DE2056955A1 - Verwendung von p Amino p ureidodiphenyl sulfon zur Behandlung der Marekschen Krank heit - Google Patents

Description

Die Erfindunp: betrifft p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon und seine lonliehen Salze enthaltende GeflugeIfutter oder Geflu

p-Anino-n'-ureidodiphenylsulfon wird in der USA-PatentiUihidft 2 32 8 5^(8 beschrieben. Von dieser Verbindung wird ^o;;chriabon, dans sie eine Aktivität gegenüber von Kokziai'jii verursachte Infektionen hat.

Die Ver'./ondung von p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon ist für

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die Behandlung und Prophylaxe der Marek¹sehen Krankheit vorgesehen, um Geflügeltod und -krankheit zu verhindern und um das Auftreten von lymphoproliferativen Herden und den damit verbundenen entzündungsartigen krankhaften Veränderungen zu

vermindern. Es dient auch als Wachstumsförderer durch Verminderung nicht-klinischer Krankheiten. Geflügelfuttergemische sind vorgesehen, die p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon in niedrigen Konzentrationen enthalten, die aber gegen die Krankheit aktiv sind. Außerdem sind lösliche Salze von p-Amino-p'-ureidodiphenylsulf on vorgesehen, die im Trinkwasser zur Krankheit sbehandlung des Geflügels gelöst v/erden können. ISi η Putterergänzungsvorgemisch ist auch vorgesehen, das das aktive p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon enthält.

Die Marek'sche Krankheit ist eine hochinfektiöse lymphoprolif erative Störung des Geflügels, insbesondere der Hühner. Die Marek'sche Krankheit ist auch unter dem Namen Neuralleukose bekannt. Die Ursache sind Viren vom DNA-Typ, beteiligt als ätiologischer Paktor. Die Marek'sche Krankheit kommt oft an Geflügel vor der Geschlechtsreife vor, d. h. bevor die ersten Eier gelegt werden. Eins oder mehrere der folgenden klinischen Anzeichen können auftreten: Regionale oder generalisierte Paralyse, Diarrhöe mit Päkalvorfärbung der Hinterleibfedern, Gewichtsverlust, Dyspnöe, Blindheit, vergrößerter Leib oder Tod.

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Eine oder mehrere der folgenden krankhaften Veränderungen treten auf: Lymphocytisch infiltrierte periphere Nerven und/ oder Federfollikel, lymphoproliferative krankhafte Veränderungen, (im Mikroskop von mehreren Millimeter Größe) innerhalb des Zellgewebes des Körpers, aber prinzipiell innerhalb der Leber, Milz, Niere, den Keimdrüsen, des Herzens, des Vorbauches, der Brustmuskulatur, der Haut und der Nerven.

Die Marek'sche Krankheit führt nach Schätzungen des US-Departments für Landwirtschaft zu einem Verlust von 200 Millionen $ jährlich für die US-G-eflügelindustrie. Der Verlust ist auf Sterblichkeit und Krankheit zurückzuführen und auf die Zurückweisung des geschlachteten Geflügels, da das Fleisch für den menschlichen Verbrauch ungeeignet ist. Diese Zurückweisung ist auf die Anwesenheit der lymphoproliferativen Herde zurückzuführen.

Die erfindungsgemäße Verbindung p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon dient auch als Wachstumsförderer für Geflügel, wenn sie in der offenbarten Dosierung verabreicht wird. Unter dem Begriff "Wachstumsförderer" ist ein Mittel zu verstehen, das die Gewichtszunahme fördert und die Futterwirksamkeit erhöht. Die Futterwirksamkeit wird gewöhnlich ausgedrückt in Kilo-

gramme Futter, die erforderlich sind, um ein kg Körpergewichtzunahme zu erreichen. Die wachstumsfördernde Eigenschaft von p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon ist bestimmt worden, indem

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gesunde nicht infizierte Hühner verwendet wurden, die in einem Bodenställchen innerhalb des Geflügelhauses untergebracht waren, in einer Umgebung, die typisch für die Geflügelindustrie ist. Das Geflügel wurde nicht künstlich infiziert, jedoch wurde kein Versuch gemacht, um eine außergewöhnliche Umgebung irgendwelcher Art für das Geflügel zu schaffen. Mit anderen Worten, die Hühner wurden normalen und natürlichen Umweltbedingungen ausgesetzt. Eine Geflügelgruppe wurde mit der festgelegten Dosierungsmenge p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon gefüttert und einer Geflügelkontrollgruppe wurden normale Rationen, die keine chemische Verbindung enthielten, verabreicht. Die über die Versuchsdauer hinweg erhaltenen Ergebnisse zeigen eine statistisch bemerkenswerte Gewichtazunähme bei dem Geflügel, das mit der Diät gefüttert wurde, die p-Amino-p^!-ureidodiphenylsulfon im Gegensatz zu dem Futter der Kontrolltiere enthielt. Eine statistisch bemerkenswerte Verbesserung der Futterwirksamkeit wurde auch festgestellt.

Es ist anzunehmen, daß die wachstumsfördernde Eigenschaft dieser Droge zum Teil auf die Verminderung der nicht-klinischen Krankheiten zurückzuführen ist. Unter nicht-klinische Krankheiten sind solche zu verstehen, die durch grobe oder mikroskopische Untersuchung nicht feststellbar oder meßbar sind. An den Hühnern sind keine Symptome irgendeiner bekannten Krankheit festzustellen. Da jedoch der Marek'sehe Krankheitsvirus im Gleichgewicht mit der Umgebung vorliegt, könnte

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der Wirkungsmechanismus des p-Amino-p·-ureidodiphenylsulfons durch Wechselwirkung mit dem Virus "beim Geflügelwirt zurückzuführen sein, jedoch nicht bei einem bestimmten Prozeß.

Die erfindungsgemäße Verbindung, die als hochaktiv gegenüber der Marek¹sehen Krankheit gefunden wurde, ist p-Amino-p·- ureidodiphenylsulfon. Diese Verbindung ist auch als 4-(Sulfanilyl)-pheny!harnstoff bekannt. Die Struktur der Verbindung ist folgende:

Bei einem typischen Versuch starben innerhalb der Versuchsdauer von 30 medizinisch nicht behandelten, infizierten Hühnern der Kontrollgruppe 26. 28· Hühner wiesen - dem bloßen Auge sichtbar - lymphoproliferative krankhafte Veränderungen auf. Diese krankhaften Veränderungen waren von einer Art, die es rechtfertigt, die Hühner aufzugeben und vom Markt nach herrschendem Untersuchungsstandard auszuschließen. Die 20 medizinisch behandelten, infizierten und die 5 nicht medizinisch behandelten und nicht infizierten Kontrolltiere hatten eine Sterblichkeit von 0 und keine sichtbaren Veränderungen·

Erfindungsgemäß-wird p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon zur Kontrollierung der Marek¹sehen Krankheit durch orale Verabreichung an das gegenüber der Krankheit empfindliche Geflügel

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verwendet, und zwar sowohl im Trinkwasser als auch im Putter.

Vorzugsweise wird das Diphenylsulfon in das fertige Tierfutter fein verteilt und das mit dem Medikament versehene Putter ad libitum den Hühnern verabreicht. Es wurden gute Ergebnisse gegenüber der Marek¹sehen Krankheit mit Futter erhalten, das etwa 0,0002 - 0,1 Gew.-% p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon enthielt. Die im Putter verarbeitete Drogenmenge kann auch 0,00005 - 0,2 Gew.-$ betragen. Der bevorzugte Bereich liegt zwischen 0,001 - 0,01 Gew.-$. Die Menge im Geflügelfutter wird hier ausgedrückt in Gew.-^-Konzentration.

Die größere Menge kann beim Behandeln eines begründeten Ausbruchs der Marek¹sehen Krankheit verwendet werden, aber die höheren Dosierungen werden bei der prophylaktischen Behandlung vorgezogen, wo die mit dem Medikament versehene Nahrung dauernd dem Geflügel verabreicht wird. Der Fachmann wird verstehen, daß die niedrigsten Mengen, verbunden mit geeigneter Kontrolle der Marek¹sehen Krankheit in den meisten Fällen verwendet werden, um soweit als möglich irgendwelche Nebenwirkungen zu vermeiden, die bei längerem Füttern von unnötig hohen Mengen auftreten können. Das fertige Futter, in dem die.oben beschriebenen Mengen von p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon verwendet werden, ist ein für die Ernährung geeignetes, das Kohlenhydrate, Proteine, Fette, Vitamine, Mineralien und andere Nahrungaetoffe enthält, die gewöhnlich im handelsüblichen

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Geflügelfutter verwendet werden. Außerdem können andere Geflügelfutter zusätze, wie Kokzidiostatika, z.B. Amprolium, Äthopabat, Nicarbacin, in den Gemischen verwendet werden. Das Putter kann auch Zusätze enthalten, die die Wirkung des p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfons steigern oder erniedrigen, so daß niedrigere oder höhere Mengen im Futter verwendet werden können.

Außer der Verabreichung über festes Putter kann die erfindungsgemäße Verbindung dem Geflügel verabreicht werden, indem sie dem Trinkwasser einverleibt wird. Die bevorzugte Dosismenge im Trinkwasser ist gewöhnlich insofern etwas geringer als die in dem festen Putter verwendete Menge, als das Geflügel etwa 2 mal soviel trinkt als ißt. Die verarbeitbare Menge im Trinkwasser beträgt 0,00001 - 0,1 Gew.-^ p-Amino-p^fureidodiphenylsulfon, der bevorzugte Bereich liegt zwischen 0,0002 - 0,1 Gew.-$; Die Verabreichung über das Trinkwasser ist von Vorteil, wenn die Verbindung mehr therapeutisch als prophylaktisch wirken soll. Zu diesem Zweck ist es zweckmäßig, fein verteilte oder wasserlösliche Pulver herzustellen, in denen p-Amino-p¹-ureidodiphenylsulfon in einer geeigneten wasserlöslichen oder dispergierbaren Flüssigkeit oder einem , festen Träger, wie Dextrose, Sukrose, DMSO oder anderen geeigneten nicht-toxischen Trägern in Konzentrationen von etwa 0,03 bis 25 Gew.-$ fein verteilt ist. Diese Feststoffe können* dann zweckmäßigerweise von dem Geflügelzüchter dem Trinkwasser 'zu-

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gesetzt werden. Ein typisches Trinkwasser enthält 0,3 i» P-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon, 9,6 ^ l-(2-n-Propyl-4-amino-5~pyrimidinylmethyl)-2-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid,

30 i» Dextrose, 20 i» Propylenglykol, 0,002 fi Dimethylpolysiloxan, 0,2 # Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, und Wasser bis zu 100. i».

Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht in Gemischen mit Geflügelfutterergänzungsstoffen oder Zusätzen, die das oben beschriebene p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon als gegen die Marek'sche Krankheit wirksames Agens enthalten. In derartigen Gemischen wird die Verbindung gemischt und fein verteilt in einem oral einnehmbaren Träger, der gegenüber dem Geflügel nicht toxisch ist und mit dem fertigen Putter verträglich ist. Diese Futterergänzungsstoffe enthalten einen bemerkenswert höheren Prozentgehalt an p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon als das fert.i/··· Pulver. Sie werden vor der Verabreichung an das Geflügel in das Putter eingemischt. Um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung im fertigen Putter sicherzustellen, ist es zweckmäßig, eine Zwischenkonzentrationsstufe zu verwenden, bei der der Ergänzungsstoff mit einem Teil des fertigen Putters vermischt wird. Dieses Zwischengemisch wird dann dem übrigen Putter durch geeignetes Mischen zugesetzt. Das hier beschriebene Diphenylsulfon kann zu Putterergänzungsstoffgemischen verarbeitet werden, die etwa 0,05-50 Gew.-^ der Droge enthalten. Es wird in der Industrie bevorzugt,etwa 0,45-2,26kg

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derartigen Ergänzungsstoffes pro Tonne Futter zu verwenden. Es ist darauf hinzuweisen, daß die bevorzugte Ergänzungsstoffkonzentration zum großen Teil von der im fertigen Gemisch verwendeten Menge abhängt. Außer der erfindungsgemäßen Verbindung werden Futterergänzungsstoffgemische bevorzugt, die etwa 1,0 bis 20 Gew.-$ aktive Bestandteile enthalten. Lösungen oder Träger, die in diesen Geflügelfutterergänzungsstoffen verwendet werden können, sind feste oral einnehmbare Geflügelfutterzusätze, wie Getreideschrot, Getreidetreber, gemahlene Austernschalen, Citrusfrucht-Fermentationsrückstände, kleiner Weizen, mittelgroßer Weizen, lösliche Melassen, Getreidekleberfutter, Sojabohnenschrot und enthülstes Sojamehl, zerkleinerter Kalkstein, Fermentationsmycel, eßbares Gemüse, und dergl.. Nahrungsmittelträger sind bevorzugt, da das fertige Futter dadurch verbessert wird.

Beispiele typischer Futterergänzungsstoffe, die die erfindungsgemäße Verbindung enthalten, sind

	kg
p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon	0,68
Amprolium	11,54
mittelgroßer Weizen	55,54
p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon	2,27
Getre idekleberfutter	45,09"
C)
p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon	0,91
■: :- - 9 -	10 9 8 2 4/223-2

Getreidekeim3chrot 18,14

Getreidetreber 26,3

p-Amino-p¹--ureidodiphenylsulf on 0,45

Getreidetreber 44,91

2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-athylpyrimidin O,27 p-Amino-p·-ureidodiphenylsulfon 0,91

Getreidetreber 44,23

Das erfindungagemäß verwendete p-Amino-p¹-ureidodiphenylsulfon kann hergestellt werden, indem das folgende Verfahren angewandt wird: Das Ausgangsmaterial ist p-Nitro-p'-aoetyl-aminodiphenylBulfon. Das Ausgangsmaterial wird zu p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon hydrolysiert. Die saure Hydrolyse wird bevorzugt. Eine starke mineralische Säure, wie Salz- oder Schwefelsäure kann verwendet werden. Die Hydrolyse wird bei erhöhter Temperatur von 60⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser, obgleich jedes Lösungsmittel sowohl für das Ausgangsmaterial als auch für die Säure verwendet werden kann,

Das p-Amino-p'-nitrodiphenylsulfon wird dann mit Phosgen (COGI2) behandelt. Ein Überschuß des gewählten Reagenzes wird verwendet und die beiden Verbindungen zu einer warmen (30 bis 50⁰C) Lösung eines'Lösungsmittels, wie Dioxan oder Dimethyl-

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ßulfoxyd, umgesetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt wieder in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder in einem geeigneten Kohlenwasserstofflösungsmittel gelöst und 6-20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das erhaltene Produkt ist p-Nitro-p'-isocyanatdiphenylsulfon.

Die letztere Verbindung wird anschließend mit einem ammoniakhaltigen Reaktionspartner, wie Ammoniak, umgesetzt.

Die Umsetzung findet vorzugsweise in einem Lösungsmittel statt, wie Dioxan oder Dirnethylsulfoxyd.

Ein Überschuß des gewählten ammoniakhaltigen Agens wird der Lösung zugesetzt. Die Temperatur beträgt 30 - 6O⁰C. Das erhaltene Produkt ist p-Nitro-p'-ureidodiphenylsulfon.

Diese letztere Verbindung wird dann hydriert unter Verwendung von Wasserstoff und Raneynickel oder anderen geeigneten Katalysatoren zum gewünschten p-Amino-p'-ureidodiphenylsulfon.

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung des p-Aminop'-ureldodiphenylsulfons.

Beispiel

Ein Anteil von 126 g p-Nitro-p'-acetylaminodiphenylsulfon wird in 600 ml 18,5 #iger Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wird

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gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der feste Stoff auf einem Filter gesammelt und in einem Liter Wasser vor der Neutralisation mit 50 ^iger Natronlauge suspendiert. Nach dem Waschen und Trocknen erhält man p-Nitro-p'-aminodiphenylsulfon in einer Ausbeute von 97 g mit einem Schmelzpunkt von 166 - 169⁰O.

Ein Anteil von 91,4 g p-Nitro-p'-aminodiphenylsulfon wird in 400 ml warmem Dioxan gelöst. Diese Lösung wird langsam mit 350 ml Dioxan, in das Phosgen eingeleitet wurde, versetzt. Die Zugabe von Phosgen wird 30 Minuten fortgesetzt, um die Zugabe von Diphenylsulfon zu vervollständigen. Nach 1-stündigem weiteren Rühren wird das Dioxan im Vakuum entfernt und der Rückstand in 600 ml Benzol suspendiert. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsprodukt ist p-Nitro-p'-isocyanatdiphenylsulfon· Das Produkt wird jedoch nicht in reinem Zustand isoliert, sondern in Form eines Konzentrates aus dem Filtrat der Benzollösung. Das so erhaltene Konzentrat wird in 600 ml Dioxan suspendiert und erwärmt, bis es gelöst ist. Diese Lösung wird zu 500 ml Dioxan gegeben, in das Ammoniakgas eingeleitet wurde. Das Ammoniakgas wird 10-Minuten vor der Zugabe und 1 Stunde nach der Zugabe der Isocyanatsulfonlösung eingeleitet.

Ein festes Produkt fällt aus und wird gesammelt. Nach dem Waschen und Umkristallisieren werden 86 g p-Nitro-p'-ureido-

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diphenylsulfon mit einem Schmelzpunkt von 24-5 - 247,5 ⁰C erhalten.

32,1 g des obigen Produktes werden in 500 ml Äthanol bei 3 Atmosphären in ■ Gegenwart von 1 tsp. Raneynickel hydriert. Das Unlösliche' wird abfiltriert und mit heißem Methanol extrahiert. Die Mutterlauge wird konzentriert und 25,6 g Gesamtprodukt mit einem Schmelzpunkt von 211 - 213°C p-Amino-

p¹-ureidodiphenylsulfon erhalten.

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Claims (1)

1. 9· liOvfc::.'.;.er ' Cs.ce I4

   ^-.IjIi-OjJ. 6; OU · J-^iO ·

   Railway j New Jersey / USA

   Pat e η t c. η s ρ r u c h.

   G-Gilügoliutter oder Geflü^slfutterkon^entrat, durch einen Gehalt an der Verbindung p-^jr:irxo~p phenylsulfon.

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