovou, dále ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. Nebo také mohou znamenat vždy alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupínu nebo propoxyskupinu, dále také hydroxylovou skupinu.
Výrazem ,,heteroaromatická skupina se míní s výhodou skupina pyridylová, pyrazolylová, imidazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, triazolylová, chinolinylová, isochinolinylová, akridinylová, pyridazylová, pyrimidylová, pyrazinylová, fenazinylová, 9H-purinylová, pteridylová, zvláště však skupina 2-, 3- nebo 4-pyridylová, pyridazylová, pyrimidy lová, pyrazinylová, pyrazolylová a imidazolylová.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou následující sloučeniny obecného vzorce II až 19
9999
·· ···· ·· ·· ·· ···· ······ ·· 9 ·-· · · · · · · · · • · ······· 9 9 • · · ·· ·---· · · 9 ····· ·9 ·· 9 · 9·
• 9
9999 99
a jejich soli a solváty. Obzvláště výhodnou je ethano1amoniová sfll sloučeniny vzorec 13.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými zpflsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se mfiže také používat sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R1 , R2 a X uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydróxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 at-omy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfo12 • · ·· nyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získali tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
kde X má shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCHa nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninami obecného vzorce III
(III) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV) kde
Y
Q znamená skupinu -CH2SO2Q a atom chloru nebo bromu, skupinu hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou skupinu hydroxylovou a • · · · · · · · · ····· · · · · · · ··
R1 a R2 ma jí význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce V
HNR3R4 (V) kde R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na své soli.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu. to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například z hydroxypyrImidinů, které jsou vystavěny z thiofenových derivátů a z esterů alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 19881 reakcí s oxychloridem fosforečným.
Hydroxypyrimidiny se připrqvují cyklizací derivátů 2-aminothiofen-3-karboxylové kyseliny za použití aldehydů nebo nitrilů, které se zpravidla používají pro přípravu derivátů pyrimidinu (například Houben Veyl E9b/2).
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -20 až o o přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.
Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé ky14 • 4 4 4 4 4 4 · · · • 4 44 44 444 4 4 • 4 4 4 4 4 4···
44444 44 44 44 44 seliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada ox”ganické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petro1ether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrof uran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglýko lmonomethyl ether nebo ethylenglykolmonoethy1ether, ethylenglykoldimethylether Cdiglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylformámid CDMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid CDMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu R1 nebo R2 na jinou skupinu symbolu R1 nebo R2 například tak, že se esterová skupina hydrolyzuje na skupinu hydroxy1ovou. Esterová skupina se může zmýdelňovat například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan při teplotě v rozmezí O až 100 C. Ethery se mohou získat alkylací vzniklých hydroxylových skupin za o sobě známých podmínek.
Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sfil se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.
!»»» ·
Tak se mohou kysel lny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.
Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sfll s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Múze se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralífatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologieky přijatelnou sfll nebo solvát pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů
99*9
9· 99
9 · 9 9 9
9 99999 ·9 9
9 99999999 9
9 9999 9999
99999 99 99 99 99 ·· 9 99 9 zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženské impotence.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat k ošetřování a k profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nadměrně nízkou hladinou cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) a/nebo jsou ovlivňovány zvýšením hladiny cGMP. Zvýšení hladiny cGMP způsobuje inhibici nebo prevenci zánětů a způsobuje svalovou relaxaci. Zláště se sloučenin po17 • · ··· ·
9999
9 9 9 9 9 ·· 9 • · *···« 9 · 9 • 9 9999 9999
99999 99 99 99 99 dle vynálezu může používat pro ošetřování anginy, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženské impotence.
Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro pro přípravu léčiv pro ošetřování a profylaxi poruch potence, například erekční dysfunkce, pro ošetřování a profylaxi anginy, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, srdečního infarktu, chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiální nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater, k ošetřování ženských sexuálních poruch, zánětů, osteoporózy, dále pro ošetřování maligní hypertonie, phaeochromacytomu (katecholamin produkujícího nádoru adrenálního kortexu) periferních vaskulárních (okluze) nemocí, vaskulárních nemocí, trombocytopenie, ulcus pepticum (benigní střevní nádor), poruch peristaltiky, perkutanní transluminální koronární angioplastiky, karotidové angioplastiky, postoperační stenózy koronárního bypasu, premonitorníeh bolestí a benigní hyperplasie prostaty.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti- Určitá dávka pro každného jed•9 ····
9 »···
9999 99 9
9 9 9 999 99 9
9 99 99 999 · 9 • 9 9999 9999
99999 99 99 99 99 notlivého jedince závisí na nejrfiznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orá1n í podáván í.
Vynález se také týká léčiv obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a solváty a alespoň ještě jednu další léčivě účinnou 1átku.
Vynález se také týká soupravy Ckitu) obsahující oddělená balení
Ca) účinného množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelných solí a solvátfl a
Cb) účinného množství další léčivě účinné látky.
Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejích fyiologicky přijatelných solí nebo solvátů a účinné množství další léčivě účinné látky v rozpuštěném nebo v lyofi 1izovaném stavu.
Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátfl pro pro přípravu léčiv pro ošetřování nemocí karediovaskulárního systému, pro ošetřování a profylaxi poruch potence, například erekční dysfunkce, pro ošetřování a profylaxi angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, srdečního infarktu, chronické obstrukční pulmonární nemoci CCOPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem pllcního onemocnění, dextrokardiální ·· · φφ • · • ···
ΦΦ · ··φ • · ···· φ φ φ • φ φ φ · ·· ·· φφ ·Φ nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, eirřiozy jater, k ošetřování ženských sexuálních poruch, zánětů, osteoporózy, dále pro ošetřování maligní hypertonie, phaeochromacytomu (katecholamin produkujícího nádoru adrenálního kortexu) periferních vaskulárních (okluze) nemocí, vaskulárních nemocí, trombocytopenie, ulcus pepticum (benigní střevní nádor), poruch peristaltiky, perkutanní trans 1uminální koronární angioplastiky, karotidové angioplastiky, postoperační stenózy koronárního bypasu, premonitorních bolestí a benigní hyperplasie prostaty, spolu s alespoií jednou další léčivě účinnou látkouSloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou používat spolu s jinými účinnými látkami, jako jsou například vasodilátory, «-adrenergické inhibitory, jako jsou například fentolamin, prazocin nebo yohimbin, směsné «.^-inhibitory, jako je například carvedilol, prostaglandin EJ a prostacyklin, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ftCE), inhibitory neutrální endopeptidáza (NEP), centrálně působící dopaminergické aktivní složky, jako je například apomorfin, vasoaktivní intestinální peptldy, blokátory vápníkových kanálků a sloučeniny jako jsou thiazidy.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících prostaglandin nebo deriváty prostaglandinu a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Výhodné jsou prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu ze souboru zahrnujícího PGEo, PGAi, PGBi, PGFi«, PGA2 , PGB2 , 19-hydroxy-PGAi, 19-hydroxy-PGBi, 19-hydroxy-PGA2, 19-hydroxy-PGB2, PGE3, PGF3«, alprostadil (PGEi), dinoprost (PGF2), dinoproston (PGE2), natriumepoprostenol (PGI2= natřiumprosta20 rfrf rfrfrfrf • rf ·· • rf · · · · rfrf rfrf rfrf rfrfrf · · • rf rfrfrf • · ···· ··· • rfrfrf· ·· ·· rfrf rfrf cyklinj, gemeprost, iloprost, latanoprost, misoprostol, sulproston, carboprost thromethamin, dinoprost thromethamin, lipoprost, metenoprost a tiaprost.
Obzvláště výhodné jsou prostaglandiny nebo deriváty prostaglandinu ze souboru zahrnujícího alprostadil CPGEi), dinoprost <PGF2>, dinoproston CPGE2>, natriumepoprostenol (PGI2; natriumprostacyklin). gemeprost, iloprost, latanoprost, misoprostol, sulproston, carboprost thromethamin, dinoprost thromethamin, lipoprost, metenoprost a tiaprost.
Především se dává přednost PGEi nebo prostacyklinu a hlavně prostacyk1 i nu.
Vynález se s výhodou týká farmaceutických prostředků, které obsahují vápníkový antagonist a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I- Přednost se dává vápníkovým antagonistům ze souboru zahrnujícího selektivní a neselektivní vápníkové antagonisty.
Přednost se dává selektivním vápníkovým antagonistům ze souboru zahrnujícího deriváty dihydropyridinu, deriváty fenylalkylaminu, deriváty benzothiazepinu a jiné selektivní vápníkové antagonisty.
Deriváty dihydropyridinu se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího amlodipin, felodipin, isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nizoldipin, nitrendlpin, lacidipin, nilvadipin, manidipin, barnidipin, a lercanidipin.
Deriváty fenylaikylaminu se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího verapamil a gallopamil.
Derivátem benzothiazepinu je s výhodou diltiazem.
«· ··«· ·· ·· ·· ···· • « ···· · · · • · · · · · · · · · • ♦ ········ · • · · · · · · · · · ···· · ♦· ·φ ·· ··
Jiným selektivním vápníkovým antagonistem je s výhodou mibefrádi 1.
Neselektivní vápníkové antagonisty se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího fendilin, bepridil, lidoflazin a perhexilin.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, které obsahují antitrombotickou sloučeninu a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I. Výraz antitrombotická sloučenina zahrnuje tak zvané antikoagulanty a inhibitory agregace krevních destiček Cinhibitory agregace trombocytů). Výhodnými antitrombotickými sloučeninami jsou antagonisty vitaminu K, heparinové sloučeniny, inhibitory agregace trombocytů, enzymy, inhibitory faktoru Xa, inhibitory faktoru Vila a jiná antitrombotická činidla.
Výhodné antagonisty vitaminu K se volí ze souboru zahrnujícího dicoumarol, fenindion, warfarin, fenprocoumon, acenocoumarol, ethylbiscoumacetát, clorindion, difenadion a tioclomarol.
Výhodné heparinové sloučeniny se volí ze souboru zahrnujícího heparin, antitrombin III, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, danaparoid, tinzaparin a sulodex i d.
Výhodné inhibitory agregace trombocytů se volí ze souboru zahrnujícího ditazol, cloricromen, picotamid, clopidogrel, ticlopidin, kyselinu acetylsalicylovou, dipyridamol, carbassalát vápenatý, epoprostenol, indobufen, iloprost, abciximab, tirofiban, aloxiprin a intrifiban.
Výhodné enzymy se volí ze souboru zahrnujícího streptokinázu, alteplázu, anistreplázu, urokinázu, fibrinolyzin, bri«· ···· ·· ·*·· • » · • · • * • · • · · · · • t ·♦
9 9
9 9 99 · 9
9· ·· • 9 názu, ret-eplázu a saruplázu.
Výhodnými ant i trombot i ky jsou dále antagonisty krevního destičkového glykoproteinového receptoru ClIb/IIIa), které inhibují agreagaci krevních destiček. Výhodné sloučeniny jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP O 623615 Bl Cstr. 2) nebo číslo EP O 741133 A2 Cstr. 2, řádek 2 až str. 4, řádek 56).
Výhodnými inhibitory faktoru Xa a Vila jsou například sloučeniny obecného vzorce I popsané například ve světových patentových spisech WO 99/16751, WO 99/31092, WO 99/57096, WO 00/ 12479, WO 00/20416, W0 00/40583 a W0 00/51989.
Jinými výhodnými inhibitory faktoru Xa jsou například sloučeniny obecného vzorce I popsané například v patentových spisech číslo: -
a) b) WO EP 97/30971, str. 4, řádek 5 až str lýq řádek 19; 2, řádek 1 až 51;
0 921116 Al, str.
c) EP 0 540051 Bl, str. 2, řádek 41 až str 3, řádek 14;
d) EP 0 798295 Al, str. 69, řádek 10 až str 71, řádek 53
Jiné výhodné sloučeniny jsou voleny ze souboru zahrnujícího defibrotid, desirudin a lepirudin.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících antagonist endothel i nového receptoru a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Výhodné antagonisty endothelinového receptoru jsou bosentan, tezosentan a sitaxentan CTBC-11251; J.Med. Chem. 40, číslo 11, st.r. 1690 až 1697, 1997). Výhodné antagonisty endothelinového receptoru jsou dále=
a) BMS-193884 CEP 558258),
b) BMS-207940 CPharmaprojects C13.06.97)), • w ·« • « w« ·«··
c)
d)
e) f ) <?>
h) i )
j)
k)
l) ra)
n)
o)
p)
q)
r)
s)
BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, číslo 5, str, 475 až 487, 1997),
BS-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, číslo 5, str. 475 až 487, 1997),
SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, číslo 5, str. 475 až 487, 1997),
SB-209598 (Trends in Pharmaeol. Sel., 17, str. 177 až 181, 1996),
TAK-044 (Exp. Opin. Invest- Drugs, 6, číslo 5, str. 475 až 487, 1997),
Bosentan (Trends in Pharmaeol- Sci., 18, str. 408 až 412,
1997),
PD-156707 (J. Med. Chem., 40, číslo 7, str. 1063 až 1074, 1997),
L-749329 (Bioorg. Med. Chem, Lett. 7, číslo 3, str. 275 až 280, 1997),
L-754142 (Exp. Opin. Invest- Drugs, 6, číslo 5, str. 475 až 487, 1997),
ABT-627 (J. Med. Chem., 40, číslo 20, str. 3217 až 3227,
1997),
A-127772 (J- Med. Chem., 39, číslo 5, str. 1039 až 1048,
1996),
A-206377 (213. Americal Chemical Society National Meeting,
San Francisco, California, USA, 13. až 17. dubna 1997, Poster MÉDI 193),
A-182086 (J. Med. Chem., 40, číslo 20, str. 3217 až 3227, 1997),
EMD-93246 (211. Americal Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster MÉDI 143),
EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, číslo 1, str. 17 až 22, 1998),
ZD-1611 (Trends in Pharmaeol. Sc.i., 18, str. 408 až 412, 1997),
AC-610612 (R&D Focus Drug News (18.05.1998)),
t) T-0201 (70. Annual Meeting of the Japanese Pharmaeological • 9 ·♦* · ·« · · «·
9« ♦ « t · * · » • · ··· ♦ · · • 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99
Society, CHiba, Japan, 22. až 15. března 1997, Leeture, 0-133)
u) J-104132 (R&D Focus Drug News C15.12.1997)),
v)
** •4 4444 ♦ «
4*4 4 4 · » 4 444 444
44 4 4 44 4
4« Μ 44 ··
Obzvláště výhodnými antagonisty endotelinového receptoru jsou například sloučeniny obecného vzorce I, popsané v následujících patentových spisech1 EP 0733626, EP 0755934, EP 0757039, EP 0796250, W0 97/19077, W0 97/30982, WO 97/30996, DE 19609597, DE 19612101, WO 98/27091, WO 98/27077, WO 98/41515, WO 98/41521, WO 98/42702, WO 98/42709 nebo WO 99/05132.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících vasodilátor, například nitrát a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a vasodilátor, kterým je například:Ca) organický nitrát například nitroglycerin, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát, pentaerythrity1tetra-, -tri-, -di- nebo -mononitrát, propatylnitrát, trolnitrát, nicroandil, mannitolhexanitrát, inosit-olhexanitrát, N-[3-nitrátpivaloyll-L-cysteinethylester, Cb) organický nitrit například isoamylnitrit, Cc) thionitrit, Cd) thionitrát, Ce) S-nitrosothiol, například S-nitroso-N-acety1-D,L-penici11amin, (f) nitrosoproteiny, Cg) substituované furoxany například 1,2,5-oxadiazol-2-oxidy nebo furazan-N-oxidy, Ch) substituované sydnoniminy, například molsidomin nebo mesocarb, Ci) komplexní nitrosylové sloučeniny například nitrosylové sloučeniny železa, s výhodou natriumnitroprussid nebo Cj) oxid NO, který se inhaluje.
Výhodnými vasodilátory jsou nitráty volené ze souboru zahrnujícího pentaerythrityl-tetra-, -tri-, -di- a mononitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a především glyceroltrinitrát.
Obzvláštní význam mají nitráty volené ze souboru zahrnujícího pentaerythrityltetranitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát, glyceroltrinitrát a především pentaerythr1tyl·> »··» · ♦ • * ·«* ·· ·♦*· • » · φ « « · » · ·«·* « • 9 9 9 ·· ·* • · · • · ·
9 9 • * · 9
99 tetran i tr át.
Vynález se také týká použití farmaceutických prosředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jedno antitrombotikum pro přípravu léčiva pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
«-Adrenergické inhibitory Inhibují vasokonstrikci v corpus carvernosum- Jelikož PDE V inhibitory zvyšují vasodilataci téže tkáně hladkého svalstva, ošetřování poruch potence (erekční dysfunkce) se může provádět s výhodou použitím farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jeden α-adrenergický inhibitor, například fentolamin nebo prazocin, nebo alespoň jednu centrálně působící dopaminergickou účinnou látku, například apomorfin.
Vynález se dále týká použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jeden «-adrenergický inhibitor, například fentolamin nebo prazocin, nebo alespoň jednu centrálně působící dopaminergickou účinnou látku, například apomorfin, pro přípravu léčiv pro ošetřování poruch potence.
Vynález se dále týká použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a vápníkový antagonist pro přípravu léčiv pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/ nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
Vynález se dále týká použití farmaceutických prostředků ·· ···· ·» ·» ·» ·«·« «· ···· »· · • · · · ··· · · · • · ········ « • · ···· ···· ···· · ·· ·· ·· ·· obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce CCHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
Vynález se dále týká použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespofí jeden endotelinový receptor pro přípravu léčiv pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti Vynález se dále týká použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jeden prostaglandin nebo derivát prostaglandinu pro přípravu léčiv pro ošetřování pulmonární hypertenze, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
Vynález se tedy týká obzvláště výhodně léčiv obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a solváty a alespoň jednu další léčivě účinnou látku ze souboru skupin a) až k)a) prostaglandin nebo derivát prostaglandinu,
b) vápníkový antagonist,
c) antitrombotikum,
d) antagonist endotelinového receptářů,
e) nitrát,
f) <z~adrenergický inhibitor,
g) centrálně působící dopaminergickou účinnou látku, • · • · · ·
h) ACE inhibitor,
i) NEP i nh i b i tor,
j) směsný α,β-inhibotor,
k) vasoaktivní intestinální peptid.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Všechny teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až IQ, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystal ižací.
Hmotová spektrometrie (MS)- El (elektronový ráz-ionizace) M+ FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Vnález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I, objasněných v následujících příkladech a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů a jejich použití pro výrobu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulraonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, srdečního infarktu, chronické obstrukční pulmonární nemoci (CQPD), aterosklerozy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a pro ošetřování ženské impotence.
• ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stupeň A
Zavádí se 99,0 g síry za míchání do směsi 300 ml sloučeniny vzorce 2, 290 ml cyklohexanonu a 670 ml ethanolu. Následně se po kapkách přidá 275 ml diethylaminu při teplotě v rozmezí 50 až 65 C. Vytvořená sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu, čímž se získá sloučeniny vzorce 4.
Přibližně 500 g chlorovodíku se zavede do roztoku 350,0 g sloučeniny vzorce 4 a 132 ml chloracetonitrilu ve dvou litrech dioxanu v průběhu tří o
teplota stále udržuje na 45 C.
směs alkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu a zfiltruje se, čímž se získá sloučenina vzorce 6 v krystalické foriaě.
hodin za míchání, přičemž se Po odstranění rozpouštědla se • · • · · · ·· · · ·
Stupeň C
Zavede se 400,0 g sloučeniny vzorce 6 při teplotě v rozo mezí 25 až 30 C do směsi 1,0 1 thionylchloridu se 123,116 ml N.N-dimethylformamidu. Směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá sloučenina vzorce 7 v krystalické formě.
Stupeň D
Z 8 9
Zavede se 384,0 g sloučeniny vzorce 7 do 4 1 tetrahydrofuranu a 514,88 g sloučeniny vzorce 8, rozpuštěné vil tetrao hydrofuranu, se rychle po kapkách přidá při teplotě 20 C za mírného chlazení ledovou vodou. Směs se míchá přes noc a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá sloučenina vzorce 9 o
v krystalické formě (teplota tání 120 až 121 C).
• ·
Stupeň Ε
Přidá se 100 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného do roztoku 15,0 g sloučeniny vzorce 9 v 60 ml dioxanu. Směs se míchá pres noc a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá sloučenina vzorce 10.
Přidá se 0,4 ml vody za míchání do směsi 1,140 g sloučeniny vzorce 10 v 7,5 ml fosforylchloridu a směs se míchá při teplotě 60 C po dobu 15 minut. Po přidání 6,80 g chloridu fosforečného se směs míchá po dobu 30 minut, všechny těkavé podíly se odstraní a zbytek ve 30 ml dichlormethanu se přidá o
po kapkách při teplotě maximálně 10 C do 4,0 g N-(2-aminoethy1)morfolinu ve 30 ml dichlormethanu. Po třech hodinách se směs promyje protřepáním s IN kyselinou chlorovodíkovou a vytvořené krystaly sloučeniny vzorce 11 se odfiltrují.
Obdobně se získají následující sloučeniny za použití odpovídajících prekurzorů.
• ·
(2) Cl OCH3 -NHCH3
-NHC2H5
(3) Cl 0CH3
(4) Cl 0CH3
(5) Cl OCH3
(6). Cl OCH3
(7) Cl 0CH3
(8) Cl OCH3
(9) Cl OCH3
(10) Cl OCH3
(11) Cl 0CH3
(12) Cl OCH3
(13) Cl 0CH3
(14) Cl 0CH3
(15) Cl 0CH3
(16) Cl 0CH3
-N(CH3)2-N(C2H5)2
-NHCH2CH2CH2NH2-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-NHCH2CH2CH2NHC2H5-
-NH(CH2)—N NH
-NH(CH2)2— N\_O
-NH(CH2)2_ýTyi ./-\ PC2H5
-NH(CH2)3—N >—<
• · ·· ····
(17) Cl och3
(18) Cl och3
(19) Cl och3
(20) Cl och3
(21) Cl OCHa
(22) Cl och3
(23) Cl och3
(24) Cl och3
(25) Cl och3
(26) Cl och3
(27) Cl och3
(28) Cl och3
(29) Cl och3
(30) Cl och3
(31) Cl oc2h5
(32) Cl oc2h5
(33) Cl oc2h5
(34) Cl oc2h5
(35) ci oc2h5
(36) Cl OC2Hs
-NH(CH2)—N\_
-NH(CH2)3—_O
-NH(CH2)3—Ql
-NHCH3
-NHC2H5
-N(CH3)2-N(C2H5)2
-nhch2ch2ch2nh2-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-nhch2ch2ch2nhc2h5-
-NH(CH2)2—N\_^NH
-NH(CH2)2— ΙΨ_O
-NH(CH2)2—^~^N /-\ /OC2H5
-NH(CH2)—N >—<
o ·· ····
(37) Cl OC2Hs
(38) Cl OC2Hs
(39) Cl OC2H5
(40) Cl OC2H5
(41) Cl oc2h5
(42) och3 Cl
(43) och3 Cl
(44) och3 Cl
(45) och3 Cl
(46) och3 Cl
(47) och3 Cl
(48) och3 Cl
(49) och3 Cl
(50) och3 Cl
(51) och3 Cl
(52) och3 Cl
(53) och3 Cl
(54) och3 Cl
(55) och3 Cl
(56) och3 Cl
-NH(CH2)3— N NH
-nhch3
-NHC2H5
-N(CH3)2-N(C2H5)2
-nhch2ch2ch2nh2-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-nhch2ch2ch2nhc2h5-
-NH(CH2)2—N NH
-NH(CH2)3—N o
999
(57) och3 Cl
(58) och3 Cl
(59) och3 Cl
(60) och3 Cl
(61) och3 Cl
(62) och3 Cl
(63) och3 Cl
(64) och3 Cl
(65) och3 Cl
(66) och3 Cl
(67) och3 Cl
(68) och3 Cl
(69) och3 Cl
(70) och3 Cl
(71) oc2h5 Cl
(72) OC2Hs Cl
(73) OC2H5 Cl
(74) oc2h5 Cl
(75) oc2h5 Cl
(76) OC2Hs Cl
-NH(CH2)—N\_/NH
-NH(CH2)3—/ \
-nh(ch2)3-^2^n
-NHCHs
NHC2H5
-N(CH3)2-N(C2H5)2
-nhch2ch2ch2nh2-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-nhch2ch2ch2nhc2h5-
NH(CH2)2— N\_/NH •NH(CH2)2—/ p NH(CH,)—,N
’2'2 //
-NH(CH2)3—N
oc2h5 «· 9999
9 « • · « 9
9
9 9 9 •9 A » • 9 ·
9 999
9 9 9 ·
A · ·
(77) OC2H5 Cl
(78) oc2h5 Cl
(79) oc2h5 Cl
(80) oc2h5 Cl
(81) OC2H5 Cl
-NH(CH2)3—N
OMe
-NH(CH2)3— N
-NH(CH2)3—N NH
-NH(CHA—-N O
-NH(CH2)3
//
N • A
9· μ· • 444 *· • · * · * · » r ··· 4 4 » < 4 4 >«4 4 4
44 4 4 44 4 • 4 «4 4 4 ♦·
(82) Cl och3
(83) Cl och3
(84) Cl och3
(85) Cl och3
(86) Cl 0CH3
(87) Cl OCHa
(88) Cl och3
(89) Cl och3
(90) Cl och3
(91) Cl och3
(92) Cl 0CH3
(93) Cl 0CH3
(94) Cl 0CH3
(95) Cl OCH3
-NHCH3
-NHC2H5
-N(CH3)2-N(C2H5)2
-nhch2ch2ch2nh2-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-NHCH2CH2CH2NHC2H5-
-NH(CH2)2—N NH
-NH(CH2)2—N\_/0
-NH(CH2)2—/ N
9999
(96) Cl 0CH3
(97) Cl och3
(98) Cl och3
(99) Ci och3
(100) Cl och3
(101) Cl och3
(102) Cl och3
(103) Cl och3
(104) Cl och3
(105) Cl och3
(106) Cl och3
(107) Cl och3
(108) Cl och3
(109) Cl och3
(110) Cl och3
(111) Cl OC2Hs
(112) Cl oc2h5
(113) Cl oc2h5
(114) Cl oc2h5
(115) Cl oc2h5
-NH(CH.)3—N NH 23 \_/
-NH(CH2)3—O
-(CH^N
-NHCHs
-NHC2H5
-N(CH3)2-N(C2H5)2
-nhch2ch2ch2nh2-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-nhch2ch2ch2nhc2h5-
-NH(CH2)—^NH
-NH(CH2)—N\_O
-NH(CH2)2—-4 JM.
• · · · • ·
(116) Cl oc2h5
(117) Cl OC2H5
(118) Cl OC2H5
(119) Cl oc2h5
(120) Cl oc2h5
(121) Cl OC2H5
(122) OCH3 ci
(123) OCH3 Cl
(124) OCH3 Cl
(125) OCH3. Cl
(126) OCH3 Cl
(127) OCH3 Cl
(128) och3 Cl
(129) OCH3 Cl
(130) OCH3 Cl
(131) OCH3 ci
(132) OCH3 Cl
(133) OCH3 Cl
(134) och3 Cl
(135) OCH3 Cl
-NH(CH2)3— N\_NH
-NH(CH2)3— _Q>
-NH(CH2)3—<^N
-NHCH3
-NHC2H5
-N(CH3)2-N(C2H5)2
-nhch2ch2ch2nh2-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-nhch2ch2ch2nhc2h5-
-NH(CH2)“N\_/NH
-NH(CH2)—N O
-NH(CH2)2—< .N • · ·· · · · · ·1 • ···· · · ·
(136) OCH3 Cl
(137) OCH3 Cl
(138) 0CH3 Cl
(139) OCH3 Cl
(140) OCH3 Cl
(141) OCH3 Cl
(142) OCH3 Cl
(143) OCH3 Cl
(144) OCH3 Cl
(145) OCH3 Cl
(146) OCH3 Cl
(147) OCH3 Cl
(148) OCH3 Cl
(149) OCH3 Cl
(150) OCH3 Cl
(151) OC2H5 Cl
(152) OC2H5 Cl
(153) OC2H5 Cl
(154). OC2H5 Cl
(155) OC2H5 Cl
-NH(CH2)3—\ NH
-NH(CH2)3— N\_O
-NH(CH2)3-^Jn
-nhch3
-nhc2h5
-N(CH3)2-N(C2H5)2
-NHCH2CH2CH2NH2-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-NHCH2CH2CH2NHC2H5-
-NH(CH2)2—/NH -NH(CH2)2—N^~~^jo -NH(CH2)2—/ N
(156) OC2H5 Cl
(157) oc2h5 Cl
(158) oc2h5 Cl
(159) oc2h5 Cl
(160) oc2h5 Cl
(161) oc2h5 Cl
-NH(CH2)_ n^^nh
-NH(CH2)3—N
-NH(CH2)3-^. n
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 1QO g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.
• ·· ·
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
• · · · • ·· · • · · ··· · « · • · ····· · · · • · · · · · · · · · • · · · · ·· « 9 · · «·
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok í kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Prflmys1ová využitelnost
Derivát sulfamidothienothienopyrimidinů a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto inhibitory fosfodiesterázy V pro výrobu farmaceutických prostředků které jsou způsobovány nadměrně nízkou mohou být ovlivňovány zvýšením hladiny k ošetřování nemocí, hladinou cGMP a/nebo cGMP, zvláště nemocí kardiovaskupárního systému a poruch potence.

Claims (17)

  1. i. Derivát sulfamidothienothienopyrimidinu obecného vzorce I kde znamená
    R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, Skupinu OA1, OCOA1, OH nebo atom Hal, přičemž R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2- -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
    X skupinu -CH2S02NR3R4,
    R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu heteroaromatickou, alkylovou nebo alkenylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo na svém konci substituovaná skupinou -NH2, NHA1 nebo -NA1A2 a přičemž jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny skupinami -CH=CH- -0-, -NH- nebo -NA1- nebo R3 a R4 spolu dohromady skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylenovou se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomem halogenu, skupinou -NH2, -NHA, -NA1A2, -NHCOA1, -NHCOOA1, -COOH, COOA1, -CONH2, -CONHA1 nebo -C0NA1A2 a přičemž jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny -0-, skupinami -NH-/ -NA1-, -NCOA1- nebo -NCOOA1-, • · · 4 • · ····
    A1 a A2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou nebo alkenylovou s i až 10 atomy uhlíku, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/ nebo chloru, přičemž A1 a A2 spolu dohromady také skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylenovou se 3 až 7 atomy uhlíku a přičemž jedna skupina -CH2- je popřípadě nahrazena -0-, skupinami -NH-, -NA1-, -NCOA1- nebo -NC00A1- a
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jeho soli a/nebo solváty.
  2. 2. Derivát sulfamidothienothienopyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu 0A1 nebo atom chloru, bromu nebo fluoru.
  3. 3. Derivát sulfamidothienothienopyrimidinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituovaná na svém konci skupinou -NH2 , -NHCH3 nebo -N<CH3>2 nebo jednou z následujících skupin
    -(CH2)—N^yiH nebo • rf rfrfrf rfrf ···· · · • · «rfrfrfrf rfrf · • · rfrfrfrf rfrfrf rfrfrfrf « ·· rfrf rfrf rfrf kde znamená nO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10.
    .t
  4. 4. Derivát sulfamidothienothienopyrimidinu podle nároku 1 obecného vzorce II až 19 «* · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · 9 · • · · · · · · · • · · · ·9 · · h2n • rf rf ·· · • rf rfrfrfrf rfrf rfrfrfrf rfrf « rf · rfrfrfrfrf rfrf rf rf · rfrfrfrf rfrfrfrf ••••rf rfrf rfrf rfrf rfrf a jejich soli a solváty.
  5. 5. Způsob přípravy derivátu sulfamidothienothienopyrimidinu podle nároku 1 až 4,vyznačující se tím, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II kde znamená
    X skupinu CH2S02NR3R4 a
    L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninami obecného vzorce III kde R1 a R2 ma j í význam uvedený u obecného vzorce I, nebo se nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde znamená
    Y skupinu -CH2SO2Q a
    Q atom chloru nebo bromu, skupinu hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou skupinu hydroxylovou a
    R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce V
    HNR3 R4 (V) kde R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na své soli a/nebo solváty.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce II
    X »· *·<· ·· ·· ·· ·♦·· • · · · · · · · '9
    9 9 9 9 999 9 9 9
    9 9 99 99 999 · · • · ··'·· 9 9 · * ·«·· · ·· ·· 99 99 kde znamená
    X skupinu CH2S02NR3R4 a
    L atom chloru, bromu, hydroxyTovou skupinu, skupinu SCHa nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce IV kde znamená
    Y skupinu -CK2S02Q a
    Q atom chloru nebo bromu, skupinu hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou skupinu hydroxylovou a
    R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 18. Způsob přípravy farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a solváty zpracovávají na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, polokapalým nebo kapalným excipientem nebo pomocným činidlem.
  8. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  9. 10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty pro ošetřování a pro profylaxi nemocí kardiovaskupárního systému a poruch ·· ···· ·· ···· ·« *· ·* · · · · * * · • · · · ··· · · · • « ·»♦··»·< · • · · · · · ···· ··· · · ·· ·* ·· ·· potence.
  10. 11. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 a/nebo Jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto inhibitory fosfodiesterázy V.
  11. 12. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto inhibitorů fosfodiesterázy V k přípravě léčiv pro ošetřování nebo pro profylaxi nemocí, které jsou způsobovány nadměrně nízkou hladinou cGMP a/nebo mohou být ovlivňovány zvýšením hladiny cGMP.
  12. 13. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů k přípravě léčiv.
  13. 14. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů k přípravě léčiv pro ošetřování a profylaxi poruch potence, angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonární ho tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, srdečního infarktu, chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextrokard1á1ní nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater, k ošetřování ženských sexuálních poruch, zánětů, osteoporózy, dále pro ošetřování maligní hypertonie, phaeochromacytomu, periferních vaskulárních Cokluze) nemocí, vaskulárních nemocí, trombocytopenie, ulcus pepticum, poruch peristaltiky, perkutanní transluninální koronární angioplastiky, karotidové angioplastiky, postoperační stenózy koronárního bypasu, premo52 « · ·99 · ♦· ♦*··
    99 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 99 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9
    99999 99 99 99 99 nitorních bolestí a benigní hyperplasie prostaty.
  14. 15. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a solváty a alespoň ještě jednu další účinnou látku.
  15. 16. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a solváty a alespoň ještě jednu další účinnou látku ze souboru skupin a) až k):
    a) prostaglandin nebo derivát prostaglandinu,
    b) vápníkový antagonist,
    c) antitrombotikum,
    d) antagonist endotellnového receptorů,
    e) nitrát,
    f) ot-adrenergický inhibitor,
    g) centrálně působící doparainergickou účinnou látku,
    h) ACE inhibitor,
    i) NEP i nh i b i tor,
    j) směsný ot, β-inhibotor,
    k) vasoaktivní intestinální peptid.
  16. 17. Souprava Ckit) obsahující oddělená balení (a) účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4 a/nebo její fyziologicky přijatelných solí a solvátů a
    Cb) účinného množství další léčivě účinné látky.
  17. 18. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů k přípravě léčiv pro ošetřování a profylaxi nenocí kardiovaskulárního systému, pro ošetřování a profylaxi poruch potence, angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pul53
    ΦΦ φφ·φ φφ φφ • φ · · φ ♦ φ φ • φ φ φ φφφ φφ φ «φ ·♦» φ » φφφφ φ φ φ φφφφ * φφ φ» φφ «φ monárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, srdečního infarktu, chronické obstrukční pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiální nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater, k ošetřování ženských sexuálních poruch, zánětů, osteoporózy, dále pro ošetřování maligní hypertonie, phaeochromacytomu, periferních vaskulárních (okluze) nemocí, vaskulárních nemocí, trombocytopenie, ulcus pepticum, poruch peristaltiky, perkutanní transluminální koronární angioplastiky, karotidové angioplastiky. postoperační stenózy koronárního bypasu, premonitorních bolestí a benigní hyperplasie prostaty vkombinaci s alespoň jednou další léčivě účinnou látkou.
CZ20031815A 2000-12-23 2001-12-03 Derivát sulfamidothienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20031815A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10064994A DE10064994A1 (de) 2000-12-23 2000-12-23 Sulfamidothienopyrimidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031815A3 true CZ20031815A3 (cs) 2003-10-15

Family

ID=7668967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031815A CZ20031815A3 (cs) 2000-12-23 2001-12-03 Derivát sulfamidothienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7019013B2 (cs)
EP (1) EP1353927B1 (cs)
JP (1) JP4550361B2 (cs)
KR (1) KR20030062438A (cs)
CN (1) CN1483035A (cs)
AR (1) AR035524A1 (cs)
AT (1) ATE302781T1 (cs)
BR (1) BR0115996A (cs)
CA (1) CA2432582C (cs)
CZ (1) CZ20031815A3 (cs)
DE (2) DE10064994A1 (cs)
ES (1) ES2247007T3 (cs)
HU (1) HUP0302515A3 (cs)
MX (1) MXPA03005714A (cs)
PL (1) PL361733A1 (cs)
RU (1) RU2003122189A (cs)
SK (1) SK8432003A3 (cs)
WO (1) WO2002051848A2 (cs)
ZA (1) ZA200305659B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101100472A (zh) * 2001-04-30 2008-01-09 美国拜尔公司 4-氨基-5,6-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物及其应用
EP2060575A1 (de) * 2006-04-19 2009-05-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
US8080549B2 (en) * 2007-01-12 2011-12-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
US8071596B2 (en) 2007-01-12 2011-12-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
MX2009007916A (es) 2007-01-24 2009-07-31 Glaxo Group Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden 3,5-diamino-6-(2,3-dicl orofenil)-l,2,4,-triazina; o r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil) -6-fluorometil pirimidina y un receptor neuroquinina 1.
JP5563466B2 (ja) 2007-10-19 2014-07-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン誘導体
RU2500681C2 (ru) 2007-10-19 2013-12-10 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные гетероциклом пиперазинодигидротиенопиримидины
DK2610258T3 (da) 2007-10-19 2014-11-10 Boehringer Ingelheim Int Substituerede piperidindihydrothienopyrimidiner
AU2011281015B2 (en) 2010-07-23 2015-09-24 President And Fellows Of Harvard College Tricyclic proteasome activity enhancing compounds
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
WO2013112651A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity modulating compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19644228A1 (de) * 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19752952A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19819023A1 (de) * 1998-04-29 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
KR20010105399A (ko) 1999-03-30 2001-11-28 쓰끼하시 다미까따 티에노피리미딘 화합물 및 그의 염, 및 그들의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004516329A (ja) 2004-06-03
EP1353927B1 (de) 2005-08-24
ATE302781T1 (de) 2005-09-15
AR035524A1 (es) 2004-06-02
WO2002051848A2 (de) 2002-07-04
EP1353927A2 (de) 2003-10-22
US20040063943A1 (en) 2004-04-01
WO2002051848A3 (de) 2002-10-24
RU2003122189A (ru) 2004-12-27
MXPA03005714A (es) 2003-10-06
CA2432582A1 (en) 2002-07-04
KR20030062438A (ko) 2003-07-25
ES2247007T3 (es) 2006-03-01
DE50107230D1 (de) 2005-09-29
JP4550361B2 (ja) 2010-09-22
US7019013B2 (en) 2006-03-28
DE10064994A1 (de) 2002-07-04
BR0115996A (pt) 2004-01-06
SK8432003A3 (en) 2003-10-07
CA2432582C (en) 2011-01-25
ZA200305659B (en) 2004-08-27
HUP0302515A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302515A3 (en) 2005-06-28
PL361733A1 (en) 2004-10-04
CN1483035A (zh) 2004-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040063730A1 (en) Pharmacuetical formulation comprising puyrazolo[4,-3-d]pyrimidines and antithrombotics, calcium antagonists, or prostaglandins or prostaglandin derivatives
US20040034040A1 (en) Use of thienopyrimidines
CZ20031815A3 (cs) Derivát sulfamidothienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP4782376B2 (ja) ピリミジン誘導体
JP2004525890A (ja) ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンおよびエンドセリンレセプターアンタゴニストまたはチエノピリミジンおよびエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む医薬製剤
US20040072846A1 (en) Pharmaceutical formulation containing thienopyrimidines and antithrombotics, calcium antagonists, prostaglandins or prostaglandin derivatives
JP2004513963A (ja) ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジンの使用
JP2004517940A (ja) ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンおよびニトレートまたはチエノピリミジンおよびニトレートを含む医薬製剤
DE10104802A1 (de) Pharmazeutische Formulierungen enthaltend Thienopirimidine und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (1)
JP4927299B2 (ja) チエノピリミジン
US20040058940A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising thienopyrimidines and antithrombotics, calcium antagonists, prostaglandins or prostaglandin derivatives (2)
JP2003509511A (ja) アミン誘導体
KR20020026011A (ko) 티에노피리미딘의 용도
DE10104801A1 (de) Pharmazeutische Formulierungen enthaltend Thienopirimidine und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (2)