JP4782376B2 - ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1およびR2は、各々、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいはまた、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
R3およびR4は、各々、互いに独立して、H、AまたはHalであり、
R3およびR4は、あるいはまた、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンもしくはアルキリデン、または
Xは、CHまたはNであり、
Yは、(CH2)q−R7またはR5、R6もしくはR9であり、この各々は、非置換であるか、または(CH2)nR20により単置換されており、
Zは、O、NHまたはNA’であり、
A’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、−CHArまたは−CHAr−A”であり、
A”は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R6は、5〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
R7は、1〜4個のN、OまたはS原子を有し、非置換であるか、またはR20、A、HalもしくはCF3により単置換、二置換もしくは三置換されている、飽和または不飽和5〜7員環複素環式基であり、
R9は、Arまたは(CH2)k−Arであり、
R10、R11、R12およびR13は、各々、互いに独立して、H、A、Hal、OA、OH、NH2、NHA、NA2またはR20であり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルであり、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置換されていることができ、
Arは、非置換であるか、またはHal、A、OA、OH、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2もしくはCNにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル基であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
kおよびqは、各々、互いに独立して、0、1、2、3または4であり、
mは、1または2であり、
および
nは、0、1、2または3である、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体に関する。
式Iで表される化合物およびこれらの塩および/または溶媒和物は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容されることが見出された。
従来技術からの化合物と比較して、本発明の化合物は、一層好ましい物理的/化学的特性を有する。従って、これらは、一層良好な溶解性を有し、例えば経口投与において一層良好に吸収される。
cGMPホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンは、例えば、J. Med. Chem. 36, 3765 (1993)および前記、37, 2106 (1994)に記載されている。
本発明の化合物の、cGMPおよびcAMPホスホジエステラーゼに対する親和性は、これらのIC50値(酵素活性の50%阻害を達成するのに必要な阻害剤の濃度)を測定することにより、決定される。
この決定を、既知の方法(例えば、W.J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311)により単離された酵素を用いて実施することができる。
この実験を、W.J. ThompsonおよびM.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228)の修正されたバッチ方法を用いて実施することができる。
従って、本発明の化合物は、心血管系の疾患、特に心不全の処置に、および性交能障害(勃起機能不全)の処置および/または療法に適する。
この化合物は、ウサギの海綿体標本におけるフェニレフリン誘発収縮の阻害剤として有効である。
この生物学的作用を、例えば、F. Holmquist et al.によりJ. Urol., 150, 1310-1315 (1993)に記載されている方法により、実証することができる。
収縮の阻害は、本発明の化合物の、性交能障害の療法および/または処置への有効性を実証する。
他の組み合わせは、WO 00/15228に開示されている。
他のホスホジエステラーゼV(PDE V)阻害剤と、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体とからなる医薬製剤は、WO 00/15639およびWO 00/15228に記載されている。
R.T. Schermuly et al.は、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 160, 1500-6 (1999)中に、全身性PDE阻害剤、好ましくは二重選択的(dual-selective)PDE III/IV阻害剤を有する、エーロゾル形態のプロスタグランジンI2(PGI2)の、低い用量における、急性および慢性肺高血圧への治療的可能性を記載している。
他のホスホジエステラーゼV(PDE V)阻害剤と、カルシウムアンタゴニスト(=カルシウムチャネルブロッカー)とからなる医薬製剤は、WO 00/15639に記載されている。
PDE V阻害剤と、エンドセリンレセプターアンタゴニストとの組み合わせは、例えば、WO 99/64004に記載されている。
また、ここに、硝酸塩とホスホジエステラーゼ阻害剤との両方を含む、それぞれの他の適応症の存在と同時に、勃起機能不全の療法および/または心血管疾患の療法において用いるための医薬製剤が記載されている。
a)式II
Y、Z、R1およびR2は、請求項1において定義した通りであり、
Lは、Cl、Br、OH、SCH3または反応的にエステル化されたOH基である、
で表される化合物を、式III
X、W、R1およびR2は、請求項1において定義した通りである、
で表される化合物と反応させるか、
あるいは、
および/または式Iで表される化合物を、この塩の1種の変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の活性化合物を生成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである。
前記式において、アルキルは、好ましくは非分枝状であり、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、しかしまたn−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
Aは、さらに、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル、例えばビニルまたはプロペニルである。
Aは、さらに、ハロゲン化アルキル基、例えばトリフルオロメチルである。
A”は、好ましくは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
Halは、好ましくは、F,ClまたはBr、しかしまたIである。
Xは、好ましくはCH、さらにNである。
R1は、特に、3−H、3−Clまたは3−メトキシである。
R2は、特に、4−H、4−クロロまたは4−メトキシである。
R1およびR2は、一緒に、特に、−OCH2O−である。
R5は、さらに、例えば、ブト−2−エニルまたはヘクス−3−エニルである。
極めて特に好ましいのは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、ここで、1つのCH2基は、好ましくはOにより置換されている。
R6は、あるいはまた、好ましくは5〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルである。シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
R7は、従って、例えば、また、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは−6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは、あるいはまた、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニルもしくは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルであることができる。
R7は、極めて特に好ましくは、ピペリジル、ピロリジニルまたはピペラジニルである。
Arは、例えば、非置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、例えば、A、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルにより単置換、二置換または三置換されている。
Arは、極めて特に好ましくは、フェニルである。
Ibにおいて、R9は、非置換であるか、またはCOOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2もしくはSO2Aにより単置換もしくは二置換されているフェニル基であり;
Icにおいて、Yは、フェニル、1−ピペリジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり、この各々は、COOH、COOAまたは−S(O)mAにより単置換または二置換されており;
R1およびR2は、一緒に、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−Oであり、
Yは、フェニル、1−ピペリジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり、この各々は、COOH、COOAまたは−S(O)mAにより単置換または二置換されており;
R1およびR2は、各々、互いに独立して、H、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいはまた、一緒に、−CH2−O−CH2−を含むアルキレンであり、
Yは、フェニル、1−ピペリジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり、この各々は、COOH、COOAまたは−S(O)mAにより単置換または二置換されており;
Igにおいて、Yは、R5またはR6であり、この各々は、COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたは−S(O)mAにより置換されており;
R5は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
R9は、フェニルまたはベンジルであり、
nは、0または1であり、
R20は、COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたは−S(O)mAであり;
Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、−(CH2)n−R20により置換されており、
R5は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
R9は、フェニルまたはベンジルであり、
nは、0または1であり、
R20は、COOHまたはCOOAであり;
Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、−(CH2)n−R20により置換されており、
Zは、NHまたはNHA’であり、
R5は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
R9は、フェニルまたはベンジルであり、
nは、0または1であり、
R20は、COOHまたはCOOAであり;
Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、−(CH2)n−R20により置換されており、
Zは、Oであり、
R5は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
R9は、フェニルまたはベンジルであり、
nは、0または1であり、
R20は、COOHまたはCOOAであり;
Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、−(CH2)n−R20により置換されており、
Zは、NHまたはNHA’であり、
R3およびR4は、一緒に、3〜4個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R5は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
R9は、フェニルまたはベンジルであり、
nは、0または1であり、
R20は、COOHまたはCOOAであり;
Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、−(CH2)n−R20により置換されており、
Zは、Oであり、
R3およびR4は、一緒に、3〜4個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R5は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
R9は、フェニルまたはベンジルであり、
nは、0または1であり、
R20は、COOHまたはCOOAであり;
R1およびR2は、あるいはまた、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
R3およびR4は、各々、互いに独立して、H、AまたはHalであり、
R3およびR4は、あるいはまた、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンもしくはアルキリデン、または
Xは、CHまたはNであり、
Yは、(CH2)q−R7またはR5、R6もしくはR9であり、この各々は、非置換であるか、または(CH2)nR20により単置換されており、
Zは、O、NHまたはNA’であり、
A’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、−CHArまたは−CHAr−A”であり、
A”は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R6は、5〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
R7は、1〜2個のN原子を有し、非置換であるか、またはR20、A、HalもしくはCF3により単置換されている、飽和または不飽和5〜7員環複素環式基であり、
R9は、Arまたは(CH2)k−Arであり、
R10、R11、R12およびR13は、Hであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置換されていることができ、
Arは、フェニルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
kおよびqは、各々、互いに独立して、0、1、2、3または4であり、
mは、1または2であり、
および
nは、0、1、2または3であり;
およびこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物である。
Lが、反応的にエステル化されたOH基である場合には、これは、好ましくは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ)または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルもしくはp−トリルスルホニルオキシ、さらにまた2−ナフタレンスルホニルオキシ)である。
所望により、出発物質をまた、これらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにこれらをさらに、式Iで表される化合物に変換することにより、インサイチュ(in situ)で生成することができる。
他方、この反応を段階的に実施することが可能である。
式IIで表される化合物は、一般的に、対応する2−アミノインドールまたは2−アミノフラン誘導体から製造される。
Zは、NHまたはNHA’であり、
Lは、Clであり、
Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、非置換であるか、または(CH2)nR20により単置換されており、
R3およびR4は、各々、互いに独立して、H、AまたはHalであり、
R3およびR4は、あるいはまた、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリデンであり、
n、R20、R5、R6およびR9は、請求項1において定義した通りである、
で表される化合物は、例えば、以下のスキーム1と同様にして製造される。
R3およびR4は、各々、互いに独立して、H、AまたはHalであり、
R3およびR4は、あるいはまた、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリデンである。
式IIbで表される化合物において、
AおよびA’は、各々、互いに独立して、Hまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、非置換であるか、または(CH2)nR20により単置換されており、
かつ、ここで、n、R20、R5、R6およびR9は、請求項1において定義した通りである。
式IIcで表される化合物において、Zは、NHまたはNA’であり、ここで、A’は、請求項1において定義した通りである。
Zは、Oであり、
Lは、Clであり、
Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、非置換であるか、または(CH2)nR20により単置換されており、
R3およびR4は、各々、互いに独立して、H、AまたはHalであり、
R3およびR4は、あるいはまた、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリデンであり、
かつ、n、R20、R5、R6およびR9は、請求項1において定義した通りである、
で表される化合物は、例えば、以下のスキーム2と同様にして製造される。
R3およびR4は、各々、互いに独立して、H、AまたはHalであり、
R3およびR4は、あるいはまた、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリデンである。
AおよびA’は、各々、互いに独立して、Hまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、非置換であるか、または(CH2)nR20により単置換されており、
かつ、ここで、n、R20、R5、R6およびR9は、請求項1において定義した通りである。
式IIeで表される化合物において、Zは、O(酸素)である。
Zは、Oであり、
Lは、Clであり、
Yは、(CH2)q−R7であり、
R3およびR4は、各々、互いに独立して、H、AまたはHalであり、
R3およびR4は、あるいはまた、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリデンであり、
qおよびR7は、請求項1において定義した通りであり、
かつ、ここで、R7は、少なくとも1個のN原子を含む、
で表される化合物は、例えば、以下のスキーム3と同様にして製造される。
R3およびR4は、各々、互いに独立して、H、AまたはHalであり、
R3およびR4は、あるいはまた、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリデンである。
式IIfで表される化合物において、
AおよびA’は、各々、互いに独立して、Hまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、ClまたはBrである。
Zは、Oであり、
qは、0、1、2、3または4であり、
Halは、BrまたはClである。
式IIhで表される化合物において、R7は、請求項1において定義した通りであり、ここで、複素環式基は、少なくとも1個の置換可能な窒素を含む。
Zは、NHであり、
Lは、Clであり、
Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、非置換であるか、または(CH2)nR20により単置換されており、
R3およびR4は、一緒に、
n、R20、R5、R6およびR9は、請求項1において定義した通りである、
で表される化合物は、例えば、以下のスキーム4と同様にして製造される。
式IIiで表される化合物において、A’は、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルである。
式IIjで表される化合物において、A’は、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルである。
式IImで表される化合物において、A’は、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、非置換であるか、または(CH2)nR20により単置換されており、ここで、n、R20、R5、R6およびR9は、請求項1において定義した通りである。
式IInで表される化合物において、Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、非置換であるか、または(CH2)nR20により単置換されており、ここで、n、R20、R5、R6およびR9は、請求項1において定義した通りである。
Zは、NA’であり、
Lは、Clであり、
Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、非置換であるか、または(CH2)nR20により単置換されており、
R3およびR4は、一緒に、
A’n、R20、R5、R6およびR9は、請求項1において定義した通りである、
で表される化合物は、例えば、以下のスキーム5と同様にして製造される。
R3およびR4は、一緒に、
ここで、R10、R11、R12およびR13は、請求項1において定義した通りである。
式IIsおよびIIuで表される化合物において、A’は、請求項1において定義した通りである。
化合物IItにおいて、Yは、R5、R6またはR9であり、この各々は、非置換であるか、または(CH2)nR20により単置換されており、ここで、n、R20、R5、R6およびR9は、請求項1において定義した通りである。
エステル基を、例えば、水中のNaOHまたはKOH、水/THFまたは水/ジオキサンを、0〜100℃の温度において用いて鹸化することができる。
カルボン酸を、対応するカルボン酸塩化物に、例えば塩化チオニルを用いて変換することができ、これらを、カルボキサミドに変換することができる。既知の方法でのこれからの水の除去により、カルボニトリルが得られる。
従って、式Iで表される酸を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム)を用いて変換することができる。また、この反応に好適なのは、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する有機塩基、例えばエタノールアミンである。
(a)式Iで表される化合物および/または、すべての比率でのこの混合物を含む、この生理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、
並びに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
好ましいのは、PGE0、PGA1、PGB1、PGF1α、PGA2、PGB2、19−ヒドロキシ−PGA1、19−ヒドロキシ−PGB1、19−ヒドロキシ−PGA2、19−ヒドロキシ−PGB2、PGE3、PGF3α、アルプロスタジル(PGE1)、ジノプロスト(PGF2)、ジノプロストン(PGE2)、エポプロステノールナトリウム(PGI2;プロスタサイクリンナトリウム)、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択されたプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体である。
特に好ましいのは、PGE1またはプロスタサイクリンであり、特に好ましくは、プロスタサイクリンである。
好ましいのは、選択的および非選択的カルシウムアンタゴニストからなる群から選択されたカルシウムアンタゴニストである。
好ましいのは、ジヒドロピリジン誘導体、フェニルアルキルアミン誘導体、ベンゾチアゼピン誘導体および他の選択的カルシウムアンタゴニストからなる群から選択された選択的カルシウムアンタゴニストである。
フェニルアルキルアミン誘導体は、好ましくは、ベラパミルおよびガロパミルからなる群から選択される。
他の選択的カルシウムアンタゴニストは、好ましくはミベフラジルである。
非選択的カルシウムアンタゴニストは、好ましくは、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジンおよびペルヘキシリンからなる群から選択される。
好ましいヘパリン化合物は、ヘパリン、抗トロンビンIII、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド、チザパリンおよびスロデキシドからなる群から選択される。
好ましい酵素は、ストレプロキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリシン、ブリナーゼ、レテプラーゼおよびサルプラーゼからなる群から選択される。
好ましい第Xaおよび第VIIa因子阻害剤は、例えば、WO 99/16751、WO 99/31092、WO 99/57096、WO 00/12479、WO 00/20416、WO 00/40583およびWO 00/51989に記載されている、式Iで表される化合物である。
a)WO 97/30971中、4頁5行〜13頁19行;
b)EP 0 921 116 A1中、2頁1行〜51行;
c)EP 0 540 051 B1中、2頁41行〜3頁14行;
d)EP 0 798 295 A1中、69頁10行〜71頁53行。
本発明はまた、エンドセリンレセプターアンタゴニストおよび式Iで表される少なくとも1種の化合物を含む医薬製剤に関する。
特に好ましいのは、四硝酸ペンタエリスリチル、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、三硝酸グリセロール、極めて特に好ましくは四硝酸ペンタエリスリチルからなる群から選択された硝酸塩である。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸の製造
1.1 56.6gの2−ヒドロキシシクロヘキサノン、60.6gのフェネチルアミンおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸を400mlのシクロヘキサノンに溶解した溶液を、10時間水分離器上で還流させる。この溶液を、50℃に冷却し、次に、高温シクロヘキサノンに溶解した10mlのピペリジンおよび30mlのマロノニトリルを加え、混合物を、さらに数時間還流させる。
溶媒の除去および慣用の精製操作により、45gの2−アミノ−1−(1−フェニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボニトリル(「AA」)が得られる。融点129℃。
PDE Vに対する親和性:IC50[mol/l] 3.0E−07
ベンジルアミン、
3,4−ジメトキシベンジルアミン、
3,4−ジクロロベンジルアミン、
3,4−メチレンジオキシベンジルアミン
との同様の反応、
続いてエステル加水分解により、
4−[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸;
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸
が得られる。
3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン、
ベンジルアミン、
3,4−ジメトキシベンジルアミン、
3,4−ジクロロベンジルアミン、
3,4−メチレンジオキシベンジルアミン
との同様の反応、
続いてエステル加水分解により、
4−[4−ベンジルアミノ−9−(1−フェニルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸
が得られる。
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸の製造
慣用の精製操作により、5.2gの4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)安息香酸メチル(「BC」)、アモルファスが得られる。
3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン、
ベンジルアミン、
3,4−ジメトキシベンジルアミン、
3,4−ジクロロベンジルアミン、
C−ピリジン−3−イルメチルアミン
との同様の反応、
続いてエステル加水分解により、
4−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)安息香酸、エタノールアミン塩;
4−[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、エタノールアミン塩;
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、エタノールアミン塩;
4−{4−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}安息香酸、エタノールアミン塩、融点>250℃
が得られる。
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸の製造
3.1 3.3mlのPOCl3を、氷冷しながら、5.5gの4−(N,N−ジメチルカルバモイル)酪酸メチルに加え、混合物を、さらに約30分間かきまぜる。次に、5.9gの「BA」を加え、混合物を、80℃で3時間かきまぜる。
慣用の精製操作により、5.2gの4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)酪酸メチル(「CA」)、アモルファスが得られる。
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンとの同様の反応、続いてエステル加水分解により、
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、シクロヘキシルアミン塩が得られる。
1−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル]ピペリジン−4−カルボン酸の製造
水を加え、混合物を、メチルtert−ブチルエーテル(MTB)で抽出する。MTB抽出物(「X」)を、希HClで抽出する。
「X」は、副産物1−(2−クロロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチルを含む。
1−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル]−4−メチルスルホニルピペラジンの製造
5.1 2.85gのピペラジン−N−カルボン酸エチルを、4.7gの「DA」および1.8gのトリエチルアミン緩衝物質fを50gのジクロロメタンに溶解した溶液に滴加し、混合物を、さらに16時間かきまぜる。混合物に、慣用の精製操作を施し、3.0gの1−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル)−4−エトキシカルボニルピペラジン(「EA」)が、油状物として得られる。
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸の製造
酸を、メタノールに溶解し、2滴のエタノールアミンを加える。ジエチルエーテルを加え、堆積した結晶を単離し、280mgの4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸、エタノールアミン塩が得られる。融点143℃。
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、ナトリウム塩、融点>250℃
が得られる。
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸、
4−(4−ベンジルアミノ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル)酪酸、
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸、
4−{4−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル}酪酸、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]吉草酸、
4−(4−ベンジルアミノ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル)吉草酸、
4−[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]吉草酸、
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]吉草酸、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
4−(4−ベンジルアミノ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸、
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
4−{4−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル}シクロヘキサンカルボン酸、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−(4−ベンジルアミノ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル)安息香酸、
4−[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−{4−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル}安息香酸。
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−9−エチル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸の製造
7.1 448gのNaHを、9lのDMF中に導入し、次に967gのシアノアセトアミドを、分割して、1時間にわたり2〜8℃で、強力に氷冷しながら、窒素雰囲気下で加える。混合物を、さらに30分間かきまぜ、600mlの1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを加え、混合物を、さらに2時間かきまぜる。混合物を、50lの氷水中に注入し、3lの濃HClを用いて酸性化し、これにさらに慣用の精製操作を施し、956gの2−シアノ−2−(2−ニトロフェニル)アセトアミド(「GA」)が得られる。融点172〜174℃。
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−エチル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、ナトリウム塩、融点>250℃が得られる。
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−メチル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸の製造
8.1 38gの「GB」、36.1gの4−ホルミル安息香酸メチルおよび41.8gの二亜硫酸ナトリウムを200mlのN,N−ジメチルアセトアミドに溶解した溶液を、140℃で3時間かきまぜる。生成物を晶出させ、洗浄により、30gの4−(4−オキソ−4,9−ジヒドロ−3H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル)安息香酸メチル(「HA」)が得られる。融点>250℃。
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−9−メチル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、ナトリウム塩、融点>250℃が得られる。
「GB」の、5−ホルミルペンタン酸メチルとの同様の反応、塩素化、メチル化、3−クロロ−4−メトキシベンジルアミンとの反応およびエステル加水分解により、
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−メチル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]ペンタン酸、カリウム塩が得られる。
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−ベンジル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、ナトリウム塩、融点>250℃が得られる。
「HB」の、2−ヨードプロパンとの同様の反応、3−クロロ−4−メトキシベンジルアミンとの反応、続いてエステル加水分解により、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−イソプロピル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、ナトリウム塩、融点>250℃が得られる。
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを、6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、慣用の方法で、硬質ゼラチンカプセル中に導入して、各々のカプセルが、20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
14gの式Iで表される活性成分を、10lの等張NaCl溶液に溶解し、溶液を、ポンプ機構を有する商業的に入手し得るスプレー容器中に移送する。この溶液を、口または鼻中にスプレーすることができる。1回のスプレー噴射(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に相当する。
Claims (22)
- 式I
R1およびR2は、各々、互いに独立して、H、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいはまた、一緒に、−CH2−O−CH2−を含むアルキレンであり、
R3およびR4は、一緒に、−(CH2)3−、−(CH2)4−または−CH=CH−CH=CH−であり、
Wは、Hまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、フェニル、1−ピペリジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり、この各々が、COOH、COOAまたは−S(O)mAにより単置換または二置換されている、
Zは、O、NHまたはNA’であり、
A’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、−CHArまたは−CHAr−A”であり、
A”は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたは2〜6個の炭素原子を有するアルケニルであり、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置換されていることができ、
Arは、非置換であるか、またはHal、A、OA、OH、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2もしくはCNにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル基であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1または2である、
で表される化合物あるいはこれらの塩、溶媒和物または立体異性体。 - Xが、CHである、
請求項1に記載の化合物あるいはこれらの塩、溶媒和物または立体異性体。 - 4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−[4−ベンジルアミノ−9−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、
4−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)安息香酸、
4−[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]安息香酸、
4−{4−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル}安息香酸、
1−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル]ピペリジン−4−カルボン酸、
1−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル]ピペラジン、
1−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルメチル]−4−メチルスルホニルピペラジン、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−エチル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−メチル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−ベンジル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−イソプロピル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸
である、請求項1または2に記載の式Iで表される化合物あるいはこれらの塩、溶媒和物または立体異性体。 - 式I
R1およびR2は、各々、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいはまた、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
R3およびR4は、一緒に、3〜4個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Wは、Hまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Xは、CHであり、
Yは、R5、R6もしくはR9であり、この各々は、(CH2)nR20により置換されており、
Zは、NHまたはNHA’であり、
A’は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、−CHArまたは−CHAr−A”であり、
A”は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R5は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
R6は、5〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
R9は、フェニルまたはベンジルであり、
R20は、−COOHまたは−COOAであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたは2〜6個の炭素原子を有するアルケニルであり、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置換されていることができ、
Arは、非置換であるか、またはHal、A、OA、OH、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2もしくはCNにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル基であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
および
nは、0または1である、
で表される化合物あるいはこれらの塩、溶媒和物または立体異性体。 - 4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸、
4−[4−ベンジルアミノ−9−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸、
4−[4−(3,4−ジメトキシベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸、
4−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸、
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−9−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸、
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]酪酸、
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−9−エチル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−9−メチル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]安息香酸、
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−9−メチル−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−2−イル]ペンタン酸、
である、請求項4に記載の式Iで表される化合物あるいはこれらの塩、溶媒和物または立体異性体。 - 式I
R1およびR2は、各々、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R1およびR2は、あるいはまた、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
R3およびR4は、一緒に、3〜4個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Wは、Hまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Xは、CHであり、
Yは、R5、R6もしくはR9であり、この各々は、(CH2)nR20により置換されており、
Zは、Oであり、
R5は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
R6は、5〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
R9は、フェニルまたはベンジルであり、
R20は、−COOHまたは−COOAであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたは2〜6個の炭素原子を有するアルケニルであり、ここで、1〜7個のH原子は、Fにより置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
および
nは、0または1である、
で表される化合物あるいはこれらの塩、溶媒和物または立体異性体。 - 4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]酪酸、
である、請求項6に記載の式Iで表される化合物あるいはこれらの塩、溶媒和物または立体異性体。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物を含む、ホスホジエステラーゼVの阻害剤。
- 請求項4または5に記載の式Iで表される化合物を含む、ホスホジエステラーゼVの阻害剤。
- 請求項6または7に記載の式Iで表される化合物を含む、ホスホジエステラーゼVの阻害剤。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式Iで表される化合物あるいはこれらの塩、溶媒和物または立体異性体、並びに、所望により補形剤および補助剤を含む、医薬。
- 請求項4または5に記載の少なくとも1種の式Iで表される化合物あるいはこれらの塩、溶媒和物または立体異性体、並びに、所望により補形剤および補助剤を含む、医薬。
- 請求項6または7に記載の少なくとも1種の式Iで表される化合物あるいはこれらの塩、溶媒和物または立体異性体、並びに、所望により補形剤および補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のための、雌性性的障害、炎症、骨粗鬆症の処置のための、悪性高張、褐色細胞腫、末梢血管(閉塞)疾患、血管疾患、血小板減少、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮的経管的冠動脈形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆疼痛および良性前立腺過形成の処置のための医薬の製造への使用。
- 請求項4または5に記載の化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のための、雌性性的障害、炎症、骨粗鬆症の処置のための、悪性高張、褐色細胞腫、末梢血管(閉塞)疾患、血管疾患、血小板減少、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮的経管的冠動脈形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆疼痛および良性前立腺過形成の処置のための医薬の製造への使用。
- 請求項6または7に記載の化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のための、雌性性的障害、炎症、骨粗鬆症の処置のための、悪性高張、褐色細胞腫、末梢血管(閉塞)疾患、血管疾患、血小板減少、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮的経管的冠動脈形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆疼痛および良性前立腺過形成の処置のための医薬の製造への使用。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、心血管系の疾患の処置のための、および性交能障害の処置および/または療法のための医薬の製造への使用。
- 請求項4または5に記載の化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、心血管系の疾患の処置のための、および性交能障害の処置および/または療法のための医薬の製造への使用。
- 請求項6または7に記載の化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、心血管系の疾患の処置のための、および性交能障害の処置および/または療法のための医薬の製造への使用。
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