EP2167482A1 - Substituierte bicyclische heteroarylverbindungen zur behandlung kardiovaskulärer erkrankungen - Google Patents

Substituierte bicyclische heteroarylverbindungen zur behandlung kardiovaskulärer erkrankungen

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EP2167482A1
EP2167482A1 EP08758972A EP08758972A EP2167482A1 EP 2167482 A1 EP2167482 A1 EP 2167482A1 EP 08758972 A EP08758972 A EP 08758972A EP 08758972 A EP08758972 A EP 08758972A EP 2167482 A1 EP2167482 A1 EP 2167482A1
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EP
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group
formula
diyl
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point
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Withdrawn
Application number
EP08758972A
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Inventor
Thomas Lampe
Raimund Kast
Hartmut Beck
Friedericke Stoll
Eva-Maria Becker
Mario Jeske
Joachim Schuhmacher
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Publication date
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Definitions

  • the present application relates to novel substituted bicyclic heteroaryl compounds, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • Prostacyclin belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid.
  • PGI 2 is the major product of arachidonic acid metabolism in endothelial cells and has potent vasodilating and anti-aggregating properties.
  • PGI 2 is the physiological antagonist of thromboxane A 2 (TxA 2 ), a potent vasoconstrictor and platelet aggregation stimulator, thus contributing to the maintenance of vascular homeostasis.
  • TxA 2 thromboxane A 2
  • a reduction in PGI 2 levels is probably responsible for the development of various cardiovascular diseases [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
  • PGI 2 After release of arachidonic acid from phospholipids via phospholipases A 2 PGI 2 is synthesized by cyclooxygenases and then by the PGI 2 synthase. PGI 2 is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally. PGI 2 is an unstable molecule that is rapidly (half-life about 3 minutes) non-enzymatically rearranged to an inactive metabolite, 6-keto-prostaglandin Fl alpha [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
  • PGI 2 The biological effects of PGI 2 are due to the binding to a membrane-bound receptor, the so-called prostacyclin or IP receptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226].
  • the IP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains.
  • rat and mouse prostacyclin receptors have also been cloned [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
  • PGI 2 Although the overall effects of PGI 2 are therapeutically useful, clinical use of PGI 2 is severely limited by its chemical and metabolic instability. More stable PGI 2 analogs such as iloprost [Badesch, DB et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61 S] and treprostinil [Chattaraj, S. C, Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] could be made available, but the duration of these compounds is still very short. Also, the substances can be administered to the patient only via complicated routes of administration, such as by continuous infusion, subcutaneously or via repeated inhalations. These routes of administration can also lead to additional side effects, such as infections or pain at the injection site. The use of the only PGI 2 derivative orally available to the patient, beraprost [Barst, RJ. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125], again limited by its short duration of action.
  • the compounds described in the present application are chemically and metabolically stable, non-prostanoid activators of the LP receptor which can mimic the biological activity of PGI 2 and thus can be used for the treatment of diseases, in particular of cardiovascular diseases ,
  • WO 00/75145 compounds having a bicyclic heteroaryl core structure are claimed as inhibitors of cell adhesion.
  • 4-Amino, 4-oxy and / or 4-thio-substituted furo [2,3-d] pyrimidine, thieno [2,3-d] pyrimidine and / or pyrrolo [2,3-d] Pyrimidine derivatives and their use for the treatment of diseases are described inter alia in WO 97/02266, WO 99/07703, WO 99/65908, JP 2002-105081-A, WO 02/092603, WO 03/018589, WO 03/022852 WO 2004/111057, WO 2005/092896, WO 2005/121149, WO 2006/004658, WO 2006/004703 and US 2007/0099877-A1.
  • the compounds claimed in the context of the present invention are distinguished by comparison with the compounds of the prior art in that a disubstituted, Bicyclic heteroaryl core structure is linked at a certain spatial distance with a carboxylic acid or a carboxylic acid-like functionality.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • B, D and E are each CH or N
  • G stands for NH, O or S, with the proviso that
  • G is not O when both B and E are N and D is CH
  • G is not NH or S if B, D and E are CH,
  • A is O or NR 3 , in which
  • R 3 is hydrogen, (C r C6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl or (C 4 -C 7) cycloalkenyl,
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxyl or amino,
  • L 1 (C r C 7 ) -alkanediyl or (C 2 -C 7 ) -alkendiyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, or a group of the formula ⁇ -L 1A -VL IB - ** in which
  • L 1A (C 1 -C 5 ) -alkanediyl which may be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, with (C 1 -C 4 ) -alkyl and / or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • L IB is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl which is mono- or disubstituted by
  • Fluorine can be substituted
  • R 5 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) -cycloalkyl,
  • L 2 is a bond or (C) -C 4 ) -alkanediyl
  • L 3 is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine and in which one methylene group may be replaced by O or NR 6 , in which
  • R 6 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl,
  • Q is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl, each of which may be up to twice, identical or different, with radicals selected from the series fluorine, chlorine, (C r )
  • Mono (C] -C4) alkylamino and di (Ci-C 4) alkylamino can be substituted, where (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn may be substituted by hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- or di (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • Z is a group of the formula
  • R 7 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 1 and R 2 are identical or different and are each independently (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 4 - C 7) cycloalkenyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl each one to three times, identically or differently, with radicals selected from the group halogen, cyano, nitro, (C r C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 4 ) - alkynyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, (C r C 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C 6 ) -alkylthio, (Ci -C 6 ) acyl, amino, mono (C r C 6 ) alkylamino, di (C 1
  • C 6 ) -alkylamino and (C 1 -C 6 ) -acylamino may be substituted
  • R 1 and / or R 2 are phenyl, in which two radicals bonded to adjacent ring carbon atoms together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O- Form -O-CH 2 -CH 2 -O- or -O-CF 2 -CF 2 -O-,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, of the compounds of the formula (I) mentioned below Formulas and their salts, solvates and solvates of the salts and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as in the case of the compounds of formula (I), the following compounds not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propi
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Z is a group of the formula
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological assays described below, and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids, as the main biologically active compounds.
  • esters (Ci-G ⁇ ) alkyl esters, in which the alkyl group may be straight-chain or branched, are preferred.
  • Particularly preferred are methyl or ethyl esters (see also corresponding definitions of the radical R 7 ).
  • (C 1 -C 1 VAIkVl. (C 1 -C 1 VAIkVl. (C r GiVAlkyl and (C 1 -CV) -alkyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having from 1 to 6, 1 to 5, 1
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms is used as examples: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl where n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • (C2-Cg) alkenyl (C2-Cg) alkenyl.
  • (C 7 -C 5 -alkenyl and (C 2 -Q) -alkenyl are a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6, 2 to 5 or 2 to 4 carbon atoms and one or two double bonds, preference is given to a straight-chain or branched one Alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond, by way of example and preferably: vinyl, AHyI, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • (C 2 -O) -AlkJnVl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond. Preference is given to a straight-chain alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms. By way of example and preferably mention may be made of: ethynyl, n-prop-1-yn-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-one in-l-yl.
  • (C 1 -C 4 -alkanediyl and C 1 -C 4 -alkanediyl represent a straight-chain or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms, respectively Methylene, ethane-1, 2-diyl (1,2-ethylene), ethane-1, 1-diyl, propane-1,3-diyl (1,3-propylene), propane-1, diyl, propane-l, 2-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,4-diyl (1,4-butylene), butane-1,2-diyl, butane-l, 3-diyl and butane -2,3-diyl.
  • a straight-chain alkanediyl radical having 1 to 7, 1 to 5 or 3 to 7 carbon atoms by way of example and by preference: methylene, ethane-1,2-diyl (1,2-ethylene), ethane-1,1-diyl , Propan-1, 3-diyl (1,3-propylene), propan-1, 1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,4-diyl (1, 4-butylene), butane-1,2-diyl, butane-l, 3-diyl, butane-2,3-diyl, pentane-1,5-diyl (1,5-pentylene), pentane-2,4-diyl diyl, 3-methyl-pentane-2,4-diyl and hexane-1,6-diyl (1,6-hexylene).
  • (C 1 -C 4 -alkylenediyl and (C 1 -C 6 -alkenediyl in the context of the invention represent a straight-chain or branched divalent alkenyl radical having 2 to 4 or 2 to 3 carbon atoms and up to 2 double bonds 4 or 2 to 3 carbon atoms and one double bond, by way of example and with preference: ethene-1,1-diyl, ethene-1,2-diyl, propene-1,1-diyl, propylene-1,2-diyl, propene - 1, 3 -diyl, BuM -ene-1,4-diyl, but-l-en-l, 3-diyl, but-2-ene-1,4-diyl and buta-l, 3-dien- 1 , 4-diyl.
  • (C ⁇ -CyVAlkendiyl and (C r C 2) -alkenediyl are in the context of the invention a straight-chain or branched divalent alkenyl radical having 2 to 7 or 3 to 7 carbon atoms and up to 3
  • Double bonds In each case, a straight-chain alkenediyl radical having 2 to 7 or 3 to 7 is preferred
  • Carbon atoms and a double bond By way of example and preferably:
  • (C 1 -C 4) -alkoxy and (C 1 -C 4) -alkoxy represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms Exemplary and preferred may be mentioned: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, ter tf.-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • (C 1 -C 4 -alkylthio and (C 1 -C 4 -alkylthio in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkanoyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 4 carbon atoms which carries a doubly bonded oxygen atom in the 1-position and is linked via the 1-position is a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms and may be mentioned by way of example and preferably: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl and pivaloyl.
  • Mono- (C 1 -C) -alkylamino and mono-C 1 -C 4 -alkylamino in the context of the invention represent an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di (C 1 -C) -alkylamino and DKC 1 -CaValkylamino in the context of the invention are an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals having in each case 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino , N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • C 1 -C 8 -acylamino and O-CACa-cyano-amino stand for an amino group having a straight-chain or branched acyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and is linked via the carbonyl group is an acylamino radical having 1 to 4 carbon atoms and may be mentioned by way of example and preferably: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
  • (C 1 -C 6 -cycloalkenyl, ( " C 1 -C 4 -cycloalkenyl and C 1 -C 4 -cycloalkene-VI represent a monocyclic cycloalkyl group with 4 to 7, 4 to 6 or 5 or 6 carbon atoms and one double bond Cycloalkenyl radical having 4 to 6, more preferably having 5 or 6 carbon atoms, and may be mentioned by way of example and preferably: cyclobutanyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • 5- to 7-membered heterocyclyl represents a saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 5 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N and / or O and via ring carbon atoms and or optionally ring nitrogen atoms is linked.
  • Preference is given to a 5- or 6-membered saturated heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series N and / or O.
  • pyrrolidinyl pyrrolinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl , Hexahydroazepinyl and hexahydro-1,4-diazepinyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl in the context of the invention represents an aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via ring carbon atoms and / or optionally a ring nitrogen atom is linked.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • Thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl are preferred.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
  • B, D and E are each CH or N, with the proviso that B is not N when both D is CH and E is N,
  • A is O or NR 3 , in which
  • R 3 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or cyclopropyl
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl which may be substituted by hydroxyl or amino,
  • L 1 (C 3 -C 7 ) -alkanediyl or (C 3 -C 7 ) -alkendiyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, or a group of the formula ⁇ -L 1A -VL IB - *, wherein
  • L 1A (C] -C 3 ) -alkanediyl which may be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, by methyl and / or ethyl,
  • L 1B (C] -C 3 ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine,
  • R 5 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl or cyclopropyl
  • L 2 is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • R 6 is hydrogen, (C r C 3 ) -alkyl or cyclopropyl
  • R 8 and R 9 are independently hydrogen or fluorine
  • Q is (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl, phenyl or 5- or 6-membered
  • Heterocyclyl which in each case up to two times, identically or differently, with radicals selected from the series fluorine, chlorine, (Ci-C 3 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and Diethylamino can be substituted,
  • Z is a group of the formula
  • R 7 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 are the same or different and are independently (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, which in each case one or two times, same or different, with radicals selected from among Fluorine, chlorine, cyano, (Cp C 5 ) alkyl, (C 2 -C 5 ) alkenyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) cycloalkenyl, (C, -C 4 ) alkoxy,
  • Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C4) alkylthio, (dC 5) acyl, amino, mono- (Ci-C4) - alkylamino, di- (Ci -Q) alkylamino, and (Ci-C4) - Acylamino may be substituted,
  • R 1 and / or R 2 are phenyl, in which two radicals bonded to adjacent ring carbon atoms together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O- or -Q-CF 2 -O- form, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 4 is hydrogen, methyl or ethyl
  • L 1 is (C 3 -C 7 ) alkanediyl, (C 3 -C 7 ) alkylenediyl or a group of formula ⁇ -L 1A -VL IB - ** in which
  • L 1A (C 1 -C 3 ) -alkanediyl which may be monosubstituted or disubstituted by methyl
  • L 2 is a bond, methylene, ethane-1, 1-diyl or ethane-1, 2-diyl,
  • L 3 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl or a group of the formula "-W-CH 2 - ** or -W-CH 2 -CH 2 - **" in which
  • R 6 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • Tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl or phenyl which may each be substituted up to twice, identically or differently, by radicals selected from among fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy,
  • Z is a group of the formula
  • # means the point of attachment to the group L 1 or L 3 ,
  • R 1 and R 2 are the same or different and independently of one another are cyclopenten-1-yl, cyclohexen-1-yl, phenyl, thienyl or pyridyl, which in each case one or two times, same or different, with radicals selected from among fluorine, chlorine, cyano, (Ci-C 4) - alkyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (Ci-C 4) alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • IA is methylene or ethane-1,2-diyl which may be mono- or di-substituted by methyl,
  • L is methylene or ethane-1, 2-diyl
  • L 3 is methylene, ethane-l, 2-diyl, propane-l, 3-diyl or a group of the formula --O-CH 2 - ** or '-O-CH 2 -CH 2 - **, in which
  • R 1 is phenyl which may be substituted by fluorine or chlorine
  • R is phenyl which may be substituted by methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • L 1A is methylene or ethane-1,2-diyl which may be monosubstituted or disubstituted by methyl,
  • L 2 is a bond or methylene
  • L 3 is methylene, ethane-l, 2-diyl, propane-l, 3-diyl or a group of the formula
  • Q is cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl
  • R 1 is phenyl which may be substituted by fluorine or chlorine
  • R 2 is phenyl which may be substituted by methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R is hydrogen or methyl
  • IA is methylene or ethane-1,2-diyl which may be mono- or di-substituted by methyl,
  • L 2 is a bond or methylene
  • L 3 is methylene, ethane-1, 2-diyl, propane-l, 3-diyl or a group of the formula "-O-CH 2 -» "or ⁇ -O-CH 2 -CH 2 - **, in which
  • Q is cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl
  • R 1 is phenyl which may be substituted by fluorine or chlorine
  • R 2 is phenyl which may be substituted by methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • A is O or NH
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • L I methylene or ethane-l, 2-diyl, which may be mono- or disubstituted by methyl,
  • L 2 is a bond or methylene
  • L 3 is methylene, ethane-l, 2-diyl, propane-l, 3-diyl or a group of the formula: -O-CH 2 - »« or "-O-CH 2 -CH 2 - *", in which
  • Q is cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl
  • R 1 is phenyl which may be substituted by fluorine or chlorine
  • R is phenyl which may be substituted by methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • L 1A is methylene or ethane-1,2-diyl which may be monosubstituted or disubstituted by methyl,
  • L 2 is a bond or methylene
  • L 3 is methylene, ethane-l, 2-diyl, propane-l, 3-diyl or a group of the formula • -O-CH 2 - »« or "-O-CH 2 -CH 2 - **, in which
  • Q is cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl
  • R 1 is phenyl which may be substituted by fluorine or chlorine
  • R 2 is phenyl which may be substituted by methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • the invention further provides a process for preparing the compounds of the formula (I) according to the invention in which Z represents -COOH or -C (OO) -COOH, which comprises reacting either
  • X 1 represents a leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine, in an inert solvent in the presence of a base with a compound of the formula
  • Z 1 is cyano or a group of the formula - [C (O)] y -COOR 7A in which
  • X 2 represents a leaving group such as halogen, mesylate, tosylate or triflate
  • Inert solvents for process steps (H) + (IH) ⁇ (TV) and (V) + (VI) ⁇ (TV) are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether , Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trihydric Chloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, chlorobenzene or chlorotoluene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneure
  • Suitable bases for process steps (II) + (IE) ⁇ (JW) and (V) + (VI) ⁇ (TV) are customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium tert.-butoxide, alkali metal hydrides such Sodium or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN-diisopropylethylamine or pyridine.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • process steps (II) + (IH) ⁇ (IV) and (V) + (VI) ⁇ (IV) may optionally be carried out advantageously with the addition of a crown ether.
  • the reactions (II) + (III) ⁇ (TV) and (V) + (VI) ⁇ (TV) can also be carried out in a two-phase mixture consisting of an aqueous alkali metal hydroxide solution as base and one of the above-mentioned hydrocarbons or halohydrocarbons as further solvent, using a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide are performed.
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide are performed.
  • the hydrolysis of the ester or nitrile group Z 1 in process step (FV) -> (Ia) is carried out by customary methods by treating the esters or nitriles in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter case the salts initially formed be converted by treatment with acid into the free carboxylic acids.
  • the tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These include, preferably, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or ferric butanol, or ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents, such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or ferric butanol
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether
  • other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide
  • Suitable bases are the customary inorganic bases. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to + 100 0 C, preferably at +0 0 C to +50 0 C.
  • the nitrile hydrolysis is generally in a temperature range from +50 0 C to +150 0 C. , preferably carried out at + 8O 0 C to +120 0 C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-dimethylformamide.
  • Methylpyrrolidone ( ⁇ MP) It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • toluene is used.
  • sodium azide in the presence of ammonium chloride or trimethylsilyl azide is suitable as the azide reagent.
  • the latter reaction can advantageously be carried out in the presence of a catalyst.
  • Compounds such as di-n-butyltin oxide, trimethylaluminum or zinc bromide are particularly suitable for this purpose.
  • trimethylsilyl azide is used in combination with di-n-butyltin oxide.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +50 0 C to +150 0 C, preferably at + 6O 0 C to + 11O 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert.-butanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether are suitable as inert solvents for the first step of this reaction sequence. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preferably, a mixture of methanol and tetrahydrofuran is used.
  • the second reaction step is preferably carried out in an ether, in particular in tetrahydrofuran.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +70 0 C under atmospheric pressure.
  • X 3 represents a leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • the compounds of the formula (VIII) can be prepared analogously to the preparation of the compounds (IV) by base-catalyzed reaction of a compound of the formula (H) or (V) with a compound of the formula (XI) or (XU)
  • T is hydrogen or a temporary O or N-protecting group
  • X 4 represents a leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • the compounds of the formula (I) according to the invention in which L 3 is a group of the formula "-W-CR 8 R 9 - ** or" -W-CH 2 -CR 8 R 9 - **, in which W, R 8 and R 9 have the abovementioned meanings, can also be prepared by reacting compounds of the formula (XI)
  • n stands for the number 0 or 1
  • X 5 represents a leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • the compounds of formula (XHI) can - analogously to the preparation of the compounds (FV) - by base-catalyzed reaction of a compound of formula (II) or (V) with a compound of formula (XV) or (XVI)
  • T is hydrogen or a temporary O or N-protecting group
  • X 6 represents a leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • the compounds of the formulas (II) and (V) are known from the literature or can be prepared in analogy to methods described in the literature (see also the following Reaction Schemes 3-10 and the literature cited therein).
  • the compounds of the formulas (VI) 5 (VI), (DC), (X), (XI), (Xu), (XIV), (XV) and (XVI) are commercially available, known from the literature or can be prepared by methods known in the literature become.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are chemically and metabolically stable, non-prostanoid activators of the IP receptor.
  • cardiovascular diseases such as stable and unstable angina pectoris, hypertension and heart failure, pulmonary hypertension
  • cardiovascular diseases such as stable and unstable angina pectoris, hypertension and heart failure, pulmonary hypertension
  • prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, transitori and for inhibiting restenosis
  • thrombolytic therapies percutaneous transluminal angioplasties (PTA), coronary angioplasties (PTCA) and bypass.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasties
  • PTCA coronary angioplasties
  • bypass bypass.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension (PH) including its various forms.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension (PAH) and its sub-forms, such as idiopathic, familial and, for example, with portal hypertension, fibrotic diseases, HTV infection or improper Drug or toxin-associated pulmonary arterial hypertension.
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • sub-forms such as idiopathic, familial and, for example, with portal hypertension, fibrotic diseases, HTV infection or improper Drug or toxin-associated pulmonary arterial hypertension.
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of other forms of pulmonary hypertension.
  • they can be used, for example, for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases and in left-sided heart valve diseases.
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness and pulmonary developmental disorders.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension resulting from chronic thrombotic and / or embolic diseases, such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in connection with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis as well as pulmonary hypertension caused by external vascular compression (lymph node, tumor, fibrosing mediastinitis).
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of peripheral and cardiac vascular diseases, of peripheral occlusive diseases (PAOD, PVD) as well as of peripheral circulatory disorders.
  • PAOD peripheral occlusive diseases
  • PVD peripheral occlusive diseases
  • the compounds of the present invention may be useful in the treatment of arteriosclerosis, hepatitis, asthmatic diseases, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary edema, fibrosing lung diseases such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and ARDS, inflammatory vascular diseases such as scleroderma and lupus erythematosus, renal failure, arthritis and osteoporosis and for the prophylaxis and / or treatment of cancer, in particular of metastatic tumors.
  • the compounds of the invention can also be used as an adjunct to the preservation medium of an organ transplant, such as in kidneys, lungs, heart or islet cells.
  • Another object of the present invention is the use of compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are medicaments, containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510; Compounds which inhibit human neutrophil elastase (HNE), such as, for example, Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafin or in particular those described in WO 03/053930, WO 2004/020410, WO 2004/020412, WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/080372, WO 2005/082863 and WO 2005/082864 described compounds;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines;
  • VPAC receptors such as by way of example and preferably the vasoactive intestinal polypeptide (VIP);
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor such as, for example and preferably, canertinib, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, Sorafenib, sunitinib, bortezomib, lonidamine, leflunomide, fasudil or Y-27632.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / ITIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / ITIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-31 12, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-31 12, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptors B loose, mineralocorticoid receptor Tor antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor B, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol , Carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolex.
  • a beta-receptor B such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pind
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as, by way of example and by way of preference, spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI -23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI -23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide.
  • the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR-delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating in the oral cavity Tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Tablets or films / wafers, films / lyophilisates capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalants, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 4O 0 C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 10OA Mercury, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 7O 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (hold for 3 min).
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / I; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 7.0 min 95% B ⁇ 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 7.0 min 2.0 ml / min ⁇ 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Solution A 10.71 g (267.7 mmol) of 60% sodium hydride are dissolved in 150 ml of abs. Suspended THF and dropwise with cooling with 43.3 ml (276.7 mmol) of P, P-Dimethylphosphonoessigklare- tert. -buty lester added. The mixture is stirred at RT, after about 30 min, a solution is formed.
  • the solvent is removed completely on a rotary evaporator, the residue is recrystallized from ethanol and the crystals are filtered off and dried in vacuo. 15.3 g (33% of theory) of the target product are obtained as a mixture of regioisomers.
  • reaction mixture is kept for 10 min at 0 0 C, then heated to RT and stirred at this temperature for 1 h.
  • the mixture is mixed with water, neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted several times with dichloromethane. you The combined extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (Biotage ® -Kartusche) with a mobile phase of cyclohexane and ethyl acetate (10: 1) pre-cleaned.
  • the isomers are then separated by preparative RP-HPLC (column material: Phenomenex Gemini Cl 8, 5 ⁇ m) for 30 min with an eluent of water and acetonitrile (20:80). 234 mg (21% of theory) of the target product are obtained as pure regioisomer.
  • the cooled batch is admixed with dichloromethane, the catalyst is filtered through kieselguhr, the filter residue is washed with dichloromethane and the filtrate is concentrated in vacuo.
  • the residue is chromatographed on silica gel with a gradient of cyclohexane and ethyl acetate (10: 1 ⁇ 5: 1). 5.0 g (67% of theory) of the target product are obtained.
  • the reaction mixture at 0 0 C with 2.5 g (38.49 mmol) of sodium azide dissolved in 16 ml of water , and diluted with 10 ml of acetone. It is warmed to RT and stirred for 1 h. For working up, the suspension is diluted with water, the precipitate is filtered off, the filter residue is washed neutral with water and the solid is dried in vacuo. 8.4 g (95% of theory) of the target product are obtained.
  • the mixture is allowed to cool to room temperature, 1.11 g (47.45 mmol) of 4-Ethyliodbenzol added and again heated under argon with stirring for 24 h at 60 0 C. the mixture is concentrated then and filtered over silica gel (eluent: Cyclohexane / ethyl acetate 1: 1, then dichloromethane / methanol 95: 5). The product-containing fractions are combined and concentrated. The product thus obtained is purified again by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 100: 3). The product-containing fractions are again combined and concentrated.
  • the reaction mixture is mixed with water, saturated with sodium chloride, extracted three times with ethyl acetate, the combined extracts are dried over magnesium sulfate and the organic phase is concentrated in vacuo.
  • the residue is purified by preparative RP-HPLC with an eluent of water and acetonitrile. 1 18 mg (81% of theory) of the target compound are isolated.
  • the reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 1 h, then warmed slowly to RT and stirred in for a further 2 h RT stirred.
  • the mixture is treated with water, saturated with sodium chloride and extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined extracts are dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • the crude product is purified by preparative RP-HPLC with a gradient of water and acetonitrile. 21 mg of the target product are obtained (12.9% of theory).
  • the reaction mixture is stirred at reflux overnight.
  • the cooled mixture is then diluted with dichloromethane, water is added, the catalyst is filtered through Celite, the filtrate is washed with water and sat. Sodium chloride solution, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product is chromatographed on silica gel with an eluent of cyclohexane and ethyl acetate (2: 1). 44 mg (57% of theory) of the title compound are obtained.
  • the reaction mixture is mixed with water, made neutral with 1 M hydrochloric acid and extracted with dichloromethane.
  • the extract is washed with sat. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • the crude product is pre-purified by chromatography on silica gel (gradient dichloromethane / methanol 100: 1 -> 50: 1). After final fine purification via preparative RP-HPLC (gradient of water and acetonitrile), 19 mg (20% of theory) of the title compound are obtained.
  • reaction mixture is then treated with water, made neutral with 1 M hydrochloric acid and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with sat. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • IP receptors prostacyclin receptor
  • platelet membranes 50 ml of human blood (buffy coats with CDP stabilizer, Maco Pharma, Langen) are centrifuged for 20 min at 160 ⁇ g. The supernatant (platelet-rich plasma, PRP) is removed and then centrifuged again at 2000 xg for 10 min at room temperature. The sediment is dissolved in 50 mM tris (hydroxymethyl) amino methane, which is adjusted with 1N hydrochloric acid to a pH of 7.4, re-suspended and stored at -20 0 C overnight. The following day, the suspension is centrifuged at 80,000 xg and 4 ° C for 30 minutes. The supernatant is discarded.
  • the sediment is re-suspended in 50 mM tris- (hydroxymethyl) -aminomethane / hydrochloric acid, 0.25 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), pH 7.4 and then centrifuged again at 80,000 ⁇ g and 4 ° C. for 30 minutes.
  • the membrane bransediment is added to binding buffer ((50 mM Tris-hydroxyrnethyl) aminomethane / hydrochloric acid, 5 mM magnesium chloride, pH 7.4) and stored at -70 0 C until the binding assay.
  • 3 mM 3 H-iloprost (592 GBq / mmol, Amersham Bioscience) are incubated for 60 min with 300-1000 ⁇ g / ml human platelet membranes per batch (maximum 0.2 ml) in the presence of the test substances at room temperature. After stopping, the membranes are mixed with cold binding buffer and washed with 0.1% bovine serum albumin. After addition of Ultima Gold scintillator, the radioactivity bound to the membranes is quantified by means of a scintillation counter. Non-specific binding is defined as radioactivity in the presence of 1 ⁇ M iloprost (Cayman Chemical, Ann Arbor) and is typically ⁇ 25% of the total bound radioactivity.
  • the binding data (IC50 values) are determined by means of the program GraphPad Prism Version 3.02.
  • the IP agonist activity of test substances is determined using the human erythroleukemia cell line (HEL), which endogenously expresses the IP receptor [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174].
  • HEL human erythroleukemia cell line
  • the suspension cells (4 x 10 7 cells / ml) in buffer [10 mM HEPES (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinethansulfonkla) / PBS (phosphate-buffered saline, Fa.
  • aggregation measurements For the aggregation measurements, aliquots of the platelet suspension are incubated with the test substance at 37 ° C. for 10 min. Subsequently, the aggregation is induced by the addition of ADP and determined by the turbidimetric method according to Born in the aggregometer at 37 ° C [Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)].
  • Male Wistar rats weighing 300-350 g are anesthetized with thiopental (100 mg / kg i.p.). After tracheostomy, the femoral artery is catheterized for blood pressure measurement.
  • the substances to be tested are administered as a solution orally by gavage or via the femoral vein intravenously in a suitable vehicle.
  • pulmonary artery in the pulmonary artery is flooded (distal lumen for measuring the pulmonary arterial pressure, proximal lumen for measuring the central venous pressure).
  • Left ventricular pressure is measured after the introduction of a Mikro-Tip catheter (Millar Instruments ®) through the carotid artery into the left ventricle and derived from the dP / dt value as a measure of contractility.
  • Substances are administered iv via the femoral vein.
  • the hemodynamic signals are recorded and evaluated by means of pressure transducers / amplifiers and PONEMAH ® as data acquisition software.
  • hypoxia a continuous infusion of thromboxane A 2 or a thromboxane A 2 analogue is used as the stimulus.
  • Acute hypoxia is induced by gradual reduction of oxygen in the ventilation air to about 14%, so that the mPAP increases to values of> 25 mm Hg.
  • 0.21-0.32 ⁇ g / kg / min U-46619 9, 11-dideoxy-9 ⁇ , 11 ⁇ -epoxy-methano-prostaglandin F 2 ⁇ (Sigma)] is infused to obtain to increase the mPAP to> 25 mm Hg.
  • pulmonary artery in the pulmonary artery is flooded (distal lumen for measuring the pulmonary arterial pressure, proximal lumen for measuring the central venous pressure).
  • Left ventricular pressure is measured after the introduction of a Mikro-Tip catheter (Millar Instruments ®) through the carotid artery into the left ventricle and derived from the dP / dt value as a measure of contractility.
  • Substances are administered iv via the femoral vein.
  • the hemodynamic signals are recorded and evaluated by means of pressure transducers / amplifiers and PONEMAH ® as data acquisition software.
  • a continuous infusion of a thromboxane A 2 analogue is used as the stimulus.
  • 0.12-0.14 ⁇ g / kg / min of U-46619 9, 11-dideoxy-9 ⁇ , 11 ⁇ -epoxymethano-prostaglandin F 2 ⁇ (Sigma)] are infused to increase the mPAP to> 25 mm Hg.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte, bicyclische Heteroaryl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

SUBSTITUIERTE BICYCLISCHE HETEROARYLVERBINDUNGEN ZUR BEHANDLUNG KARDIOVASKULÄRER ERKRANKUNGEN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte, bicyclische Heteroaryl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Pro- phylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Prostazyklin (PGI2) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidon- säure darstellen. PGI2 ist das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels in Endothelzellen und hat potente gefäßerweiternde und anti-aggregatorische Eigenschaften. PGI2 ist der physiologi- sehe Gegenspieler von Thromboxan A2 (TxA2), einem starken Vasokonstriktor und Stimulator der Thrombozytenaggregation, und trägt somit zur Aufrechterhaltung der vaskulären Homeostase bei. Eine Reduktion der PGI2-Spiegel ist vermutlich mitverantwortlich für die Entstehung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
Nach Freisetzung der Arachidonsäure aus Phospholipiden über Phospholipasen A2 wird PGI2 durch Cyclooxygenasen und anschließend durch die PGI2-Synthase synthetisiert. PGI2 wird nicht gespeichert, sondern nach Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGI2 ist ein instabiles Molekül, welches schnell (Halbwertszeit ca. 3 Minuten) nicht-enzymatisch zu einem inaktiven Metaboliten, 6-Keto-Prostaglandin-Fl alpha, umgelagert wird [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
Die biologischen Effekte von PGI2 kommen durch die Bindung an einen membranständigen Rezeptor, den sogenannten Prostacyclin- oder IP-Rezeptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226], zustande. Der IP-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen IP-Rezeptor sind auch noch die Prostacyclin-Rezeptoren aus Ratte und Maus kloniert worden [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. In den Glattmuskelzellen führt die Aktivierung des IP- Rezeptors zur Stimulation der Adenylatzyklase, die die Bildung von cAMP aus ATP katalysiert. Die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration ist für die Prostacyclin-induzierte Vaso- dilatation sowie die Hemmung der Thrombozytenaggregation verantwortlich. Neben den vaso- aktiven Eigenschaften wurden für PGI2 noch anti-proliferative [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91 ; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sei. 1995, 57: 1233-1240] und anti-arteriosklerotische Wirkungen beschrieben [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794]. Darüber hinaus wird die Metastasenbildung durch PGI2 gehemmt [Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64). Ob diese Effekte durch Stimulation der cAMP-Bildung oder durch eine LP-Rezeptor-vermittelte Aktivierung anderer Signaltransduktionswege in der jeweiligen Zielzelle [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21], wie z.B. der Phosphoinositidkaskade sowie von Kaliumkanälen, zustande kommen, ist unklar.
Obwohl die Wirkungen von PGI2 insgesamt therapeutisch von Nutzen sind, ist ein klinische Verwendung von PGI2 durch seine chemische und metabolische Instabilität stark eingeschränkt. Stabilere PGI2-Analoga wie z.B. Iloprost [Badesch, D.B. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61 S] und Treprostinil [Chattaraj, S. C, Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] konnten zwar zur Verfügung gestellt werden, allerdings ist die Wirkdauer dieser Verbindungen nach wie vor sehr kurz. Auch können die Substanzen nur über komplizierte Applikationswege dem Patienten verabreicht werden, wie z.B. durch Dauerinfusion, subkutan oder über mehrmalige Inhalationen. Diese Applikationswege können zudem zu zusätzlichen Nebenwirkungen, wie z.B. Infektionen oder Schmerzen an der Injektionsstelle, führen. Die Verwendung des bisher einzigen für den Patienten oral verfügbaren PGI2-Derivates, Beraprost [Barst, RJ. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2003, 41 : 2119-2125], ist wiederum durch seine kurze Wirkdauer limitiert.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen sind im Vergleich zu PGI2 chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des LP-Rezeptors, die die biologische Wirkung von PGI2 nachahmen und somit zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.
In WO 00/75145 werden Verbindungen mit einer bicyclischen Heteroaryl-Kernstruktur als Inhibitoren der Zelladhäsion beansprucht. 4-Amino-, 4-Oxy- und/oder 4-Thio-substituierte Furo[2,3-d]- pyrimidin-, Thieno[2,3-d]pyrimidin- und/oder Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Derivate sowie ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen werden unter anderem in WO 97/02266, WO 99/07703, WO 99/65908, JP 2002-105081-A, WO 02/092603, WO 03/018589, WO 03/022852, WO 2004/111057, WO 2005/092896, WO 2005/121149, WO 2006/004658, WO 2006/004703 und US 2007/0099877-A1 offenbart. Über die Herstellung und biologische Aktivität von Diaryl-substi- tuierten Thieno[2,3-d]pyrimidinen mit 4-Glycin- oder 4-Alanin-Seitenkette wird in Bioorg. Med. Chem. 10, 3113-3122 (2002) berichtet. Verschiedene 4-Amino-, 4-Oxy- und/oder 4-Thio-substitu- ierte Furopyridin-, Thienopyridin- oder Pyrrolopyridin-Derivate zur Behandlung von Erkrankun- gen werden beispielsweise in US 6,232,320-Bl, WO 2006/069080 und WO 2006/130160 beansprucht, und in DE 29 09 754-A1 werden bestimmte Oxy-substituierte Benzofuran-Derivate zur Behandlung von Atherosklerose beschrieben.
Die im Rahmen der vorliegenden Anmeldung beanspruchten Verbindungen zeichnen sich im Vergleich zu den Verbindungen aus dem Stand der Technik dadurch aus, dass eine disubstituierte, bicyclische Heteroaryl-Kernstruktur in einem bestimmten räumlichen Abstand mit einer Carbonsäure oder einer Carbonsäure-ähnlichen Funktionalität verknüpft ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
B, D und E jeweils für CH oder N stehen,
G für NH, O oder S steht, mit der Maßgabe, dass
G nicht O ist, wenn zugleich B und E für N und D für CH stehen,
und
G nicht NH oder S ist, wenn zugleich B, D und E für CH stehen,
A für O oder N-R3 steht, worin
R3 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z bedeuten, R4 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, bedeutet,
L1 (CrC7)-Alkandiyl oder (C2-C7)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder eine Gruppe der Formel ♦-L1A-V-LIB-** bedeu- tet, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z,
L1A (Ci-C5)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
LIB eine Bindung oder (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit
Fluor substituiert sein kann,
und
V O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
darstellen,
L2 eine Bindung oder (C)-C4)-Alkandiyl bedeutet,
L3 (Ci-C4)-Alkandiyl bedeutet, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann und in welchem eine Methylengruppe gegen O oder N-R6 ausgetauscht sein kann, worin
R6 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl darstellt,
oder (C2-C4)-Alkendiyl bedeutet,
und
Q (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Cr
C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino,
Mono-(C]-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
### die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3
und
R7 Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl bedeutet,
und
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4- C7)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)- Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, (Ci-C6)-Acyl, Amino, Mono-(CrC6)-alkylamino, Di-(C1-
C6)-alkylamino und (Ci-C6)-Acylamino substituiert sein können,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, (Ci-Q)-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(CrC4)-alkylamino substituiert sein können,
oder
R1 und/oder R2 für Phenyl stehen, worin zwei an benachbarte Ring-Kohlenstoffatome gebundene Reste zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -0-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausfuhrungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbin- düngen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung bei den Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z für eine Gruppe der Formel
steht,
auch hydrolysierbare Ester-Derivate dieser Verbindungen. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (Ci-Gι)-Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl- oder Ethylester (siehe auch entsprechende Definitionen des Restes R7).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C1-C1VAIkVl. (C1-C1VAIkVl. (CrGiVAlkyl und (C1-CV)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, wo-Butyl, sec.-Butyl, tert. -Butyl, 1 -Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C2-Cg)-Alkenyl. (C7-CsVAlkenyl und (C2-Q)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6, 2 bis 5 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, AHyI, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl. (C2-O)-AIkJnVl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinyl- rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
(dVQVAlkandiyl und (CVC^-Alkandiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist jeweils ein geradkettiger Alkandiylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, Ethan-l,2-diyl (1,2-Ethylen), Ethan-l,l-diyl, Propan- 1,3-diyl (1,3-Propylen), Propan-l,l-diyl, Propan-l ,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan- 1,4-diyl (1,4- Butylen), Butan- 1,2-diyl, Butan-l,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
(OrC2VAlkandiyl. (Cτ-Cs)-Alkandiyl und (C2-C2)-Alkandiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 7, 1 bis 5 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist jeweils ein geradkettiger Alkandiylrest mit 1 bis 7, 1 bis 5 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, Ethan- 1,2-diyl (1,2- Ethylen), Ethan- 1,1-diyl, Propan-l,3-diyl (1,3-Propylen), Propan-l,l-diyl, Propan- 1,2-diyl, Propan- 2,2-diyl, Butan- 1,4-diyl (1,4-Butylen), Butan- 1,2-diyl, Butan-l,3-diyl, Butan-2,3-diyl, Pentan-1,5- diyl (1,5-Pentylen), Pentan-2,4-diyl, 3-Methyl-pentan-2,4-diyl und Hexan- 1,6-diyl (1,6-Hexylen).
(C^-QVAlkendiyl und (C^-CQ-Alkendiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 4 bzw. 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Doppelbindungen. Bevorzugt ist jeweils ein geradkettiger Alkendiylrest mit 2 bis 4 bzw. 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen- 1,1-diyl, Ethen- 1,2-diyl, Propen- 1,1-diyl, Propen- 1,2-diyl, Propen- 1, 3 -diyl, BuM -en- 1,4- diyl, But-l-en-l,3-diyl, But-2-en- 1,4-diyl und Buta-l,3-dien- 1,4-diyl.
(C^-CyVAlkendiyl und (CrC2)-Alkendiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 7 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und bis zu 3
Doppelbindungen. Bevorzugt ist jeweils ein geradkettiger Alkendiylrest mit 2 bis 7 bzw. 3 bis 7
Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:
Ethen- 1,1 -diyl, Ethen- 1,2-diyl, Propen- 1,1 -diyl, Propen- 1,2-diyl, Propen-l,3-diyl, But-l-en-1,4- diyl, But-l-en-l,3-diyl, But-2-en- 1,4-diyl, Buta-l,3-dien-l,4-diyl, Pent-2-en-l,5-diyl, Hex-3-en- 1,6-diyl und Hexa-2,4-dien-l,6-diyl.
(C1-C^)-AIkOXy und ((_VCY)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und Vorzugs- weise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, ter tf.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
(CVCfiVAlkylthio und (Ci-CaVAlkylthio stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert,- Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
(C1-QVAcVl [(C,-C6)-Alkanoyl], (C1-C1VACvI [(Ci-C5)-Alkanoyl] und (C1-C4VAcVl [(C1-C4)- Alkanoyl] stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl und Pivaloyl.
Mono-(C1-Cfi)-alkylamino und Mono-^-QValkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-(C1-Cfi)-alkylamino und DKC^-CaValkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
(C^-GO-Acylamino und (O-CaVAcylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Form- amido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
(Q-CyVCycloalkyl. (O-QVCycloalkyl und (CrCJ-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7, 3 bis 6 bzw. 4 bis 6 Kohlenstoff- atomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
(Q-Cxl-Cycloalkenyl, ("Q-C^-Cvcloalkenyl und (Cs-CfiVCvcloalkenvI stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7, 4 bis 6 bzw. 5 oder 6 Kohlen- stoffatomen und einer Doppelbindung. Bevorzugt ist ein Cycloalkenylrest mit 4 bis 6, besonders bevorzugt mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclo- butenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
5- bis 7-gliedriges Heterocyclyi steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Hetero- atome aus der Reihe N und/oder O enthält und über Ring-Kohlenstoffatome und/oder gegebenenfalls Ring-Stickstoffatome verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Di- hydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diaze- pinyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über Ring-Kohlenstoffatome und/oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyra- zolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl. Bevorzugt sind Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
das bicyclische Ringsystem für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem Rest R1,
** die Verknüpfungsstelle mit dem Rest R
und
*** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -A-M-Z bedeuten,
B, D und E jeweils CH oder N bedeuten, mit der Maßgabe, dass B nicht N ist, wenn zugleich D für CH und E für N stehen,
und
G NH oder S bedeutet,
A für O oder N-R3 steht, worin
R3 Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A und
## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z bedeuten,
R4 Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, bedeutet,
L1 (C3-C7)-Alkandiyl oder (C3-C7)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder eine Gruppe der Formel ♦-L1A-V-LIB-*» bedeutet, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z,
L1A (C]-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl und/oder Ethyl substituiert sein kann,
L1B (C]-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
V O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff, (Ci-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet,
darstellen,
L2 eine Bindung oder (Ci-C3)-Alkandiyl bedeutet,
L3 (CpC3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, (C2-C3)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel "-W-CR8R9-**,
•-W-CH2-CR8R9-«« oder .-CH2-W-CR8R9-* • bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,
•• die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z,
W O oder N-R6, worin
R6 Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet, und
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor
darstellen,
und
Q (C4-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges
Heterocyclyl bedeutet, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-C3)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können,
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
### die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3
und
R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
und
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für (C4-C6)-Cycloalkenyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Cp C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C,-C4)-Alkoxy,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkylthio, (d-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)- alkylamino, Di-(Ci -Q)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino substituiert sein können,
oder
R1 und/oder R2 für Phenyl stehen, worin zwei an benachbarte Ring-Kohlenstoffatome gebundene Reste zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -Q-CF2-O- bilden, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
das bicyclische Ringsystem für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem Rest R1
** die Verknüpfungsstelle mit dem Rest R2
und
*** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -A-M-Z bedeuten,
für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z bedeuten,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
L1 (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel ♦-L1A-V-LIB-** bedeutet, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z,
L1A (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein kann,
L1B (C,-C3)-Alkandiyl
und
V O oder N-CH3
darstellen,
L2 eine Bindung, Methylen, Ethan-l,l-diyl oder Ethan-l,2-diyl bedeutet,
L3 (Ci-C3)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel "-W-CH2-** oder .-W-CH2-CH2-** bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,
•• die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z
und W O oder N-R6, worin
R6 Wasserstoff oder (C,-C3)-Alkyl bedeutet,
darstellen,
und
Q Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder Phenyl bedeutet, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
### die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Cyclopenten-1-yl, Cyclo- hexen-1-yl, Phenyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)- Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Insbesondere bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I-A)
in welcher
für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung bedeuten,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
L1 Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel ♦-L1A-O-L1B-»* bedeutet, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung,
IA Methylen oder Ethan-l,2-diyl, welche ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein können,
und
L Methylen oder Ethan-1 ,2-diyl
darstellen, eine Bindung oder Methylen bedeutet,
L3 Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel --0-CH2-** oder '-0-CH2-CH2-** bedeutet, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung darstellen,
und
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet,
R1 für Phenyl steht, das mit Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
und
R für Phenyl steht, das mit Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Insbesondere bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I-B)
in welcher
für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin # die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung bedeuten,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
L1 Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel ♦-LIA-O-L1B-** bedeutet, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦♦ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung,
L1A Methylen oder Ethan-l,2-diyl, welche ein- oder zweifach mit Methyl sub- stituiert sein können,
und
L1B Methylen oder Ethan-l,2-diyl
darstellen,
L2 eine Bindung oder Methylen bedeutet,
L3 Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel
•-O-CH2-»» oder "-0-CH2-CH2-* • bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
•• die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung darstellen,
und
Q Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet,
R1 für Phenyl steht, das mit Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
und
R2 für Phenyl steht, das mit Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Insbesondere bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I-C)
in welcher
für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung bedeuten,
R Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
L Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel *-L -O-L - bedeutet, worin
die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4
die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung,
IA Methylen oder Ethan-l,2-diyl, welche ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein können,
und L1B Methylen oder Ethan-1 ,2-diyl
darstellen,
L2 eine Bindung oder Methylen bedeutet,
L3 Methylen, Ethan-1, 2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel «-O-CH2-»» oder ^-0-CH2-CH2-** bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
•• die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung darstellen,
und
Q Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet,
R1 für Phenyl steht, das mit Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
und
R2 für Phenyl steht, das mit Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Insbesondere bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I-D)
in welcher
A für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung bedeuten,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
L1 Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel ♦-L1A-O-L1B-** bedeutet, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung,
LIΛ Methylen oder Ethan-l,2-diyl, welche ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein können,
und
L1B Methylen oder Ethan-l,2-diyl
darstellen,
L2 eine Bindung oder Methylen bedeutet,
L3 Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-O-CH2-»« oder "-0-CH2-CH2-* • bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
•• die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung darstellen,
und Q Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet,
R1 für Phenyl steht, das mit Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
und
R für Phenyl steht, das mit Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Insbesondere bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I-E)
in welcher
für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung bedeuten,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
L Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel *-L -O-L - bedeutet, worin
die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4, ♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung,
L1A Methylen oder Ethan-l,2-diyl, welche ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein können,
und
L1B Methylen oder Ethan-l,2-diyl
darstellen,
L2 eine Bindung oder Methylen bedeutet,
L3 Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-O-CH2-»« oder "-0-CH2-CH2-** bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
•• die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung darstellen,
und
Q Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet,
R1 für Phenyl steht, das mit Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
und
R2 für Phenyl steht, das mit Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die im Folgenden ge- nannten Verbindungen: (6R)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure;
(6R)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure;
(6R)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure;
(6R)-6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-l-benzofuran-4-yl]oxy}heptansäure;
(3-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]amino}-2,2-dimethylpropoxy)essig- säure;
(6i?)-6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]oxy}heptansäure;
3-(3-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]amino}-2,2-dimethylpropoxy)propan- säure;
6-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]amino}hexansäure;
(3-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy}propoxy)essigsäure;
und
(6R)-6-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy}heptansäure,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für -COOH oder -C(=O)-COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] Verbindungen der Formel (II)
in welcher B, D, E, G, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel
(in)
in welcher A und M die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
Z1 für Cyano oder eine Gruppe der Formel -[C(O)]y-COOR7A steht, worin
die Zahl 0 oder 1
und
R'A (C-O-Alkyl bedeutet,
zu Verbindungen der Formel (IV)
in welcher A, B, D, E, G, M, Z1, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
[B] Verbindungen der Formel (V)
in welcher A, B, D, E, G, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher M und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X2 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formel (IV)
in welcher A, B, D, E, G, M, Z1, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
und die Verbindungen der Formel (FV) dann durch Hydrolyse der Ester- bzw. Cyano-Gruppe Z1 in die Carbonsäuren der Formel (Ia)
in welcher A, B, D, E, G, M, R1, R2 und y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (H) + (IH) → (TV) und (V) + (VI) → (TV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-terf.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldi- methylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Tri- chlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Di- methylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische aus diesen verwendet.
Gegebenenfalls können die Verfahrensschritte (IT) + (Hl) → (TV) und (V) + (VI) → (IV) jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Als Basen für die Verfahrensschritte (II) + (IE) → (JW) und (V) + (VI) → (TV) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium- ter/.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium- bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyl- lithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin oder Pyridin.
Im Falle der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (III) bzw. (V) = O] sind auch Phosphazen- Basen (so genannte "Schwesinger-Basen") wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu zweckmäßig [vgl. z.B. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. UA, 1837 (1991)].
Bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (HI) bzw. (V) = Ν] werden vorzugsweise tertiäre Amine, wie insbesondere NN-Diisopropylethylamin, oder Νatrium-terΛ-butylat als Base verwendet. Gegebenenfalls können diese Umsetzungen aber auch - bei Verwendung eines Überschusses der Aminkomponente (III) - ohne Zusatz einer Hilfsbase erfolgen. Bei der Reaktion mit Alkohol- derivaten [A in (IH) bzw. (V) = O] sind Νatriumhydrid, Kalium- oder Cäsiumcarbonat oder die Phosphazen-Basen P2-t-Bu und P4-t-Bu bevorzugt.
Die Verfahrensschritte (II) + (IH) → (IV) und (V) + (VI) → (IV) können gegebenenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines Kronenethers durchgeführt werden.
In einer Verfahrensvariante können die Reaktionen (II) + (III) → (TV) und (V) + (VI) → (TV) auch in einem Zwei-Phasen-Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Alkalihydroxid-Lösung als Base und einem der oben genannten Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe als weiterem Lösungsmittel, unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammonium- hydrogensulfat oder Tetrabutylammoniumbromid durchgeführt werden. Die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV) und (V) + (VI) → (IV) erfolgen bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (HI) bzw. (V) = N] im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +2000C, bevorzugt bei +8O0C bis +1500C. Bei der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (HT) bzw. (V) = O] werden die Reaktionen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1200C, bevorzugt bei 00C bis +800C durchgeführt.
Die Hydrolyse der Ester- bzw. Nitril-Gruppe Z1 im Verfahrensschritt (FV) -> (Ia) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester bzw. Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder ferf.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydro- furan, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetra- hydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der ter/.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevorzugt bei +00C bis +500C. Die Nitril-Hydrolyse wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1500C, bevorzugt bei +8O0C bis +1200C durchgeführt. Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
steht,
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (FV), in welcher Z1 für Cyano steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkali-Azid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder mit Trimethylsilylazid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, NN-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N- Methylpyrrolidon (ΝMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet.
Als Azid-Reagenz ist insbesondere Νatriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder Tri- methylsilylazid geeignet. Letztere Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Hierfür eignen sich insbesondere Verbindungen wie Di-n-butylzinnoxid, Trimethylaluminium oder Zinkbromid. Bevorzugt wird Trimethylsilylazid in Kombination mit Di- n-butylzinnoxid verwendet.
Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1500C, bevorzugt bei +6O0C bis +11O0C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (IV), in welcher Z1 für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl [y = 0] steht, zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in Verbindungen der Formel (VII)
in welcher A, B, D, E, G, M, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise NN'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder ter /.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugsweise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +700C unter Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L1 für eine Gruppe der Formel ♦-L1A-V-L1B-** steht, worin L1A, L1B und V die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher A, B, D, E, G, L1A, V, R1, R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (DC)
in welcher L1B und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X3 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
oder im Falle, dass L1B für -CH2CH2- steht, mit einer Verbindung der Formel (X)
in welcher Z1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Verbindungen der Formel (IV-A)
in welcher A, B, D, E, G, L1A, L1B, V, Z1, R1, R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können - analog zur Herstellung der Verbindungen (IV) - durch basenkatalysierte Reaktion einer Verbindung der Formel (H) oder (V) mit einer Verbindung der Formel (XI) bzw. (XU)
in welchen A, L1A, V und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
T für Wasserstoff oder eine temporäre O- bzw. N-Schutzgruppe steht und
X4 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
erhalten werden (vgl. auch die nachfolgenden Reaktionsschemata 1 und 2).
In analoger Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L3 für eine Gruppe der Formel "-W-CR8R9-** oder "-W-CH2-CR8R9-** steht, worin W, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (XJiI)
in welcher A, B, D, E, G, L2, Q, W, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XIV)
χ— (CH2) - CR8R-Z1 (XIV),
in welcher R8, R9 und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
m für die Zahl 0 oder 1 steht
und
X5 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
oder im Falle, dass L3 für "-W-CH2CH2-** steht, mit einer Verbindung der Formel (X)
in welcher Z1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Verbindungen der Formel (IV-B)
in welcher A, B, D, E, G, L2, Q, W, Z1, R1, R2, R8, R9 und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (XHI) können - analog zur Herstellung der Verbindungen (FV) - durch basenkatalysierte Reaktion einer Verbindung der Formel (II) oder (V) mit einer Verbindung der Formel (XV) bzw. (XVI)
in welchen A, L2, Q und W jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
T für Wasserstoff oder eine temporäre O- bzw. N-Schutzgruppe steht
und
X6 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
erhalten werden (vgl. auch die nachfolgenden Reaktionsschemata 1 und 2).
Für die Verfahrensschritte (VIII) + (IX) bzw. (X) → (IV-A), (II) + (XI) → (VÜI), (V) + (Xu) → (VIII), (Xffl) + (XrV) bzw. (X) → (YV-B), (II) + (XV) → (Xπi) und (V) + (XVI) → (XIH) finden die zuvor für die Umsetzungen (H) + (HT) — » (FV) und (V) + (VI) → (TV) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.
Die Verbindungen der Formeln (II) und (V) sind literaturbekannt oder können in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden (siehe auch die nachfolgenden Reak- tionsschemata 3-10 und die dort zitierte Literatur). Die Verbindungen der Formeln (UI)5 (VI), (DC), (X), (XI), (Xu), (XIV), (XV) und (XVI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach Hteraturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Synthese- Schemata beispielhaft veranschaulicht werden:
Schema 1 :
Schema 3: Synthese von Benzyl-geschützten 4-Amino- bzw. 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin- Derivaten
[vgl. z.B. Liebigs Ann. Chem. 1986, 1485-1505 sowie in WO 2006/004703 beschriebene Synthese- verfahren].
Schema 4: Synthese von Diaryl-substituierten Thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivaten
Schema 5: Synthese von Diaryl-substituierten 4-Hydroxybenzofuran-Derivaten [vgl. z.B. Bull. Korean Chem. Soc. J9, 1080-1083 (1998)].
Schema 10: Synthese von 4-Hydroxy- bzw. 4-Chlorfuro[2,3-c]pyridin-Derivaten (Teil 2)
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors.
Sie eignen sich damit insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise der stabilen und instabilen Angina pectoris, des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, der pulmonalen Hypertonie, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitori- schen und ischämischen Attacken sowie Subarachnoidalblutungen, und zur Verhinderung von Restenosen wie beispielsweise nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie (PH) einschließlich ihrer verschiedenen Ausprägungen. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) und deren Unterformen, wie der idiopa- thischen, der familiär bedingten und der beispielsweise mit portaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen, HTV-Infektion oder unsachgemäßen Medikamentationen oder Toxinen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie verwendet werden. So können sie beispielsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventri- kulären Erkrankungen sowie bei linksseitigen Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden. Darüber hinaus sind die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhen- krankheit und pulmonalen Entwicklungsstörungen geeignet.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer aus chronischen thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen resultierenden pulmonalen Hypertonie, wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie. Ferner können die erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen Hypertonie verwendet werden.
Darüber hinaus können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Pro- phylaxe von peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von peripheren Verschlusskrankheiten (PAOD, PVD) sowie von peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Arteriosklerose, Hepatitis, asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), Lungenödem, fibrosierenden Lungenerkrankungen wie idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) und ARDS, entzündlichen vaskulären Erkrankungen wie Sklerodermie und Lupus erythematodes, von Nierenversagen, Arthritis und Osteoporose sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere von metastasierenden Tumoren, eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zusatz zum Konservierungsmedium eines Organtransplantates, wie z.B. bei Nieren, Lungen, Herz oder Inselzellen, verwendet werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arznei- mittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen; • Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielsweise Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafin oder insbesondere die in WO 03/053930, WO 2004/ 020410, WO 2004/020412, WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/080372, WO 2005/082863 und WO 2005/082864 beschriebenen Verbindungen;
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/ oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'- Dicyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder 1-Adamantan-l-yl- 3-{5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
• Agonisten von VPAC-Rezeptoren, wie beispielhaft und vorzugsweise das Vasoaktive Intestinale Polypeptid (VIP);
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Canertinib, Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxa- nib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, Lonidamin, Leflunomid, Fasudil oder Y-27632, verabreicht. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/ITIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU- 176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-B locker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-B locker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA- 1049, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut
Ac Acetyl aq. wässrig, wässrige Lösung
Boc tert. -Butoxycarbony 1
Bu Butyl
C Konzentration
CAN Cer(rV)ammoniumnitrat
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid
DDEA Diisopropylethylamin ("Hünig-Base")
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
Fp. Schmelzpunkt
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie ges. gesättigt h Stunde(n)
HPLC Hochdruckflüssigchromatographie kat. katalytisch konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl min Minute(n)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektrometrie NBS N-Bromsuccinimid
NMR Kernresonanzspektrotnetrie
P-TsOH para-Toluolsulfonsäure
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
Ph Phenyl rac. racemisch
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
LC-MS- und GC-MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 4O0C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UY-Detektion: 208-400 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 10OA Mercury, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Amei- sensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; kon- stanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 7O0C, 30°C/min → 3100C (3 min halten).
Methode 7 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / I; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS):
Instrument: Micromass Plattform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 9 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 10 (LC-MS ):
Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
(2E, 6R)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-/ert. -buty lester
Lösung A: 10.71 g (267.7 mmol) 60%-iges Natriumhydrid werden in 150 ml abs. THF suspendiert und tropfenweise unter Kühlung mit 43.3 ml (276.7 mmol) P,P-Dimethylphosphonoessigsäure- tert. -buty lester versetzt. Die Mischung wird bei RT gerührt, wobei nach ca. 30 min eine Lösung entsteht.
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 17.87 g (178.5 mmol) (R)-γ-Valerolacton [(5R)-5- methyldihydrofuran-2(3H)-on] in 200 ml abs. TΗF werden 187.4 ml (187.4 mmol) einer 1 M Lösung von DIBAΗ in TΗF getropft. Die Lösung wird 1 h bei -78°C nachgerührt und dann die oben hergestellte Lösung A zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung langsam auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gibt die Reaktionsmischung zu 300 ml Ethylacetat und rührt mit 50 ml konzentrierter Kalium-Natrium-Tartratlösung aus. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Ethylacetat re-extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Erhalten werden 32.2 g (90.1% d. Th.) des Zielprodukts, welches geringe Mengen des cis-Iso- meren enthält.
MS (DCI): m/z = 218 (M+NΗ,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.70 (dt, IH), 5.73 (d, IH), 4.44 (d, IH), 3.58 (m, IH), 2.28- 2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).
Beispiel 2A
(-)-6-Hydroxyheptansäure-ter/.-butylester
32.2 g (160.8 mmol) (2£,67?)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-teA7.-butylester werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 1.7 g 10% Palladium auf Kohle versetzt. Die Mischung wird bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) 2 h lang gerührt und dann über Celite abfϊltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 6:1) 15.66 g des Zielprodukts (48.1% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 220 (M+NHO*
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.85-3.75 (m, IH), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
[α]D 20 = -21°, c = 0.118, Chloroform.
Beispiel 3A
6-[(6-Phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester
Unter Argon-Atmosphäre werden 500 mg (2.03 mmol) 4-Chlor-6-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin in 2 ml DMF vorgelegt und mit 1.8 ml (1309 mg, 10.13 mmol) DIEA sowie 736 mg (4.05 mmol) 6- Aminohexansäuremethylester-Hydrochlorid versetzt. Die Reaktion wird 1.5 h bei einer Badtemperatur von 1200C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die abgekühlte Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig am Rotationsverdampfer entfernt. Anschließend wird der Rückstand über Kieselgel (Biotage®- Kartusche) mit einem Gradienten aus Cyclohexan und Ethylacetat (4:1 -> 2:1) chromatographiert. Erhalten werden 590 mg des Zielprodukts (82% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.54 min; m/z = 356 (M+H)+.
Beispiel 4A
6-[(5-Brom-6-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester
544 mg (1.53 mmol) 6-[(6-Phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester werden in 1.6 ml Acetonitril suspendiert und anschließend mit 300 mg (1.68 mmol) N-Bromsuccin- imid versetzt. Die Reaktionsmischung wird dann 1 h bei RT gerührt. Man versetzt die Suspension mit Dichlormethan, wäscht nacheinander mit ges. Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Νatriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Νatriumsulfat und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gradienten aus Cyclohexan und Ethyl- acetat (5:1 → 4: 1) chromatographiert. Erhalten werden 563 mg des Zielprodukts (84% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.01 min; m/z = 434 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.42 (s, IH), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.37 (t, IH), 3.63-3.53 (m, 5H), 2.31 (t, 2H), 1.70-1.53 (m, 4H), 0.91-0.76 (m, 2H).
Beispiel 5A
(67?)-6-[(6-Phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-fer/.-butylester
Unter Argonatmosphäre werden 500 mg (2.03 mmol) 4-Chlor-6-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin und 615 mg (3.04 mmol) (-)-6-Hydroxyheptansäure-ter?.-butylester in 3.4 ml THF vorgelegt, auf -200C gekühlt und mit 2.6 ml (1670 mg, 2.64 mmol) einer 1 M Lösung von N'"-tert.-Buty\-N,N',N"-tήs- [tris(dimethylamino)phosphoranyliden]phosphorimid-triamid in Hexan versetzt. Es wird 30 min bei -200C gerührt, dann langsam auf 00C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, mit 1 M Salzsäure neutralisiert und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum auf. Der Rückstand wird über Kieselgel (Biotage®-Kartusche) mit einem Laufmittelgradienten aus Cyclohexan und Ethylacetat (30:1 → 20:1 -> 10:1) chromatographiert. Erhalten werden 249 mg des Zielprodukts (30% d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 5.01 min; m/z = 413 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.64 (s, IH), 7.86 (d, 2H), 7.79 (s, IH), 7.50 (t, IH), 7.46- 7.41 (m, IH), 5.50 (m, IH), 2.19 (t, 2H), 1.88-1.66 (m, 2H), 1.60-1.29 (m, 14H), 1.39 (d, 3H), 1.32 (s, 9H).
[α]D 20 = -71°, c = 0.480, Chloroform.
Beispiel 6A
(6R)-6-[(5-Brom-6-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-?erΛ-butylester
215 mg (0.52 mmol) (6'R)-6-[(6-PhenyIthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]heptansäure-tert.-butyl- ester werden mit 102 mg (0.57 mmol) N-Bromsuccinimid in 0.6 ml Acetonitril innerhalb von 2 h bei RT umgesetzt. Man versetzt die Suspension dann mit Dichlormethan, wäscht nacheinander mit ges. Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Νatriumchlorid-Lösung, trocknet die organische
Phase über Νatriumsulfat und konzentriert im Vakuum auf. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 mit einem Eluenten aus Cyclohexan und Ethylacetat (10:1) chromatographiert. Es werden 214 mg des Zielprodukts erhalten (84% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 5.04 min; m/z = 491 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.72 (s, IH), 7.69 (dd, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 5.51 (m, IH), 2.19 (t, 2H), 1.90-1.65 (m, 2H), 1.61-1.28 (m, 14H), 1.39 (d, 3H), 1.32 (s, 9H).
Beispiel 7A
2-Amino-l -benzyI-4-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-/H-pyrrol-3-carbonitril und
2-Amino-l-benzyl-5-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-7H-pyrrol-3-carbonitril (Isomerengemisch)
30.0 g (123.83 mmol) 2-Hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon werden in 100 ml Toluol gelöst und mit 13.5 ml (123.83 mmol) Benzylamin sowie 2.3 g (12.38 mmol) p-Toluolsulfonsäure- Monohydrat versetzt. Die Reaktionsmischung wird für 2 h in der Siedehitze am Wasserabscheider gerührt. Dann werden 8.2 g (123.83 mmol) Malonsäuredinitril in wenig Toluol suspendiert und kontinuierlich zur leicht siedenden Reaktionsmischung zugetropft. Man rührt anschließend für weitere 2 h in der Siedehitze nach. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer vollständig entfernt, der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert und die Kristalle abfϊl- triert und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 15.3 g (33% d. Th.) des Zielprodukts als Regio- isomerengemisch.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.81 min; m/z = 380 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ (für beide Isomere) = 7.31-7.17 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 7.09- 6.95 (m, 3H), 6.40-6.25 (m, 2H), 6.12 und 6.10 (2s, 2H), 4.96 und 4.93 (2s, 2H), 3.71 und 3.69 (2s, 3H).
Beispiel 8A
7-Benzyl-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amin und 7-Benzyl-6-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amin {Isomerengemisch)
15.2 g (40.06 mmol) des Gemisches aus 2-Amino-l-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-7H- pyrrol-3-carbonitril und 2-Amino-l -benzyl-5-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-7H-pyrrol-3-carbonitril werden in einer Mischung aus 60 ml Formamid, 20 ml Dimethylfbrmamid und 8 ml 99%-iger Ameisensäure gelöst und unter Rückfluss bei einer Badtemperatur von ca. 1900C für 10 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt, der ausfallende Feststoff abfiltriert und der Filter-Rückstand mit 5%-iger Natronlauge gewaschen. Es wird aus Ethanol umkristallisiert und die Kristalle erneut abfiltriert (welche dann verworfen werden). Das Filtrat der Umkristallisation wird am Rotationsverdampfer vollständig eingeengt und der Rückstand im Vaku- um getrocknet. Dies ergibt 12.6 g (45% d. Th.) des Zielprodukts als Regioisomerengemisch.
LC-MS (Methode 2): R, = 3.05 und 3.09 min; m/z jeweils = 407 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ (für beide Isomere) = 8.17 und 8.19 (2s, IH), 7.38-7.13 (m, 7H), 7.09 (d, 2H), 6.93-6.81 (m, 4H), 5.88 (br. s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.74 und 3.72 (2s, 3H).
Beispiel 9A
7-Benzyl-4-chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und
7-Benzyl-4-chlor-6-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin {Isomerengemisch)
und 12.6 g (31.02 mmol) des Gemisches aus 7-Benzyl-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-amin und 7-Benzyl-6-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- amin werden in 13.5 ml Chloroform vorgelegt und nacheinander mit 11.6 ml (1.7 g, 46.53 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und 8.3 ml (7.3 g, 62.04 mmol) Isoamylnitrit versetzt. Die Reaktionsmischung wird dann 2.5 h unter Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Chloroform verdünnt und anschließend vorsichtig mit ges. Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Man chromatographiert das Rohprodukt über Kieselgel (Biotage®-Kartusche) mit einem Eluenten aus Cyclohexan und Ethylacetat (20:1). Es werden 2.4 g (18% d. Th.) des Zielprodukts als Regioisomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 4.40 min; m/z = 426 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (für beide Isomere) = 8.71 und 8.69 (2s, IH), 7.40-7.12 (m, 10H), 6.92-6.79 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 3.74 und 3.72 (2s, 3H).
Beispiel IQA
(6/?)-6-{[7-Benzyl-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptan- säure-terf.-butylester
Unter Argonatmosphäre werden 800 mg (1.88 mmol) des Gemisches aus 7-Benzyl-4-chlor-5-(4- methoxyphenyl)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 7-Benzyl-4-chlor-6-(4-methoxyphenyI)- 5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin sowie 570 mg (2.82 mmol) (-)-6-Ηydroxyheptansäure-terΛ- butylester in 3.2 ml THF gelöst und tropfenweise bei 00C mit 2.8 ml (1785 mg, 2.64 mmol) einer 1 M Lösung von N'"-/erΛ-Butyl-NN',N"-tris[tris(dimethylamino)phosphoranyliden]phosphorimid- triamid in Hexan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 10 min bei 00C gehalten, anschließend auf RT erwärmt und bei dieser Temperatur 1 h nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Wasser versetzt, mit 1 M Salzsäure neutralisiert und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum auf. Der Rückstand wird über Kieselgel (Biotage®-Kartusche) mit einem Eluenten aus Cyclohexan und Ethyl- acetat (10:1) vorgereinigt. Die Isomere werden dann mittels präparativer RP-HPLC (Säulenmaterial: Phenomenex Gemini Cl 8, 5 μm) während einer Laufzeit von 30 min mit einem Eluenten aus Wasser und Acetonitril (20:80) aufgetrennt. Man erhält 234 mg (21% d. Th.) des Zielprodukts als reines Regioisomer.
LC-MS (Methode 2): R, = 5.12 min; m/z = 592 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.43 (s, IH), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 7H), 6.83 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 5.41-5.31 (m, IH), 5.38 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28-1.12 (m, 2H), 1.25 (d, 3H).
[α]D 20 = -48°, c = 0.470, Chloroform.
Beispiel IIA
(<5R)-6-{[7-Benzyl-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptan- säure
130 mg (0.22 mmol) (6/?)-6-{[7-Benzyl-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- din-4-yl]oxy}heptansäure-ter/.-butylester werden in 0.7 ml Dichlormethan gelöst, mit 0.2 ml Tri- fluoressigsäure versetzt und 40 min bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer vollständig entfernt und der Rückstand über präparative RP-ΗPLC gereinigt. Man erhält 93 mg (79% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 4): R4 = 2.68 min; m/z = 536 (M+Η)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.00 (br. s, IH), 8.44 (s, IH), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.24-7.10 (m, 7H), 6.83 (dd, 2H), 6.75 (d, 2H), 5.41-5.29 (m, IH), 5.38 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.1 1 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.32-1.13 (m, 2H), 1.25 (d, 3H).
[α]D 20 = -45°, c = 0.490, Chloroform.
Beispiel 12A
2-Pheny 1-6,7-dihydro- 1 -benzofuran-4(5H)-on
Unter Argon-Atmosphäre werden 107.6 g (196.20 mmol) Ammoniumcer(IV)nitrat und 37.5 g (445.91 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 130 ml Acetonitril vorgelegt. Die Suspension wird auf O0C gekühlt. Man tropft eine Lösung von 10.0 g (89.18 mmol) 1,3-Cyclohexandion und 27.3 g (267.55 mmol) Phenylacetylen in 20 ml Acetonitril hinzu und rührt 3 h bei RT. Zur Aufarbeitung wird der Feststoff abfiltriert, der Filter-Rückstand mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Man nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf, wäscht nacheinander mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung und trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer vollständig entfernt und das resultierende braune Öl über Kieselgel mit einem Gradienten aus Cyclo- hexan und Ethylacetat (20: 1 → 10:1 → 8: 1 → 6:1) chromatographiert. Man erhält 6.9 g (36% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 2): R, = 3.43 min; m/z = 213 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.74 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.34 (t, IH), 7.18 (s, IH), 2.97 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.12 (m, 2H).
Beispiel 13A
3-Brom-2-phenyl-6,7-dihydro-l-benzofuran-4(5H)-on
Unter Argon-Atmosphäre werden 6.9 g (32.42 mmol) 2-Phenyl-6,7-dihydro-l-benzofuran-4(5H)- on in 34.4 ml Acetonitril suspendiert, mit 6.9 g (38.90 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und 20 min bei RT gerührt. Danach wird im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand mit Dichlor- methan aufgenommen, der unlösliche Rückstand abfiltriert und der Filter-Rückstand mit Dichlor- methan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Kieselgel (Biotage®-Kartusche) mit einem Eluenten aus Dichlormethan und Cyclohexan (30:1) chromatographiert. Man erhält 7.6 g (80% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.56 min; m/z = 291 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.43 (t, IH), 2.99 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.12 (m, 2H).
Beispiel 14A
3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-6,7-dihydro-l-benzofuran-4(5H)-on
Unter Argon- Atmosphäre werden 6.8 g (23.18 mmol) 3-Brom-2-phenyl-6,7-dihydro-l-benzofuran- 4(5H)-on in 22.5 ml DMF gelöst und mit 0.8 g (1.16 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)- chlorid, 23.2 ml (4.9 g, 46.36 mmol) 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung sowie 3.9 g (25.5 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 5 h bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der abgekühlte Ansatz mit Dichlormethan versetzt, der Katalysator über Kieselgur abfiltriert, der Filter-Rückstand mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gradienten aus Cyclohexan und Ethylacetat (10: 1 — > 5:1) chromatographiert. Man erhält 5.0 g (67% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 2): R, = 4.04 min; m/z = 319 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.35-7.18 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.13 (m, 2H). Beispiel 15A
5-Brom-3-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-6,7-dihydro-l-benzofuran-4(5H)-on
Unter Argon-Atmosphäre werden 500 mg (1.57 mmol) 3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-6,7-di- hydro-l-benzofuran-4(5H)-on in 3 ml TΗF gelöst und mit 590 mg (1.57 mmol) Phenyltrimethyl- ammoniumtribromid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 6 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand über präparative RP-ΗPLC mit einem Gradienten aus Wasser und Acetonitril gereinigt. Man erhält 550 mg (88% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.49 min; m/z = 397 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39-7.26 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.80 (t, IH), 3.80 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, IH), 2.58-2.40 (m, IH).
Beispiel 16A
3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-l-benzofuran-4-ol
In einer Argon-Atmosphäre werden 1.0 g (2.52 mmol) 5-Brom-3-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-6,7- dihydro-l-benzofuran-4(5H)-on in 20 ml Methanol suspendiert und mit 0.7 ml (0.5 g, 5.03 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 4 h Rühren unter Rückfluss werden nochmals 0.7 ml (0.5 g, 5.03 mmol) Triethylamin zugegeben und die Mischung über Nacht in der Siedehitze gerührt. Man gibt die abgekühlte Reaktionslösung auf 1 N Salzsäure, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten Extrakte mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid- Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum auf. Der Rückstand wird über Kieselgel (Biotage®-Kartusche) mit einem Eluenten aus Cyclohexan und Ethylacetat (10:1) chromatographiert. Die eingeengte Produktfraktion wird mit wenig Methanol verrührt, die erhal- tenen Kristalle abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0.1 g (15% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.59 min; m/z = 317 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 9.60 (s, IH), 7.43 (d, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.15 (t, IH), 7.08 (d, IH), 6.98 (d, 2H), 6.61 (d, IH), 3.81 (s, 3H).
Beispiel 17A
(+)-(65)-6-Bromheptansäure-/er/.-butylester
Zu einer Lösung von 1.0 g (4.9 mmol) (-)-6-Hydroxyheptansäure-ter/.-butylester in 10 ml abs. Di- chlormethan wird bei 00C über 1-2 h tropfenweise eine Lösung von 2.3 g (5.4 mmol) Triphenyl- phosphindibromid in 15 ml abs. Toluol hinzugefügt. Nach Ende der Zugabe wird noch ca. 90 min bei 00C nachgerührt. Die resultierende Suspension wird über Celite filtriert und der Filter-Rückstand gut mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert (Biotage®-Kartusche, Eluent Cyclohexan/Ethylacetat 40:1). Es werden 880.7 mg (67.2% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
GC-MS (Methode 6): R, = 4.48 min;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.28 (m, IH), 2.19 (t, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.40 (s, 9H).
[α]D 20 = +30°, c = 0.55, Chloroform.
Beispiel 18A
4-Brom-5-phenyl-2-furaldehyd
In einer Argon-Atmosphäre werden 15.0 g (87.12 mmol) 5-Phenylfurfural, suspendiert in 90 ml Acetonitril, mit 17.1 g (95.83 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt. Man konzentriert dann im Vakuum auf und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel mit einem Eluenten aus Cyclohexan und Ethylacetat (30:1). Man erhält 16.3 g (75% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.55 min; m/z = 250 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.61 (s, IH), 8.02 (dd, 2H), 7.87 (s, IH), 7.63-7.50 (m, 3H).
Beispiel 19A
4-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2-furaldehyd
In einer Argon-Atmosphäre werden 16.3 g (64.92 mmol) 4-Brom-5-phenyl-2-furaldehyd, gelöst in 90 ml DMF, mit 1.1 g (1.62 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 64.9 ml (13.76 g, 129.84 mmol) 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 10.9 g (71.41 mmol) 4-Methoxy- phenylboronsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der abgekühlte Ansatz mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Eluenten aus Cyclohexan und Ethylacetat (20: 1) chromatographiert. Man erhält 14.5 g (80% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.76 min; m/z = 279 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.64 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.55 (dd, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 3.80 (s, 3H).
Beispiel 2OA
(2£)-3-[4-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2-furyl]acrylsäure
In einer Argon-Atmosphäre werden 5.0 g (17.97 mmol) 4-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2-furalde- hyd und 1.9 g (17.97 mmol) Malonsäure in 9 ml Pyridin suspendiert. Nach 1 h Rühren bei 1000C gibt man nochmals 0.5 g (4.49 mmol) Malonsäure hinzu und rührt weitere 8 h bei 1000C. Man gießt die abgekühlte Reaktionslösung dann in eine Mischung aus Eiswasser und Salzsäure. Aus der angesäuerten Lösung fallen über Nacht Kristalle aus. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen, im Vakuum getrocknet und über Kieselgel mit einem Gradienten aus Dichlor- methan und Methanol (100:1 → 50:1 → 20:1 → 10:1) chromatographiert. Man erhält 2.0 g (35% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.17 min; m/z = 321 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.43 (s, IH), 7.55 (dd, 2H), 7.48-7.25 (m, 6H), 7.14 (s, IH), 7.00 (d, 2H), 6.35 (d, IH), 3.78 (s, 3H).
Beispiel 21A
(2£)-3-[4-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2-furyl]acrylsäureazid
In einer Argon-Atmosphäre werden 8.2 g (25.66 mmol) (2£T)-3-[4-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2- furyl]acrylsäure in 30 ml Aceton suspendiert, mit 4.1 ml (29.77 mmol) Triethylamin und weiteren 30 ml Aceton versetzt und auf -100C gekühlt. Man tropft 3.1 ml (32.07 mmol) Chlorameisensäure- ethylester, gelöst in 6 ml Aceton, hinzu und rührt 30 min bei 00C. Anschließend wird die Reaktionsmischung bei 00C mit 2.5 g (38.49 mmol) Natriumazid, gelöst in 16 ml Wasser, versetzt und mit 10 ml Aceton verdünnt. Es wird auf RT erwärmt und 1 h nachgerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man die Suspension mit Wasser, filtriert den Niederschlag ab, wäscht den Filter-Rückstand mit Wasser neutral und trocknet den Feststoff im Vakuum. Man erhält 8.4 g (95% d. Th.) des Ziel- produkts.
LC-MS (Methode 7): R, = 6.72 min; m/z = 318 (M+H-N2)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.65-7.55 (m, 3H), 7.44-7.27 (m, 6H), 7.01 (d, 2H), 6.45 (d, IH), 3.79 (s, 3H).
Beispiel 22A
3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4(5H)-on
8.4 g (6.37 mmol) (2£)-3-[4-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2-furyl]acrylsäureazid werden in
10.5 ml Toluol gelöst, mit 7.6 ml (5.9 g, 31.77 mmol) Tri-n-butylamin und 21.1 ml Dowtherm A versetzt und unter starkem Argonstrom 2 h bei 2300C Badtemperatur gerührt. Die Reaktions- mischung wird dann im Eisbad abgekühlt, wobei Kristalle ausfallen. Man verdünnt die Suspension mit Diethylether, filtriert den Feststoff ab, wäscht mit Diethylether nach und trocknet das Produkt im Vakuum. Man erhält 5.1 g (65% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.90 min; m/z = 318 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.42 (d, IH), 7.43 (d, 2H), 7.38-7.25 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.69 (d, IH), 3.81 (s, 3H).
Beispiel 23A
4-Chlor-3-(4-methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin
5.1 g (15.91 mmol) 3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4(5H)-on werden in 30 ml (318 mmol) Phosphoroxychlorid unter Argon-Atmosphäre 10 h bei 1300C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird dann mit Ethylacetat verdünnt, vorsichtig mit Eiswasser versetzt und mit einer Mischung aus ges. Natriumcarbonat-Lösung und 10%-iger Natronlauge auf pH 6-7 eingestellt. Man separiert die organische Phase, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum auf. Der Rückstand wird mit Methanol verrührt, die Kristalle abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4.9 g (92% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.66 min; m/z = 336 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.33 (d, IH), 7.85 (d, IH), 7.52 (dd, 2H), 7.45-7.25 (m, 5H), 7.08 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
Beispiel 24A
3-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]amino}-2,2-dimethylpropan-l-ol
In einer Argon-Atmosphäre werden 200 mg (0.60 mmol) 4-Chlor-3-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl- furo[3,2-c]pyridin und 123 mg (1.19 mmol) 3-Amino-2,2-dimethyl-l-propanol in 0.5 ml DMF gelöst, mit 0.2 ml (1.19 mmol) Diisopropylethylamin versetzt und 2 Tage bei 1200C gerührt. Man versetzt die abgekühlte Reaktionsmischung mit Wasser, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel (Biotage®-Kartusche) mit einem Gradienten aus Cyclohexan und Ethylacetat (10:1 -> 5:1 → 3:1 -» 2:1) chromatographiert. Man erhält 56 mg (23% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.86 min; m/z = 403 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88 (d, IH), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, IH), 4.63 (t, IH), 4.50 (t, IH), 3.85 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 2.95 (d, 2H), 0.61 (s, 6H).
Beispiel 25A
6- { [(Benzy loxy)carbonyl]amino } hexansäure-terΛ-buty lester
10.0 g (37.69 mmol) 6-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}hexansäure werden in einer Mischung aus 21 ml Dichlormethan und 99 ml Cyclohexan suspendiert. Man gibt 9.8 g (45.23 mmol) tert.-Butyϊ 2,2,2-trichloracetimidat hinzu, tropft bei 0-100C 0.3 ml (566 mg, 3.77 mmol) Trifluormethansul- fonsäure zu und rührt über Nacht bei RT nach. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, der Filter-Rückstand mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 mit einem Eluenten aus Cyclohexan und Ethylacetat (5:1) chromatographiert. Man erhält 4.9 g (40% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 3.91 min; m/z = 322 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39-7.25 (m, 5H), 7.22 (t, IH), 4.99 (s, 2H), 2.97 (q, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (m, 2H).
Beispiel 26A
6-Aminohexansäure-/er/.-butylester
4.9 g (15.21 mmol) 6-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}hexansäure-ter/.-butylester werden in einer Mischung aus 15 ml Ethanol und 1.5 ml THF vorgelegt, mit 0.3 g (0.15 mmol) 5% Palladium auf Kohle versetzt und 4 h bei Normaldruck und RT hydriert. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert, der Filter-Rückstand mit Ethanol/THF (10:1) gewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhält 2.8 g (97% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.41 min; m/z = 188 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.21-2.12 (m, 2H), 1.55-1.15 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
Beispiel 27A
l-Benzyl-4-(benzyloxy)pyridin-2(/H)-on
9.0 g (44.73 mmol) 4-(Benzyloxy)pyridin-2(7H)-on werden mit 8.94 g (223.63 mmol) gepulvertem Natriumhydroxid und 6.074 g (17.89 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in 1.6 Liter Toluol vorgelegt. Man gibt 38.25 g (223.63 mmol) Benzylbromid hinzu und erhitzt zwei Stunden unter Rühren auf 800C. Man engt danach ein und löst den Rückstand in einem Gemisch aus jeweils 500 ml Wasser und Dichlormethan. Man trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Phase einmal mit 200 ml Dichlormethan. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen werden einmal mit 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Der erhaltene Rückstand wird mit Petrolether verrührt und der Feststoff abgesaugt. Man trocknet im Hochvakuum und erhält 13.0 g (99.8% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.21 min; m/z = 292 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (d, IH), 7.45-7.22 (m, 10H), 6.02 (dd, IH), 5.94 (d, IH), 5.08 (s, 2H), 5.02 (s, 2H).
Beispiel 28A
l-Benzyl-4-(benzyloxy)-3-iodpyridin-2(7H)-on
14.50 g (49.77 mmol) l-Benzyl-4-(benzyloxy)pyridin-2(7H)-on werden in 1 Liter Acetonitril gelöst. Man gibt 20.16 g (89.58 mmol) l-Iodpyrrolidin-2,5-dion hinzu, umwickelt den Reaktionskolben mit Aluminiumfolie und rührt 20 h bei Raumtemperatur. Man engt danach ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradien- ten (9:1 — > 8:2 — > 7:3 — > 6:4 — » 1 :1). Man engt die produkthaltigen Fraktionen ein und verrührt den Rückstand bei 500C mit 250 ml eines Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisches. Man kühlt danach wieder auf 00C ab und saugt den erhaltenen Feststoff ab. Man erhält so 15.5 g (74.6% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 9): R, = 2.47 min; m/z = 418 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.92 (d, IH), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.37-7.24 (m, 6H), 6.39 (d, IH), 5.31 (s, 2H), 5.12 (s, 2H).
Beispiel 29A
7-Benzyl-3-(4-ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4(7H)-on
13.20 g (31.64 mmol) l-Benzyl-4-(benzyloxy)-3-iodpyridin-2(7H)-on werden zusammen mit 26.4 ml Triethylamin in 224 ml Acetonitril vorgelegt. Man gibt 1.11 g (1.58 mmol) Bis(triphenyl- phosphin)palladium(II)chlorid, 301 mg (1.58 mmol) Kupfer(I)iodid sowie 4.20 g (41.13 mmol) Ethinylbenzol hinzu und erhitzt unter Argon und unter Rühren für 22 h auf 600C. Man lässt danach auf Raumtemperatur abkühlen, gibt 11.01 g (47.45 mmol) 4-Ethyliodbenzol hinzu und erhitzt wieder unter Argon und unter Rühren für 24 h auf 600C. Man engt dann ein und filtriert über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1, dann Dichlormethan/Methanol 95:5). Die produkthal- tigen Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Das so erhaltene Produkt wird erneut durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:3) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden wiederum vereinigt und eingeengt. Man löst den Rückstand in warmem Ethylacetat, gibt etwas Aktivkohle hinzu, erhitzt kurz zum Sieden und filtriert die Aktivkohle wieder ab. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus der Mutterlauge erneut weitere Kristalle erhalten. Insgesamt erhält man auf diese Weise 6.00 g (44.1% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.86 min; m/z = 406 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.85 (d, IH), 7.49-7.23 (m, 1 IH), 7.22 (d, 2H), 6.05 (d, IH), 5.45 (s, 2H), 2.69-2.61 (q, 2H), 1.26-1.21 (t, 3H).
Beispiel 3OA
4-Chlor-(4-ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin
6.00 g (14.8 mmol) 7-Benzyl-3-(4-ethylphenyl)-2-phenylfiiro[2,3-b]pyridin-4(7H)-on werden in 150 ml Chloroform vorgelegt. Man gibt bei Raumtemperatur 0.5 ml DMF und anschließend langsam 7.51 g (59.19 mmol) Oxalsäuredichlorid hinzu und rührt dann 18 h unter Rückfluss. Man engt danach ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 85:15). Man erhält 3.22 g (65.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.41 min; m/z = 334 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.20 (d, IH), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.18 (d, IH), 2.80-2.72 (q, 2H), 1.35-1.30 (t, 3H).
Beispiel 31A
3-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]amino}-2,2-dimethylpropan-l-ol
400 mg (1.2 mmol) 4-Chlor-(4-ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin werden zusammen mit 618 mg (5.99 mmol) l-Amino-2,2-dimethyl-3-propanol in 4 ml DMSO gelöst. Man lässt zunächst 1 h bei 1500C, dann weitere 2 h bei 2000C in der Mikrowelle reagieren. Man verdünnt danach mit 300 ml Wasser und extrahiert zweimal mit jeweils 200 ml Dichlormethan. Die vereinigten Dichlor- methan-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1) und erhält 250 mg (52.1% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 1): R, = 2.80 min; m/z = 401 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.97 (d, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.26- 7.21 (m, 3H), 6.28 (d, IH), 4.42-4.38 (t, IH), 3.16 (s, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.78-2.71 (q, 2H), 1.32- 1.28 (t, 3H), 0.68 (s, 6H).
Beispiel 32A
2-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy}ethanol
150 mg (0.45 mmol) 4-Chlor-3-(4-ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin und 39 mg (0.63 mmol) 1 ,2-Ethandiol werden in 1 ml DMF gelöst und bei 00C mit 23 mg (0.58 mmol) 60%-igem Natrium- hydrid versetzt. Man rührt die Suspension 3 h bei RT und weitere 45 min bei 60°C. Anschließend werden separat 39 mg (0.63 mmol) 1,2-Ethandiol und 23 mg (0.58 mmol) 60%-iges Natriumhydrid 30 min bei RT in DMF gerührt, die Suspension filtriert, das Filtrat bei RT zur obigen Reaktionslösung getropft und diese erneut über Nacht bei 6O0C gerührt. Diese Prozedur wird mit weiteren 39 mg (0.63 mmol) 1,2-Ethandiol und 23 mg (0.58 mmol) 60%-igem Natriumhydrid wiederholt und die Reaktionsmischung nochmals für 3 h bei 600C nachgerührt. Nach Abkühlen wird dann Wasser zugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 mit einem Eluenten aus Dichlormethan und Methanol (50:1) chroma- tographiert. Man erhält so 172 mg (27% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.79 min; m/z = 360 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.20 (d, IH), 7.52 (dd, 2H), 7.45-7.29 (m, 5H), 7.25 (d, 2H), 6.98 (d, IH), 4.64 (t, IH), 4.11 (t, 2H), 3.53 (q, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
Beispiel 33A
3-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy}propan-l-ol
Zu einer Lösung von 100 mg (0.30 mmol) 4-Chlor-3-(4-ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin und 30 μl (0.419 mmol) 1,3-Propandiol in 1.0 ml DMF werden bei 00C 15.6 mg (0.389 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid gegeben. Die Mischung wird zunächst 2 h bei RT, dann über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen werden weitere 1.4 eq. 1,3-Propandiol und 1.3 eq. 60%-iges Natriumhydrid zugegeben und die Reaktionsmischung erneut über Nacht auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel (Eluent: Dichlormethan/ Methanol 50:1) werden 70 mg (60.4% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R1 = 2.80 min; m/z = 374 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.19 (d, IH), 7.53 (dd, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 6.95 (d, IH), 4.39 (t, IH), 4.09 (t, 2H), 3.18 (q, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).
Beispiel 34A
3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester
50 g (359.4 mmol) 3-Nitrophenol und 175.67 g (539 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 1.0 Liter Aceton vorgelegt und mit 71.5 g (467.3 mmol) Bromessigsäuremethylester versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 500C gerührt und nach dem Abkühlen auf 7.5 Liter Wasser gegossen. Die Suspension wird 30 min gerührt, dann abgesaugt und der Filter-Rückstand mit Wasser gewaschen. Man trocknet den Feststoff im Trockenschrank bei 500C und 100 mbar. Erhalten werden 64.3 g (84.7% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 229 (M+NH^ 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (dd, IH), 7.43 (t, IH), 7.48 (t, IH), 7.28 (dd, IH), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Beispiel 35A
3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester
Zu 13 g (61.6 mmol) 3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester in 150 ml Methanol werden unter Argon 1.3 g Palladium auf Aktivkohle (10%-ig) gegeben. Die Mischung wird 18 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Der Katalysator wird über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Trocknen im Hochvakuum 10.7 g (95.9% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 199 (M+NR,)+, 182 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.10-7.02 (m, IH), 6.35-6.23 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br. s, 2H).
Ausführungsbeispiele:
Allgemeine Vorschrift A: Palladium-katalvsierte Arylierung von Heteroarylbromiden
Zu einer Lösung des betreffenden Heteroarylbromids in DMSO (ca. 0.1 bis 0.5 mol/1) werden nacheinander gegeben: 10 Vol.-% Methanol, die entsprechende Arylboronsäure (1.2 bis 1.8 eq.), Kaliumcarbonat (1.5 bis 2.0 eq.) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0.04 bis 0.1 eq.). Die Reaktionsmischung wird unter Argon 2 bis 8 h bei 80-1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Rohgemisch durch präparative RP-HPLC aufgetrennt und das Zielprodukt isoliert.
Die folgenden Ausführungsbeispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A erhalten:
Beispiel 5
(5R)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
92 mg (0.17 mmol) (6R)-6-{[7-Benzyl-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl]oxy}heptansäure werden in einer Mischung aus 30 ml Essigsäure und 3 ml Wasser vorgelegt, anschließend mit 10 mg 10% Palladium auf Kohle versetzt und in einer Wasserstoff-Atmosphäre bei Normaldruck über Nacht gerührt. Man fügt danach noch zweimal jeweils 10 mg Katalysator zu und hydriert weitere 5 Tage bei Normaldruck. Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert, der Filter-Rückstand mit Essigsäure gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 10-200C aufkonzentriert. Der Rückstand wird über präparative RP-HPLC gereinigt (Gradient aus Wasser und Ace- tonitril). Man erhält 5 mg (7.0% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.59 min; m/z = 446 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.34 (s, IH), 8.34 (s, IH), 7.40 (d, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.27 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.31-1.05 (m, 2H), 1.20 (d, 3H).
[α]D 20 = -24°, c = 0.050, Chloroform.
Allgemeine Vorschrift B: Hydrolyse von Methyl- oder Ethylestern zu den entsprechenden Carbonsäuren
Zu einer Lösung des Methyl- oder Ethylesters in THF oder THF/Methanol (1 :1) (Konzentration ca. 0.05 bis 0.5 mol/1) werden bei RT 1.5 bis 10 eq. Natriumhydroxid als 1 N wässrige Lösung gegeben. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 0.5-18 h bei RT gerührt und dann mit 1 N SaIz- säure neutralisiert oder schwach angesäuert. Falls dabei ein Feststoff ausfällt, kann das Produkt durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Hochvakuum isoliert werden. Alternativ wird die Zielverbindung direkt aus dem Rohprodukt, gegebenenfalls nach extraktiver Aufarbeitung mit Dichlormethan, durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient).
Die folgenden Ausführungsbeispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift B erhalten:
Allgemeine Vorschrift C: Spaltung von fert.-Butylestern zu den entsprechenden Carbonsäuren
Zu einer Lösung des tert.-Butylesters in Dichlormethan (Konzentration 0.05 bis 1.0 mol/1; zusätzlich ein Tropfen Wasser) wird bei 00C bis RT tropfenweise Trifluoressigsäure (TFA) hinzugefügt, bis ein Verhältnis Dichlormethan/TFA von ca. 2:1 bis 1 : 1 erreicht ist. Die Mischung wird 1-18 h bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient).
Die folgenden Ausführungsbeispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift C erhalten:
Beispiel 10
6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-l-benzofuran-4-yl]oxy}hexansäureethylester
In einer Argon-Atmosphäre werden 100 mg (0.32 mmol) 3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-l-benzo- furan-4-ol in 0.6 ml DMF gelöst und mit 103 mg (0.32 mmol) Cäsiumcarbonat, 10 mg (0.06 mmol) Kaliumiodid sowie 88 mg (0.40 mmol) 6-Bromhexansäureethylester versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT werden nochmals 51 mg (0.16 mmol) Cäsiumcarbonat sowie 35 mg (0.16 mmol) 6-Bromhexansäureethylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Man versetzt die Reaktionsmischung mit Wasser, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und konzentriert die organische Phase im Vakuum auf. Der Rückstand wird über präparative RP-HPLC mit einem Eluenten aus Wasser und Acetonitril gereinigt. Es werden 1 18 mg (81% d. Th.) der Zielverbindung isoliert.
LC-MS (Methode 1): R1 = 3.51 min; m/z = 459 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.49 (d, 2H), 7.38-7.21 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 6.71 (d, IH), 4.05 (q, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 1.48-1.31 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.94 (m, 2H).
Beispiel 11
(6R)-6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-l-benzofuran-4-yl]oxy}heptansäure-/erf.-butylester
130 mg (0.41 mmol) 3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-l-benzofuran-4-ol werden unter Argon in 0.5 ml DMF vorgelegt und nacheinander mit 136.2 mg (0.51 mmol) (+)-(<5S)-6-Bromheptansäure- /er/.-butylester, 133.9 mg (0.41 mmol) Cäsiumcarbonat sowie 13 mg (0.08 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Es wird mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC gereinigt. Es werden 161 mg (78.3% d. Th.) der Zielverbindung isoliert.
LC-MS (Methode 1): R4 = 3.68 min; m/z = 523 (M+Na)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.49 (d, 2H), 7.38-7.19 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 6.75 (d, IH), 4.37 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.07 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.38-1.25 (m, 4H), 1.07 (d, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H).
[α]D 20 = -63.5°, c = 0.535, Chloroform.
Beispiel 12
6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-l-benzofuran-4-yl]oxy}hexansäure
In einer Argon-Atmosphäre werden 90 mg (0.20 mmol) 6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-l- benzofuran-4-yl]oxy}hexansäureethylester in 1 ml Ethanol suspendiert und mit 0.8 ml 2.5 M Natronlauge versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT werden nochmals 0.8 ml 2.5 M Natronlauge zu- gegeben und 1 h bei 400C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die abgekühlte Reaktionslösung mit 1 M Salzsäure leicht sauer gestellt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Dieser wird mit Wasser mehrmals gewaschen, anschließend mit wenig Methanol verrührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 47 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.79 min; m/z = 431 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 1.98 (br. s, IH), 7.48 (d, 2H), 7.38-7.20 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 6.71 (d, IH), 3.87 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.09 (t, 2H), 1.48-1.28 (m, 4H), 0.94 (m, 2H).
Beispiel 13
(<5R)-6- { [3-(4-Methoxypheny l)-2-pheny 1- 1 -benzofuran-4-y l]oxy } heptansäure
60 mg (0.12 mmol) (<5/?)-6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-l-benzofuran-4-yl]oxy}heptansäure- /erΛ-butylester werden in 0.5 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von einem Tropfen Wasser werden ca. 0.1 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt und die Mischung 30 min bei RT gerührt. Nach nochmaliger Zugabe von 0.1 ml TFA wird weitere 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird zunächst durch präparative RP-HPLC vorgereinigt und das erhaltene Produkt durch Verrühren in Methanol und Filtration weiter gereinigt. Es werden 7 mg (13.1% d. Th.) der Zielverbindung isoliert.
LC-MS (Methode 10): R, = 3.68 min; m/z (ESIneg) = 443 (M-H)"
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.96 (br. s, IH), 7.50 (d, 2H), 7.38-7.18 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 6.73 (d, IH), 4.36 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 2.09 (t, 2H), 1.38-1.22 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 1.05- 0.95 (m, 2H).
Beispiel 14
(<5R)-6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]oxy}heptansäure-rer/.-butylester
In einer Argon- Atmosphäre werden 100 mg (0.30 mmol) 4-Chlor-3-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl- furo[3,2-c]pyridin und 73 mg (0.36 mmol) (-)-6-Hydroxyheptansäure-/er/.-butylester in 1 ml DMF gelöst. Anschließend werden 0.4 ml (0.36 mmol) einer 1 M Lösung von N'"-tert.-Butyl-N,N',N"- tris[tris(dimethylamino)phosphoranyliden]phosphorimid-triarnid in Hexan bei O0C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei O0C gerührt, dann langsam auf RT erwärmt und weitere 2 h bei RT nachgerührt. Die Mischung wird mit Wasser versetzt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man reinigt das Rohprodukt über präparative RP-HPLC mit einem Gradienten aus Wasser und Acetonitril. Erhalten werden 21 mg des Zielprodukts (12.9% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): R, = 3.44 min; m/z = 502 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (d, IH), 7.51 (d, 2H), 7.41-7.29 (m, 6H), 6.99 (d, 2H), 5.13 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 2.08 (t, 2H), 1.49-1.29 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.21-0.97 (m, 2H), 1.17 (d, 3H).
Beispiel 15
6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]amino}hexansäure-re^.-butylester
In einer Argon-Atmosphäre werden 100 mg (0.30 mmol) 4-Chlor-3-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl- furo[3,2-c]pyridin in 1 ml Toluol vorgelegt und nacheinander mit 34 mg (0.36 mmol) Natrium- tert. -butylat, 7 mg (0.01 mmol) rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,l'-binaphthyl, 55 mg (0.06 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium sowie 89 mg (0.48 mmol) 6-Aminohexansäure-ter/.- butylester versetzt. Die Mischung wird 1 h unter Rückfluss gerührt. Man verdünnt die abgekühlte Reaktionsmischung anschließend mit Dichlormethan, gibt Wasser hinzu, filtriert den Katalysator und Salze über Celite ab, wäscht den Filter-Rückstand mit Dichlormethan und konzentriert im Vakuum auf. Das Rohprodukt wird über präparative RP-HPLC gereinigt (Gradient aus Acetonitril und Wasser). Man erhält 96 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.82 min; m/z = 487 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (d, IH), 7.45 (d, 4H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, IH), 4.31 (t, IH), 3.86 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.45-1.25 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.11-0.99 (m, 2H). Beispiel 16
(3 - { [3-(4-Methoxyphenyl)-2-pheny lfuro [3 ,2-c] pyridin-4-y l]amino } -2,2-dimethy lpropoxy)essig- säure-/erf.-butylester
123 mg (1.54 mmol) 50%-ige Natronlauge und 0.2 ml Toluol werden auf 400C erwärmt und mit 5 mg (0.02 mmol) Tetra-N-butylammoniumhydrogensulfat versetzt. Man tropft anschließend eine Lösung von 62 mg (0.15 mmol) 3-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]- amino} -2,2-dimethy lpropan-1-ol in 0.2 ml Toluol sowie 46 μl (0.31 mmol) Bromessigsäure-ter/.- butylester hinzu. Die Mischung wird dann 4 h bei 600C gerührt. Nach Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und anschließend dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Man reinigt das Rohprodukt über präparative RP-HPLC (Gradient aus Wasser und Acetonitril). Man erhält 35 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.25 min; m/z = 517 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90 (d, IH), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.94 (d, IH), 4.49 (t, IH), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.69 (s, 6H).
Beispiel 17
(<5R)-6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]oxy}heptansäure
13 mg (0.03 mmol) (67?)-6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]oxy}heptan- säure-ter/.-butylester werden in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 μl (59 mg, 0.52 mmol) Trifluor- essigsäure versetzt und 3 h bei RT gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung dann mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, engt am Rotationsverdampfer ein und trocknet den Rückstand im Vakuum. Es werden 11 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.52 min; m/z = 446 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.95 (s, IH), 8.01 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.41-7.29 (m, 6H), 7.01 (d, 2H), 5.14 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.21-0.97 (m, 2H), 1.17 (d, 3H).
20 _
[α]D 2U = -64°, c = 0.420, Chloroform.
Beispiel 18
6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfυro[3,2-c]pyridin-4-yl]amino}hexansäure
69 mg (0.14 mmol) 6-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]amino}hexansäure- terf.-butylester werden in 2 ml Dichlormethan gelöst, mit 0.2 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 h bei RT gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, konzentriert im Vakuum auf und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/ Methanol 10:1). Man erhält 48 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.81 min; m/z = 431 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.01 (br. s, IH), 7.92 (d, IH), 7.45 (d, 4H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, IH), 4.31 (t, IH), 3.86 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.06 (m, 2H). Beispiel 19
(3-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]amino}-2,2-dimethylpropoxy)essig- saure
25 mg (0.05 mmol) (3-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]amino}-2,2-di- methylpropoxy)essigsäure-ter/.-butylester werden mit 37 μl Trifluoressigsäure und einem Tropfen Wasser 10 min bei RT gerührt. Man entfernt dann Trifluoressigsäure und Wasser am Rotationsverdampfer, versetzt den Rückstand mit Ethylacetat und wäscht einmal mit ges. Natriumhydrogen- carbonat-Lösung. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum werden 7 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.93 min; m/z = 461 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.54 (br. s, IH), 7.90 (d, IH), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 6.94 (d, IH), 4.47 (t, IH), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.99 (s, 2H), 0.69 (s, 6H).
Beispiel 20
3-(3-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]amino}-2,2-dimethylpropoxy)propan- säure-/er/. -butylester
150 mg (0.375 mmol) 3-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]amino}-2,2-di- methylpropan-1-ol werden zusammen mit 240 mg (1.873 mmol) Acrylsäure-ter/.-butylester und 25 mg (0.075 mmol) Tetra-N-butylammoniumhydrogensulfat in 3.75 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Man gibt 0.75 ml 50%-ige Natronlauge hinzu und rührt 20 min kräftig bei 00C. Man lässt dann auf Raumtemperatur kommen und rührt 3 h kräftig nach. Man verdünnt mit etwas Dichlormethan und Wasser, stellt mit 10%-iger Zitronensäure sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird noch einmal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt den Rückstand an Kieselgel über präparative Dickschicht- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Die saubere Zone wird herausgekratzt und mit Dichlormethan/Methanol (95:5) extrahiert. Man entfernt das Lösungsmittel, trocknet den Rückstand im Hochvakuum und erhält so 150 mg (75.8% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 4.97 min; m/z = 529 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.98 (d, IH), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.26- 7.19 (m, 3H), 6.29 (d, IH), 4.26-4.22 (t, IH), 3.52-3.48 (t, 2H), 2.92-2.87 (m, 4H), 2.78-2.71 (q, 2H), 2.41-2.36 (t, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.31-1.26 (t, 3H), 0.64 (s, 6H).
Beispiel 21
3-(3-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]amino}-2,2-dimethylpropoxy)propan- säure
150 mg (0.284 mmol) 3-(3-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]amino}-2,2-di- methylpropoxy)propansäure-tert.-butylester werden in 3 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 0.75 ml Trifluoressigsäure hinzu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Man dampft dann zur Trockene ein und reinigt den Rückstand an Kieselgel über präparative Dickschicht-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 95:5). Die saubere Zone wird herausgekratzt und mit Dichlormethan/ Methanol (9:1) extrahiert. Man entfernt das Lösungsmittel, trocknet den Rückstand im Hochvakuum und erhält 85 mg (63.4% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 1): R, = 2.87 min; m/z = 473 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.86 (d, IH), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.22 (d, IH), 4.36-4.32 (t, IH), 3.65-3.62 (t, 2H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.79-2.70 (q, 2H), 2.57-2.54 (t, 2H), 1.32-1.27 (t, 3H), 0.64 (s, 6H).
Beispiel 22
6-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]amino}hexansäure-rerΛ-butylester
50 mg (0.15 mmol) 4-Chlor-3-(4-ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin werden in 1 ml Toluol vorgelegt und nacheinander mit 17 mg (0.18 mmol) Natrium-terΛ-butylat, 4 mg (0.01 mmol) rac- 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,r-binaphthyl, 27 mg (0.03 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalla- dium sowie 45 mg (0.24 mmol) 6-Aminohexansäure-tert.-butylester versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdünnt den abgekühlten Ansatz dann mit Dichlormethan, gibt Wasser hinzu, filtriert den Katalysator über Celite ab, wäscht das Filtrat mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum auf. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit einem Eluenten aus Cyclohexan und Ethylacetat (2:1) chromatographiert. Man erhält 44 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.52 min; m/z = 485 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.95 (d, IH), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.37-7.23 (m, 4H), 6.41 (d, IH), 4.15 (t, 2H), 3.02 (q, IH), 2.75 (q, 2H), 2.11 (t, 2H), 1.45-1.21 (m, 16H), 1.09-0.99 (m, 2H).
Beispiel 23
(3-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy}propoxy)essigsäure-/e/-/.-butylester
70 mg (0.19 mmol) 3-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy}propan-l-ol und 30 μl (0.20 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester werden in 2 ml DMF vorgelegt, bei O0C mit 0.2 ml (126 mg, 0.20 mmol) einer 1 M Lösung von N''-terΛ-Butyl-N,N',N'-tris[tris(dimethyl- amino)phosphoranyliden]phosphorimid-triarnid in Hexan versetzt und zunächst 4 h bei O0C und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Man gibt dann bei 00C nochmals 30 μl (0.20 mmol) Bromessigsäure-terf.-butylester und 0.2 ml (126 mg, 0.20 mmol) 1 M N'"-tert.-Butyl-N,N',N"-tris- [tris(dimethylamino)phosphoranyliden]phosphorimid-triamid-Lösung in Hexan hinzu und rührt weitere 12 h bei RT. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt, mit 1 M Salzsäure neutral gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel vorgereinigt (Gradient Dichlormethan/Methanol 100:1 — > 50:1). Nach abschließender Feinreinigung über präparative RP-HPLC (Gradient aus Wasser und Acetonitril) werden 19 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.88 min; m/z = 488 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.18 (d, IH), 7.52 (dd, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.27 (d, 2H), 6.93 (d, IH), 4.55 (m, IH), 3.79 (s, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (UH).
Beispiel 24
(6R)-6-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy}heptansäure-/erΛ-butylester
80 mg (0.24 mmol) 4-Chlor-3-(4-ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin und 107 mg (0.53 mmol) (-)-6-Hydroxyheptansäure-/erΛ-butylester werden in 1 ml DMF gelöst. Anschließend werden bei 00C 0.5 ml (304 mg, 0.48 mmol) einer 1 M Lösung von N"'-ter/.-Butyl-N,N',N"-tris[1τis(dimethyl- amino)phosphoranyliden]phosphorimid-triamid in Hexan hinzugefugt und die Reaktionsmischung 2.5 h bei -5°C bis 00C gerührt. Das Gemisch wird danach mit Wasser versetzt, mit 1 M Salzsäure neutral gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Νatrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographiert das Rohprodukt über Kieselgel (Eluent: Cyclohexan/ Ethylacetat 3: 1). Es werden 27 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.19 min; m/z = 500 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.18 (d, IH), 7.52 (dd, 2H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 6.93 (d, IH), 4.57 (m, IH), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.07 (t, 2H), 1.45-1.20 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.23 (t, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.03 (m, 2H).
Beispiel 25
3-(2-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy}ethoxy)propansäure-?er/.-butylester
65 mg (0.18 mmol) 2-{[3-(4-Ethylphenyl)-2-phenylfuro[2,3-b]pyridin-4-yl]oxy}ethanol und 24 mg (0.19 mmol) tert.-Butylacrylat werden in 2 ml DMF gelöst, bei 00C mit 0.2 ml (126 mg, 0.20 mmol) einer 1 M Lösung von N'''-terΛ-Butyl-NN',N'-tris[tris(dimethylamino)phosphoranyliden]- phosphorimid-triamid in Hexan versetzt und 2.5 h bei O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach mit Wasser versetzt, mit 1 M Salzsäure neutral gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man löst den Rückstand in 2 ml DMF, gibt erneut bei 00C 48 mg (0.38 mmol) terf.-Butylacrylat und 0.4 ml (252 mg, 0.40 mmol) 1 M N'"-tert.- Butyl-NN',N"-tris[tris(dimethylamino)phosphoranyliden]phosphorimid-triamid-Lösung in Hexan hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man arbeitet die Reaktion, wie oben beschrieben, auf und versetzt den erhaltenen Rückstand bei 00C mit weiteren 232 mg (1.81 mmol) terf.-Butylacrylat so- wie 8 mg (0.20 mmol) 60%-igem Natriumhydrid. Die Reaktionsmischung wird anschließend eine weitere Nacht bei RT gerührt. Nach der oben beschriebenen extraktiven Aufarbeitung wird der getrocknete Rückstand schließlich durch präparative RP-HPLC gereinigt (Gradient aus Wasser und Acetonitril). Man erhält auf diese Weise 22 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 3.05 min; m/z = 488 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21 (d, IH), 7.51 (dd, 2H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.27 (d, 2H), 6.95 (d, IH), 4.15 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).
Die folgenden Ausführungsbeispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift C erhalten:
Beispiel 30
(3-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]amino}phenoxy)essigsäuremethylester
200 mg (0.596 mmol) 4-Chlor-3-(4-methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin, 129.5 mg (0.715 mmol) 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester und 135 μl (0.893 mmol) Triethylamin werden vermischt und mit einem Heißluftgebläse auf ca. 2000C erhitzt. Die erzeugte Schmelze wird mit dem Heißluftgebläse noch stärker erhitzt, dann kurzzeitig (wenige Minuten) zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Zielprodukt direkt durch Chromatographie der Reaktionsmischung an Silicagel (Biotage, Gradient: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 5:1) isoliert. Man erhält so 75 mg (26.2% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.90 min; m/z = 481 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (d, IH), 7.59 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.14 (t, IH), 6.64 (d, IH), 6.55 (s, IH), 5.98 (d, IH), 4.72 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Beispiel 31
(3-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]amino}phenoxy)essigsäure
54.0 mg (0.112 mmol) (3-{[3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylfuro[3,2-c]pyridin-4-yl]amino}phen- oxy)essigsäuremethylester werden in 0.5 ml Methanol vorgelegt und bei RT mit 1.1 ml 1 N Natronlauge versetzt. Nach 30 min Rühren wird die Reaktionsmischung mit 1 N Salzsäure versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magne- siumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP- HPLC aufgereinigt (Wasser/Acetonitril-Gradient). Das so erhaltene Produkt wird durch Chromato- graphie an Silicagel (Gradient: Dichlormethan -> Dichlormethan/Methanol 10:1) weiter gereinigt. Man erhält 32 mg der Titelverbindung (61% d. Th.).
LC-MS (Methode 10): R4 = 1.25 min; m/z = 467 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (d, IH), 7.60 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.11 (t, IH), 6.61 (dd, IH), 6.53 (s, IH), 6.45 (dd, IH), 4.54 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-I . Bindungsstudien mit Prostacyclin-Rezeptoren (IP-Rezeptoren") von humanen Thrombo- zytenmembranen
Zur Gewinnung von Thrombozytenmembranen werden 50 ml Humanblut (Buffy coats mit CDP- Stabilizer, Fa. Maco Pharma, Langen) für 20 min bei 160 x g zentrifugiert. Der Überstand (plätt- chenreiches Plasma, PRP) wird abgenommen und anschließend nochmals bei 2000 x g für 10 min bei Raumtemperatur zentrifugiert. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxymethyl)-amino- methan, welches mit 1 N Salzsäure auf einen pH- Wert von 7.4 eingestellt ist, re-suspendiert und bei -200C über Nacht aufbewahrt. Am folgenden Tag wird die Suspension bei 80000 x g und 4°C 30 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen. Das Sediment wird in 50 mM Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 0.25 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), pH 7.4 re-suspendiert und danach nochmals bei 80000 x g und 4°C für 30 min zentrifugiert. Das Mem- bransediment wird in Bindungspuffer (50 mM Tris-(hydroxyrnethyl)-aminomethan/Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7.4) aufgenommen und bis zum Bindungsversuch bei -700C gelagert.
Für den Bindungsversuch werden 3 nM 3H-Iloprost (592 GBq/mmol, Fa. AmershamBioscience) 60 min lang mit 300-1000 μg/ml humanen Thrombozytenmembranen pro Ansatz (max. 0.2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Abstoppen werden die Membranen mit kaltem Bindungspuffer versetzt und mit 0.1% Rinderserumalbumin gewaschen. Nach Zugabe von Ultima Gold-Szintillator wird die an den Membranen gebundene Radioaktivität mittels eines Szintillationszählers quantifiziert. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM Iloprost (Fa. Cayman Chemical, Ann Arbor) definiert und beträgt in der Regel < 25% der gebundenen Gesamt-Radioaktivität. Die Bindungsdaten (ICso-Werte) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1
B-2. IP-Rezeptor-Stimulierung auf Ganzzellen
Die IP-agonistische Wirkung von Testsubstanzen wird mit Hilfe der humanen Erythroleukämie- Zelllinie (HEL), die den IP-Rezeptor endogen exprimiert, bestimmt [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1 : 172-174]. Dazu werden die Suspensionszellen (4 x 107 Zellen/ml) in Puffer [10 mM HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonsäure) / PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung, Fa. Oxoid, UK)], 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM IBMX (3-Isobutyl-l- methylxanthin), pH 7.4, mit der jeweiligen Testsubstanz 5 Minuten lang bei 300C inkubiert. An- schließend wird die Reaktion durch Zugabe von 4°C kaltem Ethanol gestoppt und die Ansätze weitere 30 Minuten bei 4°C gelagert. Danach werden die Proben bei 10000 x g und 4°C zentrifu- giert. Der resultierende Überstand wird verworfen und das Sediment zur Bestimmung der Konzentration an cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in einem kommerziell erhältlichen cAMP-Radioimmunoassay (Fa. IBL, Hamburg) eingesetzt. IP-Agonisten führen in diesem Test zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration, IP-Antagonisten sind wirkunglos. Die effektive Konzentration (EC5o-Werte) wird mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
B-3. Thrombozytenaggregationshemmung in vitro
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregationshemmung wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Einem Teil 3.8%-iger Natriumcitrat-Lösung als Koagulans werden 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wird mit 900 U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH- Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wird mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Gluco- se) auf pH 6.5 eingestellt. Die Thrombozyten werden anschließend abzentrifugiert, in Puffer auf- genommen und erneut abzentrifugiert. Der Thrombozyten-Niederschlag wird in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/1 Calciumchlorid re-suspendiert.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min lang bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe von ADP induziert und mittels der turbidometrischen Methode nach Born im Aggregometer bei 37°C bestimmt [Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)].
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird die Arteria femoralis zur Blutdruckmessung katheterisiert. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösung oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös in einem geeigneten Vehikel verabreicht.
B-5. PAH-Modell im narkotisierten Hund
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Mongrel-Hunde mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch langsame i.v.- Gabe von 25 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®) und 0.15 mg/kg Alcuroniumchlorid (AlIo- ferin®) und während des Experimentes aufrecht erhalten mittels einer Dauerinfusion von 0.04 mg/kg/h Fentanyl®, 0.25 mg/kg/h Droperidol (Dehydrobenzperidol®) und 15 μg/kg/h Alcuroniumchlorid (Alloferin®). Reflektorische Einflüsse auf die Herzfrequenz durch Blutdrucksenkung werden durch autonome Blockade [Dauerinfusion von Atropin (ca. 10 μg/kg/h) und Propranolol (ca. 20 μg/kg/h)] minimiert. Nach der Intubation werden die Tiere über eine Beatmungsmaschine mit konstantem Atemvolumen beatmet, so dass eine endtidale CO2-Konzentration von etwa 5% erreicht wird. Die Beatmung erfolgt mit Raumluft, angereichert mit ca. 30% Sauerstoff (Normoxie). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. femoralis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die V. femoralis appliziert. Die hämodyna- mischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus entweder Hypoxie oder eine kontinuierliche Infusion von Thromboxan A2 oder einem Thromboxan A2-Analogon eingesetzt. Akute Hypoxie wird induziert durch graduierte Erniedrigung des Sauerstoffs in der Beatmungsluft auf ca. 14%, so dass der mPAP auf werte von >25 mm Hg ansteigt. Bei einem Thromboxan A2- Analogon als Stimulus werden 0.21-0.32 μg/kg/min U-46619 [9,l l-Dideoxy-9α,l lα-epoxy- methano-prostaglandin F2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf >25 mm Hg zu erhöhen.
B-6. PAH-Modell im narkotisierten Göttinger Minipig
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Göttinger Minischweine mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch 30 mg/kg Ketamin (Ketavet®) i.m., gefolgt von einer i.v.-Gabe von 10 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®); sie wird während des Experiments aufrecht erhalten mittels Inhalationsnarkose aus Enfluran (2-2.5%) in einer Mischung aus Raumluft, angereichert mit ca. 30-35% Sauerstoff / N2O (1 :1.5). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. carotis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die Femoralvene appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus eine kontinuierliche Infusion eines Thromboxan A2-Analogons eingesetzt. Hierbei werden 0.12-0.14 μg/kg/min U-46619 [9,l l-Dideoxy-9α,l lα-epoxymethano-prostaglandin F2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf >25 mm Hg zu erhöhen.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
B, D und E jeweils für CH oder N stehen,
G für NH, O oder S steht, mit der Maßgabe, dass
G nicht O ist, wenn zugleich B und E für N und D für CH stehen,
und
G nicht NH oder S ist, wenn zugleich B, D und E für CH stehen,
A für O oder N-R3 steht, worin
R3 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z bedeuten,
R4 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substi- tuiert sein kann, bedeutet, L1 (CrC7)-Alkandiyl oder (C2-C7)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder eine Gruppe der Formel ♦-L1A-V-L1B-" bedeutet, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CFIR4,
♦♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z,
L1A (Ci-C5)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-Gt)-Alkyl und/oder (CpC4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L1B eine Bindung oder (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
V O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
darstellen,
L2 eine Bindung oder (CrC4)-Alkandiyl bedeutet,
L3 (Ci-C4)-Alkandiyl bedeutet, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann und in welchem eine Methylengruppe gegen O oder N-R6 ausgetauscht sein kann, worin
R6 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl darstellt,
oder (C2-C4)-Alkendiyl bedeutet,
und
Q (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der
Reihe Fluor, Chlor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci- C4)-alkylamino substituiert sein können, wobei (Ci-Gt)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (CrQ)-AIkOXy, Amino, Mono- oder Di-(Ci-Gi)-alkylamino substituiert sein kann,
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
### die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3
und
R7 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,
und
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für (C3-C7)-Cyclo- alkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (CrC6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cyclo- alkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, (Cr
C6)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci-C6)-alkylamino und (Ci-C6)- Acylamino substituiert sein können,
wobei (CrC6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (CrC4)-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(Ci -C4)-alkylamino substituiert sein können,
oder R1 und/oder R2 für Phenyl stehen, worin zwei an benachbarte Ring-Kohlenstoffatome gebundene Reste zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
das bicyclische Ringsystem für eine Heteroaryl-Gruppe der
Formel oder
steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem Rest R1
** die Verknüpfungsstelle mit dem Rest R
und
*** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -A-M-Z bedeuten,
B, D und E jeweils CH oder N bedeuten, mit der Maßgabe, dass B nicht N ist, wenn zugleich D für CH und E für N stehen,
und
NH oder S bedeutet,
für O oder N-R3 steht, worin
R3 Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z bedeuten,
R4 Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, bedeutet,
L1 (C3-C7)-Alkandiyl oder (C3-C7)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder eine Gruppe der Formel ♦-L'A-V-L"3-** bedeutet, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z,
L1A (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl und/oder Ethyl substituiert sein kann,
L1B (CrC3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
V O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff, (Ci-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet,
darstellen,
L2 eine Bindung oder (Ci-C3)-Alkandiyl bedeutet,
L3 (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, (C2-C3)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel "-W-CR8R9-**, .-W-CH2-CR8R9-** oder .-CH2-W-CR8R9-* • bedeutet, worin • die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,
•• die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z,
W O oder N-R6, worin
R6 Wasserstoff, (Ci-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet,
und
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor
darstellen,
und
Q (C4-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl bedeutet, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (C]-C3)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino substituiert sein können,
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
UUU die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3
und
R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
und
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für (C4-C6)-Cyclo- alkenyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)- Cycloalkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl- thio, (CrC5)-Acyl, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino substituiert sein können,
oder
R1 und/oder R2 für Phenyl stehen, worin zwei an benachbarte Ring-Kohlenstoffatome gebundene Reste zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
das bicyclische Ringsystem für eine Heteroaryl-Gruppe der
Formel
steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Rest R1,
** die Verknüpfϊingsstelle mit dem Rest R
und
*** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -A-M-Z bedeuten,
A für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z bedeuten,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
L1 (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel ♦-L1A-V-L1B-** bedeutet, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z,
L1A (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein kann,
L1B (C,-C3)-Alkandiyl
und
V O oder N-CH3
darstellen, L2 eine Bindung, Methylen, Ethan-l,l-diyl oder Ethan-l,2-diyl bedeutet,
L3 (CrC3)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel "-W-CH2-** oder .-W-CH2-CH2-** bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,
•• die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Z
und
W O oder N-R6, worin
R6 Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl bedeutet,
darstellen,
und
Q Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperi- dinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder Phenyl bedeutet, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit
Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
Z für eine Gruppe der Formel
steht, worin
### die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Cyclopenten-1-yl,
Cyclohexen-1-yl, Phenyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor,
Chlor, Cyano, (C,-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 der Formel (I- A)
in welcher
für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung bedeuten,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel
♦-L -O-L -♦♦ bedeutet, worin
die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung,
IA Methylen oder Ethan-l,2-diyl, welche ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein können,
und IB Methylen oder Ethan-l,2-diyl
darstellen,
eine Bindung oder Methylen bedeutet,
Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-O-CH2-»» oder "-0-CH2-CH2-** bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung darstellen,
und
Q Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet,
R1 für Phenyl steht, das mit Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
und
R2 für Phenyl steht, das mit Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 der Formel (I-B)
in welcher
für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung bedeuten,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
L1 Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel ♦-L1A-O-LIB-** bedeutet, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦♦ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung,
L1A Methylen oder Ethan-l,2-diyl, welche ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein können,
und
L1B Methylen oder Ethan-l,2-diyl
darstellen,
L2 eine Bindung oder Methylen bedeutet,
L3 Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel "-0-CH2-** oder "-0-CH2-CH2-** bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
•• die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung darstellen,
und Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet,
R1 für Phenyl steht, das mit Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
und
R2 für Phenyl steht, das mit Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 der Formel (I-C)
in welcher
für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung bedeuten,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel ♦-L1A-O-L1B-*» bedeutet, worin ♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦♦ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung,
L1A Methylen oder Ethan-l,2-diyl, welche ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein können,
und
LIB Methylen oder Ethan-l,2-diyl
darstellen,
L2 eine Bindung oder Methylen bedeutet,
L3 Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel --0-CH2-** oder "-0-CH2-CH2-* • bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
•• die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung darstellen,
und
Q Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet,
R1 für Phenyl steht, das mit Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
und
R2 für Phenyl steht, das mit Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1 , 2 oder 3 der Formel (I-D)
in welcher
für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
die Verknüpfungstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung bedeuten,
R Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
L1 Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel
♦-L1A-O-L1B-** bedeutet, worin
die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung,
IA Methylen oder Ethan-l,2-diyl, welche ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein können,
und
IB Methylen oder Ethan-l,2-diyl
darstellen, L2 eine Bindung oder Methylen bedeutet,
L3 Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-O-CH2-»» oder "-0-CH2-CH2-* • bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung darstellen,
und
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet,
R für Phenyl steht, das mit Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
und
R2 für Phenyl steht, das mit Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 der Formel (I-E)
in welcher
für O oder NH steht,
M für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfυngstelle mit der Gruppe A
und
## die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung bedeuten,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
L1 Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel ♦-L1A-O-L1B-** bedeutet, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CHR4,
♦♦ die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung,
L1A Methylen oder Ethan-l,2-diyl, welche ein- oder zweifach mit
Methyl substituiert sein können,
und
L1B Methylen oder Ethan-l,2-diyl
darstellen,
L2 eine Bindung oder Methylen bedeutet,
L3 Methylen, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-O-CH2-»» oder --0-CH2-CH2-* • bedeutet, worin
• die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
•• die Verknüpfungsstelle mit der Carbonsäure-Gruppierung darstellen,
und
Q Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet,
für Phenyl steht, das mit Fluor oder Chlor substituiert sein kann, und
R2 für Phenyl steht, das mit Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert, in welchen Z für -COOH oder -C(=O)-COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] Verbindungen der Formel (IT)
in welcher B, D, E, G, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 8 angegebenen Bedeutungen haben
und
X1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der
Formel (IΗ)
in welcher A und M die in den Ansprüchen 1 bis 8 angegebenen Bedeutungen haben
und
Z1 für Cyano oder eine Gruppe der Formel -[C(O)]y-COOR7A steht, worin
y die Zahl 0 oder 1
und R A (C-O-Alkyl bedeutet,
zu Verbindungen der Formel (FV)
in welcher A, B, D, E, G, M, Z1, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
[B] Verbindungen der Formel (V)
in welcher A, B, D, E, G, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 8 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher M die in den Ansprüchen 1 bis 8 und Z1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
X2 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu Verbindungen der Formel (IV)
in welcher A, B, D, E, G, M, Z1, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
und die Verbindungen der Formel (FV) dann durch Hydrolyse der Ester- bzw. Cyano- Gruppe Z1 in die Carbonsäuren der Formel (Ia)
in welcher A, B, D, E, G, M, R1, R2 und y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder
(ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
10. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
11. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Herstel- lung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
13. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
14. Arzneimittel nach Anspruch 12 oder 13 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
15. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 12 bis 14 definiert.
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