JP4571619B2 - エンセファロトキシンの検出により神経疾患を診断し、そして監視するための方法 - Google Patents
エンセファロトキシンの検出により神経疾患を診断し、そして監視するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4571619B2 JP4571619B2 JP2006503068A JP2006503068A JP4571619B2 JP 4571619 B2 JP4571619 B2 JP 4571619B2 JP 2006503068 A JP2006503068 A JP 2006503068A JP 2006503068 A JP2006503068 A JP 2006503068A JP 4571619 B2 JP4571619 B2 JP 4571619B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- encephalotoxin
- biological sample
- individual
- inactivator
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5058—Neurological cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
Description
本出願は、2003年1月27日に出願された特許文献1の利益を主張する。その出願内容は全部、引用により本明細書に編入する。
政府の認可との関係
本明細書の開示の一部は、国立衛生研究所、認可番号AG12548の認可により支援されてきた。米国政府は、本出願に特定の権利を有することができる。
発明の分野
本発明は、神経疾患の臨床的発現と影響を受けた脳の単核食細胞により生産される神経毒との相関に関する。また本発明は、個体の生物学的サンプル中の神経毒を検出することにより、神経疾患または認知喪失の危険性を診断するための方法に関する。神経毒であるエンセファロトキシン(encephalotoxin)は、神経疾患、例えばHIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽度認知/運動機能不全、急性脳卒中、急性外傷およびアルツハイマー病(AD)において、ニューロンを慢性的に傷害する炎症カスケードにより放出されることが分かった。この炎症カスケードには単核食細胞の活性化およびシナプス結合およびニューロンの損失が関与し、これは情報処理、注意、学習および情報の回復(retrieval)に低下を生じ、知的機能の全体的喪失をもたらす。
神経疾患に関連する認知喪失および痴呆は、記憶、学習および情報処理のための解剖学的物質(anatomical substrata)として働くニューロンおよびシナプスに対する傷害から生じる。多くの関心にもかかわらず、これらの障害における進行性のニュローンの損失の原因となる生化学経路は解明されていない。
本発明は、個体の神経疾患または認知喪失の危険性を診断する方法の様々な態様を提供する。これは個体の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンを検出することにより行われる。本発明の幾つかの態様では、エンセファロトキシンの検出には、個体の生物学的サンプルをニューロンに、エンセファロトキシンのインアクチベーターの存在下および不存在下の両方で接触させ、そしてエンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのニューロンの生存に関して、エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下でのニューロンの生存を比較することを含む。エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのニューロンの生存の減少は、神経疾患または認知喪失の危険性の指標となる。幾つかの態様では、エンセファロトキシンはエンセファロトキシン インアクチベーターの存在および不存在下の両方で生物学的サンプル中の光吸収を測定することにより検出され、エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下での吸収の上昇が、該神経疾患または認知喪失の危険性の指標となる。好ましくは光吸収は232ナノメーター(nm)の波長で測定される。
エンセファロトキシンは、HPLCシービング(sieving)クロマトグラフィー(ペンシルバニア州、モンゴメリーヴィレのトーソーバイオサイエンス(Tosoh Bioscience)からのTSK−GEL G2500PWXLカラム;7.8×300mm)により2M NaClで溶出して;アニオン交換HPLC(カリフォルニア州、サニーヴァレのディオネックス社(Dionex Corp)からの直列ProPacPA1カラム4×250mm)により2M NaClの直線勾配を180分間にわたり用いて;あるいは製造元のプロトコールを使用して吸着クロマトグラフィー(Oasis Cartridges、ウォーターズ(Waters))により脳脊髄液から単離した。
エンセファロトキシンの構造的特徴決定および不活性化
エンセファロトキシン(Aβ刺激化小膠細胞系BV2から有機抽出、ゲル濾過および順次のC18HPLCにより単離)の構造的特徴決定および不活性化は、種々の亜硝酸分解プロトコールにより行った。神経毒活性は、pH1.5の亜硝酸処理により排除したが、pH4.0での他の酸処理またはヒドラジン分解では排除されなかった(図1)。この結果は、エンセファロトキシンの内部構造が少なくとも1つのGlcNS残基を含むことを示した。エンセファロトキシンの化学構造は、ヘパリンまたは硫酸ヘパラン(HS)ポリマーを攻撃する高度に選択的な酵素を用いた処理によりさらに調査した。従来よりヘパリンリアーゼIは主にヘパリン含有GlcNS(1→4)IdoA2S配列に作用し、そしてHS上のヘパリンリアーゼIIIは主にGlcNA(1→4)IdoAまたはGlcNAc(1→4)GlcA配列に作用する。(一般に、これらの酵素は少なくとも4個の残基のオリゴマーを必要とする。)最後に、エンセファロトキシンは、2、3または6位のO−硫酸化部位(HSおよびヘパリンで見いだされる)に高度に選択的なスルファターゼ、ならびにN−硫酸化部位を分解するN−スルファミニダーゼで処理した(図1)。ヘパリンリアーゼIIIではなくヘパリンリアーゼI[GlcNS(1→4)IdoA2S]は、O−6SおよびGlcNSから基を除去するスルファターゼのようにエンセファロトキシンを不活性化した。さらに末端アミンを修飾するための化学的方法(アセチル化、PFPA修飾等)は、非置換GlcN残基のような末端アミンの存在を示唆する。したがってエンセファロトキシンは、GlcNS、IdoA2S、GlcN残基にO−結合硫酸化を6位に含む少なくとも4残基のヘパリン様オリゴ糖を含む。
神経毒バイオアッセイ
ラットの海馬から調製した培養したニューロンを、毒性試験に使用した。これらのカルチャーは小膠細胞(5〜10%)が混ざった大膠細胞(>70%)床の上にプロセスが生成した(process−bearing)ニューロン(全細胞群の10〜20%)から成る。小膠細胞を排除するために、カルチャーは10μg/mlのアセチル化LDLに18時間結合したサポリンに暴露した。72時間の終わりに、カルチャーを3%パラホルムアルデヒドで室温にて12時間固定し、そして抗−ニューロフィラメント抗体(SMI−311、1:150;RT−97、1:150;スターンバーガーモノクローナル社(Sternberger Monoclonals,Inc.;)に抗−MAP−2(1:200;ベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim)、184959;)を加えた混合物と、4℃で2%のウマ血清および0.3%のTritonX−100の存在下で一晩インキュベーションすることにより免疫染色して、ニューロン細胞体と神経突起とを線引きした。場あたりの免疫標識した細胞は蛍光顕微鏡を200Xの倍率で使用して数えた。殺ニューロンは、それぞれ3枚カバースリップに関して、少なくとも8つの無作為に選択した場を数えた後、平行の未処理対照カルチャーで発現した%平均生存として表した。
エンセファロトキシンの化学アッセイ
エンセファロトキシンを検出するためのアニオン−交換HPLC条件を確立した(0.0−0.7m NaCl勾配;ProPAK PA−1カラム;232nm UVモニタリング)。小膠細胞系BV2はヒトAβ1−42に48時間暴露し、そしてコンディショニングした培地を吸着クロマトグラフィーにより分画した。232nmで検出した3つのピークに対応する3つの生物学的に活性なピーク(ピーク38、48および53)を回収した(図4A)。3つすべてのピークが亜硝酸pH1.5およびヘパリンリアーゼIに感受性であった(データは示さず)。重要なことは、これらいずれのピークも非刺激BV2細胞の対照カルチャーからは回収されなかった(図4B)。
神経変性疾患のCSFバイオマーカーとしてのエンセファロトキシン
急な剖検例に由来する脳室CSFを使用して、エンセファロトキシンはAD症例(病理学的に確認)に由来するすべてのCSFに高濃度で存在するが、年齢が合った正常またはALSの例には存在しないことが測定された(図5)。重要なことは、確実なADと臨床診断された個体から採取した腰椎のCSFも、0.1から5μlの間のED50として測定された大変高いエンセファロトキシン濃度を有する顕著なパターンを示したことであった。
164名の個体に由来するデータは、AD患者のすべてがCSF中に高レベルの神経毒を有し、等量のCSF容量について0.5〜15μlの範囲のED50であることを示した。軽度の認知障害の年配の個体は、50から200μlの間のレベルを有した。神経変性疾患を含む種々の他の神経障害がある個体には、検出可能な毒性がなく(ED50>1000μl);血管および外傷後の非AD型痴呆にも毒性活性が無かった。HIV−1(+)個体は、広範囲の毒素濃度を示した(0.6μlから1000μlより高い範囲のED50)。
薬剤処置および疾患の進行を監視するためのバイオマーカーとしてのエンセファロトキシンの使用は、6週間の二重盲検無作為化試験で調査し、CSF中のエンセファロトキシンレベルの変化として1次終点を用いてプラセボに対する幾つかの薬剤を比較した。群の割り当てを隠したにもかかわらず、図10の代表的データにより示されるような顕著なパターンが同定された。暗号化された薬剤を受けた幾人かの個体が、約10倍まで毒性レベルの減少を示したが、そのような減少は個体を正常な年配者で見られる指数スコアの範囲にシフトさせなかった(すなわち、指数スコアは100のMCIカット−オフ値未満に留まった)。これらのデータは、この試験に使用した活性薬剤のいずれも完全な神経保護を提供するために十分に投与されなかったことを示唆した。有意に異常なエンセファロトキシン濃度の持続は、単一の薬剤試験ではADの臨床経過を改変させないようである。
1)場合により単一薬剤(実体を隠した)は、血液単核細胞のAβ活性化を完全に抑制する;
2)血液の単核細胞を抑制する単一薬剤は、CSFのエンセファロトキシンレベルの部分的阻害のみを示す;
3)薬剤抑制の証拠が無い個体に由来する血液単核細胞を使用したex vivo実験は、1/10用量でDAP/HCQの組み合わせに対してすばらしい感受性を示した。
Claims (58)
- 個体の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンを検出することを含んでなる、個体の認知障害および神経変性に付随する脳の慢性神経炎症を検出する方法であって、該検出が該個体の生物学的サンプルをニューロンに、エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下および不存在下の両方で接触させ、そして該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのニューロンの生存に関して該エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下でのニューロンの生存を比較し、該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのニューロンの生存の減少は、該慢性神経炎症の指標となり、エンセファロトキシンはN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖であり;該エンセファロトキシンはペプチド結合を欠き;エンセファロトキシン インアクチベーターはヘパリンリアーゼI、N−スルファミニダーゼ、グルコサミン−6−スルファターゼまたは亜硝酸溶液であり、該生物学的サンプルは脳脊髄液、脊髄組織または脳組織である、上記方法。
- 上記慢性神経炎症が、HIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽い認知/運動機能不全、またはアルツハイマー病(AD)と関連付けられる、請求項1に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項1に記載の方法。
- 上記個体がヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタまたは齧歯類である、請求項1に記載の方法。
- 上記個体がヒトである、請求項4に記載の方法。
- 上記亜硝酸溶液が約1.5のpHを有する、請求項1に記載の方法。
- ニューロンの生存を比較する上記工程が、上記エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのエンセファロトキシンのED50に対して、上記エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下での上記エンセファロトキシンのED50を比較することを含んでなり、ここで該エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下でのエンセファロトキシンのED50に比べて該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのエンセファロトキシンの低いED50は、該慢性神経炎症の指標となる請求項1に記載の方法。
- 個体の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンを検出することを含んでなる、個体の認知障害および神経変性に付随する脳の慢性神経炎症を検出する方法であって、該検出工程が該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下での該生物学的サンプル中の光吸収に対して、該エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下での該生物学的サンプル中の光吸収を比較することを含んでなり、該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下での吸収の上昇は該慢性神経炎症の指標となり、エンセファロトキシンはN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖であり、ペプチド結合を欠き、該生物学的サンプルは脳脊髄液、脊髄組織または脳組織である上記方法。
- 上記光の吸収が232ナノメートルの波長で測定される、請求項8に記載の方法。
- エンセファロトキシン インアクチベーターが、ヘパリンリアーゼI、N−スルファミニダーゼ、グルコサミン−6−スルファターゼまたは亜硝酸溶液である、請求項8に記載の方法。
- 上記亜硝酸溶液が約1.5のpHを有する、請求項10に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項8に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項8に記載の方法。
- 上記慢性神経炎症が、HIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽い認知/運動機能不全、またはアルツハイマー病(AD)と関連付けられる、請求項8に記載の方法。
- 個体の第1および第2の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンレベルを比較することを含んでなる、個体の認知障害および神経変性に付随する脳の慢性神経炎症の処置を監視する方法であって、該第1の生物学的サンプルは第2の生物学的サンプルよりも早い時点で該個体から採取され、該第2の生物学的サンプルは処置後に該個体から採取され、そして該エンセファロトキシンレベルは該生物学的サンプルの光吸収により測定され、該第2の生物学的サンプルの上昇した吸収は、該慢性神経炎症の進行の指標となり、エンセファロトキシンはN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖であり;該エンセファロトキシンはペプチド結合を欠き;該生物学的サンプルは脳脊髄液、脊髄組織または脳組織である上記方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項16に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項16に記載の方法。
- 上記の光吸収が232ナノメートルの波長で測定される、請求項16に記載の方法。
- 上記第1の生物学的サンプルが、上記処置後に上記個体から採取される請求項16に記載の方法。
- 上記慢性神経炎症が、HIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽い認知/運動機能不全、急性脳卒中、急性外傷またはアルツハイマー病(AD)と関連付けられる、請求項16に記載の方法。
- 上記個体がヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタまたは齧歯類である、請求項16に記載の方法。
- 上記個体がヒトである、請求項22に記載の方法。
- 個体のエンセファロトキシンレベルの上昇を経時的に検出することを含んでなる、個体の認知障害および神経変性に付随する脳の慢性神経炎症の進行を監視する方法であって、該検出工程が該個体の第2の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンの光吸収に対して、該個体の第1の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンの上昇した光吸収を測定することを含んでなり、該第2の生物学的サンプルは該第1の生物学的サンプル前に該患者から採取され、そしてエンセファロトキシンはN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖を含んでなり、ペプチド結合を欠き、該上昇した光吸収は該慢性神経炎症の進行の指標となり、該生物学的サンプルは脳脊髄液、脊髄組織または脳組織である上記方法。
- 上記慢性神経炎症が、HIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽い認知/運動機能不全、またはアルツハイマー病(AD)と関連付けられる、請求項24に記載の方法。
- 上記の光吸収が232ナノメートルの波長で測定される、請求項24に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項24に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項24に記載の方法。
- 個体のエンセファロトキシンレベルの上昇を経時的に検出することを含んでなる、個体の認知障害および神経変性に付随する脳の慢性神経炎症の進行を監視する方法であって、該検出工程が該個体の第1の生物学的サンプルをニューロンと接触させ、該個体の第2の生物学的サンプルをニューロンと接触させ、そして該第2の生物学的サンプルの存在下で減少したニューロンの生存を検出することを含んでなり、該第2の生物学的サンプルは該第1の生物学的サンプルよりも後の時点に採取され;該エンセファロトキシンはN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖を含んでなり、ペプチド結合を欠き、そして該減少したニューロンの生存は該慢性神経炎症の進行の指標となり、該生物学的サンプルは脳脊髄液、脊髄組織または脳組織である上記方法。
- 上記慢性神経炎症が、HIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽い認知/運動機能不全、またはアルツハイマー病(AD)と関連付けられる、請求項29に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項29に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項29に記載の方法。
- 上記個体がヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタまたは齧歯類である、請求項29に記載の方法。
- 上記個体がヒトである、請求項29に記載の方法。
- 上記生物学的サンプルの1つが一の神経疾患の前徴症状期に採取される、請求項29に記載の方法。
- 上記の減少したニューロンの生存が、上記の第1の生物学的サンプルのED50を第2の生物学的サンプルのED50と比較することにより検出され、第1の生物学的サンプルのED50に比べて第2の生物学的サンプルの低いED50は、上記慢性神経炎症の進行の指標となる請求項29に記載の方法。
- 個体の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンレベルの上昇を経時的に検出することを含んでなる、個体の慢性神経炎症の処置を監視する方法であって、該検出工程が該個体の第1の生物学的サンプルをニューロンと接触させ、該個体の第2の生物学的サンプルをニューロンと接触させ、そして第2の該生物学的サンプルの存在下でニューロンの生存の変化を検出することを含んでなり、該第2の生物学的サンプルは該第1の生物学的サンプルよりも後の時点でかつ該慢性神経炎症の処置後に採取され、
ここで該第1の生物学的サンプルの存在下で生存しているニューロンと比べて、該第2の生物学的サンプルの存在下で生存しているニューロンが多いことが処理がうまくいったことの指標であり、該エンセファロトキシンはN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖を含んでなり、ペプチド結合を欠き、ここで、該生物学的サンプルは脳脊髄液、脊髄組織または脳組織である上記方法。 - 上記慢性神経炎症が、HIV−1関連痴呆(HAD)、神経−AIDS、クロイツフェルト−ヤコブ病、軽度認知障害、プリオン疾患、軽い認知/運動機能不全、またはアルツハイマー病(AD)と関連付けられる、請求項37に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項37に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項37に記載の方法。
- 上記個体がヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタまたは齧歯類である、請求項37に記載の方法。
- 上記個体がヒトである、請求項37に記載の方法。
- 上記のニューロンの生存の減少が、上記第1の生物学的サンプルのED50を第2の生物学的サンプルのED50と比較することにより検出され、第1の生物学的サンプル中のED50に比べて第2の生物学的サンプルの低いED50は、該慢性神経炎症の進行の指標となる請求項37に記載の方法。
- 上記個体がヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタまたは齧歯類である、請求項8または24に記載の方法。
- 上記個体がヒトである、請求項44に記載の方法。
- 個体の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンを検出する方法であって、該生物学的サンプルをエンセファロトキシン インアクチベーターの存在およびエンセファロトキシン インアクチベーターの不在下でニューロンと接触させ、該エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下で生存しているニューロンを該エンセファロトキシン インアクチベーターの不在下で生存しているニューロンと比較する工程を含み、該エンセファロトキシン インアクチベーターの不在下で生存しているニューロンの減少が該エンセファロトキシンの指標であり、該エンセファロトキシンがN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖であり、該エンセファロトキシンがペプチド結合を欠き、エンセファロトキシン インアクチベーターがヘパリンリアーゼI、N−スルファミニダーゼ、グルコサミン−6−スルファターゼまたは亜硝酸溶液であり、該生物学的サンプルが脳脊髄液、脊髄組織または脳組織である、方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項46に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項46に記載の方法。
- 上記個体がヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタまたは齧歯類である、請求項46に記載の方法。
- 上記個体がヒトである、請求項46に記載の方法。
- 上記亜硝酸溶液が約1.5のpHを有する、請求項46に記載の方法。
- ニューロンの生存を比較する上記工程が、上記エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下での上記サンプルのエンセファロトキシンのED 50 に対して、上記エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下でのサンプルのエンセファロトキシンのED 50 を比較することを含んでなり、ここで該エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下でのサンプルのエンセファロトキシンのED 50 に比べて該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下でのサンプルのエンセファロトキシンの低いED 50 は、該エンセファロトキシンの指標である請求項46記載の方法。
- 個体の生物学的サンプル中のエンセファロトキシンを検出する方法であって、該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下での該生物学的サンプル中の光吸収に対して、該エンセファロトキシン インアクチベーターの存在下での該生物学的サンプル中の光吸収を比較する工程を含み、該エンセファロトキシン インアクチベーターの不存在下での光吸収の上昇が該エンセファロトキシンの指標となり、エンセファロトキシンがN−硫酸化およびO6−硫酸化を有する少なくとも1つのグルコサミンを含んでなるオリゴ糖であり、ペプチド結合を欠き、該生物学的サンプルが脳脊髄液、脊髄組織または脳組織である、方法。
- 上記光吸収が232ナノメートルの波長で測定される、請求項53に記載の方法。
- エンセファロトキシン インアクチベーターが、ヘパリンリアーゼI、N−スルファミニダーゼ、グルコサミン−6−スルファターゼまたは亜硝酸溶液である、請求項53に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが約700〜約1900ダルトンの分子量を有する、請求項53に記載の方法。
- 上記エンセファロトキシンが4〜8個のサッカリド単位を含んでなる、請求項53に記載の方法。
- 上記亜硝酸溶液が約1.5のpHを有する、請求項55に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44321903P | 2003-01-27 | 2003-01-27 | |
PCT/US2004/002236 WO2004066943A2 (en) | 2003-01-27 | 2004-01-27 | Methods for diagnosis anf monitoring of neurological disease by detection of an encephalotoxin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007524353A JP2007524353A (ja) | 2007-08-30 |
JP4571619B2 true JP4571619B2 (ja) | 2010-10-27 |
Family
ID=32825308
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006503068A Expired - Fee Related JP4571619B2 (ja) | 2003-01-27 | 2004-01-27 | エンセファロトキシンの検出により神経疾患を診断し、そして監視するための方法 |
JP2006503038A Pending JP2006516629A (ja) | 2003-01-27 | 2004-01-27 | 置換キノリンおよび置換ジフェニルスルホンを含有する組成物および方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006503038A Pending JP2006516629A (ja) | 2003-01-27 | 2004-01-27 | 置換キノリンおよび置換ジフェニルスルホンを含有する組成物および方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20060035929A1 (ja) |
EP (2) | EP1594485A4 (ja) |
JP (2) | JP4571619B2 (ja) |
KR (2) | KR20050119104A (ja) |
CN (2) | CN100502847C (ja) |
AT (1) | ATE465408T1 (ja) |
AU (3) | AU2004207551B2 (ja) |
CA (2) | CA2514327C (ja) |
DE (1) | DE602004026683D1 (ja) |
IL (1) | IL169889A (ja) |
WO (2) | WO2004066940A2 (ja) |
ZA (2) | ZA200506000B (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7344853B2 (en) | 2003-01-27 | 2008-03-18 | Baylor College Of Medicine | Methods for diagnosis and monitoring of neurological disease by detection of an encephalotoxin |
US20050059656A1 (en) * | 2003-04-07 | 2005-03-17 | Cornell Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for protecting against mitochondria component-mediated pathology |
WO2007056580A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Pharmadyn, Inc. | Methods and compositions for treating diseases associated with pathogenic proteins |
WO2007076875A2 (en) * | 2006-01-06 | 2007-07-12 | Aarhus Universitet | Compounds acting on the serotonin transporter |
CN101466380A (zh) * | 2006-02-16 | 2009-06-24 | 麦克莱恩医院 | 治疗帕金森病的方法和组合物 |
JP5665089B2 (ja) * | 2009-05-14 | 2015-02-04 | 国立大学法人岐阜大学 | プリオンタンパク質構造変換抑制剤及びその利用 |
GB2568291A (en) * | 2017-11-13 | 2019-05-15 | Crisby Milita | New use |
CN108143734A (zh) * | 2018-02-09 | 2018-06-12 | 南京中医药大学 | 阿莫地喹及其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用 |
EP3764102A4 (en) * | 2018-03-09 | 2021-12-15 | National University Corporation Tokyo Medical and Dental University | DETECTION OF ALZHEIMER'S DISEASE (MA), FRONTOTEMPORAL LOBAR DEGENERATION (FRONTOTEMPORAL LOBAR DEGENERATION), AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS), PARKINSON'S DISEASE (PD) AND INDICATED LEWY-BODY DEMENTIA (PARL) MARCKS PHOSPHORYLATION |
WO2023059867A1 (en) * | 2021-10-08 | 2023-04-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds for treating or preventing alzheimer's disease |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2546658A (en) * | 1949-07-23 | 1951-03-27 | Sterling Drug Inc | 7-chloro-4-[5-(n-ethyl-n-2-hydroxyethylamino)-2-pentyl] aminoquinoline, its acid addition salts, and method of preparation |
BE759163A (fr) * | 1969-11-20 | 1971-05-19 | Merck & Co Inc | (p-sulfonilyl)phenyluree appliquee au traitement de la maladie de mare |
US3715375A (en) * | 1970-09-17 | 1973-02-06 | Merck & Co Inc | New diphenyl sulfones |
US3702362A (en) * | 1970-09-17 | 1972-11-07 | Merck & Co Inc | Use of ureido diphenyl sulfones in the treatment of marek's disease |
US3775403A (en) * | 1970-09-17 | 1973-11-27 | Merck & Co Inc | Diphenyl sulfones |
US3786050A (en) * | 1971-07-06 | 1974-01-15 | Merck & Co Inc | Diphenyl sulfones |
US3775444A (en) * | 1971-07-13 | 1973-11-27 | Merck & Co Inc | 4-amino,3-or 3'-fluoro-4'-ureido diphenyl sulfones |
US4338334A (en) * | 1977-12-29 | 1982-07-06 | Merck & Co., Inc. | 1-[4-(4-Sulfanilyl)phenyl] urea and derivatives in compositions and methods of treating rheumatoid arthritis and immune complex diseases |
US4963565A (en) * | 1986-07-30 | 1990-10-16 | National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine | In vivo treatment of mycobacterial infections with 6-cyclo octylamino-5,8-quinoline quinone |
US5532219A (en) * | 1991-04-23 | 1996-07-02 | The University Of British Columbia | Dapsone and promin for the treatment of dementia |
US6043283A (en) | 1996-09-20 | 2000-03-28 | Baylor College Of Medicine | Tyramine compounds and their neuronal effects |
US6071493A (en) * | 1996-09-20 | 2000-06-06 | Baylor College Of Medicine | Method of screening for an agent that inhibits mononuclear phagocyte-plaque component complex formation |
ATE431141T1 (de) * | 1999-07-13 | 2009-05-15 | Alpha Res Group Llc | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung der parkinson-krankheit |
US20020198231A1 (en) * | 1999-07-13 | 2002-12-26 | Jodi Nelson | Compositions and methods for the treatment of Parkinson's disease |
US20030092635A1 (en) * | 1999-12-08 | 2003-05-15 | Aberg A K Gunnar | Galenical preparations of dapsone and related sulphones, and method of therapeutic and preventative treatment of disease |
-
2004
- 2004-01-27 KR KR1020057013879A patent/KR20050119104A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-01-27 CN CNB2004800084618A patent/CN100502847C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-27 CA CA2514327A patent/CA2514327C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-27 JP JP2006503068A patent/JP4571619B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-27 WO PCT/US2004/002147 patent/WO2004066940A2/en active Application Filing
- 2004-01-27 US US10/495,553 patent/US20060035929A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-27 AT AT04705647T patent/ATE465408T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-01-27 EP EP04705636A patent/EP1594485A4/en not_active Withdrawn
- 2004-01-27 ZA ZA200506000A patent/ZA200506000B/en unknown
- 2004-01-27 WO PCT/US2004/002236 patent/WO2004066943A2/en active Application Filing
- 2004-01-27 AU AU2004207551A patent/AU2004207551B2/en not_active Ceased
- 2004-01-27 JP JP2006503038A patent/JP2006516629A/ja active Pending
- 2004-01-27 CN CNA2004800083935A patent/CN101238370A/zh active Pending
- 2004-01-27 EP EP04705647A patent/EP1592388B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-27 CA CA002514396A patent/CA2514396A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-27 DE DE602004026683T patent/DE602004026683D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-27 KR KR1020057013878A patent/KR20060002752A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-01-27 ZA ZA200506033A patent/ZA200506033B/xx unknown
- 2004-01-27 AU AU2004207561A patent/AU2004207561B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-07-26 IL IL169889A patent/IL169889A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-05 US US11/671,372 patent/US20070129439A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-10 AU AU2009200927A patent/AU2009200927A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE602004026683D1 (de) | 2010-06-02 |
JP2007524353A (ja) | 2007-08-30 |
ZA200506000B (en) | 2007-11-28 |
EP1592388A2 (en) | 2005-11-09 |
AU2004207551B2 (en) | 2008-12-11 |
CN101238370A (zh) | 2008-08-06 |
AU2004207561A1 (en) | 2004-08-12 |
AU2004207561B2 (en) | 2009-07-30 |
CA2514327C (en) | 2013-04-02 |
WO2004066943A3 (en) | 2008-03-27 |
JP2006516629A (ja) | 2006-07-06 |
ATE465408T1 (de) | 2010-05-15 |
CA2514396A1 (en) | 2004-08-12 |
ZA200506033B (en) | 2007-01-31 |
US20070129439A1 (en) | 2007-06-07 |
EP1592388B1 (en) | 2010-04-21 |
CN1819822A (zh) | 2006-08-16 |
EP1592388A4 (en) | 2008-08-06 |
KR20050119104A (ko) | 2005-12-20 |
IL169889A (en) | 2011-04-28 |
AU2009200927A1 (en) | 2009-04-02 |
IL169889A0 (en) | 2007-07-04 |
EP1594485A2 (en) | 2005-11-16 |
WO2004066943A2 (en) | 2004-08-12 |
AU2004207551A1 (en) | 2004-08-12 |
WO2004066940A3 (en) | 2005-01-20 |
WO2004066940A2 (en) | 2004-08-12 |
US20060035929A1 (en) | 2006-02-16 |
CN100502847C (zh) | 2009-06-24 |
CA2514327A1 (en) | 2004-08-12 |
EP1594485A4 (en) | 2009-01-14 |
KR20060002752A (ko) | 2006-01-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ciobica et al. | Cardiovascular risk factors as potential markers for mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease | |
IL169889A (en) | Methods for diagnosis and monitoring of neurological disease by detection of an encephalotoxin | |
Morris et al. | The many roads to mitochondrial dysfunction in neuroimmune and neuropsychiatric disorders | |
Yoshida et al. | Incipient progressive supranuclear palsy is more common than expected and may comprise clinicopathological subtypes: a forensic autopsy series | |
Seshadri et al. | Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease | |
Sjögren et al. | Treatment with simvastatin in patients with Alzheimer’s disease lowers both α-and β-cleaved amyloid precursor protein | |
Haroutunian et al. | Cortical cholinergic markers in schizophrenia | |
Bhatia et al. | Mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease: opportunities for drug development | |
Díaz et al. | Molecular inflammation and oxidative stress are shared mechanisms involved in both myocardial infarction and periodontitis | |
Wallin et al. | Glial fibrillary acidic protein in the cerebrospinal fluid of patients with dementia | |
US8334100B2 (en) | Methods for diagnosis and monitoring of neurological disease by detection of an excephalotoxin | |
Haskins et al. | Early alterations in blood and brain RANTES and MCP-1 expression and the effect of exercise frequency in the 3xTg-AD mouse model of Alzheimer’s disease | |
Sonnen et al. | Neuropathology in the adult changes in thought study: a review | |
US20230218662A1 (en) | Treatment of neurodegenerative disease with sodium chlorite | |
Kettunen et al. | Blood‐brain barrier dysfunction and reduced cerebrospinal fluid levels of soluble amyloid precursor protein‐β in patients with subcortical small‐vessel disease | |
Lanni et al. | Unfolded p53 in blood as a predictive signature signature of the transition from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease | |
Prodan et al. | Rate of progression in Alzheimer’s disease correlates with coated-platelet levels—a longitudinal study | |
US20190060359A1 (en) | Treatment of neurodegenerative disease with sodium chlorite | |
Jia et al. | Mitochondria-sequestered Aβ renders synaptic mitochondria vulnerable in the elderly with a risk of Alzheimer disease | |
Wisniewski | Clinical, pathological and biochemical aspects of Alzheimer’s disease | |
Shelton | The Effects of Two Novel Anti-Inflammatory Compounds on Prepulse Inhibition and Neural Microglia Cell Activation in a Rodent Model of Schizophrenia | |
Weizman et al. | Unaltered platelet [3H]-imipramine binding in dementia of the Alzheimer type | |
Vahabi et al. | Relationship between Periodontal Disease and Alzheimer-A Review. J Oral Hyg Health 6: 238. doi: 10.4172/2332-0702.1000238 Page 2 of 4 Volume 6• Issue 2• 1000238 J Oral Hyg Health, an open access journal ISSN: 2332-0702 Note: MMSE (Minimal-Mental State Examination): Mini-Mental State Examination to measure the quality of diagnosis and screening of dementia consciousness with the maximum score of 30. PIB (Pittsburgh compound B): A radioactive analog of thioflavin T, which in Positron emission tomography is used for scanning beta-amyloid plaques in nerve tissue. CAL (Clinical Attachment Loss): The loss of attached gingiva (PPD to CEJ) is called: CAL Table 1: Summary of the two research papers dealing with probable mechanisms of Periodontitis and Alzheimer | |
Gorelick et al. | Late Sequelae of Cerebrovascular Disease in African-Americans: Vascular Dementia | |
Murman | Neurologic aspects of prion diseases and frontotemporal dementias |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20081030 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20081030 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090714 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091014 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20100316 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100316 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100713 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100812 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130820 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |