JPH02295924A - 刺激性アミノ酸拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は既知化合物群の新規な製剤用途に関する。本発
明の別の面はこれらの化合物を含有する製剤組成物に関
する。

（！！、ｄを解決する手段〕 本発明に従って、新規な刺激性アミノ酸拮抗剤類が発見
された。これらの２−カルボキシルインドール誘導体は
次の式 及び製薬上許されるその塩基付加塩によって表される０
式中ＸはＣ１〜４アルキレンを表し、ＺはＨ，Ｃ１〜４
アルキル、フェニル、置換フェニル又はフェニルアルキ
ル置換基を表し、ここでフェニル環は任意付加的に置換
されることもあり得、 Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ０〜４アルキル、Ｃ１〜４アル
コキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ、、０Ｈ１ＮＯ２、ＮＲ２及び
ＣＮからなる群から選ばれる置換基を表し、 Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立に一０Ｈ１−ＯＲ３（ここて
Ｒ３はＣ１〜４アルキル、フェニル、置換フェニル又は
フェニルアルキル置換基を表し、フェニル環は任意付加
的に置換されることもあり得る）、−Ｎ　ＲａＲｓ　（
ここでＲ４とＲ５はそれぞれ独立に水素又は０１〜４ア
ルキルを表す）、又は−〇ＣＨ２０Ｒ３（ここでＲ３は
上に定義の通りである）を表す。

本出願で使用される ａ）ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、又は臭素原
子を表す。

ｂ）低級アルキル基、及びＣ１〜４アルキルという用語
は、１〜４個の炭素原子を含む分校又は直鎖アルキル基
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル等をさす。

Ｃ）低級アルコキシ基、及びＣ１〜４アルコキシという
用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アル
コキシ基をさし、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ
等である。

ｄ）置換フェニル環という用語は、３個迄の置換基で置
換されており、各置換基が独立にハロゲン、Ｃ１〜４ア
ルキル、　Ｃ１〜４アルコキシ、　ＣＦ３、ＱＣＲ３、
ＯＨ，ＣＮ及びＮＯ２からなる群かう選ばれるものであ
るフェニル部分（ＣａＨｓ）をさす。

これらの置換基は同じか又は異なるものであり得、オル
ソ、メタ又はバラ位置の任意の場所に位置できる。

ｅ）フェニルアルキル置換基という用語は、次の構造 （ＣＲ２）ｗ、−Ｃ５Ｈｓ　　をさし、ここでｍは１〜
３の整数である。このフェニル環はすぐ上に記載した方
法で置換され得る。

製薬上許される塩基付加塩という表現は、式Ｉによって
表される化合物又は任意のその中間体の任意の無毒の有
機又は無機塩基付加塩に適用されることが意図される。

適当な塩を形成する塩基の例にはアルカリ金属又はアル
カリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム又
は水酸化バリウム、アンモニア及び脂肪族、脂環式、又
は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン及びピコリンが含まれる。こ
れらの化合物とモノ又はジ塩基塩の何れもが形成され得
る。

式■の化合物のいくつかは光学異性体として存在する。

この出願で、式ｌによって表される化合物の一つをさす
場合には、常に特定の光学異性体又は光学異性体の混合
物の何れもを包含することを意味する。特定の光学異性
体はこの技術で知られた方法によって、例えばキラル固
定相上のクロマトグラフィ、キラル塩形成を経た分割と
その後の選択的結晶化による分離、又はこの技術分野で
知られる様に、立体選択的なヒドロラーゼを使用する酵
素的な加水分解などによって分離回収出来る。

式Ｉによって表される化合物は、Ｒによって表される任
意付加的な置換基で置換されることもできるフェニル環
（縮合環のフェニル環部分）を含有する。Ｒが水素以外
の置換基を表すときは、示されたフェニル環上に３個迄
のそのような置換基が存在できる。これらの置換基はオ
ルソ、メタまたはバラ位置の任意の場所に位置できる。

同様にＲ１とＲ２はフェニル環が任意付加的に置換され
うるフェニル又はフェニルアルキル置換基のいずれかを
含有できる場合もある基を表している。これらのフェニ
ル環上に３個までの置換基が存在出来、これらの置換基
はオルソ、メタ又はバラ位置の任意の場所に位置できる
。特定の置換基は置換フェニル環の定義で上に挙げた任
意のものでありうる。

２もまたフェニル環が置換されうる置換フェニル環又は
フェニルアルキル置換基の何れかを表す場合がある。こ
れらのフェニル環も３個迄の置換基を含有出来、これら
はオルソ、メタ又はバラ位置の任意の場所に位置できる
。特定の置換は置換されたフェニル環の定義で上に挙げ
たものの任意のものでありうる。

ＸはＣ１〜４アルキレンを表す。この０１〜４アルキレ
ンは線状または分子状の何れかでありうる。

Ｒ１とＲ２は同じ置換基又は異なる置換基を表し得る。

同様にＲ４及びＲ５は同じ置換基又は異なる置換基を表
し得る。

式Ｉに包含される化合物の代表例には以下のものが含ま
れる。

ａ）　　３−（２−カルボキシインドール−３−イル）
プロピオン酸、 ｂ）　　３−（２−カルボキシ−６−メドキシインドー
ルー３−イル）プロピオン酸、 ｃ）　　３−（２−カルボキシ−６−メドキシインドー
ルー３−イル）酪酸、 ｄ）　　３−（２−カルボキシ−６−クロロインドール
−３−イル）プロピオン酸、 ｅ）　　３−（２−カルボキシ−４，６−ジクロロイン
ドール−３−イル）プロピオン酸、 ｆ）　　３−（２−カルボキシ−５−クロロインドール
−３−イル）プロピオン酸、 ｇ）　　３−（２−カルボキシ−７−クロロインドール
−３−イル）プロピオン酸、 ｈ）　　３−（２−カルボキシ−６−ドリフルオロメト
キシインドールー３−イル）プロピオン酸、ｉ）　　３
−（２−カルボキシ−６−シアノインドール−３−イル
）プロピオン酸、 ｊ）　　３（２−カルボキシ−６−ヒトロキシインドー
ルー３−イル）プロピオン酸、 ｋ）　　３−（２−カルボキシ−４，６−シメトキシイ
ンドールー３−イル）プロピオン酸、 １）　　３−（２−カルボキシ−トドリフルオロメトキ
シインドール−３−イル）プロピオン酸、ｍ）　　３−
（２−カルボキシ−６−ドリフルオロメトキシインドー
ルー３−イル）プロピオン酸、ｎ）　　３−（２−カル
ホキシートフルオロインドール−３−イル）プロピオン
酸、 ｏ）　　３−（２−カルボキシ−６−フルオロインドー
ル−３−イル）プロピオン酸、 ｐ）　　３−（４−ブロモー２−カルボキシインドール
−３−イル）プロピオン酸、 ｑ）　　３−（６−ブロモ−２−カルボキシインドール
−３−イル）プロピオン酸、 ｒ）　　３−（２−カルボキシ−４−ニトロインドール
−３−イル）プロピオン酸、 ｓ）　　３−（２−カルボキシ−６−二トロインドール
ー３−イル）プロピオン酸、 ｔ）　　３−（４−アミノ−２−カルボキシインドール
−３−イル）プロピオン酸、 ｕ）　　３−（６−アミノ−２−カルボキシインドール
−３−イル）プロピオン酸、 ｖ）　　３−（２−カルボキシ−４−メチルインドール
・３−イル）プロピオン酸、 ｗ）　　３−（２−カルボキシ−６−メチルインドール
−３−イル）プロピオン酸、 Ｘ）　エチル３−（２−力ルボキシエチル・４，６−ジ
クロロインドール−３−イル）プロピオネート、ｙ）　
ベンジル３−（２−カルボキシベンジル−４，６−ジク
Ｏａインドール−３−イル）プロピオネート、ｚ）　　
３−（２−カルホキアミド−４，６−ジクロロインドー
ル−３−イル）プロピオンアミド、 ａａ）　　２−（２−カルボキシ−６−クロロインドー
ル−３−イル）酢酸、 ｂｂ）　　４−（２−カルボキシ−６−クロロインドー
ル−３−イル）醋酸、 ｃｃ）　　５−（２−カルボキシ−６−クロロインドー
ル−３−イル）ペンタン酸、 ｄｄ）　　３−（２−カルボキシへ４．６−シクロロー
トメチルインドール−３−イル）プロピオン酸。

弐■によって表されるフェニル環が６位置でモノ置換さ
れているか４及び６位置でジ置換されているのが好まし
い。またＲにとってハロゲン原子又はアルコキシ基を表
すのも好ましい。Ｘがエチレン基を表すのが好ましい。

式Ｉの２−カルボキシインドール誘導体はこの技術で知
られている。これらは他の化合物類の合成に於いて中間
体として使用されてきた。これらは薬理学的な有用性を
示すことが報告されていない。

これらの２−カルボン酸インドール誘導体を生じる方法
はこの技術でよく知られている。そのような方法の例は
以下のものに開示されている。

ｌ）ティー、ナガサカ、ニス、オオキ、Ｃｈｅｍ、　Ｐ
ｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、　２５（ＩＩ）、　３０２３−３０３３（
１９７７）。

２）アール、イー、ボーマン、ティー、イー、グツドバ
ーン、ニー、ニー、レイノルズ、Ｊ、　Ｃｈｅｌｌ、　
Ｓａｃ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１．１１２１−１１２３
（＋９７２）。

３）エム、デイ−、マイヤー、エル、アイ、クルセ、Ｊ
。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、４９．３１９５−３１９９（＋
９８４）。

４）英国特許１，００４．６旧、１９６５年９月１５日
。

５）エム、レンセン、Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｓ
、、　Ｂｅｌ、ｇｅｓ。

６８、２５８−２６９（１９５９）。

６）ダブリュ、レイド、ニー、クリ−マン、Ｊｕｓｔｕ
ｓＬｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、、　７１３．
１２７−１３８（１９６８）。

式■の化合物はこの技術で知られた方法で生成できる。

これらはヘキサン中の２５％酢酸エチル等のこの技術で
知られた溶離剤を用いるシリカゲルカラム上でのフラッ
シュクロマトグラフィ等のクロマトグラフィ技術によっ
て精製できる。化合物はまたこの技術分野で知られてい
るような再結晶技術によっても精製できる。適当な再結
晶溶媒はヘキサン中の酢酸エチルである。所望により、
化合物はクロマトグラフィ精製及び再結晶の両方にかけ
ることができる。

式ｌの化合物は刺激性のアミノ酸の拮抗剤である。これ
らはＮＭＤＡ受容体複合体に対して刺激性のアミノ酸が
有している効果を拮抗する。これらは、ＮＭＤＡ受容体
複合体と関連するストリキニーネ非感受性のグリシン結
合位置に優先的に結合する。これらは幾つもの病状の処
置に有用である。

この化合物は抗痙撃性を有し、癲周の治療に有用である
。これらは大発作、小発作、神経運動発作、自律性の発
作等の治療に有用である。これらの抗痙撃性を実証する
一つの方法はそれらがキノリン酸の投与によって生じる
復学を抑制する能力を有することによる。この試験は次
の方法で実施される。

１０匹のマウスを含有している一つの群に、５１１１容
量の塩水中で脳室内に試験化合物０．０１−１００μｇ
を投与する０等しい数のマウスを含有する第二の対！！
＠群に等しい容量の塩水を対照として投与する。

およそ５分後、両方の群に５μｍ容量の塩水中の７．７
μｇのキノリン酸を脳室内に投与する。動物をその後１
５分間慢性の発作の徴候について観測する。

対照群は試験化合物よりも統計的により高い割合の慢性
発作を有するであろう。

これらの化合物の抗ｌｌ１ｇ１Ｉ性を実証する別の方法
は、ＤＢＡ／２マウス中で聴原性の痙李を抑制するそれ
らの能力によるものである。この試験は次の方法で実施
できる。典型的には６〜８匹の雄のＤ　Ｂ　Ａ　／　２
Ｊ聴原感受性のマウスからの一群に試験化合物を約０、
Ｏ１μ８〜約１００７１ｇ投与する。試験化合物を大脳
の側脳室内に投与する。マウスの第二の群に、等しい容
量の塩水対照を同し経路から投与する。５分後、マウス
を独立にガラスジャー中で３０分間１１０デシヘルの音
刺激にさらす。各マウスは発作の活性の徴候について音
にさらされている間観測される。対照群は、試験化合物
を受けた群よりも、統計的により高い発作の発生の事例
を生じるだろう。

式■の化合物は虚血、低酸素症、又は低血糖症状にさら
されたときにＣＮＳ内に含有される神経組織がうける損
傷を防止又は最小にするのに有用である。そのような虚
血、低酸素症、又は低血糖症状の代表例には、脳卒中又
は脳血管性の事故、過インシュリン血症、心搏動停止、
おぼれ、窒息、新生児の酸素欠乏傷害が含まれる。酸素
欠乏、虚血、又は低血糖症状の開始から２４時間以内に
、患者が経験するＣＮＳ傷害を効果的に最小限にするた
めに化合物は患者に投与されるべきである。

化合物はまたポジキン病、アルツハイマー病、老人性の
痴呆症、グルタル酸の酸血症タイプｒ、多発性梗塞痴呆
症、及び制御できない発作と関連するノイロン損傷等の
神経変性病の治療にも有用である。これらの化合物をそ
のような症状を経験する患者に投与すると、更に患者が
神経変性を経験することが防止されるか、又は神経変性
が生じる速度を減少する。

当業者に明らかなように、化合物は何れかの病気の結果
、又は酸素又は糖の欠乏の結果、既に生じているＣＮＳ
の損傷を矯正するものでは全くない、この明細書で使用
される処置という用語は、化合物が更に損傷が起きる速
度を遅らせるか又は更に損傷が起きることを防止する化
合物の能力をさしている。

化合物は不安解消効果を示し、従って不安の処置に有用
である。化合物はまた沈痛効果を示し、傷みを抑制する
のに有用である。

これらの治療性を示す為には、化合物は、興奮性のアミ
ノ酸がＮＭＤＡ受容体複合体に対して有している効果を
、抑制するのに充分な量で使用される必要がある。これ
らの化合物がこの拮抗効果を示す投与範囲は、処置され
る特定の＠気、患者の＠気のひどさ、患者自身、投与さ
れる特定の化合物、投与経路、及び患者の体内の根底に
ある他の病状の存在に依存して広く変化し得る。典型的
には化合物は、上に挙げた病気又は症状の何れかに対し
、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ＩＩ、ｇ／に４／日
の投与範囲でそれらの治療効果を示す。繰返しの毎日の
投与が望ましく、上に概略を述べた症状に従って変化す
る。

本発明の化合物は種々の経路により投与できる。

これらは経口投与されたときに有効である。化合物は非
径口的に投与され得る（即ち皮下、静脈内、筋肉内、腹
腔内又は莢膜内に投与できる）。

製剤組成物はこの技術で知られた方法を用いて製造でき
る。典型的には化合物の拮抗量を製薬上認められる担体
と混合する。

経口投与には、化合物は固体又は液体製剤、例えばカプ
セル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁液又
はエマルジョンに処方できる。固体単位投与形は、通常
のセラチン型で、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び不活
性充填剤、例えは乳糖、庶糖、コーンスターチを含有し
ている通常のゼラチン型のカプセルであることができ、
又はこれらは徐放製剤であり得る。

別の具体例で式Ｉの化合物は慣用の錠剤基剤、例えば乳
糖、庶糖、及びコーンスターチを結合剤、例えばアラビ
アゴム、コーンスターチ、ゼラチン、崩壊剤、例えば馬
鈴薯澱粉又はアルギン酸、及び潤滑剤、例えばステアリ
ン酸又はステアリン酸マグネシウムと組合わせて錠剤化
出来る。液体製剤は活性成分を水性又は非水性の製薬上
受は入れろれる溶媒であって、懸濁剤、甘味剤、香味剤
及び防腐剤をこの技術でしられているように含有するこ
とも出来るもののなかに溶解することによって造られる
。非経口投与の為には、化合物は生理学的に許される製
剤担体中に溶解され、そして溶液又は懸濁液の何れかで
投与される。ａ当な製剤担体の例は、水、塩水、デキス
トロース溶液、フラクトス溶液、エタノール又は動植物
油又は合成起源の油である。製剤担体はまた防腐剤、緩
衝剤などをこの技術で知られるように含有し得る。化合
物が莢膜内投与されるときは、これらはこの技術で知ら
れるように大脳を髄液体中に溶解され得る。

本出願でａ〉患者という用語は、温血動物、例えばモル
モット、マウス、ラット、猫、うさぎ、犬、猿、チンパ
ンジー、及び人をさし、ｂ）処置という用語は化合物が
患者の病気を軽減し、軽くするか又は進行を遅らせるこ
との何れかをさし、Ｃ）神経変性という用語は、特定の
病状に特徴的な方法で生じる神経細胞の進行的な死及び
神経細胞個体群の消失、そして脇の損傷に導くものをさ
す。

また式１の化合物は任意の不活性担体と混合することが
出来、そしてこの技術で知られるように患者の血清、尿
、等のなかの化合物の濃度を測定する為に実験室検定で
利用できる。

神経変性病は典型的にはＮＭＤＡ受容体の消失と組あわ
さっている。従って式ｌの化合物は医者が神経変性病を
診断する診断手順に利用できる。

化合物はこの技術で知られた方法で同位体で標識され、
そしてイメージする薬剤として利用される。

これらは次に患者が減少数のＮＭＤＡ受容体を示すかど
うか、そして消失が生している速度を測定する為に患者
に投与される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I 〔式中 ＸはＣ＿１〜＿４アルキレンを表し、 ＺはＨ、Ｃ＿１〜＿４アルキル、フェニル、置換フェニ
   ル又はフェニルアルキル置換基であって、ここでフェニ
   ル環は任意付加的に置換されることもあり得、 Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ＿１〜＿４アルキル、Ｃ＿１〜
   ＿４アルコキシ、ＣＦ＿３、ＯＣＦ＿３、ＯＨ、ＮＯ＿
   ２、ＮＨ＿２及びＣＮからなる群から選ばれる置換基を
   表し、 Ｒ＿１とＲ＿２はそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＯＲ＿３（
   ここでＲ＿３はＣ＿１〜＿４アルキル、フェニル、置換
   フェニル又はフェニルアルキル置換基を表し、フェニル
   環は任意付加的に置換されることもあり得る）、−ＮＲ
   ＿４Ｒ＿５（ここでＲ＿４とＲ＿５はそれぞれ独立に水
   素又はＣ＿１〜＿４アルキルを表す）、又は−ＯＣＨ＿
   ２ＯＲ＿３（ここでＲ＿３は上に定義の通りである）を
   表す〕の化合物、又はその製薬上許される塩基付加塩の
   拮抗量を含んでいる、必要とする患者に投与する為の、
   ＮＭＤＡ受容体複合体に対し、刺激性のアミノ酸の効果
   を拮抗させる薬剤。 ２、Ｘがエチレン基によって表される請求項第１項に記
   載の薬剤。 ３、Ｒ＿１とＲ＿２がＯＨを表す、請求項第１項に記載
   の薬剤。 ４、Ｒが６位にあるモノ置換基であるか、４及び６位に
   あるジ置換基である請求項第１項に記載の薬剤。 ５、請求項第１項に記載の化合物の抗癲癇量を含有する
   癲癇処置剤。 ６、請求項第１項に記載の化合物の有効量を含んでいる
   神経変性病の処置剤。 ７、請求項第１項に記載の化合物の有効量を含んでいる
   、大脳組織に対する虚血／低酸素症／低血糖症による損
   傷を防止する薬剤。 ８、請求項第１項に記載の化合物の不安解消量を含んで
   いる、不安の処置剤。 ９、請求項第１項に記載の化合物の鎮痛量を含んでいる
   、鎮痛効果を生じる薬剤。 １０、製薬上許される担体と混合物となった、請求項第
   １項に記載の化合物を含む製剤組成物。 １１、Ｘがエチレンを表す請求項第９項に記載の製剤組
   成物。 １２、Ｒ＿１とＲ＿２がＯＨを表す請求項第１０項に記
   載の製剤組成物。