DE102007027799A1

DE102007027799A1 - Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung

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Publication number: DE102007027799A1
Application number: DE102007027799A
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr. Lampe; Raimund Dr. Kast; Mario Dr. Jeske; Friederike Dr. Stoll; Joachim Dr. Schuhmacher; Eva-Maria Dr. Becker; Hartmut Dr. Beck
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2007-06-16
Filing date: 2007-06-16
Publication date: 2008-12-18
Also published as: CA2690527A1; EP2158206A1; JP2010530006A; WO2008155016A1; US20110166163A1

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Furopyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Furopyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Prostazyklin (PGI₂) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidonsäure darstellen. PGI₂ ist das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels in Endothelzellen und hat potente gefäßerweiternde und anti-aggregatorische Eigenschaften. PGI₂ ist der physiologische Gegenspieler von Thromboxan A₂ (TxA₂), einem starken Vasokonstriktor und Stimulator der Thrombozytenaggregation, und trägt somit zur Aufrechterhaltung der vaskulären Homeostase bei. Eine Reduktion der PGI₂-Spiegel ist vermutlich mitverantwortlich für die Entstehung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen [Dusting, G. J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323–344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571–578].
Nach Freisetzung der Arachidonsäure aus Phospholipiden über Phospholipasen A₂ wird PGI₂ durch Cyclooxygenasen und anschließend durch die PGI₂-Synthase synthetisiert. PGI₂ wird nicht gespeichert, sondern nach Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGI₂ ist ein instabiles Molekül, welches schnell (Halbwertszeit ca. 3 Minuten) nicht-enzymatisch zu einem inaktiven Metaboliten, 6-Keto-Prostaglandin-F1alpha, umgelagert wird [Dusting, G. J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323–344].
Die biologischen Effekte von PGI₂ kommen durch die Bindung an einen membranständigen Rezeptor, den sogenannten Prostacyclin- oder IP-Rezeptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193–1226], zustande. Der IP-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen IP-Rezeptor sind auch noch die Prostacyclin-Rezeptoren aus Ratte und Maus kloniert worden [Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571–578]. In den Glattmuskelzellen führt die Aktivierung des IP-Rezeptors zur Stimulation der Adenylatzyklase, die die Bildung von cAMP aus ATP katalysiert. Die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration ist für die Prostacyclin-induzierte Vasodilatation sowie die Hemmung der Thrombozytenaggregation verantwortlich. Neben den vasoaktiven Eigenschaften wurden für PGI₂ noch anti-proliferative [Schroer, K. et al., Agents Action Suppl. 1997, 48: 63–91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249–258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233–1240] und anti-arteriosklerotische Wirkungen beschrieben [Rudic, R. D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240–1247; Egan K. M. et al., Science 2004, 114: 784–794]. Darüber hinaus wird die Metastasenbildung durch PGI₂ gehemmt [Schneider, M. R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349–64). Ob diese Effekte durch Stimulation der cAMP-Bildung oder durch eine IP-Rezeptor-vermittelte Aktivierung anderer Signaltransduktionswege in der jeweiligen Zielzelle [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17–21], wie z. B. der Phosphoinositidkaskade sowie von Kaliumkanälen, zustande kommen, ist unklar.
Obwohl die Wirkungen von PGI₂ insgesamt therapeutisch von Nutzen sind, ist ein klinische Verwendung von PGI₂ durch seine chemische und metabolische Instabilität stark eingeschränkt. Stabilere PGI₂-Analoga wie z. B. Iloprost [Badesch, D. B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S–61S] und Treprostinil [Chattaraj, S. C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582–586] konnten zwar zur Verfügung gestellt werden, allerdings ist die Wirkdauer dieser Verbindungen nach wie vor sehr kurz. Auch können die Substanzen nur über komplizierte Applikationswege dem Patienten verabreicht werden, wie z. B. durch Dauerinfusion, subkutan oder über mehrmalige Inhalationen. Diese Applikationswege können zudem zu zusätzlichen Nebenwirkungen, wie z. B. Infektionen oder Schmerzen an der Injektionsstelle, führen. Die Verwendung des bisher einzigen für den Patienten oral verfügbaren PGI₂-Derivates, Beraprost [Barst, R. J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119–2125], ist wiederum durch seine kurze Wirkdauer limitiert.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen sind im Vergleich zu PGI₂ chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors, die die biologische Wirkung von PGI₂ nachahmen und somit zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.
In DE 1 817 146 , EP 1 018 514 , EP 1 132 093 , EP 1 724 268 , WO 02/092603 , WO 03/022852 , WO 2005/092896 , WO 2005/121149 und WO 2006/004658 werden verschiedene 4-Oxy-, 4-Thio- und/oder 4-Aminofuro[2,3-d]pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen beschrieben. In WO 03/018589 werden 4-Aminofuropyrimidine als Adenosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen offenbart.
Die im Rahmen der vorliegenden Anmeldung beanspruchten Verbindungen zeichnen sich im Vergleich zu den Verbindungen aus dem Stand der Technik durch eine 5,6-disubstituierte Furo[2,3-d]pyrimidin-Kernstruktur aus, die über die 4-Position in einem bestimmten räumlichen Abstand mit einer Carbonsäure- oder Carbonsäure-ähnlichen Funktionalität verknüpft ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für O oder N-R⁴ steht,
wobei
R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder (C₄-C₇)-Cycloalkenyl steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R⁵ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
worin Alkyl mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
L¹ für (C₁-C₇)-Alkandiyl, (C₂-C₇)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel
*-L^1A-V-L^1B-** steht,
worin Alkandiyl und Alkendiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können,
worin
* die Anknüpfstelle mit -CHR⁵ bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L^1A für (C₁-C₅)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₄)-Alkyl und (C₁-C₄)-Alkoxy,
L^1B für eine Bindung oder (C₁-C₃)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
V für O oder N-R⁶ steht,
worin
R⁶ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht,
L² für eine Bindung oder (C₁-C₄)-Alkandiyl steht,
Q für (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-Alkylamino und Di-(C₁-C₄)-Alkylamino,
worin Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-Alkylamino und Di-(C₁-C₄)-Alkylamino substituiert sein kann,
und
L³ für (C₁-C₄)-Alkandiyl oder (C₂-C₄)-Alkendiyl steht,
worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, und
worin eine Methylengruppe der Alkandiylgruppe gegen O oder N-R⁷ ausgetauscht sein kann,
worin
R⁷ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht,
Z für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L¹ beziehungsweise L³ bedeutet,
und
R⁸ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
und entweder
R¹ für (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
und
R² für (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
oder
R¹ für (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
und
R² für (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei die genannten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₄)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkylthio, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(C₁-C₆)-Alkylamino, Di-(C₁-C₆)-Alkylamino und (C₁-C₆)-Alkylcarbonylamino,
worin Alkyl und Alkoxy jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, Amino, Mono-(C₁-C₄)-Alkylamino und Di-(C₁-C₄)-Alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O-, -O-CF₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O- oder -O-CF₂-CF₂-O- bilden,
und
R³ für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung bei den Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z für eine Gruppe der Formel
steht,
auch hydrolysierbare Ester-Derivate dieser Verbindungen. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (C₁-C₄)-Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl- oder Ethylester (siehe auch entsprechende Definitionen des Restes R⁸).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-1-yl, n-Prop-2-in-1-yl, n-But-2-in-1-yl und n-But-3-in-1-yl.
Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2-Ethylen, Ethan-1,1-diyl, 1,3-Propylen, Propan-1,1-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4-Butylen, Butan-1,2-diyl, Butan-1,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
Alkendiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Doppelbindungen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen-1,1-diyl, Ethen-1,2-diyl, Propen-1,1-diyl, Propen-1,2-diyl, Propen-1,3-diyl, But-1-en-1,4-diyl, But-1-en-1,3-diyl, But-2-en-1,4-diyl und Buta-1,3-dien-1,4-diyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, n-Butylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer in 1-Position angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Alkylcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, welche über eine Carbonylgruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkyl-Substituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, iso-Butylcarbonylamino und tert.-Butylcarbonylamino.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cycloalkenyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige gesättigte Heterocyclylreste mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und O. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-1,4-diazepinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und S, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugweise für Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder N-R⁴ steht,
wobei
R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R⁵ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl steht,
worin Alkyl mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
L¹ für (C₃-C₇)-Alkandiyl, (C₃-C₇)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L^1A-V-L^1B-** steht,
worin Alkandiyl und Alkendiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können,
worin
* die Anknüpfstelle mit -CHR⁵ bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L^1A für (C₁-C₃)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
L^1B für (C₁-C₃)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, und
V für O oder N-R⁶ steht,
worin
R⁶ für Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
L² für eine Bindung oder (C₁-C₃)-Alkandiyl steht,
Q für (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder Phenyl steht,
worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Phenyl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, (C₁-C₃)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino und Diethylamino,
und
L³ für (C₁-C₃)-Alkandiyl, (C₂-C₃)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel •-W-CR⁹R¹⁰-••, •-W-CH₂-CR⁹R¹⁰-•• oder •-CH₂-W-CR⁹R¹⁰-•• steht,
worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O oder N-R¹¹ steht,
worin
R¹¹ für Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R⁹ für Wasserstoff oder Fluor steht,
und
R¹⁰ für Wasserstoff oder Fluor steht,
Z für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L¹ beziehungsweise L³ bedeutet,
und
R⁸ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
und entweder
R¹ für (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
und
R² für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, oder
R¹ für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
und
R² für (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei die genannten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl, (C₂-C₄)-Alkinyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, (C₁-C₄)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-Alkylamino und (C₁-C₄)-Alkylcarbonylamino,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O- oder -O-CF₂-O- bilden,
und
R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R⁵ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
L¹ für (C₃-C₇)-Alkandiyl, (C₃-C₇)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L^1A-V-L^1B-** steht,
worin
* die Anknüpfstelle mit -CHR⁵ bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L^1A für (C₁-C₃)-Alkandiyl steht,
L^1B für (C₁-C₃)-Alkandiyl steht,
und
V für O oder N-CH₃ steht,
L² für eine Bindung, Methylen, Ethan-1,1-diyl oder Ethan-1,2-diyl steht,
Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Pyrrolodinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder Phenyl steht,
worin Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Pyrrolodinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Phenyl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy,
und
L³ für (C₁-C₃)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel •-W-CH₂-•• oder •-W-CH₂-CH₂-•• steht,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O oder N-R¹¹ steht,
worin
R¹¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl steht,
Z für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L¹ beziehungsweise L³ bedeutet,
und entweder
R¹ für (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
und
R² für Phenyl steht,
oder
R¹ für Phenyl steht,
und
R² für (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei die genannten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und
R³ für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht,
L¹ für Butan-1,4-diyl oder Pentan-1,5-diyl steht,
L² für eine Bindung oder Methylen steht,
Q für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl steht,
und
L³ für Methylen, Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-O-CH₂-•• oder •-O-CH₂-CH₂-•• steht,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
Z für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L¹ beziehungsweise L³ bedeutet,
und entweder
R^* für Cyclopent-1-en-1-yl, Cyclohexen-1-en-1-yl, Thienyl oder Pyridyl steht,
wobei Cyclopent-1-en-1-yl und Cyclohexen-1-en-1-yl jeweils einfach mit Fluor substituiert sein können,
und
wobei Thienyl und Pyridyl jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
und
R² für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
oder
R¹ für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R² für Cyclopent-1-en-1-yl, Cyclohexen-1-en-1-yl oder Pyridyl steht,
wobei Cyclopent-1-en-1-yl und Cyclohexen-1-en-1-yl jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
und
wobei Pyridyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R³ für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für -COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

[A] Verbindungen der Formel (II-A)
in welcher R³ die oben angegebene Bedeutung hat und R^1A für (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, wobei die genannten Cycloalkenyl-, Heteroaryl- und Phenyl-Gruppen im oben genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können, und X¹ für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht, in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher A und M jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z¹ für Cyano oder eine Gruppe der Formel COOR^8A steht, wobei R^8A für (C₁-C₄)-Alkyl steht, zu Verbindungen der Formel (IV-A)
in welcher A, M, Z¹, R^1A und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (V-A)
in welcher A, M, Z¹, R^1A und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, bromiert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A)
in welcher R^2A für (C₄-C₇)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei die genannten Cycloalkenyl- und Heteroaryl-Gruppen im oben genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können, und R¹¹ für Wasserstoff steht oder beide Reste R¹¹ zusammen eine -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂- Brücke bilden, zu Verbindungen der Formel (VII-A)
in welcher A, M, Z¹, R^1A, R^2A und R³ den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben, kuppelt oder
[B] Verbindungen der Formel (II-B)
in welcher X¹ und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^2B für (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, wobei die genannten Cycloalkenyl-, Heteroaryl- und Phenyl-Gruppen im oben genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können, in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (IV-B)
in welcher A, M, Z¹, R^2B und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (V-B)
in welcher A, M, Z¹, R^2B und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, bromiert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-B)
in welcher R¹¹ den oben angegebenen Bedeutungsumfang hat und R^1B für (C₄-C₇)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei die genannten Cycloalkenyl- und Heteroaryl-Gruppen im oben genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können, zu Verbindungen der Formel (VII-B)
in welcher A, M, Z¹, R^1B, R^2B und R³ den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben, kuppelt oder
[C] Verbindungen der Formel (V-A) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators mit Verbindungen der Formel (VI-C)
in welcher R^2C für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl im oben angegebenen Bedeutungsumfang substituiert sein kann, zu Verbindungen der Formel (VII-C)
in welcher A, M, Z¹, R^1A, R^2C und R³ den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben, kuppelt oder
[D] Verbindungen der Formel (V-B) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-D)
in welcher R^1D für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl im oben genannten Bedeutungsumfang substituiert sein kann, zu Verbindungen der Formel (VII-D)
in welcher A, M, Z¹, R^1D, R^2B und R³ den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben, kuppelt oder
[E] Verbindungen der Formel (V-A) in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxoborolan (Bis(pinakolato)-diboron) zu Verbindungen der Formel (V-E)
in welcher A, M, Z¹, R^1A und R³ den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben, kuppelt, und anschliessend mit Verbindungen der Formel (VI-E) R^2C-X² (VI-E)in welcher R^2C den oben angegebenen Bedeutungsumfang hat und X² für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen oder Trifluormethansulfonyloxy, insbesondere für Brom oder Trifluormethansulfonyloxy steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators zu Verbindungen der Formel (VII-C) kuppelt,

¹

²

³

Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II-A) + (III) → (IV-A) und (II-B) + (III) → (IV-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische aus diesen verwendet.
Gegebenenfalls können die Verfahrensschritte (II-A) + (III) → (IV-A) und (II-B) + (III) → (IV-B) jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Als Basen für die Verfahrensschritte (II-A) + (III) → (IV-A) und (II-B) + (III) → (IV-B) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin.
Im Falle der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] sind auch Phosphazen-Basen (so genannte "Schwesinger-Basen") wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu zweckmäßig [vgl. z. B. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)].
Bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (III) = N] werden vorzugsweise tertiäre Amine, wie insbesondere N,N-Diisopropylethylamin, als Base verwendet. Gegebenenfalls können diese Umsetzungen aber auch – bei Verwendung eines Überschusses der Aminkomponente (III) – ohne Zusatz einer Hilfsbase erfolgen. Bei der Reaktion mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] sind Kalium- oder Cäsiumcarbonat oder die Phosphazen-Basen P2-t-Bu und P4-t-Bu bevorzugt.
Die Verfahrensschritte (II-A) + (III) → (IV-A) und (II-B) + (III) → (IV-B) können gegebenenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines Kronenethers durchgeführt werden.
In einer Verfahrensvariante können die Reaktionen (II-A) + (III) → (IV-A) und (II-B) + (III) → (IV-B) auch in einem Zwei-Phasen-Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Alkalihydroxid-Lösung als Base und einem der oben genannten Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe als weiterem Lösungsmittel, unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat oder Tetrabutylammoniumbromid durchgerührt werden.
Die Verfahrensschritte (II-A) + (III) → (IV-A) und (II-B) + (III) → (IV-B) erfolgen bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (III) = N] im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C. Bei der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] werden die Reaktionen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +120°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt.
Die Bromierung in den Verfahrensschritten (IV-A) → (V-A) bzw. (IV-B) → (V-B) wird vorzugsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel, insbesondere in Tetrachlorkohlenstoff, in einem Temperaturbereich von +50°C bis +100°C durchgeführt. Als Bromierungsmittel eignen sich elementares Brom sowie insbesondere N-Bromsuccinimid (NBS), gegebenenfalls unter Zusatz von α,α'-Azobis(isobutyronitril) (AIBN) als Initiator.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-A) → (VII-A), (V-B) + (VI-B) (VII-B), (V-E) + (VI-E) → (VII-C) und (V-A) + (Bis(pinakolato)-diboron) → (VI-E) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Wasser.
Als Basen für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-A) → (VII-A), (V-B) + (VI-B) → (VII-B), (V-E) + (VI-E) (VII-C) und (V-A) + (Bis(pinakolato)-diboron) → (V-E) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.
Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-A) → (VII-A), (V-B) + (VI-B) → (VII-B), (V-E) + (VI-E) → (VII-C) und (V-A) + (Bis(pinakolato)-diboron) → (V-E) ["Suzuki-Kupplung"] sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethan-Komplex geeignet [vgl. z. B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359–1469 (2002)].
Die Reaktionen (V-A) + (VI-A) → (VII-A), (V-B) + (VI-B) → (VII-B), (V-E) + (VI-E) → (VII-C) und (V-A) + (Bis(pinakolato)-diboron) → (V-E) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-C) → (VII-C) und (V-B) + (VI-D) (VII-D) sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Toluol.
Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-C) (VII-C) und (V-B) + (VI-D) → (VII-D) ["Stille-Kupplung"] sind Palladium(0)- oder Palladium (II)-Verbindungen, insbesondere Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(0), Palladium(II)-acetat, Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, geeignet [siehe auch: V. Farina, V. Krishnamurthy, W. J. Scott in: The Stille Reaction, 1998, J. Wiley and Sons, New York].
Die Reaktionen (V-A) + (VI-C) → (VII-C) und (V-B) + (VI-D) → (VII-D) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +60°C bis +150°C, bevorzugt bei +100°C bis +130°C durchgeführt.
Die Hydrolyse der Cyano- bzw. Ester-Gruppe Z¹ der Verbindungen (VII-A), (VII-B), (VII-C) bzw. (VII-D) zu Verbindungen der Formel (I-1) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester bzw. Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevor zugt bei +0°C bis +50°C.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VII-A), (VII-B), (VII-C) oder (VII-D), in welcher Z¹ für Cyano steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkali-Azid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder mit Trimethylsilylazid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet.
Als Azid-Reagenz ist insbesondere Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder Trimethylsilylazid geeignet. Letztere Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Hierfür eignen sich insbesondere Verbindungen wie Di-n-butylzinnoxid, Trimethylaluminium oder Zinkbromid. Bevorzugt wird Trimethylsilylazid in Kombination mit Di-n-butylzinnoxid verwendet.
Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +60°C bis +110°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formeln (VII-A), (VII-B), (VII-C) oder (VII-D), in welcher Z¹ für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl steht, zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher A, M, R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugsweise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +70°C unter Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L¹ für eine Gruppe der Formel *-L^1A-V-L^1B-** steht, worin L^1A, L^1B und V die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (IX)
in welcher A, L^1A, V, R¹, R², R³ und R⁵ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (X) X³-L^1B-Z¹ (X),
in welcher L^1B und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X³ für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, steht,
oder im Falle, dass L^1B für -CH₂CH₂- steht, mit einer Verbindung der Formel (XI)
in welcher Z¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Verbindungen der Formel (VII-1)
in welcher A, L^1A, L^1B, V, Z¹, R¹, R², R³ und R⁵ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.
Für die Verfahrensschritte (IX) + (X) bzw. (XI) → (VII-1) finden die zuvor für die Umsetzungen (II-A) + (III) → (IV-A) und (II-B) + (III) → (IV-B) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L³ für eine Gruppe der Formel •-W-CR⁹R¹⁰-•• oder •-W-CH₂-CR⁹R¹⁰-•• steht, worin W, R⁹ und R¹⁰ die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (XII)
in welcher A, L², Q, W, R¹, R² und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XIII) X³-(CH₂)_m-CR⁹R¹⁰-Z¹ (XIII),in welcher R⁹, R¹⁰, X³ und Z¹ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
m für die Zahl 0 oder 1 steht,
oder im Falle, dass L³ für •-W-CH₂CH₂-•• steht, mit einer Verbindung der Formel (XI)
in Verbindungen der Formel (VII-2)
in welcher A, L², Q, W, Z¹, R¹, R², R³, R⁹, R¹⁰ und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.
Für die Verfahrensschritte (X) + (XIII) bzw. (XI) → (VII-2) finden die zuvor für die Umsetzungen (II-A) + (III) → (IV-A) und (II-B) + (III) → (IV-B) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R¹ und R² aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetallkatalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die Verbindungen der Formeln (II-A), (II-B), (III), (VI-A), (VI-B), (VI-C), (VI-D) und (VI-E) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z. B. WO 03/018589 ; siehe auch Reaktionsschemata 1 und 2).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1 Synthese von 6-substituierten Furopyrimidinen
Schema 2 Synthese von S-substituierten Furopyrimidinen
Schema 3 Synthese von Bor- und Stannylvorstufen
Schema 4 Suzuki- und Stille-Kupplungen I
Schema 5 Suzuki- und Stille-Kupplungen II
Schema 6 Umgepolte Suzuki-Kupplungen
Schema 7 Synthese spezieller Pyridyl-Derivate
Schema 8 Synthese Cycloalkyl-substituierter Verbindungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors.
Sie eignen sich damit insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise der stabilen und instabilen Angina pectoris, des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, der pulmonalen Hypertonie, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen und ischämischen Attacken sowie Subarachnoidalblutungen, und zur Verhinderung von Restenosen wie beispielsweise nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie (PH) einschließlich ihrer verschiedenen Ausprägungen. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) und deren Unterformen, wie der idiopathischen, der familiär bedingten und der beispielsweise mit portaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen, HIV-Infektion oder unsachgemäßen Medikamentationen oder Toxinen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie verwendet werden. So können sie beispielsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen sowie bei linksseitigen Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit und pulmonalen Entwicklungsstörungen geeignet.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen, wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen Hypertonie verwendet werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von peripheren Verschlusskrankheiten (PAOD, PVD) sowie von peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Arteriosklerose, Hepatitis, asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), Lungenödem, fibrosierenden Lungenerkrankungen wie idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) und ARDS, entzündlichen vaskulären Erkrankungen wie Sklerodermie und Lupus erythematodes, von Nierenversagen, Arthritis und Osteoporose sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere von metastasierenden Tumoren, eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zusatz zum Konservierungs medium eines Organtransplantates, wie z. B. bei Nieren, Lungen, Herz oder Inselzellen, verwendet werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielsweise Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafin oder insbesondere die in WO 03/053930 , WO 2004/020410 , WO 2004/020412 , WO 2004/024700 , WO 2004/024701 , WO 2005/080372 , WO 2005/082863 und WO 2005/082864 beschriebenen Verbindungen;
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Dicyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-1-yl-ureido)-dodecansäure oder 1-Adamantan-1-yl-3-{5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
• Agonisten von VPAC-Rezeptoren, wie beispielhaft und vorzugsweise das Vasoaktive Intestinale Polypeptid;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renn-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Canertinib, Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxanib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, Lonidamin, Leflunomid, Fasudil oder Y-27632, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA-1049, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACHT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASST (= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BART-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -löungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkurzungen:

abs.

absolut

Ac

Acetyl

Ac₂O

Essigsäureanhydrid

Boc

tert.-Butoxycarbonyl

Bu

Butyl

c

Konzentration

DBU

1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en

DC

Dünnschicht-Chromatographie

DCI

direkte chemische Ionisation (bei MS)

DIBAH

Diisobutylaluminiumhydrid

DIEA

Diisopropylethylamin ("Hüng-Base")

DMAP

4-N,N-Dimethylaminopyridin

DME

1,2-Dimethoxyethan

DMF

N,N-Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

d. Th.

der Theorie (bei Ausbeute)

ee

Enantiomerenüberschuss

EI

Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

ESI

Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et

Ethyl

Fp.

Schmelzpunkt

GC

Gaschromatographie

ges.

gesättigt

h

Stunde(n)

HPLC

Hochdruckflüssigchromatographie

konz.

konzentriert

LC-MS

Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

Me

Methyl

min

Minute(n)

Ms

Methansulfonyl (Mesyl)

MS

Massenspektrometrie

NBS

N-Bromsuccinimid

NMR

Kernresonanzspektrometrie

Pd/C

Palladium auf Aktivkohle

rac.

racemisch

RP

reverse Phase (Umkehrphase, bei HPLC)

RT

Raumtemperatur

R_t

Retentionszeit (bei HPLC)

TFA

Trifluoressigsäure

THF

Tetrahydrofuran

LC-MS-, HPLC- und GC-Methoden:
Methode 1 (HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO₄ (70%-ig)/Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Micromass Plattform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode: 6 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
Methode 9 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (3 min halten).
Methode 10 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm. Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
Methode 11 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
Methode 12 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0,5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0,5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.0 1 100% A (Fluss 2.5 ml) → 5.00 100% A. Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Beispiel 1A 2-Amino-5-phenyl-3-furonitril
Zu einer Mischung von 60.0 g (301 mmol) Bromacetophenon und 25.89 g (391.86 mmol) Malonsäuredinitril in 130 ml DMF werden bei RT 68.6 ml (663 mmol) Diethylamin getropft (Kühlung erforderlich, um die Temperatur zu halten). Gegen Ende der Zugabe wird die Kühlung entfernt, die Mischung 1 h bei RT gerührt und dann auf 385 ml Wasser gegeben. Es wird mit weiteren 125 ml Wasser verdünnt und 20 min bei RT gerührt. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht zweimal mit je 125 ml Wasser, saugt trocken und wäscht mit Petrolether. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Es werden 33.3 g (50.1% d. Th.) der Zielverbindung als Kristalle erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.27 min
MS (DCI): m/z = 202 (M+NH₄)⁺, 185 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.89 (br. s, 1H). Beispiel 2A 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Zu 884.9 ml (9.378 mol) Essigsäureanhydrid werden bei 0°C 424.5 ml (11.25 mol) Ameisensäure getropft. Die Mischung wird 30 min bei 0°C gerührt und dann 69.1 g (0.375 mol) 2-Amino-5-phenyl-3-furonitril zugesetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung erwärmt; bei ca. 80°C setzt Gasentwicklung ein, die nach ca. 3 h aufhört. Man rührt insgesamt 24 h unter Rückfluss (Badtemperatur ca. 130°C). Nach Abkühlen der Suspension auf RT wird mit 750 ml Diisopropylether versetzt, auf 0°C gekühlt und abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit Diisopropylether und trocknet im Hochvakuum. Erhalten werden 50.83 g (58.7% d. Th.) der Zielverbindung als Feststoff.
HPLC (Methode 1): R_t = 3.92 min
MS: m/z = 213 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.68 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 1H). Beispiel 3A 4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
50 g (235.6 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT in 375 ml (4023 mmol) Phosphoroxychlorid suspendiert und die Mischung zum Sieden erhitzt (HCl-Entwicklung). Nach 1 h wird die dunkle Lösung auf RT abgekühlt und zu einer kräftig gerührten Mischung von 1.25 Liter Wasser und 2.25 Liter konz. Ammoniak-Lösung (25 Gew.-%) getropft (Erwärmung auf 55–75°C, pH > 9). Nach Ende der Zugabe wird auf RT abgekühlt und die Mischung dreimal mit je 1.6 Liter Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 47.3 g (87% d. Th.) der Zielverbindung.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.67 min
MS: m/z = 231 (M+H)⁺
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.84 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H). Beispiel 4A 6-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester
2.0 g (8.67 mmol) 4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 6.04 ml (34.7 mmol) DIEA in 5 ml DMF werden auf 160°C erhitzt. Man gibt 3.15 g (17.34 mmol) 6-Aminohexansäuremethylester-Hydrochlorid hinzu und rührt 4 h bei 160°C. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf Eiswasser gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird mit Methanol versetzt. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Methanol nach und trocknet den Feststoff im Hochvakuum. Erhalten werden 1.85 g (57.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.38 min.; m/z = 340 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.24 (s, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H). Beispiel 5A 6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester
1.75 g (5.15 mmol) 6-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester werden 115.2 ml Tetrachlorkohlenstoff vorgelegt. Bei RT werden 1.054 g (5.92 mmol) N-Bromsuccinimid hinzugefügt und die Mischung anschließend ca. 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1). Erhalten werden 0.89 g (41.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.64 min.; m/z = 420 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.40-1.31 (m, 2H). Beispiel 6A 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin
110 g (597 mmol) 2-Amino-5-phenyl-3-furonitril werden in 355 ml (9 mol) Formamid suspendiert und 1.5 h lang erhitzt (Badtemperatur ca. 210°C). Die Mischung wird danach auf RT abgekühlt und in Wasser eingerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das noch feuchte Produkt wird in Dichlormethan verrührt, erneut abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 106 g (80% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): R_t = 3.1 min.; m/z = 212 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 3.63 min.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.20 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 6H). Beispiel 7A 5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin
80 g (378.7 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 770 ml Tetrachlorkohlenstoff auf 60°C erhitzt. 84.3 g (473.4 mmol) N-Bromsuccinimid werden hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert, der Filterkuchen nacheinander mit Dichlormethan und Acetonitril verrührt und erneut abfiltriert. Der Filterkuchen wird dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 86 g des Zielprodukts (78.2% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 290/292 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.28 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H). Beispiel 8A 5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
54 g (186 mmol) 5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 135 ml Chloroform vorgelegt, mit 70 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (280 mmol) versetzt und auf Rückfluss erhitzt. Tropfenweise werden unter Gasentwicklung 50 ml (372 mmol) Isoamylnitrit zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird 3 h bei Rückfluss gerührt, bevor die abgekühlte Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Das Produkt wird zur weiteren Reinigung in Methanol verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 32 g des Zielprodukts (55.5% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.54 min.; m/z = 309/310 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 5.08 min.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.79 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H). Beispiel 9A 6-{[6-Phenyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
In einer Argon- Atmosphäre werden 455 mg (1.79 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan vorgelegt und nacheinander mit 600 mg (1.43 mmol) 6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester, 422 mg (4.30 mmol) Kaliumacetat, 5 ml DMSO und 70 mg (0.09 mmol) 1,1-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]palladium(II)-chlorid versetzt. Die Reaktion wird 7 h bei 90°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit DMSO verdünnt das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert (Gradient aus Wasser und Acetonitril). Man erhält 515 mg (29% d. Th.) Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.85 min; m/z = 466 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 3.61-3.50 (m, 5H: darin 3.58 (s, 3H)), 2.33 (t, 2H), 1.71-1.56 (m, 4H), 1.48-1.28 (m, 14H: darin 1.35 (s, 12H)). Beispiel 10A (2E,6R)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-tert.-butylester
Lösung A: 10.71 g (267.7 mmol) 60%-iges Natriumhydrid werden in 150 ml abs. THF suspendiert und tropfenweise unter Kühlung mit 43.3 ml (276.7 mmol) P,P-Dimethylphosphonoessigsäure-tert.-butylester versetzt. Die Mischung wird bei RT gerührt, wobei nach ca. 30 min eine Lösung entsteht.
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von 17.87 g (178.5 mmol) (R)-γ-Valerolacton [(5R)-5-methyldihydrofuran-2(3H)-on] in 200 ml abs. THF werden 187.4 ml (187.4 mmol) einer 1 M Lösung von DIBAH in THF getropft. Die Lösung wird 1 h bei –78°C nachgerührt und dann die oben hergestellte Lösung A zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung langsam auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gibt die Reaktionsmischung zu 300 ml Essigsäureethylester und rührt mit 50 ml konzentrierter Kalium-Natrium-Tartratlösung aus. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Essigsäureethylester re-extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1) gereinigt. Erhalten werden 32.2 g (90.1% d. Th.) des Zielprodukts, welches geringe Mengen des cis-Isomeren enthält.
MS (DCI): m/z = 218 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.70 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H). Beispiel 11A (–)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester
32.2 g (160.8 mmol) (2E,6R)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-tert.-butylester werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 1.7 g 10% Palladium auf Kohle versetzt. Die Mischung wird bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) 2 h lang gerührt und dann über Celite abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 → 6:1) 15.66 g des Zielprodukts (48.1% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 220 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.85-3.75 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –21°, c = 0.118, Chloroform. Beispiel 12A (6R)-6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester
10.0 g (32.30 mmol) 5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 10.8 g (53.30 mmol) (–)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester werden in 20 ml DMF vorgelegt, mit 2.1 g (53.30 mmol) 60%igen Natriumhydrid bei 0°C versetzt, auf RT erwärmt und 45 min bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel mit einem Gradienten aus Cyclohexan und Essigsäureethylester (20/1 → 10/1). Erhalten werden 6.8 g Zielprodukt (44% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): R_t = 4.87 min; m/z = 475 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.64-7.50 (m, 3H), 5.48 (m, 1H), 2.18 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.61-1.28 (m, 16H: darin 1.33 (s, 9H)).
[α]_D ²⁰ = –56°, c = 0.450, Chloroform. Beispiel 13A 5-Ethyl-2-(tributylstannyl)pyridin
2250 mg (12 mmol) 2-Brom-5-ethylpyridin [hergestellt analog zu J. Org. Chem., 2003, 2028 und Chem. Commun., 2000, 951] und 4330 mg (13.3 mmol) Tributylzinnchlorid werden in 20 ml THF gelöst und bei 0°C wird 8.3 ml (13.3 mmol) 1.6 N n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Es wird 2.5 h bei 0°C gerührt und 12 h bei RT. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Dichlormethan, wäscht mit Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, engt am Rotationsverdampfer ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Dichlormethan anschließend Essigsäureethylester) chromatographiert. Man erhält 155 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R_t = 1.81 min; m/z = 397 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 2.56 (q, 2H), 1.52 (t, 6H), 1.29 (m, 6H), 1.21-1.01 (m 6H), 0.87 (t, 9H), 0.83 (t, 3H). Beispiel 14A 1-[(Z)-2-Chlor-2-nitrovinyl]-4-methoxybenzol
Analog einer Literaturvorschrift [D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66–70] wird eine Mischung von 10.0 g (73.5 mmol) 4-Methoxybenzaldehyd, 9.0 ml (13.5 g, 96.2 mmol) Bromnitromethan, 53.9 g (661.0 mmol) Dimethylammoniumchlorid und 0.6 g (11.0 mmol) Kaliumfluorid in 150 ml Xylol am Wasserabscheider bei 160°C für 15 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 25 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Dichlormethan 1:1) chromatographiert. Es werden 9.6 g (59% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R_t = 2.52 min.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.86 (s, 3H). Beispiel 15A 5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Analog Literaturvorschrift [D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069–3080] wird eine Suspension von 10.1 g (47.4 mmol) 1-[(Z)-2-Chlor-2-nitrovinyl]-4-methoxybenzol und 5.8 g (52.2 mmol) 4,6-Dihydroxypyrimidin in 200 ml Ethanol zehn Minuten bei 85°C gerührt. Anschließend werden 15.6 ml (15.9 g, 104.3 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en langsam zugegeben. Es wird 15 h bei dieser Temperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol 95:5) chromatographiert. Der erhaltene Feststoff wird in Acetonitril verrührt und filtriert. Es werden 2.3 g (20% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.57 min.; m/z = 290 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 12.66 (s, NH), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.79 (s, 3H). Beispiel 16A 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin
Eine Suspension von 10.0 g (41.3 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 250 ml Toluol wird mit 14.5 ml (13.6 g, 90.8 mmol) N,N-Diethylanilin versetzt und auf 100°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 4.2 ml (7.0 g, 45.4 mmol) Phosphorylchlorid zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 15 h bei 100°C gerührt. Danach werden weitere 1.2 ml (2.0 g, 13 mmol) Phosphorylchlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch erneut für 22 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung nacheinander schnell mit 250 ml Eiswasser, zweimal je 250 ml kalter 20%-iger Natronlauge, erneut 250 ml Eiswasser, 250 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung, 1 N Salzsäure sowie 250 ml Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden 6.3 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.28 min.; m/z = 261 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.82 (s, 3H). Beispiel 17A 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
7.1 g (27.2 mol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin werden in 250 ml Acetonitril gelöst und mit 5.9 g (32.7 mmol) 6-Aminohexansäuremethylester-Hydrochlorid sowie 9.4 g (68.1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert. Der Rückstand wird dreimal in je 50 ml Wasser verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 4.1 g (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R_t = 2.47 min.; m/z = 370 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.79 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 2H). Beispiel 18A 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
4.1 g (11.1 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden bei Raumtemperatur in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 2.2 g (12.2 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Mischung wird drei Stunden unter Rückfluss gerührt, dann nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es werden 4.8 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.65 min.; m/z = 448 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.29 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.61 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 2H). Beispiel 19A (6R)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester
In einer Argon-Atmosphäre werden 5.0 g (18.90 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin und 5.4 g (26.58 mmol) (–)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester in 20 ml THF gelöst und anschließend 23.7 ml (23.73 mmol) 1 M N'''-tert-Butyl-N,N',N''-tris[tris(dimethylamino)phosphoranyliden]phosphorimidic-triamid-Lösung in Hexan bei –10°C zugetropft. Man rührt 10 min bei –10°C, erwärmt die Reaktionsmischung langsam auf RT und rührt 2.5 h bei dieser Temperatur. Der Reaktionsmischung wird Wasser zugegeben, mit 1 M Salzsäure neutral gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gradienten aus Cyclohexan und Essigsäureethylester 7/1 → 5/1 chromatographiert. Es werden 4.3 g (53% d. Th.) Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R_t = 4.38 min; m/z = 427 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.13 (t, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.32 (m, 14H).
[α]_D ²⁰ = –41°, c = 0.575, Chloroform. Beispiel 20A (6R)-6-{[6-Bromo-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester
In einer Argon-Atmosphäre werden 2.1 g (4.92 mmol) (6R)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester in 40 ml Acetonitril gelöst, mit 1.0 g (5.42 mmol) N-Bromsucchinimid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand über Kieselgel mit einem Eluenten aus Cyclohexan und Essigsäureethylester 10/1 vorgereinigt. Die eingeengten Produktfraktionen werden nochmals über Kieselgel (Biotage^®-Kartusche) chromatographiert (Gradient Cyclohexan und Essigsäureethylester 20/1 → 15/1 → 10/1). Es werden 1.0 g (43% d. Th.) Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R_t = 4.66 min; m/z = 505 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.57 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.35 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.31-1.12 (m, 5H: darin 1.25 (d, 3H)).
[α]_D ²⁰ = –45°, c = 0.515, Chloroform. Beispiel 21A (4-Ethylcyclohex-1-en-1-yl)-trifluormethansulfonat
Die Verbindung wird hergestellt gem. Literaturvorschrift Synthesis, 1980, 283–284.
GC-MS (Methode 9): R_t = 3.17 min; m/z = 258 (M)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.85 (m, 1H), 2.44-2.21 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.50-1.23 (m, 4H), 0.88 (t, 3H).
Die folgenden Trifluormethansulfonate werden auf analoge Weise hergestellt:
Beispiel 24A 2-(4-Ethylcyclohex-1-en-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan
In einer Argon-Atmosphäre werden 1180 mg (4.57 mmol) (4-Ethylcyclohex-1-en-1-yl)-trifluormethansulfonat, 1276 g (5.03 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan, 947 mg (6.85 mmol) Kaliumcarbonat, 72 mg (0.27 mmol) Triphenylphosphin und 96 mg (0.14 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in 3 ml Dioxan vorgelegt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet und über Kieselgel mit einem Eluenten aus Cyclohexan und Essigsäureethylester 10/1 chromatographiert. Es werden 691 mg (60% d. Th.) Zielverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 9): R_t = 4.78 min; m/z = 236 (M)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.42 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.42-1.12 (m, 16H: darin 1.25 (t, 2H) und 1.18 (s, 12H)).
Die folgenden Boronsäureester werden auf analoge Weise hergestellt:
Beispiel 27A 3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester
50 g (359.4 mmol) 3-Nitrophenol und 175.67 g (539 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 1.0 Liter Aceton vorgelegt und mit 71.5 g (467.3 mmol) Bromessigsäuremethylester versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 50°C gerührt und nach dem Abkühlen auf 7.5 Liter Wasser gegossen. Die Suspension wird 30 min gerührt, dann abgesaugt und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen. Man trocknet den Feststoff im Trockenschrank bei 50°C und 100 mbar. Erhalten werden 64.3 g (84.7% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 229 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7.90 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). Beispiel 28A 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester
Zu 13 g (61.6 mmol) 3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester in 150 ml Methanol werden unter Argon 1.3 g Palladium auf Aktivkohle (10%) gegeben. Die Mischung wird 18 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Der Katalysator wird über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Trocknen im Hochvakuum 10.7 g (95.9% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 199 (M+NH₄)⁺, 182 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.10-7.02 (m, 1H), 6.35-6.23 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br. s, 2H). Beispiel 29A {3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]phenoxy}essigsäuremethylester
657 mg (2.12 mmol) 5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 500 mg (2.76 mmol) 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester und 0.70 ml (4.25 mmol) Diisopropylethylamin werden in der Mikrowelle bei 180°C für 30 min erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohprodukt isoliert man durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat 6:1) 261 mg der Titelverbindung (27.1 % d. Th.).
LC-MS (Methode 7): R_t = 2.82 min; m/z = 454 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1 6-{[5-(5-Methylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
150 mg (0.32 mmol) 6-{[6-Phenyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden unter Argon in 600 μl DMSO gelöst, mit 11 mg (0.02 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 67 mg (0.48 mmol) Kaliumcarbonat, 60 μl 10 Vol-% Methanol und 61 mg (0.36 mmol) 2-Brom-5-methylpyridin versetzt. Es wird 3 h bei 80°C gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit DMSO und reinigt das Rohprodukt über präparative RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril). Man erhält 41 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 7): R_t = 2.88 min.; m/z = 431 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.28 (t, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.28 (d, 1h), 3.57 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 1.67-1.54 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H). Beispiel 2 6-{[5-(5-Formylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
150 mg (0.32 mmol) 6-{[6-Phenyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden unter Argon in 0.6 ml DMSO gelöst, mit 11 mg (0.02 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 67 mg (0.48 mmol) Kaliumcarbonat, 60 μl 10 Vol-% Methanol und 66 mg (0.36 mmol) 6-Brompyridin-3-carbaldehyd versetzt. Es wird 3 h bei 80°C gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit DMSO und isoliert aus dem Rohprodukt durch präparative RP-HPLC (Gradient aus Wasser und Acetonitril) 70 mg der Titelverbindung (49% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.45 min; m/z = 445 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.12 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 9.06 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.63 (dd, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (t, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.69-1.55 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 2H). Beispiel 3 6-{[6-Phenyl-5-(5-vinylpyridin-2-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
63 mg (0.14 mmol) 6-{[5-(5-Formylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden unter Argon in 0.2 ml Dichlormethan gelöst, mit 61 mg (0.17 mmol) Methyl(triphenyl)phosphoniumbromid und 27 mg (0.18 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en versetzt. Es wird 4 h bei RT gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Dichlormethan, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt am Rotationsverdampfer ein. Nach Trocknem im Hochvakuum erhält man 21 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.96 min; m/z = 443 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.26 (t, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.61 (q, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 6.82 (q, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 3,52 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.37 (m, 2H). Beispiel 4 6-{[5-(5-Ehylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
0.5 mg 10%ig Palladium auf Kohle werden unter Argon vorgelegt und mit 19 mg (0.04 mmol) 6-{[6-Phenyl-5-(5-vinylpyridin-2-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester, in 0.3 ml Ethanol gelöst, versetzt. Es wird 4.5 h in einer Wasserstoff-Atmosphäre bei Normaldruck und RT gerührt. Die Reaktion wird über Celite filtriert. Man wäscht mit Ethanol nach, engt das Filtrat am Rotationsverdampfer ein und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man erhält 6 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.02 min; m/z = 445 (M+H)⁺. Beispiel 5 (6R)-6-{[5-(5-Ethylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester
100 mg (0.21 mmol) (6R)-6-[(5-bromo-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester werden in 5 ml Toluol unter Argon gelöst, mit 100 mg (0.25 mmol) 5-Ethyl-2-(tributylstannyl)pyridin und 12 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 12 h bei Rückfluss gerührt, bevor man das Reaktionsgemisch über Celite filtriet. Man wäscht das Filtrat mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und engt am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird über die präparative RP-HPLC gereingt (Gradient: Wasser/Acetonitril). Man erhält 23 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.38 min; m/z = 502 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.4 (m, 3H), 5.24 (q, 1H), 2.72 (q, 2H), 2.08 (q, 2H), 1.54-1.04 (m, 21H). Beispiel 6 (6R)-6-[(5-Cyclopent-1-en-1-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester
500 mg (1.05 mmol) (6R)-6-[(5-Bromo-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester werden unter Argon in 10 ml THF gelöst und mit 5.3 ml 2 M (10.52 mmol) Natriumcarbonat-Lösung, 73 mg (0.11 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 265 mg (2.37 mmol) Cyclopenten-1-yl-boronsäure versetzt. Es wird über 12 h bei Rückfluss gerührt. Man filtriert die Reaktionsmischung über Celite und engt das Filtrat ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1). Man erhält 548 mg der Titelverbindung (58% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R_t = 5.12 min; m/z = 463 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.54 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.5 (t, 2H), 7.44 (q, 1H), 5.94 (t, 1H), 5.4 (q, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (q, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.34 (m, 16H).
[α]_D ²⁰ = –50°, c = 0.340 Chloroform. Beispiel 7 (6R)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-pyridin-2-ylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester
165 mg (0.33 mmol) (6R)-6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester werden in Toluol unter Argon gelöst, mit 150 mg (0.40 mmol) 2-Tri-n-butylstannylpyridin und 19 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h zum Rückfluss erhitzt. Das Rohprodukt wird direkt mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Gradient: Wasser/Acetonitril). Man erhält 160 mg der Titelverbindung (97% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R_t = 4.38 min; m/z = 504 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.37 (q, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.3 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.1 (t, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.15 (m, 2H).
[α]_D ²⁰ = –69°, c = 0.455, Chloroform. Beispiel 8 (6R)-6-[(5-Cyclopent-1-en-1-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester
In einer Argon-Atmosphäre werden 210 mg (0.42 mmol) (6R)-6-{[6-Bromo-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester in 4 ml THF vorgelegt und nacheinander mit 2.1 ml (4.16 mmol) 2 M wässriger Natriumcarbonat- Lösung, 29 mg (0.04 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 104 mg (0.94 mmol) Cyclopent-1-en-1-ylboronsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1.5 h unter Rückfluß gerührt. Man filtriert den Katalysator über Celite ab, wäscht den Filterrückstand mit THF nach und konzentriert das zusammengeführte Filtrat im Vakuum auf. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Gradient: Wasser/Acetonitril). Es werden 131 mg (64% d. Th.) Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R_t = 5.17 min; m/z = 493 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.49 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.52-1.29 (m, 13H: darin: 1.36 (s, 9H)), 1.22-0.98 (m, 5H: darin 1.18 (d, 3H)).
[α]_D ²⁰ = –48°, c = 0.590, Chloroform. Beispiel 9 (6R)-6-{[6-Cyclopentyl-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester
59 mg (0.12 mmol) (6R)-6-[(5-Cyclopent-1-en-1-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester werden in 10 ml Ethanol vorgelegt, mit 6 mg 10%ig Palladium auf Kohle versetzt und über Nacht in einer Wasserstoff-Atmosphäre bei Normaldruck und RT gerührt. Man filtriert den Katalysator über Celite ab, wäscht den Filterrückstand mit Ethanol nach, konzentriert das Filtrat im Vakuum auf. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Gradient: Wasser/Acetonitril). Es werden 20 mg Zielverbindung erhalten (32% d. Th.).
LC-MS (Methode 10): R_t = 5.14 min; m/z = 495 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.42 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.35 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.12 (t, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.18 (m, 5H: darin 1.28 (d, 3H)).
[α]_D ²⁰ = –35°, c = 0.490, Chloroform. Beispiel 10 (6R)-6-[(5-Cyclohex-1-en-1-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester
In einer Argon-Atmosphäre werden 268 mg (0.53 mmol) (6R)-6-{[6-Bromo-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester in 1.5 ml DMSO gelöst und nacheinander mit 0.5 ml (1.05 mmol) 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung, 22 mg (0.03 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 166 mg (0.80 mmol) 2-Cyclohex-1-en-1-yl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei 80°C gerührt. Man verdünnt die Reaktionslösung mit DMSO und isoliert aus dem Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) 193 mg Zielverbindung (72% d. Th.).
LC-MS (Methode 10): R_t = 5.23 min; m/z = 507 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.48 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 4H: darin 2.09 (t, 2H)), 1.55 (m, 2H), 1.50-1.30 (m 13H: darin 1.35 (s, 9H)), 1.18 (d, 3H), 1.15-0.99 (m, 2H).
[α]_D ²⁰ = –55°, c = 0.545, Chloroform. Beispiel 11 (6R)-6-{[5-(4-Ethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester
In einer Argon-Atmosphäre werden 250 mg (0.53 mmol) (6R)-6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester in 2 ml DMSO vorgelegt und nacheinander mit 0.5 ml (1.05 mmol) 2 M wässriger Natriumcarbonat- Lösung, 37 mg (0.05 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 186 mg (0.79 mmol) 2-(4-Ethylcyclohex-1-en-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Man filtriert den Katalysator über Celite ab, wäscht den Filterrückstand mit Dichlormethan, wäscht das Filtrat mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung und konzentriert die organische Phase im Vakuum auf. Der Rückstand wird über die präparative RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 82 mg (31% d. Th.) Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.99 min; m/z = 505 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.52 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 2.45-2.20 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.85-1.26 (m, 23H: darin 1.35 (s, 9H)), 0.96 (t, 3H).
[α]_D ²⁰ = –63°, c = 0.355, Chloroform.
Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: Beispiel 12 (6R)-6-{[5-(4-Methylcyclohex-1-en-1-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester

LC-MS (Methode 7): R_t = 3.79 min; m/z = 491 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 2.44-2.13 (m, 5H), 1.91-1.64 (m, 5H), 1.57-1.28 (m, 17H: darin 1.34 (s, 9H)), 1.04 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –62°, c = 0.185, Chloroform. Beispiel 13 (6R)-6-{[5-(4-Methoxycyclohex-1-en-1-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.57 min.; m/z = 507 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.23-1.95 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.57-1.28 (m, 16H: darin 1.32 (s, 9H)).
[α]_D ²⁰ = –50°, c = 0.205, Chloroform. Beispiel 14 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-pyridin-3-ylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
Eine Mischung aus 100 mg (0.24 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester und 8 mg (0.01 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid wird in 5 ml DMSO mit 0.23 ml einer 2M wässrigen Natriumcarbonatlösung und 34 mg (0.28 mmol) Pyridin-3-boronsäure versetzt und 16 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Filtrieren über Kieselgur wird das Filtrat an präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) isoliert. Es werden 50 mg (49% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.38 min.; m/z = 447 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.56 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (d, 2H), 5.23 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 2.27 (t, 2H), 1.51-1.38 (m, 4H), 1.19-1.13 (m, 2H). Beispiel 15 6-{[6-(2-Fluorpyridin-3-yl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
Eine Mischung aus 150 mg (0.24 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester und 19 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wird in 3.5 ml Toluol und 0.8 ml Ethanol mit 0.34 ml einer 2M wässrigen Natriumcarbonatlösung und 118 mg (0.84 mmol) (2-Fluorpyridin-3-yl)boronsäure versetzt und 16 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Filtrieren über Kieselgur wird das Filtrat an präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) isoliert. Es werden 7 mg (4% d. Tb.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.39 min.; m/z = 465 (M+H)⁺ Beispiel 16 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-thienyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
Eine Mischung aus 224 mg (0.50 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester und 18 mg (0.03 mmol) [1,1'-Bis-(diphenylphosphirio)ferrocen]-palladium(II)-chlorid wird in 2.5 ml Ethylenglycoldimethylether mit 0.50 ml einer 2M wässrigen Kaliumcarbonatlösung und 80 mg (0.63 mmol) Thiophen-2-boronsäure versetzt und 16 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Filtrieren über Kieselgur wird das Filtrat an präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) isoliert. Es werden 148 mg (66% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 7): R_t = 2.93 min.; m/z = 452 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.30 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (dd, 1H), 5.18 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (q, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.51-1.37 (m, 4H), 1.19-1.11 (m, 2H).
Allgemeine Vorschrift A: Hydrolyse von Methyl- oder Ethylestern zu entsprechenden Carbonsäure-Derivaten
Zu einer Lösung eines Methyl- oder Ethylesters in THF oder THF/Methanol (1:1) (Konzentration ca. 0.05 bis 0.5 mol/l) werden bei RT 1.5 bis 10 eq. Natriumhydroxid als 1 N wässrige Lösung gegeben. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 0.5–18 h bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert oder schwach angesäuert. Falls dabei ein Feststoff ausfällt, kann das Produkt durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Hochvakuum isoliert werden. Alternativ wird die Zielverbindung direkt aus dem Rohprodukt, gegebenenfalls nach extraktiver Aufarbeitung mit Dichlormethan, durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient).
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A hergestellt:
Allgemeine Vorschrift B: Spaltung von tert-Butylestern zu entsprechenden Carbonsäure-Derivaten
Zu einer Lösung des tert.-Butylesters in Dichlormethan (Konzentration 0.1 bis 1.0 mol/l; zusätzlich optional ein Tropfen Wasser) wird bei 0°C bis RT tropfenweise TFA hinzugefügt, bis ein Verhältnis Dichlormethan/TFA von ca. 2:1 bis 1:1 erreicht ist. Die Mischung wird 1–18 h bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Alternativ wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt kann falls erforderlich durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden.
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift B hergestellt:
Beispiel 22 (6R)-6-[(5-Cyclopent-1-en-1-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure
42 mg (0.09 mmol) (6R)-6-{(5-Cyclopent-1-en-1-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester werden in 130 μl Dichlormethan gelöst, mit 66 μl Trifluoressigsäure versetzt und 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, anschließend mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Gradient: Wasser/Acetonitril). Es werden 3 mg Titelverbindung isoliert (7% d. Th.).
LC-MS (Methode 10): R₁ = 4.24 min; m/z = 437 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.97 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.10 (t, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.56-1.29 (m, 4H), 1.22-0.98 (m, 5H: darin 1.18 (d, 3H)). Beispiel 23 (6R)-6-{[6-Cyclopentyl-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
15 mg (0.03 mmol) (6R)-6-{[6-Cyclopentyl-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} heptansäure-tert.-butylester werden in 92 μl Dichlormethan gelöst, mit 23 μl Trifluoressigsäure versetzt und 30 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, anschließend mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und mittels päparativer RP-HPLC mit getrennt (Gradient: Wasser/Acetonitril). Es werden 9 mg (67% d. Th.) Titelverbindung isoliert.
LC-MS (Methode 6): R_t = 2.46 min.; m/z = 439 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.43 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.34 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.72 (t, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 6H), 1.39-1.18 (m, 5H: darin 1.29 (d, 3H)). Beispiel 24 (6R)-6-[(5-Cyclohex-1-en-1-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure
50 mg (0.10 mmol) (6R)-6-[(5-Cyclohex-1-en-1-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 76 μl Trifluoressigsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1.5 h bei RT gerührt. Man konzentriert die Reaktionslösung im Vakuum auf, löst den Rückstand in DMSO und reinigt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril). Es werden 12 mg Zielverbindung isoliert (27% d. Th.).
LC-MS (Methode 11): R_t = 2.71 min; m/z = 451 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.98 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.36 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.10 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.49-1.32 (m, 4H), 1.22-0.99 (m, 5H: darin 1.18 (d, 3H)).
[α]_D ²⁰ = –54°, c = 0.510, Chloroform. Beispiel 25 (6R)-6-{[5-(4-Ethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
100 mg (0.20 mmol) (6R)-6-{[5-(4-Ethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester werden in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 0.3 ml Trifluoressigsäure versetzt und 5 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, anschließend mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhält 76 mg (85% d. Th.) Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.39 min; m/z = 449 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.00 (br. s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 2.43-2.13 (m, 5H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.85-1.28 (m, 14H), 0.95 (t, 3H).
[α]_D ²⁰ = –42°, c = 0.540, Chloroform.
Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen erhalten: Beispiel 26 (6R)-6-{[5-(4-Methylcyclohex-1-en-1-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.30 min; m/z = 435 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.97 (br. s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.39 (in, 1H), 2.44-2.13 (m, 5H), 1.91-1.64 (m, 5H), 1.58-1.27 (m, 8H), 1.05 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –38°, c = 0.130, Chloroform. Beispiel 27 (6R)-6-{[5-(4-Methoxycyclohex-1-en-1-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
LC-MS (Methode 6): R_t = 2.33 min; m/z = 451 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.53 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.62-1.30 (m, 8H).
[α]_D ²⁰ = –89°, c = 0.075, Chloroform. Beispiel 28 (6R)-6-{[5-(4-Ethylcyclohexyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
In einer Argon-Atmosphäre werden katalytische Mengen 10%ig Palladium auf Kohle in 5 ml Essigsäure vorgelegt und 70 mg (0.16 mmol) (6R)-6-{[5-(4-Ethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-phenyl furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure, gelöst in 5 ml Essigsäure, zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht in einer Wasserstoff-Atmosphäre bei Normaldruck und RT gerührt. Man filtriert den Katalysator über Celite ab, wäscht den Filterrückstand mit Essigsäureethylester nach, schüttelt das zusammengeführte Filtrat zweimal mit Wasser und zweimal gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aus. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Gradient: Wasser/Acetonitril). Man erhält 13 mg Titelverbindung (9% d. Th.).
LC-MS (Methode 11): R_t = 3.02 min; m/z = 449 (M+H)⁺. Beispiel 29 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-pyridin-3-ylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Eine Lösung von 21 mg (0.05 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-pyridin-3-ylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester in 0.8 ml Dioxan wird mit 0.2 ml 1N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 0.2 ml 1N wässrige Salzsäure und 3 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 14 mg (68% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.81 min.; m/z = 433 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.25 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (d, 2H), 5.22 (t, NH), 3.85 (s, 3H), 3.40 (q, 2H), 2.16 (t, 2H), 1.48-1.38 (m, 4H), 1.20-1.12 (m, 2H). Beispiel 30 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-pyridin-2-ylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Eine Mischung aus 224 mg (0.50 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester und 29 mg (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wird in 3 ml Ethylenglycoldimethylether mit 140 mg Kaliumhydroxid und 307 mg (2.50 mmol) Pyridin-2-boronsäure (M. D. Sindkhedkar et al. Tetrahedron 2001, 57, 2991–2996) versetzt und 16 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Filtrieren über Kieselgur wird das Filtrat an präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) isoliert. Es werden 10 mg (4% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.89 min.; m/z = 433 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.41 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.82-4.78 (m, NH), 3.78 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.40-1.07 (m, 4H). Beispiel 31 6-{[6-(2-Fluorpyridin-3-yl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Eine Lösung von 7 mg (0.05 mmol) 6-{[6-(2-Fluorpyridin-3-yl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester in 0.2 ml Dioxan wird mit 0.05 ml 1N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 0.05 ml 1N wässrige Salzsäure, 2 ml Wasser und 3 ml Dichlormethan zugegeben. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 7 mg (97% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.18 min.; m/z = 451 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.22 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.49 (t, NH), 3.81 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.49-1.44 (m, 4H), 1.30-1.18 (m, 2H). Beispiel 32 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-thienyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Eine Lösung von 50 mg (0.05 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-thienyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester in 0.6 ml Dioxan wird mit 0.33 ml 1N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 0.33 ml 1N wässrige Salzsäure, 2 ml Wasser und 6 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, mit Diethylether nachgewaschen, filtriert und eingeengt. Es werden 32 mg (66% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.29 min.; m/z = 438 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.20 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.06 (dd, 1H), 5.18 (t, NH), 3.82 (s, 3H), 3.31 (q, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.28-1.15 (m, 2H). Beispiel 33 (3-{[5-(4-Ethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy)-essigsäure
230.8 mg (0.508 mmol) {3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4yl)amino]phenoxy}essigsäuremethylester werden in 1.9 ml DMSO vorgelegt und nacheinander unter Argon-Atmosphäre mit 0.5 ml (1.0 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung, 35.7 mg (0.05 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 180 mg (0762 mmol) 2-(4-Ethylcyclohex-1-en-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan versetzt. Die Mischung wird auf 80°C erhitzt und 2 h kräftig gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit wenig DMSO verdünnt und direkt durch präparative RP-HPLC (Gradient aus Acetonitril und Wasser) aufgetrennt. Erhalten werden 112.8 mg (47.3% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 12): R_t = 2.93 min; m/z = 470 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.50 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 3H), 0.99 (t, 3H).
Aus dem oben beschriebenen Reaktionsansatz wird auch der entsprechende Methylester gewonnen: Beispiel 34 (3-{[5-(4-Ethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy)essigsäuremethylester
Isoliert werden 15.1 mg (6.2% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 12): R_t = 3.17 min; m/z = 484 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.52 (s, 1H) 7.86 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, darin qu mit 2H), 1.05 (t, 3H). Beispiel 35 (3-{[5-(5-Ethylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4yl]amino}phenoxy)essigsäuremethylester
200 mg (0.44 mmol) {3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4yl)amino]phenoxy}essigsäuremethylester und 209.3 mg (0.528 mmol) 5-Ethyl-2-(tributylstannyl)pyridin werden in 10 ml Toluol gelöst und unter Argon mit 25.4 mg (0.022 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Die Mischung wird unter Rückfluss gerührt, nach 10 h mit weiteren 25 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt und nach weiteren 14 h mit 209.3 mg (0.528 mmol) 5-Ethyl-2-(tributylstannyl)pyridin und 25 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Die Mischung wird weitere 24 h unter Rückfluss gerührt (insgesamt also 48 h). Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert, mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand werden durch präparative RP-HPLC (Gradient Acetonitril und Wasser) 29.5 mg der Titelverbindung isoliert (13.9% d. Th.).
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.12 min; m/z = 481 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, 400 MHz, CDCl₃): δ = 8.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.38-7.28 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.33 (t, 3H). Beispiel 36 (3-{[5-(5-Ethylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4yl]amino}phenoxy)essigsäure
25.5 mg (0.053 mmol) (3-{[5-(5-Ethylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4yl]amino}phenoxy)essigsäuremethylester werden in 0.59 ml THF gelöst und bei RT mit 0.53 ml 1N Natronlauge versetzt. Nach 40 min bei RT wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von 1N Salzsäure-Lösung leicht angesäuert (pH 4). Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet und konzentriert im Vakuum. Das Produkt wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 22.3 mg (90.1% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R_t = 2.32 min; m/z = 467 (M+H)⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.32 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.40-7.15 (m, 5H), 6.65 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.72 (qu, 2H), 1.28 (t, 3H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-1. Bindungsstudien mit Prostacyclin-Rezeptoren (IP-Rezeptoren) von humanen Thrombozytenmembranen
Zur Gewinnung von Thrombozytenmembranen werden 50 ml Humanblut (Buffy coats mit CDP-Stabilizer, Fa. Maco Pharma, Langen) für 20 min bei 160 × g zentrifugiert. Der Überstand (plättchenreiches Plasma, PRP) wird abgenommen und anschließend nochmals bei 2000 × g für 10 min bei Raumtemperatur zentrifugiert. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, welches mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7.4 eingestellt ist, re-suspendiert und bei –20°C über Nacht aufbewahrt. Am folgenden Tag wird die Suspension bei 80000 × g und 4°C 30 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 0.25 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), pH 7.4 re-suspendiert und danach nochmals bei 80000 × g und 4°C für 30 min zentrifugiert. Das Membransediment wird in Bindungspuffer (50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7.4) aufgenommen und bis zum Bindungsversuch bei –70°C gelagert.
Für den Bindungsversuch werden 3 nM ³H-Iloprost (592 GBq/mmol, Fa. AmershamBioscience) 60 min lang mit 300–1000 μg/ml humanen Thrombozytenmembranen pro Ansatz (max. 0.2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Abstoppen werden die Membranen mit kaltem Bindungspuffer versetzt und mit 0.1% Rinderserumalbumin gewaschen. Nach Zugabe von Ultima Gold-Szintillator wird die an den Membranen gebundene Radioaktivität mittels eines Szintillationszählers quantifiziert. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM Iloprost (Fa. Cayman Chemical, Ann Arbor) definiert und beträgt in der Regel < 25% der gebundenen Gesamt-Radioaktivität. Die Bindungsdaten (IC₅₀-Werte) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1

Beispiel Nr. IC₅₀ [nM]

3 105

18 125

21 53

24 72

26 1871

32 134
B-2. IP-Rezeptor-Stimulierung auf Ganzzellen
Die IP-agonistische Wirkung von Testsubstanzen wird mit Hilfe der humanen Erythroleukämie-Zelllinie (HEL), die den IP-Rezeptor endogen exprimiert, bestimmt [Murray, R., FERS Letters 1989, 1: 172–174]. Dazu werden die Suspensionszellen (4 × 10⁷ Zellen/ml) in Puffer [10 mM HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure)/PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung, Fa. Oxoid, UK)], 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM IBMX (3-Isobutyl-1-methylxanthin), pH 7.4, mit der jeweiligen Testsubstanz 5 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 4°C kaltem Ethanol gestoppt und die Ansätze weitere 30 Minuten bei 4°C gelagert. Danach werden die Proben bei 10000 × g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wird verworfen und das Sediment zur Bestimmung der Konzentration an cyclischem Adenosinmonophosphat (CAMP) in einem kommerziell erhältlichen cAMP-Radioimmunoassay (Fa. IBL, Hamburg) eingesetzt. IP-Agonisten führen in diesem Test zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration, IP-Antagonisten sind wirkunglos. Die effektive Konzentration (EC₅₀-Werte) wird mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
B-3. Thrombozytenaggregationshemmung in vitro
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregationshemmung wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Einem Teil 3.8%-iger Natriumcitrat-Lösung als Koagulans werden 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wird mit 900 U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH-Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wird mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Glucose) auf pH 6.5 eingestellt. Die Thrombozyten werden anschließend abzentrifugiert, in Puffer aufgenommen und erneut abzentrifugiert. Der Thrombozyten-Niederschlag wird in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/l Calciumchlorid re-suspendiert.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min lang bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe von ADP induziert und mittels der turbidometrischen Methode nach Born im Aggregometer bei 37°C bestimmt [Born G. V. R., J. Physiol. (London) 168, 178–179 (1963)].
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300–350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird die Arteria femoralis zur Blutdruckmessung katheterisiert. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösung oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös in einem geeigneten Vehikel verabreicht.
B-5. PAH-Modell im narkotisierten Hund
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Mongrel-Hunde mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch langsame i. v.-Gabe von 25 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal^®) und 0.15 mg/kg Alcuroniumchlorid (Alloferin^®) und während des Experimentes aufrecht erhalten mittels einer Dauerinfusion von 0.04 mg/kg/h Fentanyl^®, 0.25 mg/kg/h Droperidol (Dehydrobenzperidol^®) und 15 μg/kg/h Alcuroniumchlorid (Alloferin^®). Reflektorische Einflüsse auf die Herzfrequenz durch Blutdrucksenkung werden durch autonome Blockade [Dauerinfusion von Atropin (ca. 10 μg/kg/h) und Propranolol (ca. 20 μg/kg/h)] minimiert. Nach der Intubation werden die Tiere über eine Beatmungsmaschine mit konstantem Atemvolumen beatmet, so dass eine endtidale CO₂-Konzentration von etwa 5% erreicht wird. Die Beatmung erfolgt mit Raumluft, angereichert mit ca. 30% Sauerstoff (Normoxie). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. femoralis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz^®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Millar^® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i. v. über die V. femoralis appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH^® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus entweder Hypoxie oder eine kontinuierliche Infusion von Thromboxan A₂ oder einem Thromboxan A₂-Analogon eingesetzt. Akute Hypoxie wird induziert durch graduierte Erniedrigung des Sauerstoffs in der Beatmungsluft auf ca. 14%, so dass der mPAP auf Werte von > 25 mm Hg ansteigt. Bei einem Thromboxan A₂- Analogon als Stimulus werden 0.21–0.32 μg/kg/min U-46619 [9,11-Dideoxy-9α,11α-epoxymethano-prostaglandin F_2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf > 25 mm Hg zu erhöhen.
B-6. PAH-Modell im narkotisierten Göttinger Minipig
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Göttinger Minischweine mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch 30 mg/kg Ketamin (Ketavet^®) i. m., gefolgt von einer i. v.-Gabe von 10 mg/kg Natrium-Thiopental (Traganal^®); sie wird während des Experiments aufrecht erhalten mittels Inhalationsnarkose aus Enfluran (2–2.5%) in einer Mischung aus Raumluft, angereichert mit ca. 30–35% Sauerstoff/N₂O (1:1.5). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. carotis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz^®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Millar^® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i. v. über die Femoralvene appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH^® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus eine kontinuierliche Infusion eines Thromboxan A₂-Analogons eingesetzt. Hierbei werden 0.12–0.14 μg/kg/min U-46619 [9,11-Dideoxy-9α,11α-epoxymethano-prostaglandin F_2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf > 25 mm Hg zu erhöhen.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.

Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i. v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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- EP 1018514 [0007]
- EP 1132093 [0007]
- EP 1724268 [0007]
- WO 02/092603 [0007]
- WO 03/022852 [0007]
- WO 2005/092896 [0007]
- WO 2005/121149 [0007]
- WO 2006/004658 [0007]
- WO 03/018589 [0007, 0075]
- WO 00/06568 [0088]
- WO 00/06569 [0088]
- WO 02/42301 [0088]
- WO 03/095451 [0088]
- WO 01/19355 [0088]
- WO 01/19776 [0088]
- WO 01/19778 [0088]
- WO 01/19780 [0088]
- WO 02/070462 [0088]
- WO 02/070510 [0088]
- WO 03/053930 [0088]
- WO 2004/020410 [0088]
- WO 2004/020412 [0088]
- WO 2004/024700 [0088]
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- WO 2005/082863 [0088]
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Claims

Verbindung der Formel (I)
in welcher A für O oder N-R⁴ steht, wobei R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder (C₄-C₇)-Cycloalkenyl steht, M für eine Gruppe der Formel
steht, wobei die Anknüpfstelle mit A bedeutet, ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, R⁵ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, worin Alkyl mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, L¹ für (C₁-C₇)-Alkandiyl, (C₂-C₇)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L^1A-V-L^1B-** steht, worin Alkandiyl und Alkendiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, worin * die Anknüpfstelle mit -CHR⁵ bedeutet, ** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, L^1A für (C₁-C₅)-Alkandiyl steht, worin Alkandiyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₄)-Alkyl und (C₁-C₄)-Alkoxy, L^1B für eine Bindung oder (C₁-C₃)-Alkandiyl steht, worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, und V für O oder N-R⁶ steht, worin R⁶ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, L² für eine Bindung oder (C₁-C₄)-Alkandiyl steht, Q für (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-Alkylamino und Di-(C₁-C₄)-Alkylamino, worin Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-Alkylamino und Di-(C₁-C₄)-Alkylamino substituiert sein kann, und L³ für (C₁-C₄)-Alkandiyl oder (C₂-C₄)-Alkendiyl steht, worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin eine Methylengruppe der Alkandiylgruppe gegen O oder N-R⁷ ausgetauscht sein kann, worin R⁷ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, Z für eine Gruppe der Formel
steht, wobei ### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L¹ beziehungsweise L³ bedeutet, und R⁸ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, und entweder R¹ für (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, und R² für (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, oder R¹ für (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, und R² für (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei die genannten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₄)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkylthio, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(C₁-C₆)-Alkylamino, Di-(C₁-C₆)-Alkylamino und (C₁-C₆)-Alkylcarbonylamino, worin Alkyl und Alkoxy jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, Amino, Mono-(C₁-C₄)-Alkylamino und Di-(C₁-C₄)-Alkylamino substituiert sein können, oder zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O-, -O-CF₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O- oder -O-CF₂-CF₂-O- bilden, und R³ für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für O oder N-R⁴ steht, wobei R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, M für eine Gruppe der Formel
steht, wobei die Anknüpfstelle mit A bedeutet, ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, R⁵ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl steht, worin Alkyl mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, L¹ für (C₃-C₇)-Alkandiyl, (C₃-C₇)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L^1A-V-L^1B-** steht, worin Alkandiyl und Alkendiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, worin * die Anknüpfstelle mit -CHR⁵ bedeutet, ** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, L^1A für (C₁-C₃)-Alkandiyl steht, worin Alkandiyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl, L^1B für (C₁-C₃)-Alkandiyl steht, worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, und V für O oder N-R⁶ steht, worin R⁶ für Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, L² für eine Bindung oder (C₁-C₃)-Alkandiyl steht, Q für (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder Phenyl steht, worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Phenyl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, (C₁-C₃)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino und Diethylamino, und L³ für (C₁-C₃)-Alkandiyl, (C₂-C₃)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel •-W-CR⁹R¹⁰-••, •-W-CH₂-CR⁹R¹⁰-•• oder •-CH₂-W-CR⁹R¹⁰-•• steht, worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, worin • die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet, •• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet, W für O oder N-R¹¹ steht, worin R¹¹ für Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R⁹ für Wasserstoff oder Fluor steht, und R¹⁰ für Wasserstoff oder Fluor steht, Z für eine Gruppe der Formel
steht, wobei ### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L¹ beziehungsweise L³ bedeutet, und R⁸ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, und entweder R¹ für (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, und R² für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, oder R¹ für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, und R² für (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei die genannten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl, (C₂-C₄)-Alkinyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, (C₁-C₄)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-Alkylamino und (C₁-C₄)-Alkylcarbonylamino, oder zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O- oder -O-CF₂-O- bilden, und R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für O oder NH steht, M für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle mit A bedeutet, ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, R⁵ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, L¹ für (C₃-C₇)-Alkandiyl, (C₃-C₇)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L^1A-V-L^1B-** steht, worin * die Anknüpfstelle mit -CHR⁵ bedeutet, ** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, L^1A für (C₁-C₃)-Alkandiyl steht, L^1B für (C₁-C₃)-Alkandiyl steht, und V für O oder N-CH₃ steht, L² für eine Bindung, Methylen, Ethan-1,1-diyl oder Ethan-1,2-diyl steht, Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Pyrrolodinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder Phenyl steht, worin Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Pyrrolodinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Phenyl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy und L³ für (C₁-C₃)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel •-W-CH₂-•• oder •-W-CH₂-CH₂-•• steht, worin • die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet, •• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet, W für O oder N-R¹¹ steht, worin R¹¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl steht, Z für eine Gruppe der Formel
steht, wobei ## die Anknüpfstelle mit der Gruppe L¹ beziehungsweise L³ bedeutet, und entweder R¹ für (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, und R² für Phenyl steht, oder R¹ für Phenyl steht, und R² für (C₄-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei die genannten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₂-C₄)-Alkenyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, und R³ für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher A für O oder NH steht, M für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle mit A bedeutet, ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht, L¹ für Butan-1,4-diyl oder Pentan-1,5-diyl steht, L² für eine Bindung oder Methylen steht, Q für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl steht, und L³ für Methylen, Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-O-CH₂-•• oder •-O-CH₂-CH₂-•• steht, worin • die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet, •• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet, Z für eine Gruppe der Formel
steht, wobei ### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L¹ beziehungsweise L³ bedeutet, und entweder R¹ für Cyclopent-1-en-1-yl, Cyclohexen-1-en-1-yl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei Cyclopent-1-en-1-yl und Cyclohexen-1-en-1-yl jeweils einfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei Thienyl und Pyridyl jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und R² für Phenyl steht, wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder R¹ für Phenyl steht, wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und R² für Cyclopent-1-en-1-yl, Cyclohexen-1-en-1-yl oder Pyridyl steht, wobei Cyclopent-1-en-1-yl und Cyclohexen-1-en-1-yl jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können, und wobei Pyridyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und R³ für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, in welcher Z für -COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder [A] Verbindungen der Formel (II-A)
in welcher R³ die in den Ansprüchen 1–4 angegebene Bedeutung hat und R^1A für (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, wobei die genannten Cycloalkenyl-, Heteroaryl- und Phenyl-Gruppen im in den Ansprüchen 1–4 genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können, und X¹ für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht, in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher A und M jeweils die in den Ansprüchen 1–4 angegebenen Bedeutungen haben und Z¹ für Cyano oder eine Gruppe der Formel COOR^8A steht, wobei R^8A für (C₁-C₄)-Alkyl steht, zu Verbindungen der Formel (IV-A)
in welcher A, M, Z¹, R^1A und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (V-A)
in welcher A, M, Z¹, R^1A und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, bromiert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A)
in welcher R^2A für (C₄-C₇)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei die genannten Cycloalkenyl- und Heteroaryl-Gruppen im in den Ansprüchen 1–4 genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können, und R¹¹ für Wasserstoff steht oder beide Reste R¹¹ zusammen eine -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-Brücke bilden, zu Verbindungen der Formel (VII-A)
in welcher A, M, Z¹, R^1A, R^2A und R³ den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben, kuppelt, oder [B] Verbindungen der Formel (II-B)
in welcher X¹ und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^2B für (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, wobei die genannten Cycloalkenyl-, Heteroaryl- und Phenyl-Gruppen im in den Ansprüchen 1–4 genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können, in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (IV-B)
in welcher A, M, Z¹, R^2B und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (V-B)
in welcher A, M, Z¹, R^2B und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, bromiert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-B)
in welcher R¹¹ den oben angegebenen Bedeutungsumfang hat und R^1B für (C₄-C₇)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei die genannten Cycloalkenyl- und Heteroaryl-Gruppen im in den Ansprüchen 1–4 genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können, zu Verbindungen der Formel (VII-B)
in welcher A, M, Z¹, R^1B, R^2B und R³ den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben, kuppelt oder [C] Verbindungen der Formel (V-A) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators mit Verbindungen der Formel (VI-C)
in welcher R^2C für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl im in den Ansprüchen 1–4 angegebenen Bedeutungsumfang substituiert sein kann, zu Verbindungen der Formel (VII-C)
in welcher A, M, Z¹, R^1A, R^2C und R³ den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben, kuppelt oder [D] Verbindungen der Formel (V-B) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-D)
in welcher R^1D für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl im in den Ansprüchen 1–4 genannten Bedeutungsumfang substituiert sein kann, zu Verbindungen der Formel (VII-D)
in welcher A, M, Z¹, R^1D, R^2B und R³ den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben, kuppelt oder [E] Verbindungen der Formel (V-A) in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxoborolan (Bis(pinakolato)diboron) zu Verbindungen der Formel (VI-E)
in welcher A, M, Z¹, R^1A und R³ den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben, kuppelt, und anschliessend mit Verbindungen der Formel (VII-E) R^2C-X² (VII-E),in welcher R^2C den oben angegebenen Bedeutungsumfang hat und X² für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen oder Trifluormethansulfonyloxy, insbesondere für Brom oder Trifluormethansulfonyloxy steht in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators zu Verbindungen der Formel (VII-C) kuppelt, und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formeln (VII-A), (VII-B), (VII-C) oder (VII-D) dann durch Hydrolyse der Cyano- bzw. Ester-Gruppe Z¹ in die Carbonsäuren der Formel (I-1)
in welcher A, M, R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (1), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.