DE69830409T2

DE69830409T2 - 4-aminopyrrole[3,2-d]pyrimidine als neuropeptid rezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE69830409T2
Application number: DE69830409T
Authority: DE
Inventors: Lee Robert DOW; Marlys Hammond
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1997-08-05
Filing date: 1998-07-10
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2018-07-11
Also published as: EA200000098A1; PA8456601A1; WO1999007703A1; TNSN98148A1; PL338575A1; ZA986968B; ES2241146T3; MA24629A1; ID24300A; PE106199A1; IL133430A0; NO996178D0; CN1264381A; CO4960634A1; CA2293621C; NO996178L; HUP0002956A2; JP3711238B2; HUP0002956A3; EP1003744B1

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter substituierter 4-Aminopyrrol(3,2-d)pyrimidinderivate, die selektiv an Säuger-Neuropeptidrezeptoren binden. Sie betrifft ferner die Verwendung derartiger Verbindungen und Zusammensetzungen bei der Behandlung von Zuständen, die mit einem Übermaß des Neuropeptids Y in Verbindung stehen, wie Ernährungsstörungen und bestimmte kardiovaskuläre Erkrankungen.
Beschreibung des Standes der Technik
Das Neuropeptid Y, ein Peptid, das zum ersten Mal 1982 isoliert wurde, ist in den zentralen und peripheren Neuronen weit verbreitet und für eine Vielzahl biologischer Wirkungen im Gehirn und der Peripherie verantwortlich. Verschiedene Untersuchungen an Tieren zeigten, dass eine Aktivierung von Neuropeptid-Y1-Rezeptoren mit Vasokonstriktion in Verbindung steht, Wahlestedt et al., Regul. Peptides, 13: 307-318 (1986), McCauley und Westfall, J. Pharmacol. Exp. Ther., 261:863-868 (1992), und Grundemar et al., Br. J. Pharmacol. 105:45-50 (1992); und mit der Stimulierung des Nahrungsaufnahmeverhaltens in Verbindung steht, Flood und Morley, Peptides, 10:963-966 (1989), Leibowitz und Alexander, Peptides, 12:1251-1260 (1991), und Stanley et al., Peptides, 13:581-587 (1992).
Grundemar und Hakanson, TiPS, Mai 1994 [Band 15], 153-159, stellen fest, dass das Neuropeptid Y bei Tieren ein starker Stimulus der Nahrungsaufnahme und ein Induktor von Vaso konstriktion, was zu Hypertonie führt, ist. Sie zeigen ferner auf, dass niedrige Spiegel des Neuropeptids Y (NPY) mit einer Appetitabnahme verbunden sind. Diese Berichte zeigen klar, dass Verbindungen, die die Aktivität dieses Proteins hemmen, Hypertonie und Appetit bei Tieren verringern.
EP0759441 und US 5 576 337 berichten, dass mit dem Neuropeptid Y in Verbindung stehende physiologische Störungen die folgenden umfassen:
Störungen oder Erkrankungen, die das Herz, die Blutgefäße oder das Nierensystem betreffen, wie Vasospasmus, Herzinsuffizienz, Schock, Herzhypertrophie, erhöhten Blutdruck, Angina, Myokardinfarkt, plötzlichen Herztod, Arrhythmie, periphere Verschlusskrankheit und anomale Nierenzustände, wie beeinträchtigten Flüssigkeitsfluss, anomalen Massentransport oder Nierenversagen;
Zustände, die mit einer erhöhten Aktivität des sympathischen Nervs, beispielsweise während oder nach einer Koronararterienoperation und Operationen und einem chirurgischen Eingriff im Gastrointestinaltrakt, in Verbindung stehen; Gehirnerkrankungen und das Zentralnervensystem betreffende Erkrankungen, wie Hirninfarkt, Neurodegeneration, Epilepsie, Schlaganfall, und Zustände, die mit einem Schlaganfall, einem Hirnvasospasmus und einer Hirnblutung in Verbindung stehen, Depression, Angst, Schizophrenie und Demenz;
Zustände, die mit Schmerz oder Nozizeption in Verbindung stehen;
Erkrankungen, die mit anomaler gastrointestinaler Motilität und Sekretion in Verbindung stehen, wie unterschiedliche Formen von Ileus, Harninkontinenz und Morbus Crohn;
Störungen anomaler Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme, wie Anorexie und Stoffwechselstörungen;
Erkrankungen, die mit sexueller Dysfunktion und Reproduktionsstörungen in Verbindung stehen;
Zustände oder Störungen, die mit einer Entzündung verbunden sind;
Atemwegserkrankungen, wie Asthma und mit Asthma oder Bronchokonstriktion in Verbindung stehende Zustände;
und Erkrankungen, die mit der anomalen Freisetzung eines Hormons, wie Luteinisierungshormon, Wachstumshormon, Insulin und Prolaktin, in Verbindung stehen.
Die WO 96/14307 beschreibt substituierte Benzylaminderivate, die selektiv an humane Neuropeptid-Y1-Rezeptoren binden.
Die Synthese bestimmter 4-Aminopyrrol(3,2-d)pyridine ist in Pharm. Chem. J. 22, 185 (1988); 8, 14 (1974); und 7, 19 (1973) beschrieben. Von diesen Verbindungen wurde berichtet, dass sie antibakterielle und Antitumoraktivität besitzen.
Zusammenfassung der Erfindung
Durch die Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
(S)-4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin;
(RS)-2-Methyl-6-phenyl-4-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-piperidin-l-yl]-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin;
1-(2-Methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-decahydrochinolin;
1'-(2-Methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-[1,4']bipiperidinyl;
(R)-4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin;
(S)-2-Methyl-6-phenyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin und
(R)-Dimethyl-[1-(2-methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amin.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung gemäß der obigen Definition zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung eines pathologischen Zustands oder einer physiologischen Störung bei einem Säuger, der bzw. die durch ein Übermaß des Neuropeptids Y gekennzeichnet oder mit diesem verbunden ist, bereit.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind basischer Natur und zur Bildung einer breiten Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren fähig. Die Säuren, die zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze dieser Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze, d. h. pharmakologisch akzeptable Anionen enthaltende Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saure Phosphat, Isonicotinat, Acetat, Lactat, Salicylat, Citrat, saure Citrat, Tartrat, Panthothenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Glucuronat, Saccharat, Formiat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat, bilden.
Verbindungen, die mit NPY-Rezeptoren Wechselwirken und die Aktivität des Neuropeptids Y an diesen Rezeptoren hemmen, sind bei der Behandlung zahlreicher Störungen, die mit dem Neuropeptid Y verbunden sind, verwendbar. Durch die vorliegende Erfindung erfolgt daher die Bereitstellung der Verwendung der Verbindungen der Erfindung, die selektiv an Neuropeptid-Y-Rezeptoren binden, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von:
Ernährungsstörungen, wie Fettsucht und Bulimie, sowie Störungen oder Erkrankungen, die das Herz, die Blutgefäße oder das Nierensystem betreffen, wie Vasospasmus, Herzinsuffizienz, Schock, Herzhypertrophie, erhöhtem Blutdruck, Angina, Myokardinfarkt, plötzlichem Herztod, Arrhythmie und peripherer Verschlusskrankheit, und anomalen Nierenzuständen, wie beeinträchtigtem Flüssigkeitsfluss, anomalem Massentransport oder Nierenversagen;
Zuständen, die mit einer erhöhten Aktivität des sympathischen Nervs, beispielsweise während oder nach einer Koronar arterienoperation und Operationen und einem chirurgischen Eingriff im Gastrointestinaltrakt in Verbindung stehen;
Gehirnerkrankungen und das Zentralnervensystem betreffenden Erkrankungen, wie Hirninfarkt, Neurodegeneration, Epilepsie, Schlaganfall, und Zuständen, die mit einem Schlaganfall, Hirnvasospasmus und einer Hirnblutung in Verbindung stehen, Depression, Angst, Schizophrenie und Demenz;
Zuständen, die mit Schmerz oder Nozizeption in Verbindung stehen;
Erkrankungen, die mit anomaler gastrointestinaler Motilität und Sekretion in Verbindung stehen, wie unterschiedliche Formen von Ileus, Harninkontinenz und Morbus Crohn;
Störungen anomaler Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme, wie Anorexie und Stoffwechselstörungen;
Erkrankungen, die mit sexueller Dysfunktion und Reproduktionsstörungen in Verbindung stehen;
Zuständen oder Störungen, die mit einer Entzündung verbunden sind;
Atemwegserkrankungen, wie Asthma und mit Asthma und Bronchokonstriktion in Verbindung stehende Zustände;
und Erkrankungen, die mit der anomalen Freisetzung eines Hormons, wie Luteinisierungshormon, Wachstumshormon, Insulin und Prolaktin, in Verbindung stehen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Fettsucht und verwandten Zuständen verwendbar sind, die wirksame Mengen einer Verbindung dieser Erfindung und eines B₃-adrenergen Mittels oder eines thyromimetischen Mittels umfassen.
Ein bevorzugtes B₃-adrenerges Mittel ist 4-(2-(2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)phenyl)-essigsäure und deren Salze und Prodrugs.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Verbindungen der Erfindung werden durch Verfahren, die aus der chemischen Literatur bekannt sind, hergestellt. Verbindungen können nach den allgemeinen Verfahren von Sokolova et al., Pharm. Chem. J., 8, 14 (1974) und ibid, 7, 19 (1973) oder Modnikova et al., Pharm. Chem. J., 22, 185 (1988) hergestellt werden. Die obigen Literaturstellen sind hier als Bezug aufgenommen.
Verbindungen der Erfindung können nach der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden.
Die Verbindungen (a) und (b) können auch durch die in Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 12, 1024 (1964) und J. Am. Chem. Soc., 74, 4897 (1952) beschriebenen Verfahrensmaßnahmen oder andere Standardsyntheseverfahrensmaßnahmen hergestellt werden. Ein Chemiker üblicher Erfahrung erkennt, dass Änderungen der Reaktionsbedingungen notwendig sein können, wenn unterschiedliche R-Gruppen vorhanden sind. Beispielsweise können Schutzgruppen erforderlich sein, wenn eine der R-Gruppen eine zusätzliche Funktionalität enthält. Die Verbindung (c) wird in günstiger Weise aus der Verbindung (b) mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, hergestellt.
Die pharmazeutische Verwendbarkeit von Verbindungen dieser Erfindung wird durch den folgenden Testansatz für humane NPY1-Rezeptoraktivität gezeigt.
Testansatz für Bindungsaktivität gegenüber dem humanen NPY1-Rezeptor
Das verwendete Verfahren ist ähnlich dem bei Gordon et al. (J. Neurochem. 55:506-513, 1990) beschriebenen. SK-N-MC-Zellen wurden von ATCC (Rockville, MD) gekauft. Die Zellen wurden bei 37 °C und 5 % CO₂ in Dulbecco's Modified Essential Media (DMEM) mit L-Glutamin und 100 mg/l Natriumpyruvat, das mit 10 % fetalem Rinderserum und 25 mM HEPES (pH-Wert 7,3) ergänzt war, gehalten. Der Bindungstest wurde in 24-Vertiefungen-Platten (Falcon), wenn die Zellen konfluent waren, durchgeführt. Während darauf geachtet wurde, dass die Zellen am Boden der Vertiefungen nicht gestört wurde, wurden das Medium abgesaugt und 0,5 ml von Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (DPBS) mit Calcium und Magnesium zu jeder Vertiefung gegeben. Die DPBS wurde abgesaugt und ein weiteres Aliquot von DPBS wurde zugegeben und abgesaugt. Zum Start des Tests wurde ein Bindungspuffer, der aus serumfreiem DMEM, das 0,5 % Rinderserumalbumin, 0,1 % Bacitracin und 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid enthielt, bestand, zu jeder Vertiefung gegeben. Die Zellen und der Verbindungspuffer wurden 30 min bei Raumtemperatur vorinkubiert, und dann wurden an dem Zeitpunkt die Arzneimittelverdünnung und [¹²⁵I]PYY (NEN-DuPont: 50000-75000 cpm ~ 50 pM) zugegeben, wobei ein Endvolumen von 250 μl erhalten wurde. Die nichtspezifische Bindung wurde mit 1 mM NPY (von Schwein oder Mensch, Bachem California) definiert. Nach 3-stündiger Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Platten dann auf Eis gegeben und die Vertiefungen abgesaugt. Die Zellen wurden 4-6mal mit 0,5 ml eiskalter DPBS gewaschen. Eine verdünnte Lösung von Triton-X-100 (1 %) wurde dann zu jeder Vertiefung gegeben. Nach etwa 1 h bei Raumtemperatur wurde ein Aliquot von jeder Vertiefung in ein Teströhrchen von 12 × 75 mm überführt und die Menge von [¹²⁵I] auf einem γ-Zähler mit einem Wirkungsgrad von 80 – 85 % (Genesys 5000, Laboratory Technologies) quantitativ bestimmt. IC₅₀-Werte wurden mit dem nichtlinearen Kurvenanpassungsprogramm RS/1 (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA) berechnet.
[¹²⁵I]PYY-Bindung an in Sf9-Zellen exprimierten humanen NPY-Rezeptoren
Baculovirus-infizierte Sf9-Zellen, die den rekombinanten humanen H17-Subtyp von NPY-Rezeptoren exprimieren, werden nach 48 h geerntet. Zum Erntezeitpunkt werden Zellpellets in Lysepuffer (20 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,4, 5 mM EDTA, 0,5 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Aprotonin und 200 μM PMSF) resuspendiert und unter Verwendung eines Polytron (Einstellung 3, 25 – 30 Sekunden) homogenisiert. Die Homogenate werden 5 min mit 200 × g(~ 1500 rpm) bei 4 °C zentrifugiert, um die Kerne zu pelletisieren. Der Überstand wird in einem frischen Röhrchen gesammelt und mit 48000 × g 10 min zentrifugiert. Die Pellets werden einmal in Lysepuffer gewaschen und zentrifugiert. Das letzte Pellet wird in PBS resuspendiert und in aliquoten Teilen bei –80 °C aufbewahrt. Gereinigte Membranen werden unter Verwendung von PBS gewaschen und in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl, pH- Wert 7,4, 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl₂, 1 m MgCl₂, 0,1 Rinderserumalbumin (BSA)) resuspendiert. Membranen (20 μg/Reaktionsröhrchen) werden in Polypropylenröhrchen, die 0,030 nM [¹²⁵I]PYY (Schwein), verdrängende Spezies im Bereich von 10^–12 M bis 10^–5 M und Puffer zum Erreichen eines Endvolumens von 0,250 ml enthalten, gegeben. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 1 μM NPY (Mensch) bestimmt und macht 10 % der Gesamtbindung aus. Nach einer Inkubation von 2 h bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch rasche Vakuumfiltration beendet. Die Proben werden über vorgetränkte GF/C Whatman-Filter (1,0 % Polyethylenamin) filtriert und zweimal mit 5 ml kaltem Bindungspuffer ohne BSA gespült. Ein Gammazähler wird zum Auszählen von Filtern mit einem Wirkungsgrad von 85 % verwendet. IC₅₀-Werte werden mit dem nichtlinearen Kurvenanpassprogramm RS/I (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA) berechnet.
Funktionstest für in Oocyten exprimierte NPY-Rezeptoren
Die Experimente wurden an Xenopus-Oocyten durchgeführt. Oocyten wurden unter Verwendung von Standardprotokollen präpariert und gehalten (Dascal und Lotan, in Methods in Molecular Biology; Protocols in Molecular Neurobiology, Hrsg. Longstaff & Revest, Humana, Clifton, N.J. 13: 1992). Für die vorliegenden Experimente wurden Oocyten von 6 Fröschen erhalten. Die Oocyten wurden 2 – 7 Tage nach der Coinjektion von GIRKI und der mRNA des H17-NPY-1- oder NPY-5-Subtyps (jeweils 25 ng, 50 nl Gesamtvolumen) protokolliert.
Protokollaufzeichnungen unter Anliegen einer Spannung durch zwei Elektroden wurden unter Verwendung eines Warner Instruments Oocyte Clamp OC 725B durchgeführt. Die Daten wurden auf einem Macintosh-Mikrocomputer gesammelt und unter Verwendung von Superscope-Software analysiert. Spannungs- und Stromelektroden wurden aus Glasrohren (1,5 mM Außendurchmesser) auf einer Brown/Flaming-Mikropipettenziehvorrichtung (Sutter Instruments, Modell P-87) gezogen.
Die Elektroden enthielten 3M KCl und besaßen Widerstände von 0,5 – 2 MOhm. Die Oocyten wurden in einer normalen äußeren Lösung, die 90 mM NaCl, 1 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 5 mM HEPES, pH-Wert = 7,4, enthielt, gebadet. Bevor NPY-Agonisten oder -Antagonisten eingeführt wurden, wurde eine Lösung mit hohem K⁺-Gehalt, die 1 mM NaCl, 90 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 5 mM HEPES enthielt, appliziert, um eine Aufzeichnung des nach innen gleichrichtenden K⁺-Stroms zu ermöglichen. Arzneimittel wurden in dem Medium mit hohem K⁺-Gehalt verdünnt appliziert.
100 μM-Stammlösungen von NPY, PP oder NPY-Peptidfragmenten oder PYY-Peptidfragmenten wurden in Wasser hergestellt und eingefroren, bis sie benötigt wurden.
Die Oocyten wurden mit zwei Elektroden einer Spannung mit –80 mV ausgesetzt. Die Oocyten wurden zunächst mit normalem äußerem Medium superfundiert (ungefähre Durchflussrate 4 ml/min). Bevor Arzneimittel appliziert wurden, wurden die Zellen mit einer Lösung mit hohem K⁺-Gehalt superfundiert, um eine Aktivierung des nach innen gleichrichtenden K⁺-Stroms zu ermöglichen. In Oocyten, die eine Coinjektion von mRNA des NPY-Rezeptors und GIRK1 erhielten, induzierten NPY-Agonisten einen zusätzlichen Einstrom über dem durch das Medium mit hohem K⁺-Gehalt verursachten K⁺-Ruhestrom. Da das Ansprechen in niedrigen, jedoch variierenden Raten abnahm, wurden kumulative Dosisapplikationen verabreicht, um Konzentration-Ansprechen-Kurven zu erzeugen. Zwei bis vier Dosen von Agonisten wurden in jede Zelle appliziert. Das Ansprechen der Agonistendosis in jeder Zelle wurde auf das Ansprechen auf eine maximale Konzentration von humanem NPY normiert. Dosis-Ansprechen-Kurven wurden mit einer logistischen Gleichung unter Verwendung von Kaleidagraph-Software (Abelbeck Software, Reading, PA) angepasst.
Die Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben (die aktiven Verbindungen) können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder ein Spray oder rektal in Dosierungseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch akzeptable Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der hier verwendete Ausdruck parenteral umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Außerdem wird eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung gemäß der Erfindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst, bereitgestellt. Eine oder mehrere aktive Verbindungen können in Verbindung mit einem oder mehreren nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien und, falls gewünscht, anderen Wirkstoffen vorhanden sein. Die aktive Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form, beispielsweise als Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, eine Emulsion, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere, vorliegen.
Zur oralen Verwendung geplante Zusammensetzungen können nach einem beliebigen einschlägig bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und derartige Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel, die aus der Gruppe von Süßungsmitteln, Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln und Konservierungsmitteln ausgewählt sind, enthalten, um pharmazeutische elegante und schmackhafte Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einem Gemisch mit nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Streckmittel können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulationsmittel und den Zerfall fördernde Mittel, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet werden, um einen Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine nachhaltige Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden.
Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als harte Gelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, beispielsweise Erdnussöl, Paraffinöl oder Olivenöl, gemischt ist, präsentiert werden.
Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien in einem Gemisch mit zur Herstellung wässriger Suspensionen geeigneten Streckmitteln. Derartige Streckmittel sind Suspendiermittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten partiellen Estern, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten partiellen Estern, beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, beispielsweise Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder meh rere Aromatisierungsmittel und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Ölige Suspensionen können durch Suspendieren der Wirkstoffe in einem pflanzlichen Öl, beispielsweise Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl, wie Paraffinöl, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Dickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel wie die im Vorhergehenden angegebenen und Aromatisierungsmittel können zugesetzt werden, um schmackhafte orale Zubereitungen bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einem Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Beispiele für geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind die bereits im Vorhergehenden angegebenen. Zusätzliche Streckmittel, beispielsweise Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel und Farbmittel, können ebenfalls vorhanden sein.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen sein. Die ölige Phase können ein pflanzliches Öl, beispielsweise Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, beispielsweise Paraffinöl, oder Gemische dieser sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, beispielsweise Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Sojalecithin, und Ester oder partielle Ester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der partiellen Ester mit Ethylenoxid sein, wobei beispielsweise Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel und Farbmittel ebenfalls vorhanden sein können.
Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Derartige Formulierungen können auch ein Demulcens, ein Konservierungsmittel und Rromatisierungs- und Farbmittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension sein. Diese Suspension kann in bekannter Art und Weise unter Verwendung der geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel, die im Vorhergehenden genannt wurden, formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösemittel, beispielsweise als Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösemitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile fette Öle herkömmlicherweise als Lösemittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beruhigende fette Öl einschließlich von synthetischen Mono- oder Diglyceriden verwendet werden. Ferner finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung von injizierbaren Zusammensetzungen.
Die aktiven Verbindungen können auch in der Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Streckmittel, das bei üblichen Temperaturen fest ist, jedoch bei der Rektumtemperatur flüssig ist und daher im Rektum unter Freisetzung des Arzneimittels schmilzt, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Aktive Verbindungen können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Arzneimittel kann in Abhängigkeit von dem Vehikel und der Konzentration, die verwendet werden, entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst sein. Vorteilhafterweise können Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffermittel, in dem Vehikel gelöst sein.
Dosierungsmengen der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 15 mg der aktiven Verbindung pro kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der im Vorhergehenden angegebenen Zustände verwendbar (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Die Menge der aktiven Verbindung, die mit den Trägermaterialien zur Bildung einer Einzeldosierungsform kombiniert werden kann, variiert in Abhängigkeit vom behandelten Wirt und dem speziellen Verabreichungsmodus. Dosierungseinheitsformen enthalten allgemein zwischen etwa 1 mg bis etwa 500 mg einer aktiven Verbindung.
Es ist jedoch klar, dass die spezielle Dosismenge für einen speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren, die die Aktivität der verwendeten speziellen Verbindung, das Alter, Körpergewicht, die allgemeine Gesundheit, das Geschlecht, die Ernährung, den Verabreichungszeitpunkt, den Verabreichungsweg und die Ausscheidungsrate, die Arzneimittelkombination und die Schwere der speziellen Erkrankung, die eine Therapie erfährt, umfassen, abhängt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Fettsucht und verwandten Zuständen verwendbar sind, die wirksame Mengen einer Verbindung dieser Erfindung und eines B₃-adrenergen Mittels oder eines thyromimetischen Mittels umfassen.
(4-(2-(2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)-ethoxy)essigsäure ist in der International Patent Application Publication Nr. WO 96/35671 des gleichen Inhabers, de ren Offenbarung hier als Bezug aufgenommen ist, als β-adrenerges Mittel offenbart. Daher besitzt (4-(2-(2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)essigsäure Verwendbarkeit bei der Behandlung von Fettsucht.
β-adrenerge Mittel werden in β₁-, β₂- und β₃-Subtypen als Kategorien eingeteilt. Agonisten von β-Rezeptoren fördern die Aktivierung von Adenylcyclase. Die Aktivierung von β₂-Rezeptoren induziert die Relaxation von glattem Muskelgewebe, was einen Abfall des Blutdrucks und das Einsetzen von Skelettmuskeltremor induziert. Es ist bekannt, dass die Aktivierung von β₃-Rezeptoren eine Lipolyse, die der Abbau von Triglyceriden von adipösem Gewebe in Glycerin und Fettsäuren ist, stimuliert. Die Aktivierung von β₃-Rezeptoren stimuliert auch die Metabolisierungsrate, wodurch der Energieverbrauch erhöht wird. Daher fördert die Aktivierung von β₃-Rezeptoren die Abnahme von Fettmasse. Verbindungen, die β₃-Re9zeptoren stimulieren, sind daher als Antifettsuchtmittel verwendbar.
Bestimmte thyromimetische Verbindungen, die die Fähigkeit zur Induktion einer Gewichtsabnahme durch andere Mechanismen als Appetitzügelung, beispielsweise durch die Stimulierung der peripheren Metabolisierungsrate von adipösem Gewebe, besitzen, wurden offenbart. Beispielsweise offenbart das US-Patent Nr. 4 451 465, 4 772 631, 4 977 148, 4 999 377 und 5 284 971 Verbindungen, die thermogene Eigenschaften in Dosierungen, die wenig oder keine Nebenwirkungen verursachen, wie eine Herzstimulierung, besitzen. Einem Fachmann ist bekannt, dass Selektivität einer thermogenen Wirkung eine wichtige Anforderung für ein bei der Behandlung von beispielsweise Fettsucht und verwandten Zuständen verwendbares therapeutisches Mittel ist.
Bei der Behandlung von Fettsucht werden allgemein zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Kombination aus der vorliegenden Erfindung, d. h. einer Verbindung dieser Erfindung, in Kombination mit (4-(2-(2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)phenyl)essigsäure, Prodrugs oder pharmazeutisch akzeptable Salzen derselben (im Folgenden auch als "Wirkstoffe oder Verbindungen" bezeichnet) an tierische Lebewesen einschließlich Menschen auf entweder dem oralen oder parenteralen Weg verabreicht werden. Eine Verabreichung auf dem oralen Weg ist bevorzugt, da sie bequemer ist und den möglichen Schmerz und Reizzustand einer Injektion vermeidet. Jedoch ist es in Fällen, in denen das Subjekt die Medikation nicht schlucken kann oder die Absorption nach der oralen Verabreichung beeinträchtigt ist, beispielsweise durch eine Erkrankung oder andere Anomalität, wesentlich, dass das Arzneimittel parenteral verabreicht wird. Auf jedem der beiden Wege liegt die Dosierung der Verbindung der Formel I im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag, zweckmäßigerweise etwa 0,3 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, die einzeln oder als geteilte Dosis verabreicht wird. Die Dosierung der Verbindung, die das Essverhalten modifiziert, liegt im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, die einzeln oder als geteilte Dosis verabreicht wird.
Als Folge ihrer Wirkung bei der Behandlung pathologischer Zustände besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Verwendbarkeit zur Behandlung von Huftieren, wie Schweinen, Rindern, Schafen und Ziegen. Aktive Verbindungen der Erfindung können zusätzlich zur Behandlung von Haustieren, beispielsweise Begleitertieren, wie Hunden und Katzen, verwendet werden. Die Verabreichung einer aktiven Verbindung der Erfindung kann oral oder parenteral bewirkt werden. Es wird eine derartige Menge einer aktiven Verbindung der Erfindung verabreicht, dass eine wirksame Dosis aufgenommen wird, allgemein eine Tagesdosis, die bei oraler Verabreichung an ein tierisches Lebewesen üblicherweise zwischen 0,01 und 20 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,05 und 10 mg/kg Körpergewicht beträgt. Vorteilhafterweise kann die Medikation im Trinkwasser so durchgeführt werden, dass eine therapeutische Dosierung des Mittels mit der täglichen Wasserversorgung aufgenommen wird. Das Mittel kann direkt im Trinkwasser, vorzugsweise in der Form eines flüssigen wasserlöslichen Konzentrats (beispielsweise einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes) abgemessen werden.
Vorteilhafterweise kann die aktive Verbindung auch direkt der Nahrung als solches oder in der Form einer Tierfutterergänzung, die auch als Premix oder Konzentrat bezeichnet wird, zugesetzt werden. Ein Premix oder Konzentrat des therapeutischen Mittels in einem Träger wird zum Einarbeiten des Mittels in die Nahrung häufiger verwendet. Geeignete Träger sind nach Wunsch flüssig oder fest, beispielsweise Wasser, verschiedene Mehle, wie Alfalfamehl, Sojamehl, Baumwollsaatölmehl, Leinölmehl, Maiskolbenmehl und Maismehl, Molassearten, Harnstoff, Knochenmehl und Mineraliengemische, die üblicherweise bei Geflügelfutter verwendet werden. Ein besonders wirksamer Träger ist das jeweilige Tierfutter selbst, d. h. ein kleiner Teil eines derartigen Futters. Der Träger ermöglicht die gleichförmige Verteilung der aktiven Materialien in dem Fertigfutter, mit dem das Premix gemischt wird. Es ist wichtig, dass die Verbindung sorgfältig in das Premix und anschließend das Futter gemischt wird. Im Hinblick darauf kann das Mittel in einem geeigneten öligen Vehikel, wie Sojaöl, Maisöl, Baumwollsaatöl und dergleichen, oder in einem flüchtigen organischen Lösemittel dispergiert oder gelöst und dann mit dem Träger gemischt werden. Es ist klar, dass die Anteile von aktivem Material in dem Konzentrat einer breiten Variation zugänglich sind, da die Menge eines Mittels in dem Fertigfutter durch Mischen des passenden Anteils des Premix mit dem Futter eingestellt werden kann, um eine gewünschte Konzentration an therapeutischem Mittel zu erhalten.
Konzentrate hoher Stärke können durch den Futterhersteller mit einem proteinartigen Träger, wie Sojaölmehl und anderen Mehlen, wie oben beschrieben, gemischt werden, um konzentrierte Ergänzungsmittel, die zur direkten Verfütterung an Tiere geeignet sind, herzustellen. In diesen Fällen dürfen die Tiere die übliche Nahrung aufnehmen. Alternativ können derartige konzentrierte Ergänzungsmittel dem Futter direkt zugesetzt werden, um ein ernährungsmäßig ausbalanciertes Fertigfutter, das eine therapeutisch wirksame Konzentration einer Verbindung gemäß der Erfindung enthält, herzustellen, Die Gemische werden durch Standardverfahren, beispielsweise in einem Zwillingstrommelmischer, sorgfältig gemischt, um Homogenität sicherzustellen.
Wenn das Ergänzungsmittel als äußerster Überzug für das Futter verwendet wird, unterstützt es in gleicher Weise das Sicherstellen einer gleichförmigen Verteilung des aktiven Materials auf der Außenseite der überzogenen Nahrung.
Trinkwasser und Futter, die zur Behandlung von Haustieren wirksam sind, werden allgemein durch Mischen einer Verbindung der Erfindung mit einer ausreichenden Menge Tierfutter zur Bereitstellung von etwa 10^–3 bis 500 ppm der Verbindung in dem Futter oder Wasser hergestellt.
Die bevorzugten, mit Arzneimitteln versetzten Schweine-, Rinder-, Schaf- und Ziegenfutter enthalten allgemein 1 bis 400 g aktive Verbindung pro Tonne Futter, wobei die optimale Menge für diese Tiere üblicherweise etwa 50 bis 300 g pro Tonne Futter beträgt.
Die bevorzugten Geflügel- und Haustierfutter enthalten üblicherweise etwa 1 bis 400 g und vorzugsweise 10 bis 400 g aktive Verbindung pro Tonne Futter.
Zur parenteralen Verabreichung bei tierischen Lebewesen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Form einer Paste oder eines Pellets hergestellt werden und als Implantat, üblicherweise unter der Haut des Kopfes oder Ohrs des Tiers, bei dem eine Erhöhung der Bildung von magerem Fleisch und eine Verbesserung des Verhältnisses von magerem Fleisch zu Fett angestrebt werden, verabreicht werden.
Im allgemeinen umfasst eine parenterale Verabreichung die Injektion einer ausreichenden Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, um das Tier mit 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht des Wirkstoffs pro Tag zu versorgen. Die bevorzugte Dosierung für Geflügel, Schweine, Rinder, Schafe, Ziegen und Haustiere liegt im Bereich von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht des Wirkstoffs pro Tag.
Die Herstellung von Verbindungen der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Herstellungsbeispiele erläutert.
Herstellungsbeispiel 1
2-Methyl-4-chlor-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin
Ein Gemisch von 9 g der Verbindung (b) und 170 ml Phosphoroxychlorid wird 21 h unter Sieden erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Phosphoroxychlorids wird die Reaktionsmasse mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag, d. h. das Hydrochlorid von (c) wird mit 50 ml Wasser gemischt, 100 ml Ethylacetat werden zugegeben, und das Gemisch wird unter sorgfältigem Rühren und Kühlen mit Ammoniakwasser neutralisiert, bis eine alkalische Reaktion (mit Phenolphthalein) erhalten wird. Nach der Trennung der Schichten wird die untere Wasserschicht zweimal mit Ethylacetat (jedes Mal 50 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Das Sediment (c) wird abfiltriert. Ausbeute 7,43 g (76,2 %), Fp 184 – 185 °C (aus Ethylacetat).
Referenzbeispiel 1
2-Methyl-4-isopropylamino-6-phenylpyrrolo[3,2-d]pyrimidin
Ein Gemisch von 1,22 g der Verbindung von Herstellungsbeispiel 1, 0,6 g Isopropylamin, 1 g Pottasche und 35 ml Wasser wurde 5 h in einem Autoklaven auf 150 °C (Badtemperatur) erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und aus einer 75 – 85 % Ethanollösung umkristallisiert.
Beispiel 1
(S)-4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-l-yl)-2-methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Referenzbeispiel 1 hergestellt. Die Struktur wurde durch Massenspektrometrie (MS) bestätigt.
Beispiel 2
(RS)-2-Methyl-6-phenyl-4-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-piperidin-1-yl]-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Referenzbeispiel 1 hergestellt. Die Struktur wurde durch Massenspektrometrie (MS) bestätigt.
Beispiel 3
1-(2-Methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-decahydrochinolin
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Referenzbeispiel 1 hergestellt. Die Struktur wurde durch Massenspektrometrie (MS) bestätigt.
Beispiel 4
1'-(2-Methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-[1,4']bipiperidinyl
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Referenzbeispiel 1 hergestellt. Die Struktur wurde durch Massenspektrometrie (MS) bestätigt.
Beispiel 5
(R)-4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Referenzbeispiel 1 hergestellt. Die Struktur wurde durch Massenspektrometrie (MS) bestätigt.
Beispiel 6
(S)-2-Methyl-6-phenyl-4-(2-pyrrolidin-l-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Referenzbeispiel 1 hergestellt. Die Struktur wurde durch Massenspektrometrie (MS) bestätigt.
Beispiel 7
(R)-Dimethyl-[1-(2-methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amin
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Referenzbeispiel 1 hergestellt. Die Struktur wurde durch Massenspektrometrie (MS) bestätigt.

Claims

Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: (S)-4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-l-yl)-2-methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; (RS)-2-Methyl-6-phenyl-4-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-piperidin-l-yl]-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; 1-(2-Methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-decahydrochinolin; 1'-(2-Methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-[1,4']bipiperidinyl; (R)-4-(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-l-yl)-2-methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin; (S)-2-Methyl-6-phenyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylmethylpyrrolidin-1-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin und (R)-Dimethyl-[1-(2-methyl-6-phenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-yl)-pyrrolidin-3-yl]-amin; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung oder Linderung eines pathologischen Zustands oder einer physiologischen Störung bei einem Säuger, die durch ein Übermaß des Neuropeptids Y gekennzeichnet oder mit diesem verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der pathologische Zustand oder die physiologische Störung eine Ernährungsstörung ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der pathologische Zustand oder die physiologische Störung ausgewählt ist aus der Gruppe von (1) Störungen oder Erkrankungen, die das Herz, die Blutgefäße oder das Nierensystem betreffen; (2) Zuständen, die mit erhöhter Aktivität des sympathischen Nervs in Verbindung stehen; (3) Gehirnerkrankungen oder Erkrankungen, die das Zentralnervensystem betreffen; (4) Zuständen, die mit Schmerz oder Nozizeption in Verbindung stehen; (5) Erkrankungen, die mit anomaler gastrointestinaler Mobilität und Sekretion in Verbindung stehen; (6) Störungen anomaler Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme; (7) Erkrankungen, die mit sexueller Dysfunktion und Reproduktionsstörungen in Verbindung stehen; (8) Zuständen oder Störungen, die mit einer Entzündung verbunden sind; (9) Atemwegserkrankungen; und (10) Erkrankungen, die mit anomaler Hormonfreisetzung in Verbindung stehen.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Ernährungsstörung Fettsucht ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Ernährungsstörung Bulimie ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei der pathologische Zustand oder die physiologische Störung eine das Herz oder Blutgefäße betreffende Störung oder Erkrankung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe von Vasospasmus, Herzinsuffizienz, Schock, Herzhypertrophie, erhöhtem Blutdruck, Angina, Myokardinfarkt, plötzlichem Herztod, Arrhythmie und peripherer Verschlusskrankheit.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei der pathologische Zustand oder die physiologische Störung eine das Nierensystem betreffende Störung oder Erkrankung ist, die aus der Gruppe von beeinträchtigtem Flüssigkeitsfluss, anomalem Massentransport und Nierenversagen ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei der pathologische Zustand oder die physiologische Störung ein Zustand ist, der mit einer erhöhten Aktivität des sympathischen Nervs während oder nach einer Koronararterienoperation oder einer Operation oder einem chirurgischen Eingriff im Gastrointestinaltrakt in Verbindung steht.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei der pathologische Zustand oder die physiologische Störung eine Gehirnerkrankung oder eine das Zentralnervensystem betreffende Erkrankung ist, die aus der Gruppe von Hirninfarkt, Neurodegeneration, Epilepsie, Schlag, Hirnvasospasmus, Hirnblutung, Depression, Angst, Schizophrenie und Demenz ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei der pathologische Zustand oder die physiologische Störung eine mit anomaler gastrointestinaler Motilität und Sekretion in Verbindung stehende Erkrankung ist, die aus der Gruppe von Ileus, Harninkontinenz und Morbus Crohn ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei der pathologische Zustand oder die physiologische Störung eine Störung anomaler Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme ist, die aus der Gruppe von Anorexie und Stoffwechselstörungen ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei der pathologische Zustand oder die physiologische Störung eine Atemwegserkrankung ist, die aus der Gruppe von Asthma und mit Asthma oder Bronchokonstriktion in Verbindung stehenden Zuständen ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei der pathologische Zustand oder die physiologische Störung eine Erkrankung ist, die mit der anomalen Freisetzung eines Hormons, das aus der Gruppe von Luteinisierungshormon, Wachstumshormon, Insulin und Prolaktin ausgewählt ist, in Verbindung steht.
Pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von Fettsucht, die wirksame Mengen von (a) einer Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben und (b) einem β3-adrenergen Mittel oder einem thyromimetischen Mittel umfasst.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 17, wobei das β3-adrenerge Mittel (4-(2-(2-(6-Aminopyrid-3-yl)-2-(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)phenyl)essigsäure, eine Prodrug derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.