CN100502847C - 含有取代喹啉和取代二苯砜的组合物及其制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了取代喹啉以及取代二苯砜的组合治疗。更具体地说，本发明公开了含有取代喹啉以及取代二苯砜的组合物。此外，本发明还公开了组合物在治疗神经退行性紊乱，包括，尤其是，阿尔茨海默氏痴呆，HIV-1相关的痴呆，以及克雅氏病中的使用方法。

Description

含有取代喹啉和取代二苯砜的组合物及其制药用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2003年1月27日提交的申请60/443,219的优先权，其内容在此处引入作为参考。
政府拨款
本发明的一部分获得国立卫生研究所的项目支持，项目号No.NS25637，AG12548以及NS34000。美国政府也享有本申请的某些权利。
发明领域
本发明涉及取代喹啉以及取代二苯砜的组合治疗。更具体地说，本发明涉及含有取代喹啉以及取代二苯砜的组合物以及该组合物在治疗神经退行性紊乱，包括尤其是，阿尔茨海默氏痴呆，HIV-1相关的痴呆，或克雅氏病中的用法。
发明背景
阿尔茨海默氏病是缓进型的，神经退行性紊乱其包括使β-淀粉样的(Aβ)代谢异常，形成β-淀粉样血小板，慢性神经炎，以及在新皮质以及海马组织中损失突触以及神经元。普遍认为突触以及神经元的损失导致与阿尔茨海默氏病相关的认知的严重缺陷。
神经炎以及神经元损失被认为是与若干神经退行性紊乱有关，包括阿尔茨海默氏痴呆，HIV-1相关的痴呆，海绵状脑，克雅氏病，中风，神经创伤，多发性硬化，帕金森氏症，中枢神经系统感染HIV，Dutch型淀粉样变性的遗传性出血，大脑淀粉样血管病，或唐氏先天愚症。
尽管已经进行了许多努力用于发展阿尔茨海默氏病及其它与神经炎相关的神经退行性疾病以及神经元损失的治疗法，但是在鉴定提供神经保护的药物方面没有多少进展。
因此，希望鉴定可用于预防以及治疗神经退行性紊乱，尤其是与神经炎，神经元损失以及认知损失相关的神经退行性紊乱的神经保护药物。本发明的组合物以及方法目的在于此，并且还有其它的重要目的。
发明概述
因此，本发明部分涉及可用于预防以及治疗神经退行性紊乱，尤其是与神经炎，神经元损失以及认知损失相关的神经退行性紊乱的组合物以及方法。
在一个方面，本发明涉及药物组合物，含有：
至少一种取代喹啉或药用盐其对映体或前体药物；以及至少一种下式I的化合物：
或其药用盐或前体药物；
其中：
A，B，C和D独立地为H，低级烷基，氰基，OR5，-C(＝O)OR5，SR6，卤素，SO2R6，NR6R7，-SO2NR6R7；
R1和R2独立地为NH2，NHC(＝O)R3，或-N＝NR4；
R3为H，低级烷基，-烷基-OR5，-烷基-C(＝O)OR5或-烷基-C(＝O)NHR5；
R4为
或
R5为氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，低级炔基，取代的低级炔基，芳基，卤芳基，取代的芳基，酰基，或杂环；
R6独立地为氢，烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，低级炔基，取代的低级炔基，烷基取代的芳基，或酰基；和
R7独立地为氢，烷基，取代的低级烷基，低级烯基，低级炔基，取代的低级烯基，取代的低级炔基，烷基取代的芳基，酰基，-SO2R5，或SO2NR5R6。
在另一方面，本发明的目的是提供治疗与神经元损失有关紊乱的方法，包括下列步骤：
将有效量的组合物施用于需要的患者，所述组合物包括：
至少一种取代喹啉或药用盐或其对映体或前体药物；以及
至少一种式I化合物或其药用盐或前体药物，如上述限定的。
与神经元损失有关的紊乱包括，尤其是，阿尔茨海默痴呆，HIV-1相关的痴呆，海绵状脑，克雅氏病，中风，神经创伤，多发性硬化，帕金森氏症，中枢神经系统的HIV感染，具有Dutch型淀粉样变性的遗传性出血，大脑淀粉样血管病，或唐氏先天愚症。
在又一个方面，本发明目的是提供治疗神经退行性紊乱的方法，包括步骤：
将有效量的组合物施用于需要的患者，组合物包括：
至少一种取代喹啉或药用盐或其对映体或前体药物；以及
至少一种式I化合物或其药用盐或前体药物，如上述限定的。
神经退行性紊乱包括，尤其是，阿尔茨海默痴呆，HIV-1相关的痴呆，海绵状脑，克雅氏病，中风，神经创伤，多发性硬化，帕金森氏症，中枢神经系统的HIV感染，具有Dutch型淀粉样变性的遗传性出血，大脑淀粉样血管病，或唐氏先天愚症。
在进一步的方面，本发明的目的是提供治疗处于认知损失危险中的患者的方法，包括步骤：
将有效量的组合物施用于需要的患者，组合物包括：
至少一种取代喹啉或药用盐或其对映体或前体药物；以及
至少一种上述式I化合物或其药用盐或前体药物，如上面定义的。
此种病人可以是患轻度认知损伤，轻度的认知机动功能障碍，HIV-相关的痴呆，神经-爱滋病，朊病毒疾病，急性中风或急性神经创伤。
附图的简要说明
图1为若干试验药物在阿尔茨海默氏病(AD)大鼠模型中的神经元损失％的图。
图2为若干试验药物的药物浓度与神经元损失百分率的函数图。
图3为羟氯喹和氨苯砜的等效应图(isobologram)。
图4表示阿尔茨海默认知通过认知试验组(六个月临床试验)累计T记分的改善。
图5表示用本发明的组合药物(六周临床试验)对HIV认知的改善。
发明详述
本发明目的在于提供预防和/或治疗尤其是与神经炎和神经元损失有关的神经退行性紊乱的组合治疗。在一个方面，本发明目的在于提供含有取代喹啉和取代二苯砜的组合物。在另一个方面，本发明目的在于提供这种组合物在预防和/或治疗神经退行性紊乱，包括尤其是，阿尔茨海默氏痴呆，HIV-1相关的痴呆，和克雅氏病中的应用。
如以上和发明内容自始至终使用的，以下术语，除非另有说明，应该理解具有下列含义。
如在这里和附加的权利要求中使用的，“a，”“an”和“the”包含复数含义，除非上下文清楚地另有说明。
如在这里使用的，“卤素”是指-F，-Cl，或-Br。
如在这里使用的，“烷基”是指具有从1到约20碳原子(其中碳原子的范围以及具体数目的所有组合以及亚组合)的饱和的直链，支链的，环状的，或多环的碳氢化合物。术语“低级烷基”是指那些具有从约1到约10碳原子的烷基，优选的烷基包含，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，正丁基，异丁基，叔-丁基，环丁基，正戊基，环戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基，环己基，环庚基，环辛基，十氢化萘基，金刚烷基，3-甲基苯基，2，2-二甲基丁基，和2，3-二甲基丁基。烷基可以是取代的或未取代的。
如在这里使用的，“卤烷基”是指用一或多个选自-F或-Cl的卤素基团取代的烷基。
如在这里使用的，“烷氧基”是指烷基-O-部分，其中“烷基”如上面定义的。
如在这里使用的，“卤烷氧基”是指用一或多个选自-F或-Cl的卤素基团取代的烷氧基。
如在这里使用的，“烯基”是指具有一或多个双键的烷基。术语“低级烯基”在这里是指具有从约2到约10个碳原子的烯基。
如在这里使用的，“炔基”是指具有一或多个三键的烷基。术语“低级炔基”在这里是指具有从约2到约10个碳原子的炔基。
如在这里使用的，“芳基”是指具有从5到约30碳原子的一-，二-，三-，或其它的多环芳香环系统(其中碳原子的范围以及具体数目的所有组合以及亚组合)，优选的具有约6到约14个碳原子。非-限制性的实例包括苯基，萘基，蒽基和菲基。芳基可以是取代的或未取代的。
如在这里使用的，“卤芳基”是指用一或多个选自-F或-Cl和-Br的卤素基团取代的芳基。
如在这里使用的，“芳烷基”是指具有从约6到约50个碳原子(其中碳原子的范围以及具体数目的所有组合以及亚组合)的芳基取代的烷基，优选的具有约6到约20个碳原子。非-限制的实例包括，例如，苯甲基，苯乙基，3-苯基丙-1-基，四氢萘基，3-苯基丙-2-基，以及4-萘基己-1-基。
芳烷基可以是取代的或未取代的。取代可发生在芳烷基上的芳基环碳上或烷基碳上。
如在这里使用的，“杂芳基”是指包括至少1个，且优选从1到约4个硫，氧，或氮杂原子环成员的一-，二-，三-或其它的多环芳香环系统。杂芳基可以具有，例如，从约3到约50个碳原子(其中碳原子的范围以及具体数目的所有组合以及亚组合)，优选的具有约4到约10个碳。杂芳基的非-限制实例包括，例如，吡咯基，呋喃基，吡啶基，1，2，4-噻二唑基，嘧啶基，异噻唑基，噻唑基，三唑基，咪唑基，四唑基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，硫代苯基，苯并噻吩基，异苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，恶唑基和异恶唑基。杂芳基可以是取代的或未取代的。
如在这里使用的，“酰基”是指烷基-C(＝O)-或芳基-C(＝O)-基团。
典型地，取代的化学部分包括一或多个取代氢的取代基。示例性的取代基包括，例如，卤素(例如，-F，-Cl，-Br)，(条件是，如果卤素为-Br时，-Br连接于sp2碳诸如在芳基或杂芳基的烯基碳或环碳上)，烷氧基，卤烷氧基，-OCF3，烷基硫，单卤代烷基硫，多卤代烷基硫，-SCF3，烷基，-CF3，卤烷基，低级烷基，螺烷基，烯基，炔基，芳烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基(-OH)，硝基(-NO2)，氰基(-CN)，磺酰基(-SO2R4)，氨磺酰基(-SO2NR5R6)，-SR4，氨基(-NH2，NHR5，NHR6，N(R5R6)等。
如在这里使用的，“副作用”是指除了使用的药物或方法，由药物产生的其它有害作用，尤其是对除了由其施用对其有益的组织或者器官系统以外的组织或者器官系统。例如，对于预防或治疗神经元损失或神经系统紊乱的药物而言，术语“副作用”优选地是指例如红细胞和胃肠作用的情况如。
如在这里使用的，“有效量”是指在这里描述的可有效抑制或治疗特定疾病、紊乱或副作用的病征，或预防、抑制或减轻特定疾病、紊乱或副作用病征的发病的化合物的量。这种疾病、紊乱和副作用包括，但不限于，阿尔茨海默痴呆，HIV-1相关的痴呆，海绵状脑，克雅氏病，中风，神经创伤，多发性硬化，帕金森氏症，中枢神经系统的HIV感染，具有Dutch型淀粉样变性的遗传性出血，大脑淀粉样血管病，或唐氏先天愚症。
如在这里使用的，“治疗”是指病症的预防、治疗和减轻治疗，且包括，尤其是，不仅病症本身的预防和/或治疗，而且病症发展的预防，诸如，例如，阿尔茨海默氏痴呆的发展。
如在这里使用的，“药用的”是指那些化合物、材料、组合物，和/或剂型，在医生判断的范围内，适于与入和动物的组织接触而没有过量的毒性、刺激性、变态反应或其它的并发症问题，具有适当的益处/危险比率。
如在这里所用的，“药用盐”是指公开化合物的衍生物，其中母体化合物被其酸性或碱性盐修饰。药用盐的实例包括，但不限于，碱性残基诸如胺的无机盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱或有机盐等。因此，术语“酸加成盐”是指通过加成酸制备的体化合物的相应母盐衍生物。药用盐包括由例如无机或有机酸形成的母体化合物的常规盐或季铵盐。例如，这种常规盐包括，但不限于，那些来自无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的盐；以及由有机酸诸如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙二酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，pamoic，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，安息香酸，水杨酸，磺胺酸，2-乙酰氧苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，羟乙磺酸等的盐。本发明的某些酸性或碱性化合物可以两性离子形态存在。化合物的所有形式，包括游离酸，游离碱，以及两性离子，均包含在本发明的范围之内。
如在这里使用的，“前体药物”意欲包括任何共价结合的载体，当体内这种前体药物体内施用于患者时释放活性母体药物或其形式被转化，例如，用于本发明方法中的如式I，式II，或式III化或其它的通式或化合物诸如氨苯砜。因为已知前体药物增强许多所需的药物特性(例如，溶解性，生物利用率，生产等等)，用于本发明方法的化合物可，如果希望，以前体药物的形式递送。因此，本发明也包括递送前体药物的方法。
“患者”是指动物，包括为哺乳动物，优选为人。
因此，本发明部分目的在于，含有下述物质的药物组合物：
至少一种取代喹啉或其药用盐或其对映体或前体药物；以及
至少一种通式I的化合物：
Figure C200480008461D00171
或其药用盐或前体药物；其中：
A，B，C和D独立地为H，低级烷基，氰基，OR5，-C(＝O)OR5，SR6，卤素，SO2R6，NR6R7，-SO2NR6R7；
R1和R2独立地为NH2，NHC(＝O)R3，或-N＝NR4；
R3为H，低级烷基，-烷基-OR5，-烷基-C(＝O)OR5，或-烷基-C(＝O)NHR5；
R4为
Figure C200480008461D00172
Figure C200480008461D00173
或
Figure C200480008461D00174
R5为氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，低级炔基，取代的低级炔基，芳基，卤芳基，取代的芳基，酰基，或杂环；
R6独立地为氢，烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，低级炔基，取代的低级炔基，烷基取代的芳基，或酰基；和
R7独立地为氢，烷基，取代的低级烷基，低级烯基，低级炔基，取代的低级烯基，取代的低级炔基，烷基取代的芳基，酰基，-SO2R5，或SO2NR5R6。
羟氯喹，取代的喹啉，和氨苯砜，取代的二苯砜已被分别高水平使用以预防和/或治疗神经系统紊乱，包括阿尔茨海默氏痴呆。然而，出乎意料地发现，当组合时，取代喹啉和取代联苯协同有效地预防和治疗神经元损失由此在以较低水平预防和治疗神经系统紊乱，包括尤其是，阿尔茨海默氏痴呆，HIV-1相关的痴呆和克雅氏病。
本发明的取代喹啉和取代二苯砜可通过本领域技术人员所了解的很多途径制备。化合物可例如通过在下面参考文献中描述的或由技术人员所熟知的对其进行改变的方法合成。本发明公开的所有相关方法使用任意的规模，包括毫克，克，多克(multigram)，千克，多千克(multikilogram)或商用的工业度量。
用于本发明的取代喹啉可通过本领域公知的合成方法来制备。参见，例如，Surrey，Hammer的J.Am.Chenu.Soc.，72，1814，(1950)和US-A-2,546,658，其内容在这里整体引入作为参考。大部分取代喹啉是可商业获得的。
用于本发明的通式I的取代二苯砜化合物可通过本领域公知的合成方法来制备。参见，例如US-A-3,689,671；US-A-3,702,362；US-A-3,715,375；US-A-3,775,403；US-A-3,775,444；US-A-3,786,050和US-A-4,338,334；H.Heyman和L.F.Fieser，Journal of the American Chemical Society，87，1979，(1945)，其内容在这里整体引入作为参考。大部分取代二苯砜是可商业获得的。例如，氨苯砜(4，4’-二氨基二苯砜)获自Jacobus Pharmaceuticals Company，Inc。
在某些优选的实施方案中，合适的取代喹啉包括4-氨基喹啉，8-氨基喹啉，和羟基甲基喹啉，或其药用盐或对映体或前体药物。更优选的取代喹啉包括羟氯喹，氯喹，氨酚喹，阿莫吡喹，cycloquine，氧氯喹，甲基氯喹，氨酚喹，伯氨喹，甲氟喹，奎吖因，奎宁，萨利多胺，柳氮磺吡啶，和磺胺嘧啶，或其药用盐或对映体或前体药物。更优选的取代喹啉包括羟氯喹或氯喹，或其药用盐或对映体或前体药物。尤其优选的取代喹啉是羟氯喹其药用盐或对映体或前体药物。
在某些优选的实施方案中，药物组合物含有通式I的化合物，其中A，B，C和D各自为H。
在某些优选的实施方案中，药物组合物含有通式I化合物，
其中R1和R2独立地为NH2或NHC(＝O)R3，优选地其中R3为甲基。
在更优选的实施方案中，R1和R2各自为NH2。
在某些优选的实施方案中，R4为
Figure C200480008461D00191
Figure C200480008461D00192
或
在某些优选的实施方案中，药物组合物含有通式II的化合物：
Figure C200480008461D00194
或其药用盐。
在某些优选的实施方案中，药物组合物含有通式III的化合物；
Figure C200480008461D00195
或其药用盐。
在某些优选的实施方案中，药物组合物含有下式化合物：
Figure C200480008461D00201
或其药用盐。
此化合物也称为氨苯砜。
在某些优选的实施方案中，药物组合物含有下列通式之一的化合物，其如上所述是已知的氨苯砜的前体药物：
Figure C200480008461D00202
         索发克松钠
          (大艾松)
Figure C200480008461D00203
4，4’-双(γ-苯丙胺基)二苯砜-α，γ，α’，γ’-四磺酸四钠
Figure C200480008461D00204
             普洛明；
或其药用盐。
确信在这里使用的化学通式和名称正确和精确地反映了所强调的化合物。然而，本发明的特性和价值并不完全或部分地取决于这些通式的理论上的正确。因此，可以理解在这里使用的通式，以及相应地表示化合物的化学名称，不是意欲以任何方式来限制本发明，包括将其限制为任意特定的互变异构形式或任意特定的光学或几何异构体。
当任意组分或任意通式中任意的变化超过一次时，其各自发生的限定与每一其它发生的限定无关。只有当这种组合产生稳定化合物时，取代基和/或变化的组合才是允许的。此外可理解，尽管某些取代基被最低限度地需要，该部分可被进一步地用相同的取代基，来自所需取代基组的另一种取代基，或不是来自所需取代基组的其它取代基进行取代。
用于本发明药物组合物的化合物的所有形式，包括游离酸，游离碱，和两性离子，同晶型，所有的手性和消旋形式，水合物，溶剂化物，以及酸性盐水合物，包含在本发明的范围之中。
本发明药物组合物的化合物可含有一或多个不对称取代的碳原子，且可以以旋光或消旋的形式分离。因此，所有的手性，非对映，外消旋的形式以及所有的结构几何异构形式都包括，除非具体地指出为特定的立体化学或同分异构形式。本领域公知如何制备和分离这种旋光的形式。例如，立体异构体的混合物可通过常规技术分离，包括但不限于，外消旋形式的解析，正向，反相和手性色谱法，优选成盐，重结晶等，或通过由手性起始材料手性合成或者通过靶向手性中心的精细合成。
本发明的化合物可制备成单氢卤酸加成盐和/或溶剂化物的形式，例如盐酸盐水合物或氢溴化物。其它的盐可通过碱与酸的简单反应来制备，且希望修饰产品的特性，诸如其毒性，味道，外形或进入体内的释放速率。例如，该化合物可制备成硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，醋酸盐，马来酸盐，邻苯二甲酸盐，琥珀酸盐，磷酸盐，硝基苯甲酸盐，硬脂酸盐，扁桃酸盐，N-乙酰-甘氨酸盐，双羟萘酸盐，磺酸盐，二-磺酸盐，环己基氨基磺酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，丙酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，抗坏血酸盐，羟基马来酸盐，苯乙酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，磺胺酸盐，2-乙酸基苯甲酸盐，延胡索酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙烷二磺酸盐，羟乙基磺酸盐，甲磺酸盐或葡糖酸盐等的形式。
本发明药物组合物的化合物(取代喹啉或取代二苯砜)可以以前体药物形式存在。前体药物包括，例如，在这里描述的化合物，其中羟基，氨基或羧基被结合于任意基团，当前体药物施用于哺乳动物受试者时裂解分别形成游离的羟基，游离的氨基，或羧酸。实例包括，但不限于，乙醇和胺官能团的醋酸盐，甲酸盐和苯甲酸盐衍生物；以及烷基，碳环，芳基，和烷基芳基的酯诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，环丙基，苯基，苯甲基和苯乙基的酯等。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物进一步包括药用载体或稀释剂。根据可以接受的药物制备方法制备这种组合物，诸如描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th edition，ed.AlfonosoR.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中。药用载体和/或稀释剂为与制剂中的其它成分相容且生物学上可接受的那些。
本发明的化合物可口服或非肠道施用，单纯的或和常规的药物载体组合。合适的固体载体可包括一或多种起调味剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-分裂剂或包胶材料作用的物质。在粉剂中，载体为细碎的固体，其与细碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与以合适比例具有必要压缩特性的载体混合并且压缩为所需的形状和大小。粉剂和片剂优选地包括高达99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石粉，糖，乳糖，糊精，淀粉，动物胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷啶，低熔点的蜡和离子交换树脂。
口服制剂是优选的。口服或注射使用的制剂基于充分的溶解性以允许药物进入胃或注射介质中的溶液中。合适的药物制剂包括，但不限于，片剂，丸剂，胶囊，香囊，粒剂，粉剂，咀嚼树胶，悬浮剂，乳剂，栓剂和溶液。口服使用尤其优选的为片剂和所有种类的胶囊，注射或输注为无菌溶液。其中适当的和必需的制剂可包括稀释剂，粘合剂，分散剂，表面活性剂，润滑剂，敷料，调味剂，色素，控释制剂，甜料或任意其它的药用添加剂，例如，凝胶，羟基乙酸淀粉钠，乳糖，淀粉，滑石粉，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚烯吡酮，氢化的或不饱和的油类，聚乙二醇，糖浆或其它的水溶液。其中制剂为片剂或胶囊等时，制剂可为预测定的单位剂量或在多剂量容器中，从其中可取出适当的单位剂量。
液体载体可用于制备溶液剂，悬浮液，乳剂，糖浆和酏剂中。本发明的活性成分可溶解或悬浮在药用液体载体诸如水，有机溶剂，两者或药用油类或脂肪的混合物中。液体载体可包括其它合适的药物添加剂诸如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，甜料，调味剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定剂或渗透-调节剂。口服和肠胃外施用的液体载体的合适实例包括水(尤其含有上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠盐溶液)，醇(包括一元醇和多元醇例如乙二醇)以及它们的衍生物，和油类(例如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外施用而言，载体还可以是油酯诸如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌的液体载体用于无菌液态组合物中用于肠胃外施用。
无菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物，可通过例如肌内、腹腔内或皮下注射来施用。无菌溶液还可以静脉内施用。口服可以是液体或固体组合物的形式。
可注射形式可以是水或在药用液体中的非水溶液，悬浮液或乳剂，例如无菌的无热原水或非肠胃可接受的油类或液体的混合物，其可含有抑菌剂，抗氧化剂或其它的防腐剂和稳定剂，缓冲剂(优选地但不限于6.5-7.7的生理pH范围)，致使溶液与血液等渗的溶解物，增稠剂，悬浮剂或其它的药用添加剂。这种剂型可存在于单位剂量形式中诸如安瓿瓶或一次性的注射装置或以多剂量形式诸如由其可取出适当剂量的瓶，或作为可用于快速制备可注射制剂的固态或浓缩物。所有的注射制剂优选为无菌的和无热原的。含有化合物的栓剂同样含有合适的载体，例如可可脂，聚乙二醇或其它的最新型的载体。
优选地，药物组合物为单单位剂型，例如为片剂，胶囊，粉剂，溶液，悬浮液，乳剂，粒剂或栓剂。在这种形式中，组合物被亚分为含有适量活性成分的单位剂量；单位剂型可以是包装的组合物，例如包装的粉剂，瓶装，安瓿瓶装，预填充的注射器或含有液体的香囊。单位剂型可以是，例如，胶囊或片剂本身，或其可以是以包装形式的适量的任意这种组合物。
当组合产品不是以单一剂型配制在一起时，取代的喹啉和取代二苯砜可以同时施用(也就是说，一同)，或以任意的顺序施用。当不同时施用时，也即，当顺序施用时，优选地取代喹啉和取代二苯砜的施用在间隔小于约一个小时内进行，更优选地小于约30分钟间隔，更优选地小于约15分钟间隔，且进一步优选地小于约5分钟的间隔。
除了标准的药物添加剂外，化合物制剂内可包括其它的药物。
本发明组合物最适于预防或治疗的剂量将随施用形式、所选定的特定化合物以及特定治疗患者的生理特征而变化。通常，最初应用小剂量且，如有必要，小幅度增加直至达到理想的效果。一般来说，口服可能需要较高的剂量。
优选地，本发明的组合产物的施用为口服的，不过其它的给药途径，如上所述，也包含在本发明的范围之内。尽管取代喹啉和取代二苯砜优选以相同的方式施用(也就是说，例如，二者都口服)是优选的，如果希望，它们可以各自以不同的方式施用(也就是说，例如，组合产物的一个组分可以是口服施用，且另一种组分可以是静脉内施用)。本发明组合产物的剂量可以取决于各种不同的因素而变化诸如特定药物的药代特性及其给药方式和途径，受体的年龄、健康情况和重量，病征的特性和程度，并行治疗的种类，治疗的频率以及希望的效果。
尽管本发明药物组合物的适当剂量可以很容易地由本领域技术人员确定，一旦了解了本发明内容，经由一般的指导，典型地每天剂量可以为每公斤患者体重从约0.01到约100毫克的取代喹啉(以及其范围中的所有组合和亚组合)以及约0.001到约100毫克取代二苯砜(范围其范围中的所有组合和亚组合)的范围内。优选地，日剂量可以是每千克患者体重约0.1到约10毫克的取代喹啉和约0.1到约10毫克的取代二苯砜。更优选地，日剂量可以是每千克患者体重约1.0到约10.0毫克的取代喹啉和约1到约4.0毫克的取代二苯砜。关于这类组合产物的典型剂型，诸如片剂，取代喹啉通常存在量可以为约100到约300毫克且取代二苯砜的量为约25到约100毫克。组合产物的优选剂型含有，优选地以片剂形式，50毫克的氨苯砜和200毫克的羟氯喹，其中组合产物施用于患者一天两次(bid)。或者，组合产物可以是施用一天一次(os)或一天三次(tid)。
尤其当为单剂型时，组合的活性成分即，取代喹啉和取代二苯砜之间可能存在化学相互作用。为此，本发明组合产物的优选剂型被配制使得活性成分以单一剂型组合，活性成分之间的物理接触被最小化(也即，降低了)。
为了最小化接触，本发明口服施用产物的一个实施方案中提供了组合产物，其中一个活性成分是肠溶材料包被的。通过一或多种活性成分的肠溶材料包被，有可能不仅最小化组合活性成分之间的接触，而且，有可能控制这些组分之一在胃肠道中的释放因此这些组分中的一个在胃中不释放而是在肠中释放。
本发明的另一希望口服组合产物的实施方案中提供了组合产物，其中一种活性成分被持续-释放的材料包被，其在整个胃肠道内影响持续-释放以及用来最小化组合活性成分之间的直接接触。此外，持续-释放组分可以被另外肠溶材料包被使得此组分的释放仅仅发生在肠中。另一个方法包括组合产物的配制，其中一种组分被包被缓释的/或肠释放的聚合物，另一种组分同样包被聚合物诸如低粘度级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其它本领域已知的相应材料，以便进一步分离活性组分。聚合物涂层用来形成与另一种组分相互作用的附加屏障。
本发明其中一种活性成分是肠溶材料包被的组合产物的剂型可以是片剂形式，因此使得肠溶材料包被的组分和另一种活性成分一同混合然后压缩到为片剂或使得肠溶材料包被的组分压缩成一种片剂层且另一种活性成分压缩成一个附加层。任选地，为了进一步分离双层，可以存在一或多种安慰剂层使得安慰剂层位于活性成分层之间。此外，本发明的剂型可以是胶囊形式，其中一种活性成分压缩成大量微片剂，粒子，粒剂或非-pareils的形式，其然后进行肠溶材料包被。这些肠溶材料包被的微片剂，粒子，粒剂或非-pareils然后与另一种活性成分的粒子置入胶囊内或一起压缩成胶囊。
本发明组合产物的组分之间最小化接触的这些以及其它的方式，无论以单一剂型施用或以分离形式但是同时通过相同方式施用，对于本领域技术人员而言一旦了解本发明内容是显而易见的。
在某些实施方案中，本发明的目的是提供治疗与神经元损失有关的紊乱的方法，包括步骤：
将有效量的含有下述组分的组合物施用于需要的患者：
至少一种取代喹啉或药用盐或其对映体或前体药物；和
至少一种上述式I化合物或其药用盐或前体药物，如上面定义的。
与神经元损失有关的紊乱包括，尤其是，阿尔茨海默痴呆，HIV-1相关的痴呆，海绵状脑，克雅氏病，中风，神经创伤，多发性硬化，帕金森氏症，中枢神经系统的HIV感染，具有Dutch型淀粉样变性的遗传性出血，大脑淀粉样血管病，或唐氏先天愚症。本发明的方法尤其可用于预防和治疗与阿尔茨海默氏痴呆，HIV-1相关的痴呆以及克雅氏病有关的神经元损失。在特定优选的实施方案中，组合物在神经退行性紊乱的早期发展过程中施用。
在特定的其它实施方案中，本发明的目的是提供治疗神经退行性紊乱的方法，包括步骤：
将有效量的含有下述组分的组合物施用于需要的患者：
至少一种取代喹啉或药用盐或其对映体或前体药物；和
至少一种上述式I的化合物或其药用盐或前体药物，如上面定义的。
与神经元损失有关的紊乱包括，尤其是，阿尔茨海默痴呆，HIV-1相关的痴呆，海绵状脑炳，克雅氏病，中风，神经创伤，多发性硬化，帕金森氏症，中枢神经系统的HIV感染，具有Dutch型淀粉样变性的遗传性出血，大脑淀粉样血管病，或唐氏先天愚症。本发明的方法尤其可用于预防和治疗阿尔茨海默氏痴呆，HIV-1相关的痴呆以及克雅氏病。在特定优选的实施方案中，组合物在所述神经退行性紊乱的早期发展过程中施用。
在进一步的方面，本发明的目的是提供治疗处于认知损失危险中的患者的方法，包括步骤：
将有效量的组合物施用于需要的患者，组合物包括：
至少一种取代喹啉或药用盐或其对映体或前体药物；以及
至少一种上述式I的化合物或其药用盐或前体药物，如上面定义的。
这些病人可能是患轻度认知损伤，轻度的认知机动功能障碍，HIV-相关的痴呆，神经-爱滋病，朊病毒疾病，急性中风或急性神经创伤。在某些优选的实施方案中，组合物在所述认知损失的早期发展过程中施用。
本发明在下面实施例中进一步进行了限定，其中所有的成分和百分比均以重量计算，除非另有说明。应可以理解这些显示本发明优选实施方案的实施例，仅仅用作例证的目的。由上面的描述和这些实施例，本领域技术人员能够理解本发明的必要特征，并且不背离其精神和范围，可对本发明进行不同的变化和修饰来适应不同的用途和条件。
实施例
按照在下面描述的试验方法评价本发明的组合物和比较化合物以及组合物：US-A-6,043,283；US-A-6,071,493；US-B-6,451,544；US-B-6,451,742；和US-B-6,475,745，其内容整体引入作为参考。通常，药物分析包括在浓度范围内添加已知浓度的实验药物。72小时后，停止实验并且通过免疫染色鉴定神经元。数据表示为神经元存活百分比，即I-(试验样品中的神经元数量/未处理对照样品中的神经元数量))×100％。剂量反应曲线用于评价对于神经元保护性药物剂量(50％)的有效性(定义为ED50)。
缩写：
DAP氨苯砜
HCQ羟氯喹
AD阿尔茨海默氏病
图1为对于一些试验药物(同型的对照，甲纤维素)的％神经元损失的图，羟氯喹为6.5毫克/公斤的水平，萨利多胺为2毫克/公斤的水平，氨苯砜为2毫克/公斤的水平，且羟氯喹和氨苯砜的组合在它们相应的单独使用剂量的10％，即，0.65毫克/公斤羟氯喹+0.2毫克/公斤氨苯砜。在图1中观察到体外单独使用在高水平(6.5毫克/公斤的)羟氯喹(取代的喹啉)，单独使用在高水平(2毫克/公斤)的氨苯砜(取代二苯砜)，以及羟氯喹(取代喹啉)和氨苯砜(取代二苯砜)的组合为它们相应的单独剂量的10％，即，0.65毫克/公斤羟氯喹+0.2毫克/公斤氨苯砜产生了体外杀死作用的抑制。
图2为神经元损失百分率作为一些试验药物的药物浓度的函数的图(10nM羟氯喹，0.1nM羟氯喹+氨苯砜的组合)，(0.3nM的羟氯喹+氨苯砜的组合)，(1.0nM羟氯喹+氨苯砜的组合)。
等效应图(isobologram)用于测定其中两种药物作为添加剂，加强(正协同作用)或拮抗(负协同作用)的作用。落在曲线上的点表示两种药物的单一添加剂作用，落在曲线左侧的区域的点表示两种药物的加强(正协同作用)作用，以及落在曲线右侧的区域的点表示两种药物的拮抗(负协同作用)作用。
在图3的等效应图中观察到，当羟氯喹(取代喹啉)和氨苯砜(取代二苯砜)组合时，组合在所有低水平的试验浓度均有效并且显示出加强(正协同作用)作用。
其同样证明了羟氯喹(取代喹啉)和氨苯砜(取代二苯砜)的组合体内显示出增强作用，并且在六个月临床试验中患阿尔茨海默氏痴呆病人(如图4所示)和在六周临床试验中患HIV的病人(如图5所示)的脊髓液中实现神经毒素水平的减少。此外，这些病人能够在关于认知功能的标准试验中显示出改善。
当在本发明中使用物理特性，诸如分子量或化学性质，诸如化学式的范围时，其中特定实施方案中范围的组合和亚组合被包括在内。
在本说明书中引用或描述的各专利、专利申请和出版物的内容被整体引入作为参考。
本领域技术人员将能够理解可对本发明优选的实施方案进行大量的变化和修饰而且这种改变和修饰可在不背离本发明的精神的条件下产生。因此，附加的权利要求涵盖了所有的这些落在本发明的真正精神和范围内的等价的变化。

Claims (47)

1.药物组合物，含有：
至少一种取代喹啉或其药用盐、对映体或前体药物；和
至少一种式I的化合物：
Figure C200480008461C00021
或其药用盐或前体药物；
其中：
A，B，C和D独立地为H，低级烷基，氰基，OR5，-C(＝O)OR5，SR6，卤素，SO2R6，NR6R7，-SO2NR6R7；
R1和R2独立地为NH2，NHC(＝O)R3，或-N＝NR4；
R3为H，低级烷基，-烷基-OR5，-烷基-C(＝O)OR5或-烷基-C(＝O)NHR5；
R4为
Figure C200480008461C00022
R5为氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，低级炔基，取代的低级炔基，芳基，卤芳基，取代的芳基，酰基，或杂环；
R6独立地为氢，烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，低级炔基，取代的低级炔基，烷基取代的芳基或酰基；和
R7独立地为氢，烷基，取代的低级烷基，低级烯基，低级炔基，取代的低级烯基，取代的低级炔基，烷基取代的芳基，酰基，-SO2R5，或SO2NR5R6，
所述前体药物是指包括任何共价结合的载体，当这种前体药物体内施用于患者时释放活性母体药物或其形式被转化，
所述低级烷基是指具有从1到10碳原子的烷基，
所述烷基是指具有从1到20碳原子的饱和的直链，支链，环状，或多环的碳氢化合物，
所述低级烯基是指具有从2到10个碳原子的烯基，
所述低级炔基是指具有从2到10个碳原子的炔基，
所述芳基是指具有5到30个碳原子的一-，二-，三-，或其它的多环芳香环系统，
所述卤芳基是指用一或多个选自-F或-Cl和-Br的卤素基团取代的芳基，
所述酰基是指烷基-C(＝O)-或芳基-C(＝O)-基团，
所述取代是指包括一或多个取代氢的取代基。
2.根据权利要求1的药物组合物，进一步含有药用载体或稀释剂。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的取代喹啉为4-氨基喹啉，8-氨基喹啉，或羟基甲基喹啉，或其药用盐或对映体或前体药物。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中所述取代喹啉为羟氯喹，氯喹，氨酚喹，阿莫吡喹，环喹，氧氯喹啉，甲基氯喹，伯氨喹，甲氟喹，奎吖因或奎宁，或其药用盐或对映体或前体药物。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述的取代喹啉为羟氯喹或氯喹，或其药用盐或对映体或前体药物。
6.根据权利要求4的药物组合物，其中所述的取代喹啉为羟氯喹或其药用盐或对映体或前体药物。
7.根据权利要求1的药物组合物，其中A，B，C和D各为H。
8.根据权利要求1的药物组合物，其中R1和R2独立地为NH2或NHC(＝O)R3。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中R1和R2分别为NH2。
10.根据权利要求8的药物组合物，其中R3为甲基。
11.权利要求1的药物组合物，
其中所述式I的化合物为式II的化合物：
或其药用盐。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述式II的化合物为式III的化合物：
Figure C200480008461C00042
或其药用盐。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中所述式III的化合物为：
Figure C200480008461C00043
或其药用盐。
14.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的前体药物为索发克松钠，4，4’-双(γ-苯丙胺基)二苯砜-α，γ，α’，γ’-四磺酸四钠，或普洛明或其药用盐。
15.根据权利要求1的药物组合物，其中所述取代喹啉和所述式I的化合物在一个单位剂型中。
16.权利要求1的组合物在制备用于治疗与神经元损失有关的紊乱的药物中的应用。
17.根据权利要求16的应用，其中所述紊乱为阿尔茨海默氏痴呆，HIV-1相关的痴呆，海绵状脑，克雅氏病，中风，神经创伤，中枢神经系统的HIV感染，具有Dutch型淀粉样变性的遗传性出血，大脑淀粉样血管病，或唐氏先天愚症。
18.根据权利要求17的应用，其中所述紊乱为阿尔茨海默氏痴呆，HIV-1相关的痴呆，或克雅氏病。
19.根据权利要求18的应用，其中所述紊乱为阿尔茨海默氏痴呆。
20.根据权利要求18的应用，其中所述紊乱为HIV-1相关的痴呆。
21.根据权利要求18的应用，其中所述紊乱为克雅氏病。
22.根据权利要求16的应用，其中所述组合物在所述紊乱的早期发展过程中施用。
23.根据权利要求17的应用，其中所述紊乱为中风或神经创伤。
24.根据权利要求17的应用，其中所述紊乱为具有Dutch型淀粉样变性的遗传性出血或大脑淀粉样血管病。
25.根据权利要求17的应用，其中所述紊乱为HIV-1相关的痴呆或中枢神经系统的HIV感染。
26.根据权利要求17的应用，其中所述紊乱为海绵状脑或克雅氏病。
27.根据权利要求17的应用，其中所述紊乱为唐氏先天愚症。
28.权利要求1的组合物在制备用于治疗神经退行性紊乱的药物中的应用。
29.根据权利要求28的应用，其中所述神经退行性紊乱为阿尔茨海默氏痴呆，HIV-1相关的痴呆，海绵状脑，克雅氏病，中风，神经创伤，中枢神经系统的HIV感染，具有Dutch型淀粉样变性的遗传性出血，大脑淀粉样血管病，或唐氏先天愚症。
30.根据权利要求29的应用，其中所述神经退行性紊乱为阿尔茨海默氏痴呆，HIV-1相关的痴呆，或克雅氏病。
31.根据权利要求30的应用，其中所述神经退行性紊乱为阿尔茨海默氏痴呆。
32.根据权利要求30的应用，其中所述神经退行性紊乱为HIV-1相关的痴呆。
33.根据权利要求30的应用，其中所述神经退行性紊乱为克雅氏病。
34.根据权利要求28的应用，其中所述组合物在所述神经退行性紊乱的早期发展过程中施用。
35.根据权利要求29的应用，其中所述神经退行性紊乱为中风或神经创伤。
36.根据权利要求29的应用，其中所述神经退行性紊乱为具有Dutch型淀粉样变性的遗传性出血或大脑淀粉样血管病。
37.根据权利要求29的应用，其中所述神经退行性紊乱为HIV-1相关的痴呆或中枢神经系统的HIV感染。
38.根据权利要求29的应用，其中所述神经退行性紊乱为海绵状脑或克雅氏病。
39.根据权利要求29的应用，其中所述神经退行性紊乱为唐氏先天愚症。
40.权利要求1的组合物在制备用于治疗处于认知损失危险中的病人的药物中的应用。
41.根据权利要求40的应用，其中所述病人患轻度的认知损伤，轻度的认知机动功能障碍，HIV-相关的痴呆，神经-AIDS，朊病毒疾病，急性中风或急性神经创伤。
42.根据权利要求40的应用，其中所述组合物在所述认知损失的早期发展过程中施用。
43.根据权利要求40的应用，其中所述病人患轻度的认知损伤。
44.根据权利要求40的应用，其中所述病人患轻度的认知机动功能障碍。
45.根据权利要求40的应用，其中所述病人患HIV-相关的痴呆或神经-AIDS。
46.根据权利要求40的应用，其中所述病人患朊病毒疾病。
47.根据权利要求40的应用，其中所述病人患急性中风或急性神经创伤。
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