WO2008155016A1 - Substituierte furopyrimidine und ihre verwendung - Google Patents

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WO2008155016A1
WO2008155016A1 PCT/EP2008/004407 EP2008004407W WO2008155016A1 WO 2008155016 A1 WO2008155016 A1 WO 2008155016A1 EP 2008004407 W EP2008004407 W EP 2008004407W WO 2008155016 A1 WO2008155016 A1 WO 2008155016A1
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formula
substituted
cycloalkenyl
alkyl
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PCT/EP2008/004407
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Thomas Lampe
Raimund Kast
Mario Jeske
Friederike Stoll
Joachim Schuhmacher
Eva-Maria Becker
Hartmut Beck
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to novel, substituted furopyrimidine derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or Prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • Prostacyclin belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid.
  • PGI 2 is the major product of arachidonic acid metabolism in endothelial cells and has potent vasodilating and anti-aggregating properties.
  • PGI 2 is the physiological antagonist of thromboxane A 2 (TxA 2 ), a potent vasoconstrictor and platelet aggregation stimulator, thus contributing to the maintenance of vascular homeostasis.
  • TxA 2 thromboxane A 2
  • a reduction in PGI 2 levels is probably responsible for the development of various cardiovascular diseases [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
  • PGI 2 After release of arachidonic acid from phospholipids via phospholipases A 2 PGI 2 is synthesized by cyclooxygenases and then by the PGI 2 synthase. PGI 2 is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally. PGI 2 is an unstable molecule that is rapidly (half-life about 3 minutes) non-enzymatically rearranged to an inactive metabolite, 6-keto-prostaglandin Fl alpha [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
  • PGI 2 The biological effects of PGI 2 are due to the binding to a membrane-bound receptor, the so-called prostacyclin or IP receptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226].
  • the IP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains.
  • rat and mouse prostacyclin receptors have also been cloned [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
  • PGI 2 Although the overall effects of PGI 2 are therapeutically useful, clinical use of PGI 2 is severely limited by its chemical and metabolic instability. More stable PGI 2 analogs such as iloprost [Badesch, DB et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] and treprostinil [Chattaraj, SC, Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] could be made available, but the duration of these compounds is still very short. The substances can also be administered to the patient only via complicated administration routes, for example by continuous infusion, subcutaneously or via repeated inhalations. These routes of administration can also lead to additional side effects, such as infections or pain at the injection site. The use of the only PGI 2 derivative orally available to the patient, beraprost [Barst, RJ. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125], again limited by its short duration of action.
  • the compounds described in the present application are chemically and metabolically stable, non-prostanoid activators of the IP receptor, which mimic the biological activity of PGI 2 and can thus be used for the treatment of diseases, in particular of cardiovascular diseases ,
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I) - -
  • A is O or NR 4 ,
  • R 4 represents hydrogen, (C r C6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl or (C 4 -C 7) -cycloalkenyl,
  • R 5 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • alkyl may be substituted with hydroxy or amino
  • L 1 is (C 1 -C 7 ) -alkanediyl, (C 2 -C 7 ) -alkendiyl or a group of the formula * -L IA -VL 1B - **,
  • alkanediyl and alkenediyl may be mono- or disubstituted by fluorine
  • L 1A is (C, -C 5 ) -alkanediyl
  • alkanediyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of (C r C 4) -alkyl and (C 1 -Q) -alkoxy,
  • L 1B is a bond or (C r C 3 ) -alkanediyl
  • alkanediyl may be substituted once or twice with fluorine
  • V is O or NR 6 ,
  • R 6 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl,
  • L 2 is a bond or (C 1 -C 4 ) -alkanediyl
  • Q is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, phenyl and heteroaryl can each be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) Alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono (C 1 -C 4 ) -alkylamino and di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • alkyl having a substituent selected from the group consisting of hydroxy, (C r C 4 ) alkoxy, amino, mono (C r C 4 ) -
  • Alkylamino and di (Ci-C 4 ) alkylamino may be substituted
  • L 3 is (C r C 4 ) -alkanediyl or (C 2 -C 4 ) -alkendiyl
  • alkanediyl may be substituted once or twice with fluorine
  • a methylene group of the alkanediyl group may be exchanged for O or NR 7 , - - in which
  • R 7 is hydrogen, (C r C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • Z is a group of the formula
  • R 8 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • R 1 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in each case be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, formyl, (Ci-C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) - alkenyl, (C 2 -C 4) - alkynyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 4 -C 7) cycloalkenyl, (C r C6) alkoxy, trifluoromethyl,
  • Trifluoromethoxy (Ci-C 6) alkylthio, (Ci-C 6) alkylcarbonyl, amino, mono- (Ci-C 6) - alkylamino, di- (C t -C 6) alkylamino, and (Ci-C 6 ) alkylcarbonylamino,
  • alkyl and alkoxy each having a substituent selected from the group consisting of cyano, hydroxy, (CrQ) alkoxy, (Ci-C 4 ) alkylthio, amino, mono (C r C 4 ) alkylamino and di (Ci C 4 ) -alkylamino may be substituted,
  • R 2 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, where cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, phenyl and heteroaryl can each be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, formyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -) C 6) alkenyl, (C 2 -C 4) - alkynyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 4 -C 7) cycloalkenyl, (C r C6) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, ( C 1 -C 6) -alkylthio, (C 1 -C
  • alkyl and alkoxy each having a substituent selected from the group consisting of cyano, hydroxy, (Ci-C 4 ) alkoxy, (Ci-C 4 ) alkylthio, amino, mono (C] -C 4 ) alkylamino and may be substituted di (C r C 4) alkylamino,
  • R 1 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, phenyl and heteroaryl may each be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, formyl, (C r C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) Alkenyl, (C 2 -C 4 ) -
  • alkyl and alkoxy each having a substituent selected from the group consisting of cyano, hydroxy, (C r C4) alkoxy, (Ci-Q) alkylthio,
  • Amino, mono- (Ci-C 4) -alkylamino and di- (C] -C4) alkylamino can be substituted
  • R 2 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in each case be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, formyl, (C r C6) alkyl, (C 2 -C 6) - alkenyl, (C 2 -C 4) - alkynyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 4 -C 7) cycloalkenyl, (C r C6) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Cj-C 6 ) alkylthio, (Ci-Ce) alkylcarbonyl, amino, mono- (Ci-C 6) - alkylamino, di- (Ci-C 6) alkylamino and (C r C6) alkylcarbonylamino,
  • alkyl and alkoxy each having a substituent selected from
  • R 3 is hydrogen, (C r C4) alkyl or cyclopropyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), mentioned below, are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • salts physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are preferred in the context of the present invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Z is a group of the formula
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological tests described below, and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids, as the biologically mainly active compounds.
  • esters (C 1 -C 4 ) -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched are preferred.
  • Particularly preferred are methyl or ethyl esters (see also corresponding definitions of the radical R 8 ).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Preference is given to a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 5 carbon atoms and one double bond.
  • Alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond.
  • alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond.
  • ethynyl n-prop-1-yn-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-one in-l-yl.
  • Alkanediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms.
  • alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms.
  • methylene 1,2-ethylene, ethane-1,1-diyl, 1,3-propylene, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2,2-propylene diyl, 1,4-butylene, butane-1,2-diyl, butane-1,3-diyl and butane-2,3-diyl.
  • Alkenediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkenyl radical having 2 to 7 carbon atoms and up to 2 double bonds. Examples which may be mentioned by way of example and are preferably: ethene-1, 1-diyl, ethene-1,2-diyl, propene-1,1-diyl, propylene-1,2-diyl, propene-1,3-diyl, but-1-one en-1, 4-diyl, but-1-ene-1,3-diyl, but-2-ene-1, 4-diyl and buta-1,3-dien-1, 4-diyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 is preferred - -
  • Carbon atoms examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylthio in the context of the invention is a linear or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkylcarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group attached in position 1.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N Ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • Alkylcarbonylamino in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group with a linear or branched alkyl substituent having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylcarbonylamino in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group with a linear or branched alkyl substituent having 1 to 6 carbon atoms.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkenyl is in the context of the invention for a monocyclic cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms and a double bond. Examples which may be mentioned by way of example include cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • Heterocyclyl in the context of the invention is a saturated, monocyclic, heterocyclic radical having 5 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • Preference is given to 5- or 6-membered saturated heterocyclyl radicals having one or two ring heteroatoms from the series N and O.
  • pyrrolidinyl pyrrolinyl
  • pyrazolidinyl tetrahydrofiiranyl
  • piperidinyl piperazinyl
  • tetrahydropyranyl morpholinyl
  • hexahydroazepinyl hexahydro-l
  • 4-diazepinyl 4-diazepinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for an aromatic heterocycle (heteroaromatic) with 5 or 6 ring atoms and up to 3 heteroatoms from the series N, O and S, wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • aromatic heterocycle heterocycle
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • A is O or NR 4 ,
  • R 4 is hydrogen, (C r C4) alkyl or cyclopropyl
  • R 5 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl, - 1 - in which alkyl may be substituted by hydroxy or amino,
  • L 1 is (C 3 -C 7 ) -alkanediyl, (C 3 -C 7 ) -alkendiyl or a group of formula * -L 1A -VL 1B - **,
  • alkanediyl and alkenediyl may be mono- or disubstituted by fluorine
  • L 1A is (C r C 3 ) -alkanediyl
  • alkanediyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of methyl and ethyl,
  • L 1B is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • alkanediyl may be substituted once or twice with fluorine
  • V is O or NR 6 ,
  • R 6 is hydrogen, (C r C 3) alkyl or cyclopropyl
  • L 2 is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • Q is (Q 1 -QO-cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl, 5- or 6-membered heterocyclyl or phenyl,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl and phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C r C 3) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, amino, Methylamino, dimethylamino,
  • L 3 is (C r C 3 ) -alkanediyl, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of the formula --W-CR 9 R 10 - ", - W-CH 2 -CR 9 R 10 - * * or --CH 2 -W -CR 9 R 10 - **,
  • alkanediyl may be substituted once or twice with fluorine
  • the point of attachment to the ring Q means
  • W is O or NR 11 ,
  • R 1 ' is hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl or cyclopropyl
  • R 9 is hydrogen or fluorine
  • R 10 is hydrogen or fluorine
  • Z is a group of the formula
  • R 8 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 is (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl, 5- or 6-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl, - - wherein cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl may each be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, formyl, (Ci-C 4 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) Alkenyl, (C 2 -C 4 ) alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) cycloalkenyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C 4 ) -alkylthio, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbon
  • R 2 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl can each be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro,
  • R 1 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl can each be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, formyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl, ( C 2 -C 4) -alkynyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, (C 4 -C 6) - cycloalkenyl, (C r C 4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Ci-C 4) alkylthio , (C r C4) alkylcarbonyl, amino, mono- (C r C 4) alkylamino, di- (C r C 4) alkylamino, and (Ci-C4) alkylcarbonylamino,
  • R 2 is (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl, 5- or 6-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in each case be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, formyl, (C r C4) alkyl, (C 2 -C 4) - Alkenyl, (C 2 -C 4 ) -
  • R 3 is hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl
  • A is O or NH
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • L 1 is (C 3 -C 7 ) -alkanediyl, (C 3 -C 7 ) -alkendiyl or a group of formula * -L 1A -VL 1B - **,
  • L 1A is (C, -C 3 ) -alkanediyl
  • alkanediyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of methyl and ethyl,
  • L 1B is (C, -C 3 ) -alkanediyl
  • V is O or N-CH 3 ,
  • L 2 is a bond, methylene, ethane-1, 1-diyl or ethane-1, 2-diyl,
  • Q is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, piperidinyl or phenyl,
  • cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, piperidinyl and phenyl may each be substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl, ethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy,
  • L 3 is (QC 3 ) alkanediyl or a group of the formula "-W-CH 2 - ** or
  • the point of attachment to the ring Q means
  • W is O or NR 11 ,
  • R 11 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • R 1 is (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl and heteroaryl groups may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, formyl, (C r C4) alkyl, (C 2 -C 4) - Alkenyl, (C r C 4 ) alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, formyl, (Ci-C 4) alkyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (C r C 4 ) Alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 1 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, cyano, formyl, (C r C 4 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, (C] -C 4 ) alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 2 is (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl and heteroaryl each may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, formyl, (C r C4) alkyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (C r C 4) alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • A is O or NH
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • L 1 is (C 3 -C 7 ) -alkanediyl, (C 3 -C 7 ) -alkendiyl or a group of the formula
  • L 1A is (C, -C 3 ) -alkanediyl
  • L 1B is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • V is O or N-CH 3 ,
  • L 2 is a bond, methylene, ethane-1, 1-diyl or ethane-1, 2-diyl,
  • Q is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, pyrrolodinyl,
  • cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, pyrrolodinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl and phenyl may each be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl, ethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy,
  • L 3 is (C r C3) -alkanediyl or a group of formula "-W-CH 2 - ** 2 -CH 2 or-CH --W - ** is,
  • the point of attachment to the ring Q means
  • W is O or NR 11 ,
  • R 11 is hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl
  • Z is a group of the formula
  • R 1 is (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl, (Q-Co ⁇ cycloalkenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl and heteroaryl each may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, formyl, (C r C4) alkyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 2 is phenyl, - - where phenyl can be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, formyl, (Ci-C 4) alkyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (Ci- C 4 ) alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 1 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, formyl, (Ci-C 4) alkyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (C r C 4 ) Alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 2 is (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl and heteroaryl each may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, formyl, (C r C4) alkyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (C r C 4) alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • A is O or NH
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • L 1 is butan-1, 4-diyl or pentane-1, 5-diyl,
  • L 2 is a bond or methylene
  • Q is cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl
  • L 3 represents methylene, ethane-1, 2-diyl, propane-1,3-diyl or a group of the formula: -O-CH 2 -> or -O-CH 2 -CH 2 -**,
  • the point of attachment to the ring Q means
  • Z is a group of the formula
  • R 1 is cyclopent-1-en-1-yl, cyclohexene-1-en-1-yl, thienyl or pyridyl,
  • cyclopent-1-en-1-yl and cyclohexene-1-en-1-yl may each be easily substituted with fluorine
  • thienyl and pyridyl may each be substituted with one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl,
  • R 2 is phenyl, - - wherein phenyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy,
  • R 1 is phenyl
  • Chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and trifluoromethoxy may be substituted
  • R 2 is cyclopent-1-en-1-yl, cyclohexene-1-en-1-yl or pyridyl,
  • cyclopent-1-en-1-yl and cyclohexene-1-en-1-yl may each be substituted with one substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
  • pyridyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy,
  • R 3 is hydrogen
  • R 1 is cyclopent-1-en-1-yl, cyclohexene-1-en-1-yl, thienyl or pyridyl,
  • cyclopent-1-en-1-yl and cyclohexene-1-en-1-yl may each be easily substituted with fluorine
  • thienyl and pyridyl may each be substituted with one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and trifluoromethyl, - - and
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy,
  • R 1 is phenyl
  • phenyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and trifluoromethoxy,
  • R 2 is cyclopent-1-ene-1-yl, cyclohexene-1-ene-1-yl or pyridy 1,
  • cyclopent-1-en-1-yl and cyclohexene-1-en-1-yl may each be substituted with one substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
  • Ethyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy can be substituted.
  • L 2 is a bond or methylene, - -
  • Q is cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl
  • L 3 represents methylene, ethane-1, 2-diyl, propane-1,3-diyl or a group of the formula: -O-CH 2 -> or -O-CH 2 -CH 2 -**,
  • the point of attachment to the ring Q means
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • L 1 is (C 3 -C 7 ) -alkanediyl, (C 3 -C 7 ) -alkendiyl or a group of formula * -L 1A -VL 1B - **,
  • L 1A is (C, -C 3 ) -alkanediyl
  • alkanediyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of methyl and ethyl, L 1B is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl,
  • V is O or N-CH 3 .
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, in which Z is -COOH, which comprises reacting either
  • R 1A is (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl,
  • X 1 represents a leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine,
  • Z 1 is cyano or a group of the formula COOR 8A ,
  • R 8A represents (C r C4) alkyl
  • R is (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • R 11 is hydrogen or both radicals R 11 together form a -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 - bridge,
  • R is (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl,
  • R 1B is (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • R is 5- or 6-membered heteroaryl
  • R is 5- or 6-membered heteroaryl
  • X is a leaving group such as halogen or
  • Trifluoromethanesulfonyloxy in particular for bromine or
  • Inert solvents for process steps (HA) + (III) ⁇ (IV-A) and (HB) + (III) ⁇ (IV-B) are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, chlorobenzene or chlorotoluene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF ), Dimethylsulfoxide (DMSO), NN-dimethylpropyleneure
  • process steps (II-A) + (III) ⁇ (IV-A) and (H-B) + (III) ⁇ (IV-B) can also be carried out without a solvent.
  • Suitable bases for the process steps (H-A) + (IH) ⁇ (IV-A) and (H-B) + ( ⁇ i) ⁇ (IV-B) are customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or Potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN-diisopropylethylamine or pyridine.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • the reactions (II-A) + (IH) -> (FV-A) and (HB) + (III) ⁇ (IV-B) can also be carried out in a two-phase mixture consisting of an aqueous alkali metal hydroxide - Solution as a base and one of the above hydrocarbons or halogenated hydrocarbons as a further solvent, using a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide are performed.
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide are performed.
  • the bromination in the process steps (FV-A) - »(VA) or (FV-B) -> (VB) is preferably in a halohydrocarbon solvent, in particular in carbon tetrachloride, in a temperature range from +50 0 C to +100 0 C performed.
  • Suitable brominating agents are elemental bromine and in particular N-bromosuccinimide ( ⁇ BS), optionally with addition of ⁇ , ⁇ '-azobis (isobutyronitrile) (AFB ⁇ ) as initiator.
  • Inert solvents for process steps (VA) + (VI-A) ⁇ (VII-A), (VB) + (VI-B) -> (VII-B), (VE) + (VI-E) ⁇ (VII
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butyl
  • Petroleum fractions or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), pyridine, acetonitrile or also
  • VE As bases for the process steps (VA) + (VI-A) ⁇ (VII-A), (VB) + (VI-B) ⁇ (VII-B), (VE) + (VI-E) ⁇ (VII- C) and (VA) + (bis (pinacolato) -diboron) ⁇ (VE) are customary inorganic bases.
  • alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogencarbonate.
  • phosphate Preferably, sodium or potassium carbonate is used.
  • the reactions (VA) + (VI-A) ⁇ (VII-A), (VB) + (VI-B) ⁇ (VII-B), (VE) + (VI-E) ⁇ (VII-C) and (VA) + (bis (pinacolato) -diboron) -> (VE) are generally carried out in a temperature range from + 2O 0 C to +150 0 C, preferably at + 5O 0 C to + 100 0 C.
  • Inert solvents for process steps (VA) + (VI-C) ⁇ (VII-C) and (VB) + (VI-D) ⁇ (VII-D) are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, NN-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to toluene.
  • palladium (O) - or palladium (I ⁇ ) compounds especially bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (H) acetate, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride suitable [see also: V. Farina, V. Krishnamurthy, WY. Scott in: The Silent Reaction, 1998, J. Wiley and Sons, New York].
  • the reactions (VA) + (VI-C) ⁇ (VII-C) and (VB) + (VI-D) ⁇ (VU-O) are generally in a temperature range of +60 0 C to + 15O 0 C, preferably carried out at +100 0 C to +130 0 C.
  • the hydrolysis of the cyano or ester group Z 1 of the compounds (VII-A), (VII-B), (VII-C) or (VII-D) to give compounds of the formula (1-1) is carried out according to customary methods Methods by treating the esters or nitriles in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter, the initially formed salts are converted by treatment with acid in the free carboxylic acids. In the case of the tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable bases are the customary inorganic bases. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the Esterspaltung is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +100 0 C, forthcoming Trains t +0 at 0 C to +50 0 C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU). or N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • DMPU dimethylformamide
  • ⁇ MP N-methylpyrrolidone
  • sodium azide in the presence of ammonium chloride or trimethylsilyl azide is suitable as an azide reagent.
  • the latter reaction can advantageously be carried out in the presence of a catalyst.
  • Compounds such as di-n-butyltin oxide, trimethylaluminum or zinc bromide are particularly suitable for this purpose.
  • trimethylsilyl azide is used in combination with di-n-butyltin oxide.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from + 5O 0 C to + 15O 0 C, preferably at + 60 0 C to +110 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • phosgene or a phosgene equivalent such as NN'-carbonyldiimidazole.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether are suitable as inert solvents for the first step of this reaction sequence. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preferably, a mixture of methanol and tetrahydrofuran is used.
  • the second reaction step is preferably carried out in an ether, in particular in tetrahydrofuran.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range from 0 C to +70 0 C under atmospheric pressure.
  • X is a leaving group such as halogen, mesylate or tosylate,
  • n is the number 0 or 1
  • A, L 2 , Q, W, Z 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 9 , R 10 and m are each as defined above, - - transferred and then further implemented according to the method described above.
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under R 1 and R 2 , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above methods.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of Carbonamides, as well as introduction and removal of temporary protecting groups.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are chemically and metabolically stable, non-prostanoid activators of the LP receptor.
  • cardiovascular diseases such as stable and unstable angina pectoris, hypertension and heart failure, pulmonary hypertension, for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, transitori and for inhibiting restenosis such as thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), coronary angioplasties (PTCA) and bypass.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasties
  • PTCA coronary angioplasties
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension (PH) including its various forms.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension (PAH) and its sub-forms, such as idiopathic, familial and, for example, with portal hypertension, fibrotic diseases, HIV infection or improper Drug or toxin-associated pulmonary arterial hypertension.
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of other forms of pulmonary hypertension.
  • they can be used, for example, for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases and in left-sided heart valve diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness and pulmonary developmental disorders.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases, such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in connection with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis as well as pulmonary hypertension caused by external vascular compression (lymph node, tumor, fibrosing mediastinitis).
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of peripheral and cardiac vascular diseases, of peripheral occlusive diseases (PAOD, PVD) as well as of peripheral circulatory disorders.
  • PAOD peripheral occlusive diseases
  • PVD peripheral occlusive diseases
  • the compounds of the present invention may be useful in the treatment of arteriosclerosis, hepatitis, asthmatic diseases, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary edema, fibrosing lung diseases such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and ARDS, inflammatory vascular diseases such as scleroderma and lupus erythematosus, renal failure, arthritis and osteoporosis and for the prophylaxis and / or treatment of cancer, in particular of metastatic tumors.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • pulmonary edema fibrosing lung diseases such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and ARDS
  • inflammatory vascular diseases such as scleroderma and lupus erythematosus, renal failure, arthritis and osteoporosis and for the prophylaxis and / or treatment of cancer, in particular of metastatic tumors.
  • the compounds of the invention may also be used as an adjunct to the preservative medium of an organ transplant, such as e.g. in kidneys, lungs, heart or islet cells.
  • Another object of the present invention is the use of compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of angina pectoris, pulmonary hypertension, thromboembolic disorders and peripheral occlusive diseases.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase simulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451; - -
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
  • VPAC receptors such as by way of example and preferably the vasoactive intestinal polypeptide
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or prof ⁇ brinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor B-relaxer, mineralocorticoid receptor Antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid
  • the compounds according to the invention are used in combination with a kinase inhibitor, such as, for example and preferably, canertinib, - -
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / HIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / HIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptors B loose, mineralocorticoid receptor Tor antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as, by way of example and by way of preference, spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide.
  • the fat metabolism modifying agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT D3AT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating the application forms, which contain compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (non-coated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), in which Oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets non-coated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention
  • Oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emul
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, Preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 7O 0 C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (3 min hold).
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane).
  • the product is stirred for further purification in methanol, filtered off with suction and dried under high vacuum. 32 g of the target product are obtained (55.5% of theory).
  • Solution A 10.71 g (267.7 mmol) of 60% sodium hydride are dissolved in 150 ml of abs. THF was suspended and treated dropwise with cooling with 43.3 ml (276.7 mmol) .P.P-Dimethylphosphonoessigklare- tert-butyl ester. The mixture is stirred at RT, after about 30 min, a solution is formed.
  • aqueous phase is re-extracted with ethyl acetate.
  • organic phases wash with saturated sodium chloride solution, dry over magnesium sulfate and concentrate in vacuo.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). This gives 32.2 g (90.1% of theory) of the target product which contains small amounts of the cis isomer.
  • the reaction mixture is diluted with dichloromethane, washed with ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution, the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated on a rotary evaporator.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (dichloromethane then ethyl acetate). 155 mg (25% of theory) of the title compound are obtained.
  • reaction solution After cooling to room temperature, the reaction solution is washed successively rapidly with 250 ml of ice water, twice 250 ml of cold 20% sodium hydroxide solution, 250 ml of ice water, 250 ml of saturated sodium chloride solution, 1 N hydrochloric acid and 250 ml of ice water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 6.3 g (59% of theory) of the title compound are obtained.
  • the mixture is stirred 10 min at -1O 0 C, the reaction mixture was slowly warmed to RT and stirred for 2.5 h at this temperature.
  • the reaction mixture is added water, made acid to neutrality with 1 M and extracted with dichloromethane. the organic phase is dried over sodium sulfate The residue is chromatographed on silica gel with a gradient of cyclohexane and ethyl acetate 7/1 ⁇ 5/1, giving 4.3 g (53% of theory) of the target compound.
  • the reaction mixture is diluted with dichloromethane, washed with water and saturated sodium chloride solution, and the aqueous phase is extracted with dichloromethane.
  • the combined organic phases are over sodium sulfate - - Dried and concentrated on a rotary evaporator.
  • the residue is dried in vacuo and chromatographed on silica gel with an eluent of cyclohexane and ethyl acetate 10/1. 691 mg (60% of theory) of target compound are obtained.
  • the reaction mixture is washed three times with water and once with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel (gradient cyclohexane / dichloromethane 2: 1 to 1: 2). 9.3 g of target product are obtained (73.6% of theory).
  • reaction mixture is diluted with dichloromethane, washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. After drying in a high vacuum, 21 mg (33% of theory) of the title compound are obtained.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Furopyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Furopyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krank- heiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Prostazyklin (PGI2) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidon- säure darstellen. PGI2 ist das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels in Endothelzellen und hat potente gefäßerweiternde und anti-aggregatorische Eigenschaften. PGI2 ist der physiologische Gegenspieler von Thromboxan A2 (TxA2), einem starken Vasokonstriktor und Stimulator der Thrombozytenaggregation, und trägt somit zur Aufrechterhaltung der vaskulären Homeostase bei. Eine Reduktion der PGI2-Spiegel ist vermutlich mitverantwortlich für die Entstehung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
Nach Freisetzung der Arachidonsäure aus Phospholipiden über Phospholipasen A2 wird PGI2 durch Cyclooxygenasen und anschließend durch die PGI2-Synthase synthetisiert. PGI2 wird nicht gespeichert, sondern nach Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGI2 ist ein instabiles Molekül, welches schnell (Halbwertszeit ca. 3 Minuten) nicht-enzymatisch zu einem inaktiven Metaboliten, 6-Keto-Prostaglandin-Fl alpha, umgelagert wird [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
Die biologischen Effekte von PGI2 kommen durch die Bindung an einen membranständigen Rezeptor, den sogenannten Prostacyclin- oder IP-Rezeptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226], zustande. Der IP-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen IP-Rezeptor sind auch noch die Prostacyclin-Rezeptoren aus Ratte und Maus kloniert worden [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. In den Glattmuskelzellen führt die Aktivierung des IP- Rezeptors zur Stimulation der Adenylatzyklase, die die Bildung von cAMP aus ATP katalysiert. Die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration ist für die Prostacyclin-induzierte Vaso- dilatation sowie die Hemmung der Thrombozytenaggregation verantwortlich. Neben den vasoaktiven Eigenschaften wurden für PGI2 noch anti-proliferative [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91 ; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sei. 1995, 57: 1233-1240] und anti-arteriosklerotische Wirkungen beschrieben [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794]. Darüber hinaus wird die Metastasenbildung durch PGI2 gehemmt [Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64). Ob diese Effekte durch Stimulation der cAMP-Bildung oder - - durch eine IP-Rezeptor-vermittelte Aktivierung anderer Signaltransduktionswege in der jeweiligen Zielzelle [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21], wie z.B. der Phosphoinositidkaskade sowie von Kaliumkanälen, zustande kommen, ist unklar.
Obwohl die Wirkungen von PGI2 insgesamt therapeutisch von Nutzen sind, ist ein klinische Ver- wendung von PGI2 durch seine chemische und metabolische Instabilität stark eingeschränkt. Stabilere PGI2-Analoga wie z.B. Iloprost [Badesch, D.B. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] und Treprostinil [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] konnten zwar zur Verfügung gestellt werden, allerdings ist die Wirkdauer dieser Verbindungen nach wie vor sehr kurz. Auch können die Substanzen nur über komplizierte Applikationswege dem Patienten ver- abreicht werden, wie z.B. durch Dauerinfusion, subkutan oder über mehrmalige Inhalationen. Diese Applikationswege können zudem zu zusätzlichen Nebenwirkungen, wie z.B. Infektionen oder Schmerzen an der Injektionsstelle, führen. Die Verwendung des bisher einzigen für den Patienten oral verfügbaren PGI2-Derivates, Beraprost [Barst, RJ. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2003, 41 : 2119-2125], ist wiederum durch seine kurze Wirkdauer limitiert.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen sind im Vergleich zu PGI2 chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors, die die biologische Wirkung von PGI2 nachahmen und somit zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.
In DE 1 817 146, EP 1 018 514, EP 1 132 093, EP 1 724 268, WO 02/092603, WO 03/022852, WO 2005/092896, WO 2005/121149 und WO 2006/004658 werden verschiedene 4-Oxy-, 4-Thio- und/oder 4-Aminofuro[2,3-d]pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen beschrieben. In WO 03/018589 werden 4-Aminofuropyrimidine als Adenosinkinase- Inhibitoren zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen offenbart. WO 2007/079861 und WO 2007/079862 beanspruchen substituierte 5,6-Diphenylfüropyrimidine als IP-Rezeptor Agonisten zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
Die im Rahmen der vorliegenden Anmeldung beanspruchten Verbindungen zeichnen sich im Vergleich zu den Verbindungen aus dem Stand der Technik durch eine 5,6-disubstituierte Furo[2,3-d]- pyrimidin-Kernstruktur aus, die über die 4-Position in einem bestimmten räumlichen Abstand mit einer Carbonsäure- oder Carbonsäure-ähnlichen Funktionalität verknüpft ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - -
Figure imgf000004_0001
in welcher
A für O oder N-R4 steht,
wobei
R4 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl steht,
M für eine Gruppe der Formel
R° # — CH- LJ- ## oder # — L2 -f Q4- [_3— ##
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl steht,
worin Alkyl mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
L1 für (Ci-C7)-Alkandiyl, (C2-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-LIA-V-L1B-** steht,
worin Alkandiyl und Alkendiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können,
worin
die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, - -
L1A für (C,-C5)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (CrC4)-Alkyl und (C1-Q)-AIkOXy,
L1B für eine Bindung oder (CrC3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
V für O oder N-R6 steht,
worin
R6 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
L2 für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono- (Ci-C4)-Alkylamino und Di-(Ci-C4)-Alkylamino,
worin Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-
Alkylamino und Di-(Ci-C4)-Alkylamino substituiert sein kann,
und
L3 für (CrC4)-Alkandiyl oder (C2-C4)-Alkendiyl steht,
worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
worin eine Methylengruppe der Alkandiylgruppe gegen O oder N-R7 ausgetauscht sein kann, - - worin
R7 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und
R8 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
und entweder
R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)- Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkylthio, (Ci-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)- Alkylamino, Di-(Ct-C6)-Alkylamino und (Ci-C6)-Alkylcarbonylamino,
worin Alkyl und Alkoxy jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, (CrQ)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, Amino, Mono-(CrC4)-Alkylamino und Di-(Ci-C4)-Alkylamino substituiert sein können,
und
R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, - - wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)- Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-Ce)-Alkylthio, (Ci-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-
Alkylamino, Di-(Ci-C6)-Alkylamino und
Figure imgf000007_0001
worin Alkyl und Alkoxy jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, Amino, Mono-(C]-C4)-Alkylamino und Di-(CrC4)-Alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
oder
R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-
Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (Ci -C6)- Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, (Ci-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)- Alkylamino, Di-(Ci-C6)-Alkylamino und (Ci-C6)-Alkylcarbonylamino,
worin Alkyl und Alkoxy jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, (Ci-Q)-Alkylthio,
Amino, Mono-(Ci-C4)-Alkylamino und Di-(C]-C4)-Alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -Q-CF2-CF2-O- bilden, und
R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)- Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cj-C6)-Alkylthio, (Ci-Ce)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)- Alkylamino, Di-(Ci-C6)-Alkylamino und (CrC6)-Alkylcarbonylamino,
worin Alkyl und Alkoxy jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, (C]-C4)-Alkylthio, Amino, Mono-(Ci-C4)-Alkylamino und Di-(Ci-C4)-Alkylamino substituiert sein können,
und
R3 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nach- folgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. - -
AIs Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfϊndungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung bei den Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000009_0001
- - steht,
auch hydrolysierbare Ester-Derivate dieser Verbindungen. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbon- säuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (Ci-C4)-Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl- oder Ethylester (siehe auch entsprechende Definitionen des Restes R8).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1 -Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2- Ethylen, Ethan-l,l-diyl, 1,3-Propylen, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4- Butylen, Butan- 1,2-diyl, Butan- 1,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
Alkendiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Doppelbindungen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen-l,l-diyl, Ethen- 1,2-diyl, Propen- 1,1-diyl, Propen- 1,2-diyl, Propen- 1,3-diyl, But-l-en-l,4-diyl, But-l-en- 1,3-diyl, But-2-en-l,4-diyl und Buta-l,3-dien-l,4- diyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 - -
Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n- Propylthio, iso-Propylthio, n-Butylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer in 1 -Position angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso- Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl- N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Alkylcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, welche über eine Carbonylgruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkyl-Substituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, iso-Butylcarbonylamino und tert.-Butylcarbonylamino.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cycloalkenyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N- Oxid bilden kann. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige gesättigte Heterocyclylreste mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und O. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofiiranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydro- pyranyl, Morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und S, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugweise für Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder N-R4 steht,
wobei
R4 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
M für eine Gruppe der Formel
R5 # — CH- U— ## oder # — L2 L3— ##
Figure imgf000012_0001
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht, - 1 - worin Alkyl mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
L1 für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
worin Alkandiyl und Alkendiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können,
worin
* die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L1A für (CrC3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
L1B für (Ci-C3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
V für O oder N-R6 steht,
worin
R6 für Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
L2 für eine Bindung oder (Ci-C3)-Alkandiyl steht,
Q für (Qj-QO-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder Phenyl steht,
worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Phenyl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, (CrC3)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino,
Ethylamino und Diethylamino, - - und
L3 für (CrC3)-Alkandiyl, (C2-C3)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel --W-CR9R10-", .-W-CH2-CR9R10-** oder --CH2-W-CR9R10-** steht,
worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O oder N-R11 steht,
worin
R1 ' für Wasserstoff, (Ci-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht,
und
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
und entweder
R1 für (C4-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, - - wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)- Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C,-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-
Alkylamino, Di-(Ci-C4)-Alkylamino und (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino,
und
R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro,
Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)- Cycloalkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Q-C4)-Alkylthio, (CrC4)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(C]-C4)-Alkylamino, Di-(Ci-C4)-Alkylamino und (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
oder
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (C,-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)- Cycloalkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (CrC4)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(CrC4)-Alkylamino, Di-(CrC4)-Alkylamino und (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
und R2 für (C4-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-
Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkylthio, (CrC4)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(CrC4)- Alkylamino, Di-(CrC4)-Alkylamino und (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino,
und
R3 für Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
R5
# — CH- L1— ## oder # — L2 -£θ^" L3— ##
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
L1 für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
worin
* die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, - -
L1A für (C,-C3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
L1B für (C,-C3)-Alkandiyl steht,
und
V für O oder N-CH3 steht,
L2 für eine Bindung, Methylen, Ethan-l,l-diyl oder Ethan-l,2-diyl steht,
Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Piperidinyl oder Phenyl steht,
worin Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Piperidinyl und Phenyl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy,
und
L3 für (Q-C3)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel "-W-CH2-** oder
--W-CH2-CH2-- steht,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O oder N-R11 steht,
worin
R11 für Wasserstoff oder (C,-C3)-Alkyl steht,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
- - steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und entweder
R1 für (C4-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heteroaryl-Gruppen jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
oder
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C]-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und
R2 für (C4-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. - -
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
# — C fH- L1— ## oder # — L2 -£cH- L3— »
steht, wobei
U die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
UU die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
L1 für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel
*-L1A-V-L1B-** steht,
worin
* die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L1A für (C,-C3)-Alkandiyl steht,
L1B für (Ci-C3)-Alkandiyl steht,
und
V für O oder N-CH3 steht,
L2 für eine Bindung, Methylen, Ethan-1 , 1 -diyl oder Ethan-1 ,2-diyl steht,
Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Pyrrolodinyl,
Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder Phenyl steht,
worin Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Pyrrolodinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Phenyl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy,
und
L3 für (CrC3)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel "-W-CH2-** oder --W-CH2-CH2-** steht,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O oder N-R11 steht,
worin
R11 für Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und entweder
R1 für (C4-C6)-Cycloalkyl, (Q-Co^Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C,-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und
R2 für Phenyl steht, - - wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
oder
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und
R2 für (C4-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
R5
# — CH- L1— ## oder # — L2 -£θ^- L3— ##
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, - -
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
L1 für Butan- 1 ,4-diyl oder Pentan-1 ,5-diyl steht,
L2 für eine Bindung oder Methylen steht,
Q für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl steht,
und
L3 für Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-O-CH2-»» oder "-0-CH2-CH2-** steht,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und entweder
R1 für Cyclopent-1-en-l-yl, Cyclohexen-1-en-l-yl, Thienyl oder Pyridyl steht,
wobei Cyclopent-1-en-l-yl und Cy c lohexen- 1-en-l-yl jeweils einfach mit Fluor substituiert sein können,
und
wobei Thienyl und Pyridyl jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
und
R2 für Phenyl steht, - - wobei Phenyl mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
oder
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor,
Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R2 für Cyclopent-1-en-l-yl, Cyc lohexen- 1-en-l-yl oder Pyridyl steht,
wobei Cyclopent-1-en-l-yl und Cyclohexen-1-en-l-yl jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
und
wobei Pyridyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R3 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
entweder
R1 für Cyclopent-1-en-l-yl, Cyclohexen-1-en-l-yl, Thienyl oder Pyridyl steht,
wobei Cyclopent-1-en-l-yl und Cyclohexen-1-en-l-yl jeweils einfach mit Fluor substituiert sein können,
und
wobei Thienyl und Pyridyl jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können, - - und
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
oder
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R2 für Cyclopent- 1 -en- 1 -y 1, Cyclohexen- 1 -en- 1 -y 1 oder Pyridy 1 steht,
wobei Cyclopent- 1-en-l-yl und Cyclohexen- 1-en-l-yl jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
und
wobei Pyridyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl,
Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
M für eine Gruppe der Formel
# — L2 -(J)- L3- ## — ^
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L2 für eine Bindung oder Methylen steht, - -
Q für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl steht,
und
L3 für Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-O-CH2-»» oder --0-CH2-CH2-** steht,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
M für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000025_0001
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
L1 für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
worin
die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L1A für (C,-C3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl, L1B für (Ci-C3)-Alkandiyl steht,
und
V für O oder N-CH3 steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen der Formel (I), in welcher Z für -COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] Verbindungen der Formel (H-A)
Figure imgf000026_0001
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R1A für (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht,
wobei die genannten Cycloalkenyl-, Heteroaryl- und Phenyl-Gruppen im oben genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können,
und
X1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III)
HA'M'Zl ™ - - in welcher A und M jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
Z1 für Cyano oder eine Gruppe der Formel COOR8A steht,
wobei
R8A für (CrC4)-Alkyl steht,
zu Verbindungen der Formel (IV-A)
Figure imgf000027_0001
in welcher A, M, Z1, R1Λund R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu
Verbindungen der Formel (V-A)
Figure imgf000027_0002
in welcher A, M, Z , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bromiert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A)
Figure imgf000027_0003
in welcher - -
R für (C4-C7)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei die genannten Cycloalkenyl- und Heteroaryl-Gruppen im oben genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können,
und
R11 für Wasserstoff steht oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2- Brücke bilden,
zu Verbindungen der Formel (VII-A)
Figure imgf000028_0001
in welcher A, M, Z1, R1A, R2A und R3 den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben,
kuppelt
oder
[B] Verbindungen der Formel (II-B)
Figure imgf000028_0002
in welcher X1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
R für (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht,
wobei die genannten Cycloalkenyl-, Heteroaryl- und Phenyl-Gruppen im oben genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (IV-B)
Figure imgf000029_0001
in welcher A, M, Z1, R2Bund R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (V-B)
Figure imgf000029_0002
in welcher A, M, Z , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bromiert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-B)
Figure imgf000029_0003
in welcher R11 den oben angegebenen Bedeutungsumfang hat
und
R1B für (C4-C7)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei die genannten Cycloalkenyl- und Heteroaryl-Gruppen im oben genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können,
zu Verbindungen der Formel (VII-B)
Figure imgf000030_0001
in welcher A, M, Z1, RIB, R2B und R3 den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben,
kuppelt
oder
[C] Verbindungen der Formel (V-A) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators mit Verbindungen der Formel (VI-C)
Figure imgf000030_0002
in welcher
R für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heteroaryl im oben angegebenen Bedeutungsumfang substituiert sein kann,
zu Verbindungen der Formel (VII-C)
Figure imgf000030_0003
in welcher A, M, Z , R , R und R den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben,
kuppelt
oder - -
[D] Verbindungen der Formel (V-B) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-D)
Figure imgf000031_0001
in welcher
R für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heteroaryl im oben genannten Bedeutungsumfang substituiert sein kann,
zu Verbindungen der Formel (VII-D)
Figure imgf000031_0002
in welcher A, M, Z , R , R und R den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben,
kuppelt
oder
[E] Verbindungen der Formel (V-A) in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit 4,4,4',4',5,5,5',5'- Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxoborolan (Bis(pinakolato)-diboron) zu Verbindungen der Formel (V-E) - -
Figure imgf000032_0001
in welcher A, M, Z1, R1A und R3 den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben,
kuppelt,
und anschliessend mit Verbindungen der Formel (VI-E)
R2C— X2 (VI-E),
in welcher R >2C den oben angegebenen Bedeutungsumfang hat
und
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen oder
Trifluormethansulfonyloxy, insbesondere für Brom oder
Trifluormethansulfonyloxy steht,
in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators zu Verbindungen der Formel (VII-C) kuppelt,
und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formeln (VII-A), (VII-B), (VII-C) beziehungsweise (VII-D) dann durch Hydrolyse der Cyano- bzw. Ester-Gruppe Z1 in die Carbonsäuren der Formel (1-1)
Figure imgf000032_0002
in welcher A, M, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt. - -
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (H-A) + (III) → (IV-A) und (H-B) + (III) → (IV-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlor- ethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische aus diesen verwendet.
Gegebenenfalls können die Verfahrensschritte (II-A) + (III) → (IV-A) und (H-B) + (III) → (IV-B) jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Als Basen für die Verfahrensschritte (H-A) + (IH) → (IV-A) und (H-B) + (πi) → (IV-B) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natriumoder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithiumoder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin oder Pyridin.
Im Falle der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] sind auch Phosphazen-Basen (so genannte "Schwesinger-Basen") wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu zweckmäßig [vgl. z.B. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)].
Bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (III) = Ν] werden vorzugsweise tertiäre Amine, wie insbesondere NN-Diisopropylethylamin, als Base verwendet. Gegebenenfalls können diese Umsetzungen aber auch - bei Verwendung eines Überschusses der Aminkomponente (IH) - ohne Zusatz einer Hilfsbase erfolgen. Bei der Reaktion mit Alkoholderivaten [A in (HI) = O] sind Kalium- oder Cäsiumcarbonat oder die Phosphazen-Basen P2-t-Bu und P4-t-Bu bevorzugt.
Die Verfahrensschritte (π-A) + (Iü) → (IV-A) und (H-B) + (III) → (IV-B) können gegebenenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines Kronenethers durchgeführt werden.
In einer Verfahrensvariante können die Reaktionen (II-A) + (IH) -> (FV-A) und (H-B) + (III) → (IV-B) auch in einem Zwei-Phasen-Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Alkalihydroxid- Lösung als Base und einem der oben genannten Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe als weiterem Lösungsmittel, unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat oder Tetrabutylammoniumbromid durchgeführt werden.
Die Verfahrensschritte (H-A) + (111) → (IV-A) und (H-B) + (III) → (IV-B) erfolgen bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (III) = N] im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +5O0C bis +1500C. Bei der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (IH) = O] werden die Reaktionen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1200C, bevorzugt bei 00C bis +600C durchgeführt.
Die Bromierung in den Verfahrensschritten (FV-A) -» (V-A) bzw. (FV-B) -> (V-B) wird vorzugs- weise in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel, insbesondere in Tetrachlorkohlenstoff, in einem Temperaturbereich von +500C bis +1000C durchgeführt. Als Bromierungsmittel eignen sich elementares Brom sowie insbesondere N-Bromsuccinimid (ΝBS), gegebenenfalls unter Zusatz von α,α'-Azobis(isobutyronitril) (AFBΝ) als Initiator.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-A) → (VII-A), (V-B) + (VI-B) -> (VII-B), (V-E) + (VI-E) → (VII-C) und (V-A) + (Bis(pinakolato)-diboron) → (VI-E) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert-
Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder
Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch
Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Wasser.
Als Basen für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-A) → (VII-A), (V-B) + (VI-B) → (VII-B), (V-E) + (VI-E) → (VII-C) und (V-A) + (Bis(pinakolato)-diboron) → (V-E) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kalium- hydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogen- phosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.
Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-A) → (VH-A), (V-B) + (VI-B) → (VII-B), (V-E) + (VI-E) → (Vn-C) und (V-A) + (Bis(pinakolato)-diboron) → (V-E) ["Suzuki- Kupplung"] sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(H)-acetat, Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(O), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(H)-chlorid, Bis-(acetonitril)- - - palladium(ll)-chlorid und [l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-
Dichlormethan-Komplex geeignet [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
Die Reaktionen (V-A) + (VI-A) → (VII-A), (V-B) + (VI-B) → (VII-B), (V-E) + (VI-E) → (VII-C) und (V-A) + (Bis(pinakolato)-diboron) — > (V-E) werden im Allgemeinen in einem Temperatur- bereich von +2O0C bis +1500C, bevorzugt bei +5O0C bis +1000C durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel fiir die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-C) → (VII-C) und (V-B) + (VI-D) → (VII-D) sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Toluol.
Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-C) → (VII-C) und (V-B) + (VI-D) → (Vπ-D) ["Stille-Kupplung"] sind Palladium(O)- oder Palladium (IΙ)-Verbindungen, insbesondere Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(0), Palladium(H)-acetat, Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, geeignet [siehe auch:V. Farina, V. Krishnamurthy, WJ. Scott in: The Stille Reaction, 1998, J. Wiley and Sons, New York].
Die Reaktionen (V-A) + (VI-C) → (VII-C) und (V-B) + (VI-D) → (VU-O) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +600C bis +15O0C, bevorzugt bei +1000C bis +1300C durchgeführt.
Die Hydrolyse der Cyano- bzw. Ester-Gruppe Z1 der Verbindungen (VII-A), (VII-B), (VII-C) bzw. (VII-D) zu Verbindungen der Formel (1-1) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester bzw. Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydro- furan, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevor- zugt bei +00C bis +500C.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000036_0001
steht,
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VII-A), (VII-B), (VII-C) oder (VII-D), in welcher Z1 für Cyano steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkali-Azid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder mit Trimethylsilylazid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N.N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (ΝMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet. - -
AIs Azid-Reagenz ist insbesondere Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder Tri- methylsilylazid geeignet. Letztere Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Hierfür eignen sich insbesondere Verbindungen wie Di-n-butylzinnoxid, Trimethylaluminium oder Zinkbromid. Bevorzugt wird Trimethylsilylazid in Kombination mit Di- n-butylzinnoxid verwendet.
Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +5O0C bis +15O0C, bevorzugt bei +600C bis +1100C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000037_0001
steht,
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formeln (VII-A), (VII-B), (VII-C) oder (VII-D), in welcher Z1 für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl steht, zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000037_0002
in welcher A, M, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise NN'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugsweise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +700C unter Normaldruck. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L1 für eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht, worin LIA, LIB und V die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (DC)
Figure imgf000038_0001
in welcher A, L1A, V, R1, R2, R3 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (X)
X3— L1B— Z1 (X),
in welcher L1B und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, steht,
oder im Falle, dass L für -CH2CH2- steht, mit einer Verbindung der Formel (XI)
H2C ^Z1
(XI),
in welcher Z1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Verbindungen der Formel (VII-I )
Figure imgf000038_0002
in welcher A, L IA , T L IB , w V, D
Figure imgf000038_0003
Rl , R „2 , r R>3 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, - 3 - überfuhrt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.
Für die Verfahrensschritte (DC) + (X) bzw. (XI) — > (VII-I) finden die zuvor für die Umsetzungen (II-A) + (III) → (IV-A) und (H-B) + (III) → (IV-B) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L3 für eine Gruppe der Formel •-W-CR9R10-»» oder --W-CH2-CR9R10-** steht, worin W, R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (XII)
Figure imgf000039_0001
in welcher A, L2, Q, W, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XIII)
X-(CH2) - CR9R1^Z1 (xπi),
in welcher R9, R10, X3 und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
m für die Zahl 0 oder 1 steht,
oder im Falle, dass L3 für '-W-CH2CH2-** steht, mit einer Verbindung der Formel (XI)
in Verbindungen der Formel (VII-2)
Figure imgf000039_0002
in welcher A, L2, Q, W, Z1, R1, R2, R3, R9, R10 und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, - - überführt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.
Für die Verfahrensschritte (X) + (XIII) bzw. (XI) -> (VII-2) finden die zuvor für die Umsetzungen (II-A) + (πi) → (IV-A) und (II-B) + (III) → (IV-B) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R1 und R2 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall- katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die Verbindungen der Formeln (U-A), (Jl-B), (III), (VI-A), (VI-B), (VI-C), (VI-D) und (VI-E) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z.B. WO 03/018589; siehe auch Reaktionsschemata 1 und 2).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:
- -
Schema 1 Synthese von 6-substituierten Furopyrimidinen
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
- -
Schema 2 Synthese von 5-substituierten Furopyrimidinen
Figure imgf000042_0001
Alternativ (gem. Synthesis, 1990, 66-70 und Tetrahedron 1992, 3069-3080):
Figure imgf000042_0002
NBS
Figure imgf000042_0003
- -
Schema 3 Synthese von Bor- und Stannylvorstufen
Figure imgf000043_0001
Schema 4 Suzuki- und Stille-Kupplungen I
Figure imgf000043_0002
- -
Schema 5 Suzuki- und Stille-Kupplungen II
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Schema 6 Umgepolte Suzuki-Kupplungen
Figure imgf000044_0003
- -
Schema 7 Synthese spezieller Pyridyl-Derivate
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Schema 8 Synthese Cycloalkyl-substituierter Verbindungen
Figure imgf000045_0003
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des LP-Rezeptors.
Sie eignen sich damit insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise der stabilen und instabilen Angina pectoris, des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, der pulmonalen Hypertonie, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitori- schen und ischämischen Attacken sowie Subarachnoidalblutungen, und zur Verhinderung von Restenosen wie beispielsweise nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass. - -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie (PH) einschließlich ihrer verschiedenen Ausprägungen. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) und deren Unterformen, wie der idiopa- thischen, der familiär bedingten und der beispielsweise mit portaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen, HIV-Infektion oder unsachgemäßen Medikamentationen oder Toxinen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie verwendet werden. So können sie beispielsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventri- kulären Erkrankungen sowie bei linksseitigen Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhen- krankheit und pulmonalen Entwicklungsstörungen geeignet.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen, wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen Hypertonie verwendet werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Pro- phylaxe von peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von peripheren Verschlusskrankheiten (PAOD, PVD) sowie von peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Arteriosklerose, Hepatitis, asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), Lungenödem, fibrosierenden Lungenerkrankungen wie idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) und ARDS, entzündlichen vaskulären Erkrankungen wie Sklerodermie und Lupus erythematodes, von Nierenversagen, Arthritis und Osteoporose sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere von metastasierenden Tumoren, eingesetzt werden. - -
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zusatz zum Konservierungsmedium eines Organtransplantates, wie z.B. bei Nieren, Lungen, Herz oder Inselzellen, verwendet werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Simulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen; - -
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielsweise Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafin oder insbesondere die in WO 03/053930, WO 2004/
020410, WO 2004/020412, WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/080372, WO 2005/082863 und WO 2005/082864 beschriebenen Verbindungen;
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/ oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'- Dicyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder 1-Adamantan-l-yl- 3 - { 5 - [2-(2-ethoxy ethoxy )ethoxy] penty 1 } -harnstoff;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vor- zugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
• Agonisten von VPAC-Rezeptoren, wie beispielhaft und vorzugsweise das Vasoaktive Intestinale Polypeptid;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profϊbrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-B locker, Mineralocorticoid- Rezeptor- Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Canertinib, - -
Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxa- nib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, Lonidamin, Leflunomid, Fasudil oder Y-27632, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/HIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-B locker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha-1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA- 1049, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. - -
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise ASBT (= D3AT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die - - erfmdungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu appli- zierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, - - vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
- -
A. Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut
Ac Acetyl
Ac2O Essigsäureanhydrid
Boc tert.-Butoxycarbonyl
Bu Butyl
C Konzentration
DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid
DIEA Diisopropylethylamin ("Hünig-Base")
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
Fp. Schmelzpunkt
GC Gaschromatographie ges. gesättigt h Stunde(n)
HPLC Hochdruckflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl min Minute(n)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektrometrie
NBS N-Bromsuccinimid
NMR Kernresonanzspektrometrie - -
Pd/C Palladium auf Aktivkohle rac. racemisch
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
LC-MS-. HPLC- und GC-Methoden:
Methode 1 (HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1 100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Micromass Plattform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 - - min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A -> 4.5 min 5% A -» 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode: 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -» 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min;; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Aceto- nitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 9 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 7O0C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min → 3100C (3 min halten).
Methode IQ (LC-MS): - -
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, EIuent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A -» 4.5 min 5% A -» 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 11 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1 100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ^ 0.1 min 90% A -» 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -> 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 12 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1 100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0,5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0,5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A-* 3.0 min 10% A -» 4.0 min 10% A ^ 4.0 1 100% A (Fluss 2.5ml) -» 5.00 100% A. Ofen: 5O0C; Fluss: 2 mVmin; UV- Detektion: 210nm.
Methode 13 CHPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9.0 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 14 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD; 1,9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0,5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0,5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. - -
Beispiel IA
2-Amino-5-phenyl-3-furonitril
Figure imgf000059_0001
Zu einer Mischung von 60.0 g (301 mmol) Bromacetophenon und 25.89 g (391.86 mmol) Malon- säuredinitril in 130 ml DMF werden bei RT 68.6 ml (663 mmol) Diethylamin getropft (Kühlung erforderlich, um die Temperatur zu halten). Gegen Ende der Zugabe wird die Kühlung entfernt, die
Mischung 1 h bei RT gerührt und dann auf 385 ml Wasser gegeben. Es wird mit weiteren 125 ml
Wasser verdünnt und 20 min bei RT gerührt. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht zweimal mit je 125 ml Wasser, saugt trocken und wäscht mit Petrolether. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Es werden 33.3 g (50.1% d. Th.) der Zielverbindung als Kristalle erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.27 min
MS (DCI): m/z = 202 (M+NH,)*, 185 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.54 (s, IH), 4.89 (br. s, IH).
Beispiel 2A
6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000059_0002
Zu 884.9 ml (9.378 mol) Essigsäureanhydrid werden bei 00C 424.5 ml (1 1.25 mol) Ameisensäure getropft. Die Mischung wird 30 min bei O0C gerührt und dann 69.1 g (0.375 mol) 2-Amino-5- phenyl-3-furonitril zugesetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung erwärmt; bei ca. 800C setzt Gasentwicklung ein, die nach ca. 3 h aufhört. Man rührt insgesamt 24 h unter Rückfluss (Badtemperatur ca. 13O0C). Nach Abkühlen der Suspension auf RT wird mit 750 ml Diisopropyl- ether versetzt, auf O0C gekühlt und abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit Diisopropylether - - und trocknet im Hochvakuum. Erhalten werden 50.83 g (58.7% d. Th.) der Zielverbindung als Feststoff.
HPLC (Methode 1): R, = 3.92 min
MS: m/z = 213 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.68 (br. s, IH), 8.17 (s, IH), 7.88 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, IH).
Beispiel 3A
4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000060_0001
50 g (235.6 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrirnidin-4(3H)-on werden bei RT in 375 ml (4023 mmol) Phosphoroxychlorid suspendiert und die Mischung zum Sieden erhitzt (ΗCl-Entwicklung). Nach 1 h wird die dunkle Lösung auf RT abgekühlt und zu einer kräftig gerührten Mischung von 1.25 Liter Wasser und 2.25 Liter konz. Ammoniak-Lösung (25 Gew.-%) getropft (Erwärmung auf 55- 75°C, pH >9). Nach Ende der Zugabe wird auf RT abgekühlt und die Mischung dreimal mit je 1.6 Liter Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 47.3 g (87% d. Th.) der Zielverbindung.
HPLC (Methode 1): R, = 4.67 min
MS: m/z = 231 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 8.84 (s, IH), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, IH), 7.61-7.50 (m, 3H).
Beispiel 4A
6-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester - -
Figure imgf000061_0001
2.0 g (8.67 mmol) 4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 6.04 ml (34.7 mmol) DEEA in 5 ml DMF werden auf 1600C erhitzt. Man gibt 3.15 g (17.34 mmol) 6-Aminohexansäuremethylester- Hydrochlorid hinzu und rührt 4 h bei 1600C. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf Eis- wasser gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird mit Methanol versetzt. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Methanol nach und trocknet den Feststoff im Hochvakuum. Erhalten werden 1.85 g (57.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.38 min.; m/z = 340 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.24 (s, IH), 7.98 (br. s, IH), 7.79 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.43- 7.37 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H).
Beispiel 5A
6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester
Figure imgf000061_0002
1.75 g (5.15 mmol) 6-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester werden in 5.2 ml Tetrachlorkohlenstoff vorgelegt. Bei RT werden 1.054 g (5.92 mmol) N-Bromsuccinimid hinzugefügt und die Mischung anschließend ca. 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 4:1). Erhalten werden 0.89 g (41.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.64 min.; m/z = 420 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.33 (s, IH), 8.02 (d, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.04 (t, IH), 3.59 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.40-1.31 (m, 2H). - -
Beispiel 6A
6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000062_0001
HO g (597 mmol) 2-Amino-5-phenyl-3-furonitril werden in 355 ml (9 mol) Formamid suspendiert und 1.5 h lang erhitzt (Badtemperatur ca. 2100C). Die Mischung wird danach auf RT abgekühlt und in Wasser eingerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das noch feuchte Produkt wird in Dichlormethan verrührt, erneut abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 106 g (80% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 3.1 min.; m/z = 212 (M+H)+
HPLC (Methode 1): R, = 3.63 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.20 (s, IH), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 6H).
Beispiel 7 A
5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000062_0002
80 g (378.7 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 770 ml Tetrachlorkohlenstoff auf 600C erhitzt. 84.3 g (473.4 mmol) N-Bromsuccinimid werden hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert, der Filterkuchen nacheinander mit Dichlormethan und Acetonitril verrührt und erneut abfiltriert. Der Filterkuchen wird dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 86 g des Zielprodukts (78.2% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 290/292 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (s, IH), 8.03 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H). - -
Beispiel 8A
5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000063_0001
54 g (186 mmol) 5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 135 ml Chloroform vor- gelegt, mit 70 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (280 mmol) versetzt und auf Rückfluss erhitzt. Tropfenweise werden unter Gasentwicklung 50 ml (372 mmol) Isoamylnitrit zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird 3 h bei Rückfluss gerührt, bevor die abgekühlte Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Das Produkt wird zur weiteren Reinigung in Methanol verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 32 g des Zielprodukts (55.5% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.54 min.; m/z = 309/310 (M+H)+
HPLC (Methode 1): R, = 5.08 min.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.79 (s, IH), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H).
Beispiel 9A
6-{[6-Phenyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000063_0002
In einer Argon- Atmosphäre werden 455 mg (1.79 mmol) 4,4,4l,4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi- 1,3,2-dioxaborolan vorgelegt und nacheinander mit 600 mg (1.43 mmol) 6-[(5-Brom-6- phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)arnino]hexansäuremethylester, 422 mg (4.30 mmol) - -
Kaliumacetat, 5 ml DMSO und 70 mg (0.09 mmol) l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)-chlorid versetzt. Die Reaktion wird 7 h bei 900C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit DMSO verdünnt das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert (Gradient aus Wasser und Acetonitril). Man erhält 515 mg (29% d. Th.) Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.85 min; m/z = 466 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (s, IH), 7.89 (dd, 2H), 7.34 (t, IH), 7.55-7.45 (m, 3H), 3.61-3.50 (m, 5H: darin 3.58 (s, 3H)), 2.33 (t, 2H), 1.71-1.56 (m, 4H), 1.48-1.28 (m, 14H: darin 1.35 (s, 12H)).
Beispiel IQA
(2E, 67?)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-tert.-buty lester
Figure imgf000064_0001
Lösung A: 10.71 g (267.7 mmol) 60%-iges Natriumhydrid werden in 150 ml abs. THF suspendiert und tropfenweise unter Kühlung mit 43.3 ml (276.7 mmol) .P.P-Dimethylphosphonoessigsäure- tert.-butylester versetzt. Die Mischung wird bei RT gerührt, wobei nach ca. 30 min eine Lösung entsteht.
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 17.87 g (178.5 mmol) (R)-γ-Valerolacton [(5i?)-5- methyldihydrofuran-2(3H)-on] in 200 ml abs. TΗF werden 187.4 ml (187.4 mmol) einer 1 M Lösung von DIBAΗ in TΗF getropft. Die Lösung wird 1 h bei -78°C nachgerührt und dann die oben hergestellte Lösung A zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung langsam auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gibt die Reaktionsmischung zu 300 ml Essigsäureethylester und rührt mit 50 ml konzentrierter Kalium-Natrium-Tartratlösung aus. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Essigsäureethylester re-extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1) gereinigt. Erhalten werden 32.2 g (90.1% d. Th.) des Zielprodukts, welches geringe Mengen des cis-Isomeren enthält.
MS (DCI): m/z = 218 (M+NΗ,)+ - -
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.70 (dt, IH), 5.73 (d, IH), 4.44 (d, IH), 3.58 (m, IH), 2.28- 2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).
Beispiel IIA
(-)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000065_0001
32.2 g (160.8 mmol) (2£,6R)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-tert.-butylester werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 1.7 g 10% Palladium auf Kohle versetzt. Die Mischung wird bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) 2 h lang gerührt und dann über Celite abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 → 6: 1) 15.66 g des Zielprodukts (48.1% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 220 (M+NH,)+
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 3.85-3.75 (m, IH), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
[α]D 20 = -21°, c = 0.118, Chloroform.
Beispiel 12A
(6R)-6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000065_0002
10.0 g (32.30 mmol) 5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 10.8 g (53.30 mmol) (-)-6- Hydroxyheptansäure-tert.-butylester werden in 20 ml DMF vorgelegt, mit 2.1 g (53.30 mmol) 60%igen Natriumhydrid bei 00C versetzt, auf RT erwärmt und 45 min bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat - - getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel mit einem Gradienten aus Cyclohexan und Essigsäureethylester (20/1 → 10/1). Erhalten werden 6.8 g Zielprodukt (44% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): R, = 4.87 min; m/z = 475 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.60 (s, IH), 8.06 (d, 2H), 7.64-7.50 (m, 3H), 5.48 (m, IH), 2.18 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.61-1.28 (m, 16H: darin 1.33 (s, 9H)).
[α]D 20 = -56°, c = 0.450, Chloroform.
Beispiel 13A
5-Ethyl-2-(tributylstannyl)pyridin
Figure imgf000066_0001
2250 mg (12 mmol) 2-Brom-5-ethylpyridin [hergestellt analog zu J. Org.Chem. , 2003, 2028 und Chem. Commun. , 2000, 951] und 4330 mg (13.3 mmol) Tributylzinnchlorid werden in 20 ml THF gelöst und bei O0C wird 8.3 ml (13.3 mmol) 1.6 N n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Es wird 2.5 h bei 00C gerührt und 12 h bei RT. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Dichlormethan, wäscht mit Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, engt am Rotationsverdampfer ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Dichlormethan anschließend Essigsäureethylester) chromatographiert. Man erhält 155 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.81 min; m/z = 397 (M+H)+.
IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (d, IH), 7.46 (dd, IH), 7.35 (d, IH), 2.56 (q, 2H), 1.52 (t, 6H), 1.29 (m, 6H), 1.21-1.01 (m 6H), 0.87 (t, 9H), 0.83 (t, 3H).
Beispiel 14A
l-[(Z)-2-Chlor-2-nitrovinyl]-4-methoxybenzol - -
Figure imgf000067_0001
Analog einer Literaturvorschrift [D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70] wird eine Mischung von
10.0 g (73.5 mmol) 4-Methoxybenzaldehyd, 9.0 ml (13.5 g, 96.2 mmol) Bromnitromethan, 53.9 g
(661.0 mmol) Dirnethylammoniumchlorid und 0.6 g (11.0 mmol) Kaliumfluorid in 150 ml Xylol am Wasserabscheider bei 16O0C für 15 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 25 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel:
Cyclohexan/Dichlormethan 1 :1) chromatographiert. Es werden 9.6 g (59% d. Th.) der Zielverbin- düng erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.52 min.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.60 (s, IH), 8.03 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
Beispiel 15A
5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3 H)-on
Figure imgf000067_0002
Analog Literaturvorschrift [D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080] wird eine Suspension von 10.1 g (47.4 mmol) l-[(Z)-2-Chlor-2-nitrovinyl]-4-methoxybenzol und 5.8 g (52.2 mmol) 4,6- Dihydroxypyrimidin in 200 ml Ethanol zehn Minuten bei 850C gerührt. Anschließend werden 15.6 ml (15.9 g, 104.3 mmol) l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en langsam zugegeben. Es wird 15 h bei dieser Temperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol 95:5) chromatographiert. Der erhaltene Feststoff wird in Acetonitril verrührt und filtriert. Es werden 2.3 g (20% d. Th.) des Zielprodukts erhalten. - -
LC-MS (Methode 3): R, = 1.57 min.; m/z = 290 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.66 (s, NH), 8.15 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.92 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.79 (s, 3H).
Beispiel 16A
4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000068_0001
Eine Suspension von 10.0 g (41.3 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 250 ml Toluol wird mit 14.5 ml (13.6 g, 90.8 mmol) N,N-Diethylanilin versetzt und auf 1000C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 4.2 ml (7.0 g, 45.4 mmol) Phosphorylchlorid zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 15 h bei 1000C gerührt. Danach werden weitere 1.2 ml (2.0 g, 13 mmol) Phosphorylchlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch erneut für 22 h bei 1000C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung nacheinander schnell mit 250 ml Eiswasser, zweimal je 250 ml kalter 20%-iger Natronlauge, erneut 250 ml Eiswasser, 250 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung, 1 N Salzsäure sowie 250 ml Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden 6.3 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.28 min.; m/z = 261 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.86 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.52 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).
Beispiel 17A
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester - -
Figure imgf000069_0001
7.1 g (27.2 mol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin werden in 250 ml Acetonitril gelöst und mit 5.9 g (32.7 mmol) 6-Aminohexansäuremethylester-Hydrochlorid sowie 9.4 g (68.1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert. Der Rückstand wird dreimal in je 50 ml Wasser verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 4.1 g (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.47 min.; m/z = 370 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.31 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.79 (t, IH), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 2H).
Beispiel 18A
6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000069_0002
4.1 g (1 1.1 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethyl- ester werden bei Raumtemperatur in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 2.2 g (12.2 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Mischung wird drei Stunden unter Rückfluss gerührt, dann nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es werden 4.8 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
LC-MS (Methode 8): R, = 2.65 min.; m/z = 448 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.29 (s, IH), 7.41 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.61 (t, IH), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 2H).
Beispiel 19A
(6R)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000070_0001
In einer Argon-Atmosphäre werden 5.0 g (18.90 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3- d]pyrimidin und 5.4 g (26.58 mmol) (-)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester in 20 ml THF gelöst und anschließend 23.7 ml (23.73 mmol) 1 M Nm-tert-Butyl-N,N',N"- tris[tris(dimethylamino)phosphoranyliden]phosphorimidic-triamid-Lösung in Hexan bei -100C zugetropft. Man rührt 10 min bei -1O0C, erwärmt die Reaktionsmischung langsam auf RT und rührt 2.5 h bei dieser Temperatur. Der Reaktionsmischung wird Wasser zugegeben, mit 1 M Salzsäure neutral gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gradienten aus Cyclohexan und Essigsäureethylester 7/1 → 5/1 chromatographiert. Es werden 4.3 g (53% d. Th.) Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R4 = 4.38 min; m/z = 427 (M+H)+.
IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, IH), 8.25 (s, IH), 7.68 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.45 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.13 (t, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.32 (m, 14H).
[α]D 20 = -41°, c = 0.575, Chloroform.
Beispiel 2OA
(6R)-6-{[6-Bromo-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester - -
Figure imgf000071_0001
In einer Argon-Atmosphäre werden 2.1 g (4.92 mmol) (6R)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3- d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester in 40 ml Acetonitril gelöst, mit 1.0 g (5.42 mmol) N-Bromsucchinimid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand über Kieselgel mit einem Eluenten aus Cyclohexan und Essigsäureethylester 10/1 vorgereinigt. Die eingeengten Produktfraktionen werden nochmals über Kieselgel (Biotage®-Kartusche) chromatographiert (Gradient Cyclohexan und Essigsäureethylester 20/1 — » 15/1 → 10/1). Es werden 1.0 g (43% d. Th.) Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 4.66 min; m/z = 505 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.57 (s, IH), 7.52 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.35 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.31-1.12 (m, 5H: darin 1.25 (d, 3H)).
[α]D 20 = -45°, c = 0.515, Chloroform.
Beispiel 21A
(4-Ethylcyclohex-l -en-1 -yl)-trifluormethansulfonat
Figure imgf000071_0002
Die Verbindung wird hergestellt gem. Literaturvorschrift Synthesis, 1980, 283-284.
GC-MS (Methode 9): R, = 3.17 min; m/z = 258 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.85 (m, IH), 2.44-2.21 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.50- 1.23 (m, 4H), 0.88 (t, 3H). - -
Die folgenden Trifluormethansulfonate werden auf analoge Weise hergestellt:
Figure imgf000072_0002
Beispiel 24A
2-(4-Ethylcyclohex-l-en-l-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan
Figure imgf000072_0001
In einer Argon-Atmosphäre werden 1 180 mg (4.57 mmol) (4-Ethylcyclohex-l-en-l-yl)-trifluor- methansulfonat, 1276 g (5.03 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaboroIan, 947 mg (6.85 mmol) Kaliumcarbonat, 72 mg (0.27 mmol) Triphenylphosphin und 96 mg (0.14 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)chlorid in 3 ml Dioxan vorgelegt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 800C gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat - - getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet und über Kieselgel mit einem Eluenten aus Cyclohexan und Essigsäureethylester 10/1 chromatographiert. Es werden 691 mg (60% d. Th.) Zielverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 9): R, = 4.78 min; m/z = 236 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.42 (m, IH), 2.21-2.05 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, IH), 1.72- 1.58 (m, 2H), 1.42-1.12 (m, 16H: darin 1.25 (t, 2H) und 1.18 (s, 12H)).
Die folgenden Boronsäureester werden auf analoge Weise hergestellt:
Figure imgf000073_0002
Beispiel 27A
3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester
Figure imgf000073_0001
50 g (359.4 mmol) 3-Nitrophenol und 175.67 g (539 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 1.0 Liter Aceton vorgelegt und mit 71.5 g (467.3 mmol) Bromessigsäuremethylester versetzt. Die Mischung - - wird 1 h bei 500C gerührt und nach dem Abkühlen auf 7.5 Liter Wasser gegossen. Die Suspension wird 30 min gerührt, dann abgesaugt und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen. Man trocknet den Feststoff im Trockenschrank bei 500C und 100 mbar. Erhalten werden 64.3 g (84.7% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 229 (M+NΗL,)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (dd, IH), 7.43 (t, IH), 7.48 (t, IH), 7.28 (dd, IH), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Beispiel 28A
3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester
Figure imgf000074_0001
Zu 13 g (61.6 mmol) 3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester in 150 ml Methanol werden unter Argon 1.3 g Palladium auf Aktivkohle (10%) gegeben. Die Mischung wird 18 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Der Katalysator wird über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Trocknen im Hochvakuum 10.7 g (95.9% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 199 (M+NH,)+, 182 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.10-7.02 (m, IH), 6.35-6.23 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br. s, 2H).
Beispiel 29A
{3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]phenoxy}essigsäuremethylester
Figure imgf000074_0002
- -
657 mg (2.12 mmol) 5-Brom-4-chlor-6-phenyIfuro[2,3-d]pyrimidin, 500 mg (2.76 mmol) 3- Aminophenoxy-essigsäuremethylester und 0.70 ml (4.25 mmol) Diisopropylethylamin werden in der Mikrowelle bei 1800C für 30 min erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohprodukt isoliert man durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan / Ethylacetat 6:1) 261 mg der Titelverbindung (27.1 % d. Th.).
LC-MS (Methode 7): R, = 2.82 min; m/z = 454 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (s, IH), 8.52 (s, IH), 8.08 (d, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.23 (m, IH), 4.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
Beispiel 3OA
l-[(Z)-2-Chlor-2-nitroethenyl]-4-ethylbenzol
Figure imgf000075_0001
Zu einer Lösung von 115.67 g (743.95 mmol) Bromnitromethan in 2.78 Liter Xylol werden 5.89 g (101.45 mmol) Kaliumfluorid, 468.78 g (5.748 mol) Dimethylammoniumchlorid und 92.6 g
(676.32 mmol) 4-Ethylbenzaldehyd gegeben. Die Mischung wird 7 h unter Wasserabscheidung bei
Rückfluss kräftig gerührt. Nach Abkühlen werden 4.0 Liter Wasser zugesetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel
(Cyclohexan/ Dichlormethan 1 :1) aufgereinigt. Man erhält 108 g (75.5% d. Th.) der
Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.60 (s, IH), 7.94 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
Beispiel 31A
5-(4-Ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on - -
Figure imgf000076_0001
Eine Mischung aus 7.50 g (35.44 mmol) l-[(Z)-2-Chlor-2-nitroethenyl]-4-ethylbenzol und 4.97 g
(44.30 mmol) 4,6-Dihydroxypyrimidin in 130 ml Isopropanol wird auf Rückfluss erhitzt. Nach 10 min werden 13.22 ml (88.59 mmol) l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undecan-7-en (DBU) hinzugetropft und die resultierende Reaktionsmischung wird 4 h unter Rückfluss gerührt, bevor nach Abkühlen im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser aufgenommen. Man trennt die Phasen und wäscht die organische Phase mit Wasser, gesättigter wässriger
Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :2) gereinigt. Erhalten werden 2.8 g (32.9% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): R, = 4.14 min.
MS (DCI): m/z = 241 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.68 (s, IH), 8.19 (s, IH), 8.17 (d, IH), 7.88 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
Beispiel 32A
4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000076_0002
2.70 g (11.24 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden mit 13.5 ml Sulfolan und 2.1 ml (22.48 mmol) Phosphoroxychlorid vermischt und auf 1200C erhitzt. Nach 1 h wird die Mischung abgekühlt und unter kräftigem Rühren auf ein Gemisch aus 30 g Eis und 20 ml konz. - -
Ammoniak-Lösung getropft. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1) gereinigt. Man erhält 2.30 g (79.1% d. Th.) der Titel Verbindung.
HPLC (Methode 13): R. = 4.91 min.
MS (DCI): m/z = 259 (M+H) +.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.89 (s, IH), 8.43 (s, IH), 7.51 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
Beispiel 33A
(+)-(2S)-2-Methyl-3-(trityloxy)propansäuremethylester
Figure imgf000077_0001
10.33 g (87.5 mmol) (+)-Methyl L-ß-hydroxyisobutyrat werden in 10 ml Dichlormethan und 14.2 ml (174.9 mmol) Pyridin vorgelegt, auf 00C gekühlt, mit 1.07 g (8.7 mmol) DMAP und unter Eiskühlung mit 30.5 g (109 mmol) Triphenylmethylchlorid, gelöst in Dichlormethan, versetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung 5 h gerührt, bevor nach Verdünnen mit Dichlormethan nacheinander mit Wasser, IN Salzsäure, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle werden in Methanol verrührt und nach Abfiltrieren im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 25.36 g Zielprodukt (41.4 % d. Th.).
MS (DCI): m/z = 378 (M+NH,)+
[α]D 20 = +6.4°, c = 0.555, CHCl3.
Beispiel 34A
(+)-(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propan-l-ol - -
Figure imgf000078_0001
23 g (63.8 mmol) (+)-(2S)-2-Methyl-3-(trityloxy)propansäuremethylesterwerden in 100 ml abs. THF gelöst, auf -200C abgekühlt und tropfenweise mit 31.9 ml (1 mol/1, 31.9 mmol) Lithiurnaluminumhydridlösung in THF versetzt. Nach Ende der Zugabe wird 10 min bei -1O0C gerührt, bevor mit Dichlormethan verdünnt und vorsichtig bei ca. O0C mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt wird. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) an Silicagel gereinigt. Erhalten werden 11.16 g der Zielverbindung (52.6% d. Th.).
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.40-7.25 (m, 15H), 4.39 (t, IH), 3.43-3.38 (m, IH), 3.32- 3.28 (m, IH), 3.02 (dd, IH), 2.82 (dd, IH), 1.84 (m, IH), 0.88 (d, 3H).
[α]D 20 = +25.1°, c = 0.575, CHCl3.
Beispiel 35A
(-)-{[(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäureethylester
Figure imgf000078_0002
Zu einer Suspension aus 5.0 g (15.0 mmol) (+)-(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propan-l-ol und 0.332 g (0.75 mmol, Rh2OAc4) Rhodium(IT)acetat Dimer in 25 ml trockenem Dichlormethan werden unter kräftigem Rühren bei 00C 3.4 ml (33.1 mmol) Diazoessigsaeureethylester zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird noch 5 min bei O0C gerührt, dann auf RT erwärmt und weitere 2.5 h bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Cylohexan/Ethylacetat 20:1) gereinigt. Erhalten werden 5.18 g der Zielverbindung (79.7% d. Th.). - -
MS (DCI): m/z = 436 (M+NH,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.40-7.25 (m, 15H), 4.10 (qu, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.48 (dd, IH), 3.38 (dd, IH), 2.98 (dd, IH), 2.40 (dd, IH), 1.98 (m, IH), 1.18 (t, 3 H), 0.90 (d, 3H).
[α]D 20 = -0.9°, c = 0.47, CHCl3.
Beispiel 36A
(-)-{[(2S)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester
/\ ^\ /\ /0\ ^CH3
HO J ^ O ]f^ ^^
CH3 O
2.75 g (6.58 mmol) (-)-{[(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäureethylester werden in 25 ml Ethanol gelöst, mit 300 mg 10% Pd/C versetzt und bei RT 3 h unter Wasserstoff- Atmosphäre (Normaldruck) gerührt. Man filtriert über Celite, und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Filtration an Silicagel (Gradient Cylohexan/Ethylacetat von 7:1 bis 4:1) gereinigt. Erhalten werden 1.05 g der Zielverbindung (90.6% d. Th.).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.40 (t, IH), 4.12 (qu, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.41 (dd, IH), 3.38- 3.32 (m, IH), 3.30-3.23 (m, 2H), 1.78 (m, IH), 1.20 (t, 3H), 0.85 (d, 3H).
[α]D 20 = -11.9°, c = 0.45, Chloroform.
Beispiel 37A
{[(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000079_0001
9.40 g (22.28 mmol) (+)-(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propan-l-ol werden in 28 ml Dichlormethan gelöst und mit 625 mg (1.41 mmol) Rhodiumdiacetat-Dimer versetzt. Die Suspension wird auf O0C gekühlt und unter kräftigem Rühren tropfenweise mit 6.5 ml (42.42 mmol) Diazoessigsäure-tert.- butylester versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Kühlung entfernt und die Mischung auf RT erwärmt, 2 h bei RT gerührt, bevor mit Dichlormethan verdünnt wird. Die Reaktionsmischung wird dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Gradient Cyclohexan/Dichlormethan 2:1 bis 1 :2). Erhalten werden 9.3 g Zielprodukt (73.6% d. Th.).
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.40-7.24 (m, 15H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (m, IH) 3.35 (m, IH), 2.98 (m, IH), 2.89 (m, IH), 1.97 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 0.90 (d, 3H).
Beispiel 38A
(-)-{[(2S)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000080_0001
1.00 g (2.24 mmol) {[(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml Ethanol gelöst und mit 238.3 mg Palladium auf Kohle (10% Pd/C) versetzt. Die Suspension wird unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) bei RT über Nacht kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur abfiltriert und das erhaltene Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Gradient Cyclohexan/ Ethylacetat 10:1 bis 1 :1). Erhalten werden 350 mg Zielprodukt (76.5% d. Th.).
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.39 (t, IH), 3.93 (s, 2H), 3.41-3.22 (m, 4H), 1.78 (m, IH), 1.43 (s, 9H), 0.84 (d, 3H).
[α]D 20 = -13.0°, c = 0.495, CHCl3.
Beispiel 39A
3-[(lS)-2-Benzyloxy-l-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester
Figure imgf000080_0002
Eine Mischung aus 20 g (120.3 mmol) (+)-(S)-l-Benzyloxy-2-propanol und 123 g (962 mmol) tert.-Butylacrylat wird auf 00C gekühlt und in mehreren Portionen mit 962 mg (60%ig, 24 mmol) Natriumhydrid versetzt. Die Mischung wird 10 min bei 00C gerührt, bevor vorsichtig mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt wird. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, - - trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum, dann im Hochvakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat 30:1) gereinigt. Erhalten werden 18.4 g der Zielverbindung (51.9% d. Th.).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38-7.25 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.61-3.58 (m, IH), 3.40 (dd, IH), 3.32 (dd, IH), 2.39 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.05 (d, 3H).
Beispiel 4OA
(+)-3-[( 1 S)-2-Hydroxy-l -methylethoxy]propansäure-tert.-butylester
Figure imgf000081_0001
18.1 g (61.5 mmol) {[(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäureethylester werden in 100 ml Ethanol gelöst, mit 1.96 g 10% Pd/C versetzt und bei RT 2 h unter Wasserstoff-Atmosphäre
(Normaldruck) gerührt. Man filtriert über Celite und engt das Filtrat im Vakuum ein. Erhalten werden 13.8 g der Zielverbindung als Rohprodukt, das nicht weiter gereinigt wird (ca. 92% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 222 (M+NR,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.50 (t, IH), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, ca. 2H), 3.27- 3.21 (m, IH), 2.39 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).
[α]D 20 = +15.0°, c = 0.490, Chloroform.
Beispiel 41A
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}- essigsäureethylester
Figure imgf000081_0002
Zu einer auf 0°C gekühlten Mischung aus 1000 mg (3.84 mmol) 4-Chlor-5-(4- methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin und 946 mg (5.37 mmol) (-)-{[(2S)-3-Hydroxy-2- - - methylpropyl]oxy}essigsäureethylester in 5.0 ml DMF werden 168 mg Natriumhydrid in vier Portionen gegeben. Die Mischung wird 1 h bei 00C und über Nacht bei RT gerührt, bevor die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben wird. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat und vereinigt die organischen Phasen. Es wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silicagel vorgereinigt (Gradient Cyclohexan/ Ethylacetat 10: 1 bis 3:1). Die weitere Aufreinigung erfolgt durch präparative RP-HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser). Man erhält 248 mg (16.1 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 14): R, = 1.33 min.; m/z = 401 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.59 (s, IH), 8.26 (s, IH), 7.78 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.51 (dd, IH), 4.41 (dd, IH), 4.11-4.04 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.21 (m, IH), 1.16 (t, 3H), 0.96 (d, 3H).
[α]D 20 = -7.7°, c = 0.485, Chloroform.
Nach analoger Vorgehensweise werden folgende Beispiele erhalten:
Beispiel 42A
(+)-3-[(l S)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylethoxy]propansäure- tert.-butylester
Figure imgf000082_0001
Man erhält ausgehend von 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin und 3-[(lS)-2- Hydroxy-l-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester 530 mg (32.2% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.80 min.; m/z = 429 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.60 (s, IH), 8.28 (s, IH), 7.72 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.53- 4.41 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.15 (d, 3H). - -
[α]D 20 _ = +15.0°, c = 0.490, Chloroform.
Beispiel 43A
(-)-(6R)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000083_0001
Man erhält ausgehend von 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin und (6R)-6- hydroxyheptansäure-tert.-butylester 363 mg (44.2% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.93 min.; m/z = 425 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, IH), 8.29 (s, IH), 7.67 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.47 (m, IH), 2.67 (q, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, darin s, zusammen 14H), 1.25 (t, 3H).
[α]D 20 = -47.6°, c = 0.550, Chloroform.
Beispiel 44A
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäure- tert.-butylester
Figure imgf000083_0002
Man erhält ausgehend von 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin und (-)-{[(2S)-3- Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester 454 mg (55.1% d. Th.) der Titelverbindung. - -
LC-MS (Methode 7): R, = 3.12 min.; m/z = 427 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.60 (s, IH), 8.30 (s, IH), 7.65 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.49 (dd, IH), 4.41 (dd, IH), 3.91 (s, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.20 (m, IH), 1.39 (s, 9H), 1.21 (t, 3H), 0.95 (d, 3H).
[α]D 20 = -4.0°, c = 0.480, Chloroform.
Beispiel 45A
(+)-3-[(lS)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylethoxy]propansäure- tert.-butylester
Figure imgf000084_0001
Man erhält ausgehend von 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin und 3-[(l S)-2-Hydroxy- l-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester 158 mg (19.2% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.08 min.; m/z = 427 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, IH), 8.31 (s, IH), 7.70 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.51 (dd, IH), 4.43 (dd, IH), 3.82 (m, IH), 3.69-3.54 (m, 2H), 2.64 (q, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 3H).
[α]D 20 = +14.2°, c = 0.445, Chloroform.
Beispiel 46A
(+)-3-{(l S)-2-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]-l-methylethoxy}propansäure- tert.-butylester
Figure imgf000084_0002
- -
Man erhält ausgehend von 5-Brom-4-chloro-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 3-[(l S)-2-Hydroxy- l-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester 911 mg (59.1 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.75 min.; m/z = 477 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.62 (s, IH), 8.07 (d, 2H), 7.64-7.53 (m, 3H), 4.58 (dd, IH), 4.48 (dd, IH), 3.92-3.88 (m, IH), 3.80-3.72 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 (d, 3H).
[α]D 20 = +9.0°, c = 0.485, Chloroform.
Beispiel 47A
(-)-{(2R)-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]-2-methylpropyl}oxy)- essigsäureethylester
Figure imgf000085_0001
Eine Mischung aus 1000 mg (3.23 mmol) 5-Brom-4-chloro-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 797 mg (4.52 mmol) (-)-{[(2S)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester in 6 ml DMF und 6 ml THF wird auf -10° gekühlt und tropfenweise mit 3.55 ml (3.55 mmol) einer 1N-Lösung Phosphazen Base in Hexan versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung 1 h bei -1O0C gerührt, bevor auf Wasser gegeben wird. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen und wäscht die vereinigten organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silicagel gereinigt (Gradient Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 bis 5:1). Die weitere Aufreinigung erfolgt durch präparative RP-HPLC (Gradient AcetonitrilAVasser). Man erhält 225 mg (15.5 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 14): R, = 1.54 min.; m/z = 449/451 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.62 (s, IH), 8.09 (d, 2H), 7.63-7.53 (m, 3H), 4.55 (dd, IH), 4.45 (dd, IH), 4.15-4.06 (m, 4H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.30 (m, IH), 1.18 (t, 3H), 1.11 (d, 3H).
[α]D 20 = -6.7°, c = 0.50, Chloroform. - -
Beispiel 48A
3-[(lS)-2-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylethoxy]- propansäure-tert.-butylester
Figure imgf000086_0001
Zu einer Mischung aus 418 mg (0.93 mmol) (+)-3-[(lS)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-' d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester in 2.0 ml Acetonitril werden 182.8 mg (1.03 mmol) N-Bromsuccinimid gegeben. Nach ca. 20 min Rühren bei RT wird die Mischung durch präparative RP-HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser) getrennt. Man erhält 418 mg (88.3% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 14): R, = 1.57 min.; m/z = 507/509 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.44-4.33 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, IH), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).
[OC]D 20 = +18.4°, c = 0.50, Chloroform.
Die folgenden Beispiele werden durch Bromierung entsprechender Ausgangsverbindungen mit N-Bromsuccinimid auf analoge Art und Weise erhalten:
Figure imgf000086_0002
- -
(m,
Figure imgf000087_0001
- -
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
6-{[5-(5-Methylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000088_0001
150 mg (0.32 mmol) 6-{[6-Phenyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)furo[2,3-d]- pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden unter Argon in 600 μl DMSO gelöst, mit 11 mg (0.02 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 67 mg (0.48 mmol) Kaliumcarbonat, 60 μl 10 Vol-% Methanol und 61 mg (0.36 mmol) 2-Brom-5-methylpyridin versetzt. Es wird 3 h bei 8O0C gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit DMSO und reinigt das Rohprodukt über präparative RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril). Man erhält 41mg (29% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.88 min.; m/z = 431 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =.9.28 (t, IH), 8.61 (s, IH), 8.29 (s, IH), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.28 (d, Ih), 3.57 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 1.67-1.54 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H).
Beispiel 2
6-{[5-(5-Formylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000088_0002
- -
150 mg (0.32 mmol) 6-{[6-Phenyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)furo[2,3-d]- pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden unter Argon in 0.6 ml DMSO gelöst, mit 1 1 mg (0.02 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 67 mg (0.48 mmol) Kaliumcarbonat, 60 μl 10 Vol% Methanol und 66 mg (0.36 mmol) 6-Brompyridin-3-carbaldehyd versetzt. Es wird 3 h bei 800C gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit DMSO und isoliert aus dem Rohprodukt durch präparative RP-HPLC (Gradient aus Wasser und Acetonitril) 70 mg der Titelverbindung (49% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.45 min; m/z = 445 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.12 (s, IH), 9.28 (d, IH), 9.06 (t, IH), 8.33 (s,lH), 8.17 (dd, IH), 7.63 (dd, 2H), 7.57 (s, IH), 7.53 (t, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.69-1.55 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 2H).
Beispiel 3
6-{[6-Phenyl-5-(5-vinylpyridin-2-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000089_0001
63 mg (0.14 mmol) 6-{[5-(5-Formylpyridm-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexan- säuremethylester werden unter Argon in 0.2 ml Dichlormethan gelöst, mit 61 mg (0.17 mmol) Methyl(triphenyl)phosphoniumbromid und 27 mg (0.18 mmol) l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en versetzt. Es wird 4 h bei RT gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Dichlormethan, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt am Rotationsverdampfer ein. Nach Trocknern im Hochvakuum erhält man 21 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.96 min; m/z = 443 (M+H)+.
IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.26 (t, IH), 8.82 (d, IH), 8.30 (s, IH), 7.94 (dd, IH), 7.61 (q, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.34 (d, IH), 6.82 (q, IH), 6.04 (d, IH), 5.48 (d, IH), 3.56 (s, 3H)5 3,52 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.37 (m, 2H). - -
Beispiel 4
6-{[5-(5-Ehylpyridin-2-yl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000090_0001
0.5 mg 10%ig Palladium auf Kohle werden unter Argon vorgelegt und mit 19 mg (0.04 mmol) 6- {[6-Phenyl-5-(5-vinylpyridin-2-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester, in 0.3 ml Ethanol gelöst, versetzt. Es wird 4.5 h in einer Wasserstoff-Atmosphäre bei Normaldruck und RT gerührt. Die Reaktion wird über Celite filtriert. Man wäscht mit Ethanol nach, engt das Filtrat am Rotationsverdampfer ein und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man erhält 6 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.02 min; m/z = 445 (M+H)+.
Beispiel 5
(6R)-6-{[5-(5-Ethylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.- butylester
Figure imgf000090_0002
100 mg (0.21 mmol) (6R)-6-[(5-bromo-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.- butylester werden in 5 ml Toluol unter Argon gelöst, mit 100 mg (0.25 mmol) 5-Ethyl-2- (tributylstannyl)pyridin und 12 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 12 h bei Rückfluss gerührt, bevor man das Reaktionsgemisch über Celite filtriet. Man wäscht das Filtrat mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und engt am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird über die präparative RP-HPLC gereingt (Gradient: Wasser/ Acetonitril). Man erhält 23 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung. - -
LC-MS (Methode 7): R, = 3.38 min; m/z = 502 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (s, IH), 8.53 (d, IH), 7.77 (dd, IH), 7.57 (m, 3H), 7.4 (m, 3H), 5.24 (q, IH), 2.72 (q, 2H), 2.08 (q, 2H), 1.54-1.04 (m, 21H).
Beispiel 6
(6R)-6-[(5-Cyclopent-l-en-l-yl-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000091_0001
500 mg (1.05 mmol) (6R)-6-[(5-Bromo-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.- butylester werden unter Argon in 10 ml THF gelöst und mit 5.3 ml 2 M (10.52 mmol) Natriumcarbonat-Lösung, 73 mg (0.11 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 265 mg (2.37 mmol) Cyclopenten-1-yl-boronsäure versetzt. Es wird über 12 h bei Rückfluss gerührt. Man filtriert die Reaktionsmischung über Celite und engt das Filtrat ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan / Essigsäureethylester 5:1). Man erhält 548 mg der Titelverbindung (58% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R, = 5.12 min; m/z = 463 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.54 (s, IH), 7.76 (d, 2H), 7.5 (t, 2H), 7.44 (q, IH), 5.94 (t, IH), 5.4 (q, IH), 2.63 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (q, 2H), 1.5 ( m, 2H), 1.34 (m, 16H).
[α]D 20 = -50°, c = 0.340 Chloroform.
Beispiel 7
(6R)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-pyridin-2-ylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.- butylester - -
Figure imgf000092_0001
165 mg (0.33 mmol) (6R)-6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptan- säure-tert.-butylester werden in Toluol unter Argon gelöst, mit 150 mg (0.40 mmol) 2-Tri-n- butylstannylpyridin und 19 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h zum Rückfluss erhitzt. Das Rohprodukt wird direkt mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Gradient: Wasser/ Acetonitril). Man erhält 160 mg der Titelverbindung (97% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R. = 4.38 min; m/z = 504 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.61 (s, IH), 8.57 (d, IH), 7.83 (t, IH), 7.57 (d, IH), 7.42 (d, 2H), 7.37 (q, IH), 6.97 (d, 2H), 5.3 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.1 (t, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.15 (m, 2H).
[α]D 20 = -69°, c = 0.455, Chloroform.
Beispiel 8
(6R)-6-[(5-Cyclopent-l-en-l-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000092_0002
hi einer Argon- Atmosphäre werden 210 mg (0.42 mmol) (6R)-6-{[6-Bromo-5-(4-methoxyphenyl)- furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester in 4 ml THF vorgelegt und nacheinander mit 2.1 ml (4.16 mmol) 2 M wässriger Natriumcarbonat- Lösung, 29 mg (0.04 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 104 mg (0.94 mmol) Cyclopent-l-en-1- ylboronsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1.5 h unter Rückfluß gerührt. Man filtriert den - -
Katalysator über Celite ab, wäscht den Filterrückstand mit THF nach und konzentriert das zusammengeführte Filtrat im Vakuum auf. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Gradient: Wasser/ Acetonitril). Es werden 131 mg (64% d. Th.) Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R. = 5.17 min; m/z = 493 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.49 (s, IH), 7.33 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.35 (m, IH), 5.21 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.52-1.29 (m, 13H: darin: 1.36 (s, 9H)), 1.22-0.98 (m, 5H: darin 1.18 (d, 3H)).
[α]D 20 = -48°, c = 0.590, Chloroform.
Beispiel 9
(6R)-6-{[6-Cyclopentyl-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.- butylester
Figure imgf000093_0001
59 mg (0.12 mmol) (6R)-6-[(5-Cyclopent-l-en-l-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptan- säure-tert.-butylester werden in 10 ml Ethanol vorgelegt, mit 6 mg 10%ig Palladium auf Kohle versetzt und über Nacht in einer Wasserstoff-Atmosphäre bei Normaldruck und RT gerührt. Man filtriert den Katalysator über Celite ab, wäscht den Filterrückstand mit Ethanol nach, konzentriert das Filtrat im Vakuum auf. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Gradient: Wasser/ Acetonitril). Es werden 20 mg Zielverbindung erhalten (32% d. Th.).
LC-MS (Methode 10): R, = 5.14 min; m/z = 495 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.42 (s, IH), 7.35 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.35 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 3.25 (m, IH), 2.12 (t, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.35- 1.18 (m, 5H: darin 1.28 (d, 3H)).
[α]D 20 = -35°, c = 0.490, Chloroform. - -
Beispiel 10
(6R)-6-[(5-Cyclohex-l-en-l-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000094_0001
In einer Argon-Atmosphäre werden 268 mg (0.53 mmol) (6R)-6-{[6-Bromo-5-(4-methoxyphenyl)- furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester in 1.5 ml DMSO gelöst und nacheinander mit 0.5 ml (1.05 mmol) 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung, 22 mg (0.03 mmol)
Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 166 mg (0.80 mmol) 2-Cyclohex-l-en-l-yl-
4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei 800C gerührt.
Man verdünnt die Reaktionslösung mit DMSO und isoliert aus dem Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) 193 mg Zielverbindung (72% d. Th.).
LC-MS (Methode 10): R, = 5.23 min; m/z = 507 (M+H)+.
IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.35 (m, IH), 5.21 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 4H: darin 2.09 (t, 2H)), 1.55 (m, 2H), 1.50-1.30 (m 13H: darin 1.35 (s, 9H)), 1.18 (d, 3H), 1.15-0.99 (m, 2H).
[α]D 20 = -55°, c = 0.545, Chloroform.
Beispiel 11
(6R)-6-{[5-(4-Ethylcyclohex-l-en-l-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.- butylester
Figure imgf000094_0002
- -
In einer Argon-Atmosphäre werden 250 mg (0.53 mmol) (6R)-6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3- d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butylester in 2 ml DMSO vorgelegt und nacheinander mit 0.5 ml (1.05 mmol) 2 M wässriger Natriumcarbonat- Lösung, 37 mg (0.05 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 186 mg (0.79 mmol) 2-(4-Ethylcyclohex-l-en-l- yl)-4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 8O0C gerührt. Man filtriert den Katalysator über Celite ab, wäscht den Filterrückstand mit Dichlormethan, wäscht das Filtrat mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung und konzentriert die organische Phase im Vakuum auf. Der Rückstand wird über die präparative RP- HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) gereinigt. Es werden 82 mg (31% d. Th.) Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.99 min; m/z = 505 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.52 (s, IH), 7.81 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.41 (t, IH), 5.78 (m, IH), 5.40 (m, IH), 2.45-2.20 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, IH), 1.85-1.26 (m, 23H: darin 1.35 (s, 9H)), 0.96 (t, 3H).
[α]D 20 = -63°, c = 0.355, Chloroform.
Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 12
(6R)-6-{[5-(4-Methylcyclohex-l-en-l-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure- tert.-butylester
Figure imgf000095_0001
LC-MS (Methode 7): R, = 3.79 min; m/z = 491 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.53 (s, IH), 7.82 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.41 (t, IH), 5.78 (m, IH), 5.40 (m, IH), 2.44-2.13 (m, 5H), 1.91-1.64 (m, 5H), 1.57-1.28 (m, 17H: darin 1.34 (s, 9H)), 1.04 (d, 3H).
[α]D 20 = -62°, c = 0.185, Chloroform. Beispiel 13
(6R)-6-{[5-(4-Methoxycyclohex-l-en-l-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure- tert.-butylester
Figure imgf000096_0001
LC-MS (Methode 7): R, = 3.57 min.; m/z = 507 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.53 (s, IH), 7.82 (d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.42 (t, IH), 5.68 (m, IH), 5.40 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.36 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.23-1.95 (m, 3H), 1.82 (m, IH), 1.71 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.57-1.28 (m, 16H: darin 1.32 (s, 9H)).
[α]D 20 = -50°, c = 0.205, Chloroform.
Beispiel 14
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-pyridin-3-ylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000096_0002
Eine Mischung aus 100 mg (0.24 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrirnidin- 4-yl]amino}hexansäuremethylester und 8 mg (0.01 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladiurn(II)chlorid wird in 5 ml DMSO mit 0.23 ml einer 2M wässrigen Natriumcarbonatlösung und 34 mg (0.28 mmol) Pyridin-3-boronsäure versetzt und 16 Stunden bei 8O0C gerührt. Nach Filtrieren über Kieselgur wird das Filtrat an präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser / Acetonitril) isoliert. Es werden 50 mg (49% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten. - -
LC-MS (Methode 2): R, = 2.38 min.; m/z = 447 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.56 (d, IH), 8.49 (dd, IH), 8.35 (s, IH), 7.81 (dd, IH), 7.46 (d, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.15 (d, 2H), 5.23 (t, IH), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 2.27 (t, 2H), 1.51-1.38 (m, 4H), 1.19-1.13 (m, 2H).
Beispiel 15
6-{[6-(2-Fluorpyridin-3-yl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000097_0001
Eine Mischung aus 150 mg (0.24 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)fiiro[2,3-d]pyrimidin- 4-yl]amino}hexansäuremethylester und 19 mg (0.02 mmol)
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wird in 3.5 ml Toluol und 0.8 ml Ethanol mit 0.34 ml einer 2M wässrigen Natriumcarbonatlösung und 118 mg (0.84 mmol) (2-Fluorpyridin-3- yl)boronsäure versetzt und 16 Stunden bei 7O0C gerührt. Nach Filtrieren über Kieselgur wird das
Filtrat an präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser / Acetonitril) isoliert. Es werden 7 mg (4% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 3): R4 = 2.39 min.; m/z = 465 (M+H)+
Beispiel 16
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-thienyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester - -
Figure imgf000098_0001
Eine Mischung aus 224 mg (0.50 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl]amino}hexansäuremethylester und 18 mg (0.03 mmol) [l,l '-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen]-palladium(II)-chlorid wird in 2.5 ml Ethylenglycoldimethylether mit 0.50 ml einer 2M wässrigen Kaliumcarbonatlösung und 80 mg (0.63 mmol) Thiophen-2-boronsäure versetzt und 16 Stunden bei 900C gerührt. Nach Filtrieren über Kieselgur wird das Filtrat an präparativer RP- HPLC (Gradient: Wasser / Acetonitril) isoliert. Es werden 148 mg (66% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.93 min.; m/z = 452 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.30 (s, IH), 7.54 (d, IH), 7.47 (d, 2H), 7.22 (d, IH), 7.15 (d, 2H), 7.07 (dd, IH), 5.18 (t, IH), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (q, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.51-1.37 (m, 4H), 1.19-1.11 (m, 2H).
Allgemeine Vorschrift A: Hydrolyse von Methyl- oder Ethylestern zu entsprechenden Carbonsäure-Derivaten
Zu einer Lösung eines Methyl- oder Ethylesters in THF oder THF/Methanol (1 :1) (Konzentration ca. 0.05 bis 0.5 mol/1) werden bei RT 1.5 bis 10 eq. Natriumhydroxid als 1 N wässrige Lösung gegeben. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 0.5-18 h bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert oder schwach angesäuert. Falls dabei ein Feststoff ausfällt, kann das Produkt durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Hochvakuum isoliert werden. Alter- nativ wird die Zielverbindung direkt aus dem Rohprodukt, gegebenenfalls nach extraktiver Aufarbeitung mit Dichlormethan, durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent: Wasser / Aceto- nitril-Gradient).
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A hergestellt: - -
Figure imgf000099_0001
Allgemeine Vorschrift B: Spaltung von tert-Butylestern zu entsprechenden Carbonsäure-Derivaten
Zu einer Lösung des ter/.-Butylesters in Dichlormethan (Konzentration 0.1 bis 1.0 mol/1; zusätzlich optional ein Tropfen Wasser) wird bei 00C bis RT tropfenweise TFA hinzugefügt, bis ein Verhältnis Dichlormethan/TFA von ca. 2:1 bis 1 :1 erreicht ist. Die Mischung wird 1-18 h bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Alternativ wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt kann falls erforderlich durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril / Wasser-Gradient) werden.
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift B hergestellt: δ
δ δ
Figure imgf000100_0001
- -
Beispiel 22
(όR^ό-KS-Cyclopent-l-en-l-yl-ό-phenylfuroß^-djpyrimidin^-yOoxylheptansäure
Figure imgf000101_0001
42 mg (0.09 mmol) (6R)-6-[(5-Cyclopent-l-en-l-yl-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptan- säure-tert.-butylester werden in 130 μl Dichlormethan gelöst, mit 66 μl Trifluoressigsäure versetzt und 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, anschließend mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mittels präparativer RP-
HPLC gereinigt (Gradient: Wasser/ Acetonitril). Es werden 3 mg Titelverbindung isoliert (7% d. Th.).
LC-MS (Methode 10): R, = 4.24 min; m/z = 437 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.97 (br. s, IH), 8.49 (s, IH), 7.32 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.34 (m, IH), 5.21 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.10 (t, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.56-1.29 (m, 4H), 1.22-0.98 (m, 5H: darin 1.18 (d, 3H)).
Beispiel 23
(6R)-6-{[6-Cyclopentyl-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
Figure imgf000101_0002
15 mg (0.03 mmol) (6R)-6-{[6-Cyclopentyl-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- heptansäure-tert.-butylester werden in 92 μl Dichlormethan gelöst, mit 23 μl Trifluoressigsäure versetzt und 30 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, - - anschließend mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und mittels päparativer RP-HPLC mit getrennt (Gradient: Wasser/ Acetonitril). Es werden 9 mg (67% d. Th.) Titelverbindung isoliert.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.46 min.; m/z = 439 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.43 (s, IH), 7.35 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.34 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.25 (m, IH), 2.72 (t, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 6H), 1.39-1.18 (m, 5H: darin 1.29 (d, 3H)).
Beispiel 24
(6R)-6-[(5-Cyclohex-l-en-l-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure
Figure imgf000102_0001
50 mg (0.10 mmol) (6R)-6-[(5-Cyclohex-l-en-l-yl-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptan- säure-tert.-butylester werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 76 μl Trifluoressigsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1.5 h bei RT gerührt. Man konzentriert die Reaktionslösung im Vakuum auf, löst den Rückstand in DMSO und reinigt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril). Es werden 12 mg Zielverbindung isoliert (27% d. Th.).
LC-MS (Methode 11): R, = 2.71 min; m/z = 451 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.98 (br. s, IH), 8.48 (s, IH), 7.43 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.36 (m, IH), 5.21 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.10 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.49- 1.32 (m, 4H), 1.22-0.99 (m, 5H: darin 1.18 (d, 3H)).
[α]D 20 = -54°, c = 0.510, Chloroform.
Beispiel 25
(6R)-6-{[5-(4-Ethylcyclohex-l-en-l-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure - -
Figure imgf000103_0001
100 mg (0.20 mmol) (6R)-6-{[5-(4-Ethylcyclohex-l-en-l-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- oxy}heptansäure-tert.-butylester werden in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 0.3 ml Trifluoressigsäure versetzt und 5 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, anschließend mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhält 76 mg (85% d. Th.) Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.39 min; m/z = 449 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.00 (br. s, IH), 8.53 (s, IH), 7.82 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.42 (t, IH), 5.78 (m, IH), 5.39 (m, IH), 2.43-2.13 (m, 5H), 1.96-1.87 (m, IH), 1.85-1.28 (m, 14H), 0.95 (t, 3H).
[α]D 20 = -42°, c = 0.540, Chloroform.
Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen erhalten:
Beispiel 26
(6R)-6-{[5-(4-Methylcyclohex-l-en-l-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
Figure imgf000103_0002
LC-MS (Methode 7): R, = 3.30 min; m/z = 435 (M+H)+. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.97 (br. s, IH), 8.53 (s, IH), 7.82 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.41 (t, IH), 5.78 (m, IH), 5.39 (m, IH), 2.44-2.13 (m, 5H), 1.91-1.64 (m, 5H), 1.58-1.27 (m, 8H), 1.05 (d, 3H).
[αK 20υ _ = -38°, c = 0.130, Chloroform.
Beispiel 27
(όRVό-lfS^-Methoxycyclohex-l-en-l-yO-ό-phenylfuroP^^pyrimidin^-yljoxyJheptansäure
Figure imgf000104_0001
LC-MS (Methode 6): R, = 2.33 min; m/z = 451 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.53 (s, IH), 7.83 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.42 (t, IH), 5.70 (m, IH), 5.39 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.36 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.82 (m, IH), 1.71 (m, 2H), 1.62-1.30 (m, 8H).
[α]D 20 = -89°, c = 0.075, Chloroform.
Beispiel 28
(6R)-6-{[5-(4-Ethylcyclohexyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
Figure imgf000104_0002
In einer Argon-Atmosphäre werden katalytische Mengen 10%ig Palladium auf Kohle in 5 ml Essigsäure vorgelegt und 70 mg (0.16 mmol) (6R)-6-{[5-(4-Ethylcyclohex-l-en-l-yl)-6-phenyl- furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure, gelöst in 5 ml Essigsäure, zugegeben. Die - -
Reaktionsmischung wird über Nacht in einer Wasserstoff-Atmosphäre bei Normaldruck und RT gerührt. Man filtriert den Katalysator über Celite ab, wäscht den Filterrückstand mit Essigsäureethylester nach, schüttelt das zusammengeführte Filtrat zweimal mit Wasser und zweimal gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aus. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP- HPLC gereinigt (Gradient: Wasser/ Acetonitril). Man erhält 13 mg Titelverbindung (9% d. Th.).
LC-MS (Methode 11): R, = 3.02 min; m/z = 449 (M+H)+.
Beispiel 29
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-pyridin-3-ylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Figure imgf000105_0001
Eine Lösung von 21 mg (0.05 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-pyridin-3-ylfuro[2,3- d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester in 0.8 ml Dioxan wird mit 0.2 ml IN wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 0.2 ml IN wässrige Salzsäure und 3 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 14 mg (68% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 3): R4 = 1.81 min.; m/z = 433 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.25 (br s, IH), 8.56 (d, IH), 8.49 (dd, IH), 8.35 (s, IH), 7.81 (dd, IH), 7.46 (d, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.15 (d, 2H), 5.22 (t, NH), 3.85 (s, 3H), 3.40 (q, 2H), 2.16 (t, 2H), 1.48-1.38 (m, 4H), 1.20-1.12 (m, 2H).
Beispiel 30
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-pyridin-2-ylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure - -
Figure imgf000106_0001
Eine Mischung aus 224 mg (0.50 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl]amino}hexansäuremethylester und 29 mg (0.03 mmol)
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wird in 3 ml Ethylenglycoldimethylether mit 140 mg Kaliumhydroxid und 307 mg (2.50 mmol) Pyridin-2-boronsäure (M. D. Sindkhedkar et al. Tetrahedron 2001, 57, 2991-2996) versetzt und 16 Stunden bei 900C gerührt. Nach Filtrieren über Kieselgur wird das Filtrat an präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser / Acetonitril) isoliert. Es werden 10 mg (4% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.89 min.; m/z = 433 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.41 (d, IH), 8.27 (s, IH), 8.45 (dd, IH), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.01 (dd, IH), 6.92 (d, 2H), 4.82-4.78 (m, NH), 3.78 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.40-1.07 (m, 4H).
Beispiel 31
6-{[6-(2-Fluoφyridin-3-yl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Figure imgf000106_0002
Eine Lösung von 7 mg (0.05 mmol) 6-{[6-(2-Fluorpyridin-3-yl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3- d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester in 0.2 ml Dioxan wird mit 0.05 ml IN wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 0.05 ml IN wässrige Salzsäure, 2 ml Wasser und 3 ml Dichlormethan zugegeben. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 7 mg (97% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.18 min.; m/z = 451 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.22 (br s, IH), 8.37 (s, IH), 8.29 (dd, IH), 7.43 (dd, IH), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.24 (dd, IH), 7.07 (d, 2H), 5.49 (t, NH), 3.81 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.49-1.44 (m, 4H), 1.30-1.18 (m, 2H).
Beispiel 32
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-thienyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Figure imgf000107_0001
Eine Lösung von 50 mg (0.05 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-thienyl)furo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl]amino}hexansäuremethylester in 0.6 ml Dioxan wird mit 0.33 ml IN wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 0.33 ml IN wässrige Salzsäure, 2 ml Wasser und 6 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, mit Diethylether nachgewaschen, filtriert und eingeengt. Es werden 32 mg (66% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.29 min.; m/z = 438 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.20 (br s, IH), 8.30 (s, IH), 7.52 (d, IH), 7.46 (d, 2H), 7.21 (d, IH), 7.15 (d, 2H), 7.06 (dd, IH), 5.18 (t, NH), 3.82 (s, 3H), 3.31 (q, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.28-1.15 (m, 2H). - -
Beispiel 33
(3-{[5-(4-Ethylcyclohex-l-en-l-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy)-essigsäure
Figure imgf000108_0001
230.8 mg (0.508 mmol) {3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4yl)amino]phenoxy}- essigsäuremethylester werden in 1.9 ml DMSO vorgelegt und nacheinander unter Argon- Atmosphäre mit 0.5 ml (1.0 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung, 35.7 mg (0.05 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 180 mg (0762 mmol) 2-(4-Ethylcyclohex-l-en-l- yl)-4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan versetzt. Die Mischung wird auf 800C erhitzt und 2 h kräftig gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit wenig DMSO verdünnt und direkt durch präparative RP-HPLC (Gradient aus Acetonitril und Wasser) aufgetrennt. Erhalten werden 112.8 mg (47.3% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 12): R, = 2.93 min; m/z = 470 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.50 (s, IH), 7.29 (d, 2H), 7.74 (s, IH), 7.58-7.51 (m, IH), 7.48-7.42 (m, IH), 2.79 (s, IH), 7.24 (t, IH), 7.12 (dd, IH), 6.56 (dd, IH), 6.29 (s, IH), 4.11 (s, 2H), 2.42-2.32 (m, IH), 2.28-2.19 (m, IH), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, IH), 1.50-1.39 (m, 3H), 0.99 (t, 3H).
Aus dem oben beschriebenen Reaktionsansatz wird auch der entsprechende Methylester gewonnen:
Beispiel 34
(3-{[5-(4-Ethylcyclohex-l-en-l-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy)- essigsäuremethylester - -
Figure imgf000109_0001
Isoliert werden 15.1 mg (6.2% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 12): R, = 3.17 min; m/z = 484 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.52 (s, 1H)7.86 (d, 2H), 7.71 (s, IH), 7.67-7.60 (m, IH), 7.48- 7.35 (m, 3H), 7.28 (t, IH), 7.07 (d, IH), 6.67 (dd, IH), 6.26 (br s, IH), 4.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, IH), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, darin qu mit 2H), 1.05 (t, 3H).
Beispiel 35
(3-{[5-(5-Ethylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4yl]amino}phenoxy)essigsäure- methylester
Figure imgf000109_0002
200 mg (0.44 mmol) {3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4yl)amino]phenoxy}- essigsäuremethylester und 209.3 mg (0.528 mmol) 5-Ethyl-2-(tributylstannyl)pyridin werden in 10 ml Toluol gelöst und unter Argon mit 25.4 mg (0.022 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Die Mischung wird unter Rückfluss gerührt, nach 10 h mit weiteren 25 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt und nach weiteren 14 h mit 209.3 mg (0.528 mmol) 5-Ethyl-2-(tributylstannyl)pyridin und 25 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Die Mischung wird weitere 24 h unter Rückfluss gerührt (insgesamt also 48 h). Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert, mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im - -
Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand werden durch präparative RP-HPLC (Gradient Acetonitril und Wasser) 29.5 mg der Titelverbindung isoliert (13.9% d. Th.).
LC-MS (Methode 7): R, = 3.12 min; m/z = 481 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, 400 MHz, CDCl3): δ = 8.65 (s, IH), 8.54 (s, IH), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.49- 7.40 (m, 5H), 7.38-7.28 (m, 3H), 6.65 (d, IH), 4.71 (s, IH), 3.87 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.33 (UH).
Beispiel 36
(3-{[5-(5-Ethylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4yl]amino}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000110_0001
25.5 mg (0.053 mmol) (3-{[5-(5-Ethylpyridin-2-yl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin- 4yl]amino}phenoxy)essigsäuremethylester werden in 0.59 ml THF gelöst und bei RT mit 0.53 ml IN Natronlauge versetzt. Nach 40 min bei RT wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von IN Salzsäure-Lösung leicht angesäuert (pH 4). Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet und konzentriert im Vakuum. Das Produkt wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 22.3 mg (90.1% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.32 min; m/z = 467 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.32 (s, IH), 8.86 (s, IH), 8.54 (s, IH), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.40-7.15 (m, 5H), 6.65 (d, IH), 4.74 (s, 2H), 2.72 (qu, 2H), 1.28 (t, 3H).
Allgemeine Vorschrift C: Pd-vermittelte Kupplung von Tri-n-butylstannylpyridinen mit Heteroarylbromiden
Eine Mischung aus Heteroarylbromid und (1.2 bis 2.0 eq.) Tri-n-butylstannylpyridin in Toluol oder Xylol (ca. 0.05 bis 0.5 mol/1) wird mehrfach evakuiert und mit Argon gespült, bevor ca. 0.1 eq. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) als Katalysator zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird von 2 h bis 480C auf eine Temperatur von 800C bis Rückfluss erhitzt. Falls erforderlich können nach Abkühlen zusätzliche Mengen an Tri-n-butylstannylpyridin (bis zu - -
1.0 eq.) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (ca. 0.05 eq.) hinzugefügt und die Reaktion neu gestartet werden. Nach dem Abkühlen wird die Mischung im Vakuum eingeengt (alternativ nach Verdünnen mit Dichlormethan und wässriger Aufarbeitung). Das erhaltene Rohprodukt kann durch Chromatographie an Silicagel (Gemische aus Cyclohexan-Ethylacetat oder Dichlormethan- Methanol) oder durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient) werden; gegebenenfalls kann auch eine Kombination beider Reinigungsschritte erfolgen.
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift C hergestellt:
Figure imgf000111_0001
- -
Figure imgf000112_0001
- -
Figure imgf000113_0001
- -
Figure imgf000114_0001
ie folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A hergestellt: - -
Figure imgf000115_0001
Allgemeine Vorschrift D: Hydrolyse von tert-Butylestern zu entsprechenden Carbonsäure- Derivaten
Zu einer Lösung des /ert.-Butylesters in Dichlormethan (Konzentration 0.1 bis 1.0 mol/1; zusätzlich optional ein Tropfen Wasser) wird bei 0°C bis RT tropfenweise TFA hinzugefügt, bis ein Verhältnis Dichlormethan/TFA von ca. 2:1 bis 1 :1 erreicht ist (alternativ kann der tert.-Butylester auch unverdünnt in TFA umgesetzt werden). Die Reaktionsmischung wird 1-18 h bei RT bis 400C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Alternativ wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt kann falls erforderlich durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Aceto- nitril/Wasser-Gradient) werden. - - e folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift D hergestellt:
Figure imgf000116_0001
- -
Figure imgf000117_0001
- -
Figure imgf000118_0001
- -
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-I . Bindungsstudien mit Prostacyclin-Rezeptoren dP-Rezeptoren") von humanen Thrombo- zvtenmembranen
Zur Gewinnung von Thrombozytenmembranen werden 50 ml Humanblut (Buffy coats mit CDP- Stabilizer, Fa. Maco Pharma, Langen) für 20 min bei 160 x g zentrifugiert. Der Überstand (plätt- chenreiches Plasma, PRP) wird abgenommen und anschließend nochmals bei 2000 x g für 10 min bei Raumtemperatur zentrifugiert. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxymethyl)-amino- methan, welches mit 1 N Salzsäure auf einen pH- Wert von 7.4 eingestellt ist, re-suspendiert und bei -2O0C über Nacht aufbewahrt. Am folgenden Tag wird die Suspension bei 80000 x g und 4°C 30 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen. Das Sediment wird in 50 mM Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 0.25 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), pH 7.4 re-suspendiert und danach nochmals bei 80000 x g und 4°C für 30 min zentrifugiert. Das Mem- bransediment wird in Bindungspuffer (50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7.4) aufgenommen und bis zum Bindungsversuch bei -700C gelagert.
Für den B indungs versuch werden 3 nM 3H-Iloprost (592 GBq/mmol, Fa. AmershamBioscience) 60 min lang mit 300-1000 μg/ml humanen Thrombozytenmembranen pro Ansatz (max. 0.2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Abstoppen werden die Membranen mit kaltem Bindungspuffer versetzt und mit 0.1% Rinderserumalbumin gewaschen. Nach Zugabe von Ultima Gold-Szintillator wird die an den Membranen gebundene Radioaktivität mittels eines Szintillationszählers quantifiziert. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM Iloprost (Fa. Cayman Chemical, Ann Arbor) definiert und beträgt in der Regel < 25% der gebundenen Gesamt-Radioaktivität. Die Bindungsdaten (IC50- Werte) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt: - 11 - Tabelle 1
Figure imgf000120_0001
B-2. IP-Rezeptor-Stimulierung auf Ganzzellen
Die EP-agonistische Wirkung von Testsubstanzen wird mit Hilfe der humanen Erythroleukämie- Zelllinie (HEL), die den IP-Rezeptor endogen exprimiert, bestimmt [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1 : 172-174]. Dazu werden die Suspensionszellen (4 x 107 Zellen/ml) in Puffer [10 mM HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonsäure) / PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung, Fa. Oxoid, UK)], 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM IBMX (3-Isobutyl-l- methylxanthin), pH 7.4, mit der jeweiligen Testsubstanz 5 Minuten lang bei 3O0C inkubiert. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 4°C kaltem Ethanol gestoppt und die Ansätze weitere 30 Minuten bei 4°C gelagert. Danach werden die Proben bei 10000 x g und 40C zentrifu- giert. Der resultierende Überstand wird verworfen und das Sediment zur Bestimmung der Konzentration an cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in einem kommerziell erhältlichen cAMP-Radioimmunoassay (Fa. IBL, Hamburg) eingesetzt. IP-Agonisten führen in diesem Test zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration, IP-Antagonisten sind wirkunglos. Die effektive Konzentration (EC50- Werte) wird mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt. B-3. Thrombozytenaggregationshemmung in vitro
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregationshemmung wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Einem Teil 3.8%-iger Natriumcitrat-Lösung als Koagulans werden 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wird mit 900 U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH- Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wird mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Gluco- se) auf pH 6.5 eingestellt. Die Thrombozyten werden anschließend abzentrifugiert, in Puffer aufgenommen und erneut abzentrifugiert. Der Thrombozyten-Niederschlag wird in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/1 Calciumchlorid re-suspendiert.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsub- stanz 10 min lang bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe von ADP induziert und mittels der turbidometrischen Methode nach Born im Aggregometer bei 37°C bestimmt [Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)].
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird die Arteria femoralis zur Blutdruckmessung katheterisiert. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösung oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös in einem geeigneten Vehikel verabreicht.
B-5. PAH-Modell im narkotisierten Hund
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Mongrel-Hunde mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch langsame i.v.- Gabe von 25 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®) und 0.15 mg/kg Alcuroniumchlorid (AlIo- ferin®) und während des Experimentes aufrecht erhalten mittels einer Dauerinfusion von 0.04 mg/kg/h Fentanyl®, 0.25 mg/kg/h Droperidol (Dehydrobenzperidol®) und 15 μg/kg/h Alcuroniumchlorid (Alloferin®). Reflektorische Einflüsse auf die Herzfrequenz durch Blutdrucksenkung wer- den durch autonome Blockade [Dauerinfusion von Atropin (ca. 10 μg/kg/h) und Propranolol (ca. 20 μg/kg/h)] minimiert. Nach der Intubation werden die Tiere über eine Beatmungsmaschine mit konstantem Atemvolumen beatmet, so dass eine endtidale Cθ2-Konzentration von etwa 5% erreicht wird. Die Beatmung erfolgt mit Raumluft, angereichert mit ca. 30% Sauerstoff (Normoxie). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. femoralis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) - - über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktil ität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die V. femoralis appliziert. Die hämodyna- mischen Signale werden mittels Druckaufhehmern/Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus entweder Hypoxie oder eine kontinuierliche Infusion von Thromboxan A2 oder einem Thromboxan A2-Analogon eingesetzt. Akute Hypoxie wird induziert durch graduierte Erniedrigung des Sauerstoffs in der Beatmungsluft auf ca. 14%, so dass der mPAP auf Werte von >25 mm Hg ansteigt. Bei einem Thromboxan A2- Analogon als Stimulus werden 0.21-0.32 μg/kg/min U-46619 [9,l l-Dideoxy-9α,l lα-epoxy- methano-prostaglandin F2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf >25 mm Hg zu erhöhen.
B-6. PAH-Modell im narkotisierten Göttinger Minipig
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Göttinger Minischweine mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch 30 mg/kg Ketamin (Ketavet®) i.m., gefolgt von einer i.v.-Gabe von 10 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®); sie wird während des Experiments aufrecht erhalten mittels Inhalationsnarkose aus Enfluran (2-2.5%) in einer Mischung aus Raumluft, angereichert mit ca. 30-35% Sauerstoff / N2O (1 :1.5). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. carotis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die Femoralvene appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufhehmern/Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfas- sungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus eine kontinuierliche Infusion eines Thromboxan A2-Analogons eingesetzt. Hierbei werden 0.12-0.14 μg/kg/min U-46619 [9,l l-Dideoxy-9α,l lα-epoxymethano-prostaglandin F2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf >25 mm Hg zu erhöhen. - -
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. - -
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

- -
Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000125_0001
in welcher
A für O oder N-R4 steht,
wobei
R4 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)- Cycloalkenyl steht,
M für eine Gruppe der Formel
R5
# — CH- LJ- ## oder # — L2 L3— ##
Figure imgf000125_0002
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff oder (C1 -C4)-Alky 1 steht,
worin Alkyl mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
L1 für (Ci-C7)-Alkandiyl, (C2-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
worin Alkandiyl und Alkendiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können,
worin * die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L1A für (C,-C5)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(Ci-C4)-Alkyl und (CrC4)-Alkoxy,
L1B für eine Bindung oder (Ci-C3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
V für O oder N-R6 steht,
worin
R6 für Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
L2 für eine Bindung oder (CrC4)-Alkandiyl steht,
Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor,
(CpC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(CrC4)-Alkylamino und Di-(C]-C4)-Alkylamino,
worin Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C]-C4)- Alkylamino und Di-(C]-C4)-Alkylamino substituiert sein kann,
und
L3 für (C,-C4)-Alkandiyl oder (C2-C4)-Alkendiyl steht, - - worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
worin eine Methylengruppe der Alkandiylgruppe gegen O oder N-R7 ausgetauscht sein kann,
worin
R7 für Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000127_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und
R8 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
und entweder
R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (C1-C6)-
Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkylthio, (C1-C6)- - -
Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-Alkylamino, Di-(Ci-C6)-Alkylamino und
Figure imgf000128_0001
worin Alkyl und Alkoxy jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (CrC4)- Alkylthio, Amino, Mono-(Ci-C4)-Alkylamino und Di-(Ci-C4)-Alkylamino substituiert sein können,
und
R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (Ci-C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)- Cycloalkenyl, (Ci-Co)-AIkOXy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C6)- Alkylthio, (CrC6)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(CrC6)-Alkylamino, Di-(Ci-C6)-
Alkylamino und
Figure imgf000128_0002
worin Alkyl und Alkoxy jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)- Alkylthio, Amino, Mono-(Ci-C4)-Alkylamino und Di-(C]-C4)-Alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -0-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
oder
R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (CrC6)- - -
Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)- Cycloalkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C6)- Alkylthio, (Ci-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(CrC6)-Alkylamino, Di-(CpC6)- Alkylamino und
Figure imgf000129_0001
worin Alkyl und Alkoxy jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (CrC4)- Alkylthio, Amino, Mono-(Ci-C4)-Alkylamino und Di-(Ci-C4)-Alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
und
R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (C,-C6)- Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, (CrC6)-
Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-Alkylamino, Di-(CrC6)-Alkylamino und (Q-C^-Alkylcarbonylamino,
worin Alkyl und Alkoxy jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, (Ci-Q)-Alkoxy, (Ci-C4)- Alkylthio, Amino, Mono-(CrC4)-Alkylamino und Di-(Ci-C4)-Alkylamino substituiert sein können,
und
R3 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher - - für O oder N-R4 steht,
wobei
R für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
für eine Gruppe der Formel
# — CH- L1— ## oder # — l_2 -f Q-4- L3— ##
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl steht,
worin Alkyl mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
worin Alkandiyl und Alkendiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können,
worin
die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L1A für (CrC3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Methyl und Ethyl,
IB für (CrC3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, - 13 - und
V für O oder N-R6 steht,
worin
R6 für Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
L2 für eine Bindung oder (CrC3)-Alkandiyl steht,
Q für (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder Phenyl steht,
worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Phenyl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor,
(CrC3)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino und Diethylamino,
und
L3 für (Ci-C3)-Alkandiyl, (C2-C3)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel
•-W-CR'R10-«», --W-CH2-CR9R10-** oder --CH2-W-CR9R10-** steht,
worin Alkandiyl ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O oder N-R1 " steht,
worin
R1 ' für Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht,
und - -
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000132_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
und entweder
R1 für (C4-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)- Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C,-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkylthio, (C,-C4)-
Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-Alkylamino, Di-(Ci-C4)-Alkylamino und (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino,
und
R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (CrQ)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-Q)-CyC loalkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (CrC4)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono- (Ci-C4)-Alkylamino, Di-(Ci-C4)-Alkylamino und (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino,
oder - - zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
oder
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C,-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (CrC4)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono- (Q-GO-Alkylamino, Di-(Ci-C4)-Alkylamino und (CrC4)-Alkylcarbonylamino,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
und
R2 für (C4-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)- Alkenyl, (C2-Q)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C,-C4)-
Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)- Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-Alkylamino, Di-(Ci-C4)-Alkylamino und (CrC4)-Alkylcarbonylamino,
und
R3 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (1) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für O oder NH steht, - - für eine Gruppe der Formel
# — CH- L1— ## oder # —— LL22 LL33—— # i #
Figure imgf000134_0001
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
L1 für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-LIA-V-L1B-** steht,
worin
* die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L1A für (CrC3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
L1B für (CrC3)-Alkandiyl steht,
und
V für O oder N-CH3 steht,
L2 für eine Bindung, Methylen, Ethan-l,l-diyl oder Ethan-l,2-diyl steht,
Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Piperidinyl oder Phenyl steht,
worin Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Piperidinyl und Phenyl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy, - - und
L3 für (Ci-C3)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel "-W-CH2-** oder --W-CH2-CH2-** steht,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O oder N-R1 ' steht,
worin
R1 ' für Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000135_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und entweder
R1 für (C4-C6)-Cycloalkyl, (G,-C6)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heteroaryl-Gruppen jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (Ci-Gi)-Alkyl, (C2-C4)- Alkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, - -
Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C,-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
oder
R1 fiir Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C1 -C4)-A lkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und
R2 für (C4-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
R5
# — CH- LJ- ## oder # — L2 -£Q^- L3— ##
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet, - -
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
L1 für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
worin
* die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
IA für (CrC3)-Alkandiyl steht,
L1B für (CrC3)-Alkandiyl steht,
und
V für O oder N-CH3 steht,
L2 für eine Bindung, Methylen, Ethan- 1 , 1 -diyl oder Ethan- 1 ,2-diy 1 steht,
Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Pyrrolodinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder Phenyl steht,
worin Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Pyrrolodinyl,
Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Phenyl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy
und
für (CrC3)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel *-W-CH2-** oder --W-CH2-CH2-** steht,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O oder N-R1 ' steht, worin
R1 ' für Wasserstoff oder (CrC3)-Alky 1 steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000138_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und entweder
R1 für (C4-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (Ci-Q)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
oder
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C,-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, - - und
R2 für (C4-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Heteroaryl jeweils substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Formyl, (CrC4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
und
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher
A für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
R5
# — CH- L1— ## oder # — L2 -£θ^- L3— ##
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit A bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
L1 für Butan- 1,4-diyl oder Pentan-l,5-diyl steht,
L2 für eine Bindung oder Methylen steht,
Q für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl steht,
und
L3 für Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-O-CH2-»» oder "-0-CH2-CH2--* steht, - - worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000140_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und entweder
R1 für Cyclopent- 1 -en- 1 -yl, Cyclohexen- 1 -en- 1 -y 1, Thienyl oder Pyridy 1 steht,
wobei Cyclopent-1-en-l-yl und Cyclohexen- 1-en-l-yl jeweils einfach mit Fluor substituiert sein können,
und
wobei Thienyl und Pyridyl jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
und
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
oder
R1 für Phenyl steht, - - wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R2 für Cyclopent-1-en-l-yl, Cyclohexen-1-en-l-yl oder Pyridyl steht,
wobei Cyclopent-1-en-l-yl und Cyclohexen-1-en-l-yl jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
und
wobei Pyridyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R3 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, in welcher Z für -COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] Verbindungen der Formel (II-A)
Figure imgf000141_0001
in welcher R3 die in den Ansprüchen 1-5 angegebene Bedeutung hat
und
R1A für (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, - - wobei die genannten Cycloalkenyl-, Heteroaryl- und Phenyl-Gruppen im in den Ansprüchen 1-5 genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können,
und
X1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für
Chlor steht,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (ffl)
HA'M~Z' CO-
in welcher A und M jeweils die in den Ansprüchen 1-5 angegebenen Bedeutungen haben
und
Z1 für Cyano oder eine Gruppe der Formel COOR8A steht,
wobei
R8A für (C,-C4)-Alkyl steht,
zu Verbindungen der Formel (PV-A)
Figure imgf000142_0001
in welcher A, M, Z1, R1A und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (V-A)
Figure imgf000143_0001
in welcher A, M, Z1, RIA und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bromiert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A)
Figure imgf000143_0002
in welcher
R2A für (C4-C7)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei die genannten Cycloalkenyl- und Heteroaryl-Gruppen im in den Ansprüchen 1-5 genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können,
und
R11 für Wasserstoff steht oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,
zu Verbindungen der Formel (VII-A)
Figure imgf000143_0003
in welcher A, M, Z1, R1A, R2A und R3 den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben,
kuppelt, - - oder
[B] Verbindungen der Formel (II-B)
Figure imgf000144_0001
in welcher X1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
R2B für (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht,
wobei die genannten Cycloalkenyl-, Heteroaryl- und Phenyl-Gruppen im in den Ansprüchen 1-5 genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (IE) zu Verbindungen der Formel (FV-B)
Figure imgf000144_0002
in welcher A, M, Z1, R2B und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (V-B) - -
Figure imgf000145_0001
in welcher A, M, Z , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bromiert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-B)
Figure imgf000145_0002
in welcher R1 ' den oben angegebenen Bedeutungsumfang hat
und
R1B für (C4-C7)-Cycloalkenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei die genannten Cycloalkenyl- und Heteroaryl-Gruppen im in den
Ansprüchen 1-5 genannten Bedeutungsumfang substituiert sein können,
zu Verbindungen der Formel (VII-B)
Figure imgf000145_0003
in welcher A, M, Z1, R1B, R2B und R3 den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben,
kuppelt
oder - -
[C] Verbindungen der Formel (V-A) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators mit Verbindungen der Formel (VI-C)
Figure imgf000146_0001
in welcher
R2C für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heteroaryl im in den Ansprüchen 1-5 angegebenen Bedeutungsumfang substituiert sein kann,
zu Verbindungen der Formel (VII-C)
Figure imgf000146_0002
in welcher A, M, Z1, R1A, R2C und R3 den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben,
kuppelt
oder
[D] Verbindungen der Formel (V-B) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-D)
(VI-D),
Figure imgf000146_0003
- - in welcher
R1D für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heteroaryl im in den Ansprüchen 1-5 genannten Bedeutungsumfang substituiert sein kann,
zu Verbindungen der Formel (VII-D)
Figure imgf000147_0001
in welcher A, M, Z1, R1D, R2B und R3 den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben,
kuppelt
oder
[E] Verbindungen der Formel (V-A) in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxoborolan (Bis(pinakolato)- diboron) zu Verbindungen der Formel (VI-E)
Figure imgf000147_0002
in welcher A, M, Z1, R1A und R3 den oben angegebenen Bedeutungsumfang haben,
kuppelt,
und anschliessend mit Verbindungen der Formel (VII-E) - -
K λ (Vπ-E),
in welcher R2C den oben angegebenen Bedeutungsumfang hat
und
X2 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen oder Trifluormethansulfonyloxy, insbesondere für Brom oder Trifluormethansulfonyloxy steht
in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators zu Verbindungen der Formel (VII-C) kuppelt,
und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formeln (VII-A), (VE-B), (VII-C) oder ((VVIIII--DD)) ddaannnn durch Hydrolyse der Cyano- bzw. Ester-Gruppe Z1 in die Carbonsäuren der Formel (I- 1)
Figure imgf000148_0001
in welcher A, M, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
7. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten. - -
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 1 1 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hyper- tonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10 bis 12 definiert.
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