EA015745B1 - Соединения, проявляющие активность в отношении св - Google Patents
Соединения, проявляющие активность в отношении св Download PDFInfo
- Publication number
- EA015745B1 EA015745B1 EA200970404A EA200970404A EA015745B1 EA 015745 B1 EA015745 B1 EA 015745B1 EA 200970404 A EA200970404 A EA 200970404A EA 200970404 A EA200970404 A EA 200970404A EA 015745 B1 EA015745 B1 EA 015745B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- schizophrenia
- treatment
- compounds
- weight gain
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 126
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 27
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims abstract description 20
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 22
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 12
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 11
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 claims description 8
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 6
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims 3
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 25
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 12
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 12
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- -1 paratoluenesulfonic acid monohydrate Chemical class 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 9
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 8
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TYJYXZPYQLKPNY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]propan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 TYJYXZPYQLKPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQKRUBZPTNJQEM-FQPARAGTSA-N Methanandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)N[C@H](C)CO SQKRUBZPTNJQEM-FQPARAGTSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- WLSNETKBKQWPTR-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(N)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 WLSNETKBKQWPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STLZRNRPGIKLHI-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 STLZRNRPGIKLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJEWQPIIQUAVEK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C2N(C(=O)C(=O)C2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 SJEWQPIIQUAVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 2
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WMJNKBXKYHXOHC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1C WMJNKBXKYHXOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBGLLWSDDFNGM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-[4-(trifluoromethyl)anilino]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C2N(C(=O)C(NC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=C2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 RQBGLLWSDDFNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDXRMDWLSCTFB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O FBDXRMDWLSCTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N Brucin Natural products COc1cc2N3C4C5C(CC3=O)OC=CC6CN7CCC4(C7CC56)c2cc1OC OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000252254 Catostomidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101150092727 KLF10 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124604 anti-psychotic medication Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 210000001029 dorsal striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCCC CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008555 neuronal activation Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000007943 positive regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000009394 selective breeding Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Соединение и фармацевтические композиции формулыкоторые благодаря способности блокировать рецепторы CBпо механизму обратного агонизма пригодны для снижения массы тела у млекопитающих, лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, снижения возникшего в результате лечения увеличения веса, наблюдаемого при лечении антипсихотическими препаратами, и имеют повышенную биодоступность.
Description
По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/862540, поданной 23 октября 2006 г.
Семейство рецепторов СВ! было обнаружено преимущественно в центральной и периферической нервной системе и, в меньшей степени, в ряде периферических органов. Рецептор СВ2 обнаружен преимущественно в иммунной системе. Был исследован фармакологический и терапевтический потенциал лигандов каннабиноидных рецепторов (Εχρ. Θρίη. Тйег. Ра1еп18 1998, 8, 301-313; Апп. Кер. Меб. С’йст.. А. Пойейу, Еб.; Асабет1с Рге§8, ΝΥ 1999, Уо1. 34, 199-208; Εχρ. Θρίη. Тйег. 2000, 10, 1529-1538; Тгепбк ίη Рйагта. 8с1. 2000, 21, 218-224). Агонисты рецептора СВ1 связывают со стимуляцией аппетита, анемическими свойствами, аналгезией, снижением внутриглазного давления при глаукоме и облегчением мышечных спазмов при множественном склерозе. Антагонисты рецептора СВЬ напротив, проявили свою эффективность в снижении аппетита и массы тела в моделях ожирения на животных. Тем не менее, большинство соединений, которые модулируют активность рецептора СВ1, имеют фармакологическое свойство обратного агонизма, которое снижает базальный уровень передачи сигнала через рецептор СВ1, а также активность блокирования стимуляции рецептора, зависящей от агониста СВ1.
Ряд селективных соединений центрального действия на рецептор СВ1 в настоящее время находится в разработке для лечения ожирения. Тем не менее, все еще остается потребность в соединениях, действующих на рецептор СВЬ которые обладали бы повышенной эффективностью ίη νίνο, которые были бы низкомолекулярными и обладали бы свойствами фармакокинетики и фармакодинамики, обеспечивающими терапевтическую пользу при минимизации нежелательных явлений. См., например, XVО 2007/020502.
В дополнение к расстройству побуждений было показано, что обратные агонисты СВ1 дополнительно усиливают активность антипсихотических средств в тестах. Хотя современные антипсихотические средства лечения более или менее эффективны в контролировании позитивных симптомов, такие терапевтические средства не так эффективны в лечении негативных и когнитивных симптомов, что приводит к тому, что многие пациенты не способны вести нормальный образ жизни. Обобщенные данные позволяют предположить, что лекарственные средства, которые усиливают активность нейронов в определенных областях мозга, в частности в областях гиппокампа, полосатого тела и коры, будут эффективными в лечении как негативных, так и когнитивных симптомов. Кроме того, был продемонстрирован эффект потери веса, обусловленный соединениями, действующими на рецептор СВ1, в моделях увеличения веса, индуцированного антипсихотическим лечением, на животных, и, следовательно, эти соединения могут также оказаться эффективными в контролировании появившегося вследствие лечения увеличения веса и метаболического синдрома, которые наблюдаются при современных антипсихотических методах лечения.
Более того, было показано, что соединения, действующие на рецептор СВ1, снижают потребление алкоголя в моделях алкоголизма на животных и поэтому могут быть пригодны для лечения злоупотребления веществами.
В то время как пероральное введение является предпочтительным путем доставки лекарственных средств, многие соединения, действующие на рецептор СВ1, имеют недостаток, заключающийся в слабой биодоступности при пероральном введении, как следствие их ограниченной растворимости в водной среде и метаболической неустойчивости. Вследствие высокой липофильности эндогенных лигандов каннабиноидных рецепторов и комплементарного сайта, с которым они связываются на рецепторе СВ1, известные соединения, действующие на рецептор СВ1, также высоколипофильны. Эта высокая липофильность приводит к слабой растворимости в водной среде, которая ограничивает всасывание и биодоступность при пероральном введении. См., например, νθ 2007/020502.
Кроме того, соединения, которые быстро метаболизируются печенью, могут подвергаться метаболическим превращениям после всасывания из тонкого кишечника и перед достижением общего кровообращения. Во время этого процесса возможно образование химически активного промежуточного продукта(ов) метаболизма, который впоследствии может реагировать с другими нуклеофилами в организме (такими как белки, ДНК, РНК и т.д.). Это может привести к проблемам, связанным с токсичностью. Этот так называемый эффект первого прохождения также ограничивает биодоступность лекарственного средства. См., например, νθ 2007/020502.
В заключение необходимо отметить, что существует потребность в соединениях, действующих на рецептор СВ1, которые обладают хорошей биодоступностью, повышенной эффективностью ίη νίνο, являются высокоселективными по сравнению с СВ2, являются более легко растворимыми, чем применявшиеся ранее молекулы, и не образуют химически активных метаболитов, которые могли бы впоследствии вызывать проблемы, связанные с токсичностью. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность, а также обеспечивает соответствующие преимущества.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I)
- 1 015745
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает соединение формулы (1а)
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение согласно любой из формул (I) или (1а) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
В другом варианте реализации настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, в которой соединение формулы (1а) присутствует с оптической чистотой более 90% э.и.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, в которой соединение формулы (1а) присутствует с оптической чистотой более 95% э.и.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает соединение согласно любой из (I) или (1а) для применения в терапии.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любой из формул (I) или (1а) для применения в лечении расстройств, выбранных из расстройства пищевого поведения, связанного с чрезмерным потреблением пищи, ожирения, шизофрении, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, злоупотребления веществами или алкогольной зависимости, синдрома отмены курения и увеличения веса, наблюдаемого во время лечения атипичным антипсихотическим средством.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любой из формул (I) или (1а) в изготовлении лекарственного препарата для лечения расстройства, выбранного из расстройства пищевого поведения, связанного с чрезмерным потреблением пищи, ожирения, шизофрении, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, злоупотребления веществами или алкогольной зависимости, синдрома отмены курения и увеличения веса, наблюдаемого во время лечения атипичным антипсихотическим средством.
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния, которое можно вылечить путем блокирования рецепторов СВ1 по механизму обратного агонизма у млекопитающего, который включает введение пациенту эффективного количества соединения согласно любой из формул (I) или (!а), или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ лечения состояния у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения согласно любой из формул (I) или (!а) в комбинации с антипсихотическим средством одновременно, раздельно или последовательно.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет собой расстройство пищевого поведения, связанное с чрезмерным потреблением пищи.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет собой ожирение.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет собой шизофрению.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние
- 2 015745 представляет собой когнитивное нарушение, связанное с шизофренией.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет собой злоупотребление веществами или алкогольную зависимость.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет синдром отмены курения.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет собой возникшее в результате лечения увеличение веса, наблюдаемое во время прекращения курения.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает соединение согласно любой из формул (I) или (1а) для применения в комбинации с антипсихотическим агентом одновременно, раздельно или последовательно, при лечении нарушения, выбранного из увеличения веса, ожирения, шизофрении, когнитивного нарушения, связанного с шизофренией, злоупотребления веществами или алкогольной зависимости, прекращения курения и увеличения веса, наблюдаемого во время лечения атипичным антипсихотическим средством.
В еще одном варианте реализации настоящее изобретение обеспечивает применение соединения согласно любой из формул (I) или (1а) для изготовления лекарственного средства для применения в комбинированной терапии нарушения, выбранного из увеличения веса, ожирения, шизофрении, когнитивного нарушения, связанного с шизофренией, злоупотребления веществами или алкогольной зависимости, прекращения курения и увеличения веса, наблюдаемого во время лечения атипичным антипсихотическим средством, при этом указанный лекарственный препарат вводят в сочетании с антипсихотическим средством путем одновременного, раздельного или последовательного введения.
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния у млекопитающего, улучшению которого способствует блокирование рецепторов СВ1 по механизму обратного агонизма, при этом указанный способ включает введение пациенту эффективного количества соединения согласно любой из формул (I) или (1а) или фармацевтически приемлемой соли такого соединения в комбинации с антипсихотическим агентом одновременно, раздельно или последовательно.
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения согласно любой из формул (I) или (1а) или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет собой шизофрению.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет собой увеличение веса.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет собой ожирение.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет собой когнитивное нарушение, связанное с шизофренией.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет собой злоупотребление веществами или алкогольную зависимость.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет собой прекращение курения.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ, в котором состояние представляет собой увеличение веса, наблюдаемое во время лечения атипичным антипсихотическим агентом.
Соединения формулы (I) содержат центры асимметрии и могут поэтому находиться в форме смесей диастереоизомеров, рацемических смесей, отдельных энантиомеров и отдельных диастереомеров, таких как соединения формулы Да). Все подобные изомерные формы указанных соединений формулы (I) следует рассматривать как аспекты настоящего изобретения.
Хотя соединения формулы (I) в рацемической форме являются полезными средствами, обычно предпочтительным является введение соединений формулы (I), которые обогащены одной из энантиомерных форм. Предпочтительный аспект настоящего изобретения обеспечивает соединения формулы Да), которые представляют собой, по существу, чистые энантиомеры.
Соответственно, каждый из следующих конкретных классов соединений формул (I) и Да) следует считать аспектами настоящего изобретения:
(a) соединения с энантиомерной чистотой выше 80% энантиомерного избытка;
(b) соединения с энантиомерной чистотой выше 90% энантиомерного избытка;
(c) соединения с энантиомерной чистотой выше 95% энантиомерного избытка и (') соединения с энантиомерной чистотой выше 99% энантиомерного избытка.
Эти энантиомерно чистые соединения можно получить путем очистки требуемого энантиомера соединения формулы (I) из смеси энантиомеров данного соединения. Требуемый энантиомер соединения (I) также можно получить путем синтеза согласно следующим общим схемам, путем использования предшественников, которые являются, по существу, энантиомерно чистыми. Для специалистов в данной
- 3 015745 области очевидно, что любое разделение конечных соединений или промежуточных соединений обеспечит соединения формулы (I), по существу, в энантиомерно чистой форме, в результате чего можно получить, например, соединения формулы (1а), и они будут использовать наиболее удобный способ.
Также должно быть очевидно, что, по существу, чистый диастереомер можно выделить из смеси диастереомеров, применяя способы, известные в данной области. Способы очистки диастереомеров включают применение хроматографии и кристаллизации. Смесь энантиомеров можно разделить на отдельные, по существу, чистые энантиомеры с помощью метода, известного как разделение (гсюйШоп). Энантиомеры можно разделить путем применения хроматографии, используя хиральную неподвижную фазу. Подходящие хиральные твердые фазы включают неподвижные фазы на основе полисахаридов, такие как СЫга1рак АО и СЫгасе1 01 (продаваемые СЫга1 Тсс11по1ощс5. 1пс.). Дополнительно энантиомеры основных соединений можно разделить путем превращения в смесь диастереомерных солей путем обработки хиральной кислотой. Необходимую диастереомерную соль выделяют, например, путем кристаллизации. По существу, энантиомерно чистое основное соединение можно выделить путем обработки основанием. Примеры хиральных кислот включают (-)-винную кислоту, (+)-винную кислоту, (-)-миндальную кислоту, (+)-миндальную кислоту, (-)-дитолуоилвинную кислоту и (+)-дитолуоилвинную кислоту. Энантиомеры кислых соединений можно разделить аналогичным образом, используя, по существу, энантиомерно чистое основание. Примеры таких оснований включают Βα-метилбензиламин, 8αметилбензиламин и бруцин. Другой способ разделения рацемической смеси включает реакцию, по существу, с энантиомерно чистым хиральным реагентом (называемым в данной заявке хиральным вспомогательным соединением) с образованием ковалентной связи. Эта реакция дает смесь диастереомеров, которую очищают методами, известными в данной области. Затем все хиральное вспомогательное соединение или его часть можно отщепить от молекулы, в результате чего будет получено соединение, которое является, по существу, энантиомерно чистым. В некоторых случаях центр асимметрии, введенный хиральным вспомогательным соединением, можно сохранить в конечном продукте.
Для среднего специалиста в данной области очевидно, что некоторые описанные промежуточные соединения формулы (II) могут существовать в формах с различными положениями присоединения водорода, и поэтому они рассматриваются как таутомерные. Отдельные таутомеры, а также смеси таутомеров рассматриваются как аспект настоящего изобретения. Каждая из форм таутомера может существо вать, превращаться в другие формы и претерпевать таутомеризацию в указанных условиях.
Очевидно, что в данном описании, если не указано другое, указание на соединения формул (I) или (1а) включают фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению, описанные ниже, могут существовать в различных кристаллических формах, полученных путем кристаллизации в контролируемых условиях.
Соединения формул (I) и Да) селективны в отношении рецептора СВ1 по сравнению с рецептором СВ2. Кроме того, существуют данные, указывающие на то, что эти лиганды рецептора СВ1 действуют как антагонисты функции рецептора СВ1, а также обладают свойствами обратных агонистов. Так, можно утверждать, что соединения формул (I) и Да) являются модуляторами рецептора СВ1 и, соответственно, полезны для предотвращения и лечения состояний, связанных с рецептором СВ1. Такие состояния включают, например, нарушения памяти, когнитивные расстройства, негативные симптомы шизофрении, расстройства, связанные со злоупотреблением веществами (в частности, опиатами, алкоголем и никотином), ожирение, метаболические расстройства и расстройства пищевого поведения, связанные с чрезмерным потреблением пищи. См. Ό8Μ-Γν-ΤΚ.., Э|адпо511с апб 81аЙ5Дса1 Мапиа1 οί Меп1а1 Э|5огбег5. К.еущеб, 4е изд., Редакция (2000). См. также О8М-Ш, Э|адпо511с апб 81аЙ5Дса1 Мапиа1 οί Меп1а1 Ощогбега 4‘ь Еб., (1994). Э8М-Ш и О8М-Ш-ТК. были подготовлены Целевой рабочей группой по номенклатуре и статистике Американской психиатрической ассоциации и содержат описание диагностических категорий. Для специалиста в данной области очевидно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации патологических физиологических состояний и что эти системы эволюционируют вместе с прогрессом медицинской науки.
Соединения формул (I) или Да) также можно применять для облегчения увеличения веса, вне зависимости от того, можно ли классифицировать набравшего вес субъекта как страдающего ожирением в клиническом смысле.
В качестве практической реализации описанных способов терапии можно вводить эффективное количество соединения формул (I) или Да) пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Необходимость профилактического введения согласно способам настоящего изобретения определяют по хорошо известным факторам риска. Эффективное количество отдельного соединения определяет, в конечном итоге, лечащий врач, отвечающий за конкретный случай, но оно зависит от таких факторов, как конкретное заболевание, от которого нужно вылечить, тяжесть заболевания, и другие заболевания или патологические состояния, от которых страдает пациент, выбранного пути введения, других лекарственных средств и терапии, которая может одновременно требоваться пациенту, а также других факторов по усмотрению лечащего врача. Величина профилактической или терапевтической дозы соединения формулы (I) или Да) будет, конечно же, варьироваться в зависимости от природы и тяжести указанного па
- 4 015745 тологического состояния, от которого нужно вылечить, а также от конкретного соединения формулы (I) или (1а) и пути его введения.
Дозу можно вводить в виде одной ежедневной дозы, либо общую дневную дозировку можно вводить, разделив на дозы для двух, трех или четырех приемов в день. Более того, на основании свойств отдельного соединения, выбранного для введения, и/или характеристики лекарственной формы (т.е. измененное высвобождение) дозу можно вводить реже, например, еженедельно, дважды в неделю, ежемесячно и т.д. Разовая доза для менее частого введения может быть, соответственно, больше. При введении трансдермальным путем или посредством непрерывного внутривенного введения раствора введение дозировки, конечно же, будет скорее непрерывным, чем с перерывами, на протяжении всего режима дозирования.
Подробное описание
Выше в тексте и на протяжении всего описания настоящего изобретения следующие термины, если не указано иначе, имеют приведенные ниже значения.
Агонист и агонисты обозначают такие соединения, которые стимулируют функциональный ответ рецептора.
Нейтральный антагонист или нейтральные антагонисты обозначает такие соединения, которые не изменяют базальный уровень активности рецептора, но блокируют функциональную активность агонистов и обратных агонистов путем возвращения функционального ответа к таковому в базальном (фоновом) состоянии.
Обратный агонист или обратные агонисты обозначают такие соединения, которые демонстрируют присущую им отрицательную активность путем обращения конститутивной активности рецептора. Обратные агонисты действуют как антагонисты, т.е. ингибируют или обращают активность агонистов.
Антагонист или антагонисты обозначают соединения, которые являются нейтральными антагонистами.
Ожирение - это состояние, заключающееся в большом количестве жира в организме. Человека считают страдающим ожирением, если он или она имеет индекс массы тела (ΒΜΙ), равный 30 кг/м2 или выше. Человека с ΒΜΙ=27-30 обычно считают имеющим лишний вес. Традиционно, люди с нормальным весом имеют ΒΜΙ от 19,9 до 25,9. Ожирение может возникать по любой причине, либо генетической, либо обусловленной условиями внешней среды. Примеры расстройств, которые могут приводить к ожирению или быть причиной ожирения, включают переедание, пониженную физическую активность и патологические состояния, при которых снижена активность метаболизма.
Фармацевтически приемлемые соли и соли относятся к относительно нетоксичным, неорганическим и органическим солям присоединения кислоты, и солям присоединения основания, соединений согласно настоящему изобретению. См., например, 8.Μ. Вегде, с1 а1., РйагшасеиЧ1са1 8аЙ8, 1. Рйатш. 8сЧ., 66, 1-19 (1977).
Предполагается, что фармацевтическая композиция и композиция охватывают продукт, содержащий активный ингредиент, предпочтительно присутствующий в фармацевтически эффективных количествах, и инертный ингредиент(ы) (фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества), который образует носитель, а также любой продукт, который получен прямо или опосредованно в результате комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более указанных ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более указанных ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более указанных ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению охватывают любые композиции, полученные путем смешивания соединения формулы (I) или (1а) и любых фармацевтически приемлемых носителей.
Предотвращение (ожирения) относится к предотвращению возникновения ожирения, если указанное лечение осуществляют перед началом развития состояния тучности. Кроме того, если лечение применяют к уже тучным субъектам, ожидают, что такое лечение предотвратит или предотвратит развитие медицинских осложнений ожирения (например, артериосклероза, диабета ΙΙ типа, синдрома поликистозных яичников, сердечно-сосудистых заболеваний, остеоартрита, дерматологических расстройств, гипертонии, устойчивости к инсулину, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и желчекаменной болезни).
В данном изобретении лечение, если не указано другое, означает обращение, снижение выраженности, подавление развития или предотвращение расстройства или патологического состояния, к которому применим такой термин, или одного или более симптомов такого расстройства или патологического состояния. Термин терапия в данном изобретении, если не указано другое, относится к акту лечения, при этом лечение непосредственно определено выше.
В данном изобретении, если не указано другое, р.о. означает перорально.
В данном изобретении, если не указано другое, к.с. обозначает подкожно.
В данном изобретении, если не указано другое, Ее1. обозначает удерживание.
В данном изобретении, если не указано другое, ДМСО обозначает диметилсульфоксид.
Для терапевтического применения, обсуждаемого в данном изобретении, соль заявленных соединений должна быть фармацевтически приемлемой. Дополнительные подробности относительно фармацев
- 5 015745 тически приемлемых солей можно найти в 1оигпа1 о£ Рйагтасеийса1 8с1епсе, 66, 1 (1977).
Продукты и примеры
Условия методов ВЭЖХ для всех продуктов и примеров.
Метод А.
Колонка ЖХ: /огЬах Есйрзе ХОВ С8 4,6x150 мм, 5 мкм.
Градиент: 20-90% ацетонитрил в/0,01% трифторуксусная кислота 13,0 мин.
Температура колонки: 40°С; температура автосэмплера: окружающей среды; расход: 2,0 мл/мин; сигнал детектировали на длине волны 260 и 215 нм.
Метод В.
Колонка ЖХ: /огЬах 8В-фенил 4,6x150 мм, 5 мкм.
Изократический: 36% А и 64% В, где А=0,05 М NΗ4ΟΑс в воде (рН 5,0), В=ΑСN в течение 10 мин.
Температура колонки: 35°С; температура автосэмплера: окружающей среды; расход: 2,0 мл/мин; сигнал детектировали на длине волны 206 нм.
Метод С.
Колонка ЖХ: /огЬах КХ-С18 4,6x250 мм, 5 мкм.
Градиент: 50-90% ацетонитрил в/0,03 М фосфатный буфер (фосфатный буфер=5,52 г NаΗ2РΟ4 и 1,4 мл Н3РО4 в 2 л М1Ш-Р Н2О) 15 мин.
Температура колонки: 40°С; температура автосэмплера: окружающей среды; расход: 1,5 мл/мин; сигнал детектировали на длине волны 260 нм.
Метод Э.
Колонка ЖХ: Рйепошепех Оетш С48 2,0x50 мм, 3,0 мкм.
Градиент: 5-100% ΑСN ΑСN в/0,1% муравьиной кислоты 7,0 мин, затем поддерживали при 100% в течение 1,0 мин.
Температура колонки: 50±10°С; температура автосэмплера: окружающей среды; расход: 1,0 мл/мин; сигнал детектировали на длине волны 300 нм.
М8 (т/ζ): 402 (М-1).
Процедура А. Этиловый эфир 6-трифторметилникотиновой кислоты.
Указанное в названии соединение получали, следуя процедуре, описанной в патенте Германии Ргерагайоп о£ 6-(йа1оа1ку1)-3-руп4тесагЬоху11с аскй. Мие11ег, Ре1ег. (Вауег А.-О., Оегтапу). Заявка на европейский патент (2003), 13 стр. ЕР 1340747 А1 20030903. 'Н-ЯМР (ДМСО-46, 500 МГц): δ 9,19 (с, 1Н), 8,53 (дд, 1Н, 1=1,5, 8,5 Гц), 8,04 (д, 1Н, 1=8 Гц), 4,38 (кв., 2Н, 1=7 Гц), 1,34 (т, 3Н, 1=7 Гц).
Процедура В. 2-(6-Трифторметилпиридин-3-ил)пропан-2-ол.
Охлаждали содержимое реакционного сосуда, заполненного инертным газом, содержащего 6трифторметилникотиновой кислоты этиловый эфир технического класса (45,6 моль; 10,00 кг) и третбутилметиловый эфир (71,6 л; 53,0 кг) до 10-15°С и затем переносили раствор в отдельный реакционный сосуд с инертной атмосферой, охлажденный до 5-12°С, содержащий 3М хлорид метилмагния (136,8 моль; 45,6 л; 46,2 кг) и тетрагидрофуран (76,5 л; 68,0 кг). В процессе добавления наблюдали умеренный экзотермический эффект и температуру поддерживали в диапазоне 15-25°С. Подтверждали полное поглощение исходного эфира методом ВЭЖХ и охлаждали содержимое реактора до 0-3°С. Содержимое реакционного сосуда медленно добавляли в отдельный реактор, охлажденный до 0-5°С, содержащий хлористо-водородную кислоту (203 моль; 16,67 л; 20,0 кг) и воду (81,0 л, 81,0 кг), и наблюдали образование газа. Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу один раз трет-бутилметиловым эфиром (59,5 л; 44,0 кг). Смешанные органические фазы промывали 20% раствором хлорида натрия (189,3 моль; 46,5 л; 55,3 кг). Органический раствор фильтровали, концентрировали до приблизительно 1 объема и разбавляли ацетонитрилом (31,8 л; 25,0 кг). Концентрировали раствор до приблизительно 1 объема и получали указанное в названии соединение в форме масла технического качества (7,9 кг; 84,4%, согласно ВЭЖХ) в ацетонитриле. Неочищенный материал использовали в форме раствора без дополнительной очистки. Чистый образец продукта можно получить, следуя описанной ниже процедуре.
Очистка (необязательная): загружали указанное в названии соединение (1,81 кг, 8,82 моль) в делительную воронку объемом 33 л с метил-трет-бутиловым эфиром (3 л, 2,2 кг), водой (500 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Отделяли ярко-желтую
- 6 015745 водную фазу и переносили органическую фазу в сосуд объемом 22 л. В сосуд добавляли сульфат магния (200 г, 1,66 моль), перемешивали 10 мин, затем фильтровали. Концентрировали экстракт с получением масла и дважды выпаривали с ацетонитрилом (2x3 л), в результате чего получали указанное в названии соединение в форме масла весом 1,64 кг (90,6%). 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 8,85 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 8,10 (дд, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,81 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,42 (с, 1Н), 1,47 (с, 6Н).
Процедура С. Ы-[1-Метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этил]ацетамид.
В реакционный сосуд, содержащий 2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропан-2-ол (52 моль; 12,8 кг), добавили ацетонитрил (67,4 л; 53,0 кг) и охладили до 0-5°С. Медленно добавили концентрированную серную кислоту (372 моль; 19,8 л; 36,5 кг), поддерживая внутреннюю температуру в диапазоне 0-15°С. Нагревали раствор до 25-30°С в течение 24 ч, завершение реакции определяли методом ВЭЖХ. Охлаждали смесь до 0°С при перемешивании и добавляли воду (95,0 л; 95,0 кг). Добавляли раствор водного аммиака (57,5 кг) до получения рН до 8,0-9,0, а затем добавляли трет-бутилметиловый эфир (81,1 л; 60,0 кг). Отделяли нижнюю водную фазу, концентрировали органическую фазу до приблизительно 3 объемов и охлаждали реакционную смесь до -5-0°С. Полученные в результате твердые вещества фильтровали и сушили под вакуумом до достижения постоянного веса и получали (13,4 кг; 87,3%, согласно ВЭЖХ) указанного в названии соединения в форме бледно-желтого твердого вещества при чистоте 81,8%. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 8,68 (д, 1Н, 1=2 Гц), 8,30 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,5 Гц), 7,79 (д, 1Н, 1=5,8 Гц), 1,82 (с, 3Н), 1,56 (с, 6Н).
Процедура Ό. 1-Метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламин.
Нагревали смесь Ы-[1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этил]ацетамида (93,5 моль, 19,1 кг), концентрированной хлористо-водородной кислоты (805,9 моль; 66,2 л; 79,4 кг) и воды (79,4 л; 79,4 кг) до 95-100°С при перемешивании в атмосфере азота в течение 24 ч. Охлаждали реакционную смесь до 2035°С и определяли завершение реакции методом ВЭЖХ. Охлаждали реакционный сосуд до 10-20°С и добавляли трет-бутилметиловый эфир (105,4 л; 78,0 кг). Разделяли фазы и отбрасывали органическую фазу. К водной фазе добавляли 15% гидроксид натрия (910,9 моль; 205 л; 242,9 кг) и наблюдали рН, равный 9,5-10,5. Экстрагировали водную фазу этилацетатом (3x89 мл; 3x80,0 кг), объединяли органические фазы, водную фазу не использовали. Концентрировали раствор до приблизительно 2 объемов, добавляли трет-бутилметиловый эфир (174 л; 129,1 кг) и концентрировали раствор до приблизительно 2 объемов. Разбавляли реакционную смесь н-гептаном (168 л; 115,0 кг), концентрировали раствор до приблизительно 2 объемов и разбавляли дополнительным количеством н-гептана (30 л, 20,7 кг). Охлаждали содержимое реакционной смеси до 0-5°С и перемешивали смесь в течение 2 ч при 0-5°С. Фильтровали и сушили полученные твердые вещества под вакуумом при 35-45°С, в результате чего получали указанное в названии соединение (14,19 кг; 74,3%, согласно ВЭЖХ) в форме темно-коричневого порошка с чистотой 97,9%.
Процедура Е. 1-Метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламин; соединение с толуол-4сульфоновой кислотой.
Добавляли раствор 1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламина (280 г, 1,37 моль) в метилтрет-бутиловом эфире (1,4 л) к раствору моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (212,5 г, 1,23 моль) в тетрагидрофуране (980 мл). Наблюдали рН 2,0 и увеличение температуры до 28°С. Охлаждали до 18°С и фильтровали твердые вещества. Промывали фильтрат метил-трет-бутиловым эфиром (1,4 л). Фильтрат сушили под вакуумом при температуре окружающей среды и получали 408 г (79%) указанного в названии соединения в форме белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (ДМСО-б6. 500 МГц): δ 8,94 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 8,53 (ушир.с, 3Н), 8,2 (дд, 1Н, 1=5,5, 8 Гц), 8,02 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,46 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,10 (д, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,27 (с, 3Н), 1,68 (с, 6Н).
Процедура Г. 1-Метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламин.
- 7 015745
Н.С СН,
N 'СР3
В 5-литровой колбе с 3 горлышками взвешивали 1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламин, соединение с толуол-4-сульфоновой кислотой (990 г, 2,63 моль). Добавляли метил-трет-бутиловый эфир (2,48 л), в результате образовывалась суспензия, которую охлаждали в ледяной ванне. Добавляли
5М раствор гидроксида натрия (578,64 мл, 2,89 моль), в результате получали двухфазную смесь с рН
12,2. Разделяли фазы и экстрагировали органическую фазу водой (125 мл). Органическую фазу удаляли и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали остаток (200 г). Органическую фазу экстрагировали смесью метил-трет-бутилового эфира (990 мл) и тетрагидрофурана (1,32 л). Отделяли органическую фазу и концентрировали ее при пониженном давлении с получением еще одного остатка (200 г). Согласно наблюдениям рН водной фазы составлял рН 10,1 добавляли 5Ν №ОИ (157,8 мл, 0,789 моль) до достижения рН 13. Экстрагировали водную фазу дихлорметаном (1,32 л). Разделяли фазы и концентрировали органическую фазу с получением третьего остатка. Объединяли три остатка амина, суспендировали в гептане (1 л) при перемешивании и концентрировали суспензию с получением 427 г (79,5%) очищенного указанного в названии соединения в форме белого кристаллического вещества. 'НЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 8,91 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 8,05 (дд, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,64 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 1,68 (ушир.с, 2Н), 1,55 (с, 6Н).
Процедура О. Гидрохлорид 1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламина.
НС1 Η,Ν
Растворяли 1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламин из процедуры Г (1,0 г, 4,9 ммоль) в ацетоне (10 мл) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 5 мин. Продолжая перемешивание, по каплям добавляли концентрированную (12,18Ν) хлористо-водородную кислоту (0,4 мл, 4,9 ммоль) и наблюдали образование белого твердого вещества. Охлаждали реакционную смесь до 0°С и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали ацетоном (2 мл). Сущили под вакуумом при 40°С, в результате получали указанное в названии соединение (0,73 г, 62%) в форме белого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,17 (с (ушир.), 3Н),
9,02 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,32 (дд, 1Н, 1=8,0, 2,0 Гц), 7,97 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 1,71 (с, 6Н); 13С ЯМР (100 МГц,
ДМСО-б6) δ 148,0, 146,2 (кв., 1СР=34,0 Гц), 142,4 (д, 1СР=0,8 Гц), 136,0, 121,9 (кв., 1СР=273 Гц), 120,8 (т,
1СР=2,6 Гц), 54,9, 27,5.
Процедура Н. (±)-5-(3-Трифторметоксифенил)-1-(4-трифторметилфенил)-3-(4-трифторметилфениламино)-1,5 -дигидропиррол-2-он.
ОСР3
Перемешивали 3-(трифторметокси)бензальдегид (25,0 г, 132 ммоль) и этилпируват (15,3 г, 132 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (125 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Продолжая перемешивание, по каплям добавляли 4-(трифторметил)анилин (46,7 г, 290 ммоль) на протяжении 15 мин, нагревали раствор до 30°С и перемешивали 22-24 ч. Охлаждали раствор до 26°С, добавля ли изопропиловый спирт (125 мл) и воду (125 мл). Перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 15 мин, фильтровали осадок и промывали смесью 1:1 изопропиловый спирт-вода (100 мл х 2). Сушили под вакуумом при 40°С, в результате чего получали указанное в названии соединение (60,46 г, 84%) в форме белого порошка: ВЭЖХ (метод С) время удерживания: 10,9 мин. М8 (т/ζ): 545,1 (М-1). 'ИЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 8,76 (с, 1Н), 7,86 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,70 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,56 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,47 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,44-7,41 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,29 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,66 (д, 1Н, 1=3,0 Гц), 6,29 (д, 1Н, 1=2,5 Гц).
Процедура I. (К)-1 -(4-Трифторметилфенил)-3-[(1 К)-1 -(4-хлорфенил)этиламино]-5-(3 -трифторметоксифенил)-1,5-дигидропиррол-2-он.
- 8 015745
Смешивали этанол (120 мл), ледяную уксусную кислоту (15 мл), воду (3,0 мл, 164,7 ммоль), трифторуксусную кислоту (6,2 мл, 82,4 ммоль), (±)-5-(3-трифторметоксифенил)-1-(4-трифторметилфенил)-3(4-трифторметилфениламино)-1,5-дигидропиррол-2-он (30,0 г, 54,9 ммоль) и 2,5-диметокситетрагидрофуран (10,7 мл, 82,4 ммоль). Нагревали раствор до 50°С и перемешивали реакционную смесь в течение 15-18 ч. Прекращали нагревание раствора, добавляли воду (35 мл) и охлаждали реакционную смесь до -19°С. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали смесью 1:4 вода-метанол (20 мл). Переносили фильтрат в делительную воронку и промывали 6% солевым раствором (280 мл), к органической фазе добавляли 6% солевой раствор (100 мл), метанол (40 мл), диэтиловый эфир (100 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (43 мл). Разделяли фазы, к органической фазе добавляли метанол (60 мл) и концентрировали раствор до приблизительно 1 объема, содержащего (+)-5-(3-трифторметоксифенил)-1-(4-трифторметилфенил)пирролидин-2,3-дион. Добавляли метанол (60 мл) и (К)-4-хлорα-метилбензиламин (7,8 мл, 55,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. За ходом реакции следили методом ВЭЖХ до завершения (метод В), затем охлаждали раствор до -7°С и продолжали перемешивание при этой температуре в течение 72 ч. К реакционной смеси добавляли предварительно смешанный раствор гидроксида калия (0,69 г, 10,5 ммоль) в метаноле (11 мл), нагревали раствор до 10°С и перемешивали в течение еще 4 ч. Охлаждали раствор до -7°С, фильтровали суспензию и споласкивали полученный продукт метанолом (5 мл х 3). Сушили твердое вещество под вакуумом и получали (К)-1 -(4-трифторметилфенил)-3- [ 1 (К)-(4-хлорфенил)этиламино]-5-(3 -трифторметоксифенил)-1,5дигидропиррол-2-он (12,3 г, 47,7%) в форме белого твердого вещества: ВЭЖХ (метод В): время удерживания: 4,3 мин. М8 (т/ζ): 539,0 (М-1). 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) δ 7,76 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,62 (д, 2Н, 1=9,0 Гц), 7,38-7,36 (м, 2Н), 7,30-7,27 (м, 3Н), 7,10 (дд, 1Н, 1=8,5, 1,0 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,95 (с, 1Н), 6,06 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 5,96 (д, 1Н, 1=3,0 Гц), 5,22 (д, 1Н, 1=3,0 Гц), 4,35-4,32 (м, 1Н), 1,43 (д, 3Н, 1=6,5 Гц).
Пример 1. 4-Метилбензолсульфонат (3К,5К)-3-[1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламино]-1-(4-трифторметилфенил)-5-(3-трифторметоксифенил)пирролидин-2-она (1:1).
Перемешивали (К)-1-(4-трифторметилфенил)-3-[(1К)-1-(4-хлорфенил)этиламино]-5-(3-трифторметоксифенил)-1,5-дигидропиррол-2-он (50,0 г, 92,4 ммоль), толуол (200 мл) и воду (100 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 мин. К этому двухфазному раствору добавляли трифторуксусную кислоту (50,0 мл, 0,66 моль) и наблюдали легкий экзотермический эффект (23-30°С). За ходом реакции следили путем ВЭЖХ (метод А) и через 1-2 ч переносили раствор в делительную воронку и удаляли водную фазу. Промывали органическую фазу 5Ν хлористо-водородной кислотой (200 мл х 2), водой (200 мл) и подвергали органическую фазу анализу, чтобы убедиться в исчезновении (К)-4-хлор-аметилбензиламина. Органический раствор помещали в реакционную колбу и оставляли. В отдельной колбе смешивали гидрохлорид 1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламина (33,4 г, 138,6 ммоль), толуол (150 мл), 2Ν гидроксид натрия (110 мл, 212,6 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Отделяли органическую фазу и переносили в чистую колбу. Перемешивали раствор и добавляли уксусную кислоту (52 мл), в результате наблюдали некоторое повышение температуры (с 23 до 32°С). Добавляли полученный ранее раствор (5К)-5-(3-трифторметоксифенил)-1-(4трифторметилфенил)пирролидин-2,3-диона (37,3 г, 92,4 ммоль, теоретически) в толуоле (200 мл) к реакционной смеси и нагревали до 45°С при перемешивании в течение 14-18 ч. Анализировали раствор путем ВЭЖХ (метод А) и наблюдали исчезновение димера (5К)-3-гидрокси-5-(3-трифторметоксифенил)-1-(4трифторметилфенил)-1,5-дигидропиррол-2-она (см. ниже), охлаждали раствор до температуры окружающей среды.
- 9 015745
Переносили раствор в делительную воронку и промывали пурпурный раствор 3% водным хлоридом натрия (120 мл х 2), насыщенным бикарбонатом натрия (120 мл) и 3% солевым раствором (120 мл). Переносили органическую фазу в колбу, концентрировали до приблизительно 2 объемов (100 мл) и добавляли свежий толуол (150 мл). Перемешивали пурпурную реакционную смесь в течение 5 мин при барботировании азота и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (39,2 г, 184,9 ммоль) одной порцией при температуре окружающей среды. Медленно добавляли трифторуксусную кислоту (50,0 мл, 655,3 ммоль) и наблюдали экзотермический эффект (с 23 до 34°С), следя, чтобы внутренняя температура не превысила 35°С. Перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2-4 ч, за ходом реакции следили путем ВЭЖХ (метод А) до завершения. Добавляли воду (250 мл), метил трет-бутиловый эфир (150 мл) и разделяли фазы. Промывали органическую фазу 2Ν гидроксидом натрия (150 мл), водой (150 мл х 2) и переносили органическую фазу, содержащую продукт, в колбу. Концентрировали раствор до приблизительно 2 объемов (100 мл), добавляли свежий толуол (450 мл) и снова концентрировали до приблизительно 2 объемов (100 мл). Добавляли свежий толуол (450 мл), нагревали раствор до 50°С при перемешивании и добавляли моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (14,1 г, 73,9 ммоль) в форме раствора в этаноле (60 мл). Охлаждали реакционную смесь до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Фильтровали осадок, промывали толуолом (50 мл х 2) и сушили под вакуумом при 40°С, в результате чего получали указанное в названии соединение (31,6 г, 44,8%) в форме белого порошка: ВЭЖХ (метод А) время удерживания: 8,0 мин. МСВР (т/ζ): 592,1641 (М+1). 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 9,08 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,42 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1н), 8,02 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,64-7,62 (м, 2Н), 7,52-7,47 (м, 4Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,117,10 (м, 2Н), 5,37 (дд, 1=9,3, 6,0 Гц, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 2,78-2,72 (м, 1Н), 2,27 (с, 3н), 2,04 (дд, 1=21,4, 11,0 Гц, 1Н), 1,88 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н).
Пример 2. Очистка 4-метилбензолсульфонат (3К,5К)-3-[1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3ил)этиламино]-1-(4-трифторметилфенил)-5-(3-трифторметоксифенил)пирролидин-2-она, (1:1).
Смешивали 4-метилбензолсульфонат (3К,5К)-3-[1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламино]-1-(4-трифторметилфенил)-5-(3-трифторметоксифенил)пирролидин-2-он, (1:1) (5,0 г, 6,55 ммоль), толуол (75 мл) и 10% водный раствор карбоната натрия (25 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Разделяли фазы и промывали органическую фазу водой (25 мл х 2). Помещали органическую фазу в колбу и концентрировали до приблизительно 2 объемов (10 мл). Добавляли свежий толуол (50 мл), концентрировали раствор до приблизительно 2 объемов (10 мл) и добавляли свежий толуол (65 мл). Нагревали раствор до 55°С при перемешивании и добавляли моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (1,27 г, 6,55 ммоль) в форме раствора в этаноле (5,5 мл). Охлаждали реакционную смесь до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Фильтровали полученную суспензию, промывали твердое вещество толуолом (5 мл х 2) и сушили под вакуумом при 40°С, в результате чего получали указанное в названии соединение (4,5 г, 90,4%) в форме белого кристаллического вещества: ВЭЖХ (метод А) время удерживания: 8,0 мин. МСВР (т/ζ): 592,1641 (М+1). 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 9,08 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,42 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,64-7,62 (м, 2Н), 7,52-7,47 (м, 4Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,11-7,10 (м, 2Н), 5,37 (дд, 1=9,3, 6,0 Гц, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 2,78-2,72 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,04 (дд, 1=21,4, 11,0 Гц, 1Н), 1,88 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н).
4-Метилбензолсульфонат (3К,5К)-3-[ 1 -метил-1 -(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламино]-1 -(4трифторметилфенил)-5-(3-трифторметоксифенил)пирролидин-2-он, (1:1) также можно получить с использованием процедуры 1а (8)-1-(4-трифторметилфенил)-3-((К)-1-фенилэтиламино)-5-(3-трифторметоксифенил)-1,5-дигидропиррол-2-он
- 10 015745
и процедуры Σϋ (К)-1 -(4-трифторметилфенил)-3-((К)-1 -фенилэтиламино)-5-[3-трифторметоксифенил]- 1,5-дигидропиррол-2-он
ОСЕ3 (К)-(+)-а-Метилбензиламин (45,0 мл, 349,8 ммоль) добавляли к органической фазе, описанной в процедуре I, содержащей (±)-5-(3-трифторметоксифенил)-1-(4-трифторметилфенил)пирролидин-2,3дион. Перемешивали раствор при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (5-15% ЕЮЛе-гексан), в результате чего получали (8)-1-(4-трифторметилфенил)-3-((К)-1-фенилэтиламино)-5-(3-трифторметоксифенил)-1,5дигидропиррол-2-он (32,4 г, 37%) в форме темно-коричневой пленки и (К)-1-(4-трифторметилфенил)-3((К)-1-фенилэтиламино)-5-(3-трифторметоксифенил)-1,5-дигидропиррол-2-он (26,0 г, 29%) в форме бледно-оранжевого масла.
(8)-1-(4-Трифторметилфенил)-3-((К)-1-фенилэтиламино)-5-(3-трифторметоксифенил)-1,5-дигидропиррол-2-он.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 7,74 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,62 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,39-7,34 (м, 3Н), 7,28 (дд, 2Н, 1=7,7, 7,1 Гц), 7,21-7,14 (м, 4Н), 6,04 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 5,91 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 5,21 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 4,31-4,23 (м, 1Н), 1,42 (д, 3Н, 1=7,0 Гц). М8 (т/ζ): 507 (М+1).
(К)-1 -(4-Трифторметилфенил)-3-((К)-1 -фенилэтиламино)-5-(3-трифторметоксифенил)-1,5-дигидропиррол-2-он.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 7,76 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,62 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,28-7,20 (м, 3Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,96 (с, 1Н), 5,96-5,92 (м, 2Н), 5,19 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 4,36-4,27 (м, 1Н), 1,44 (д, 3Н, 1=7,0 Гц). М8 (т/ζ): 507 (М+1).
Пример 3. (3К,5К)-3-[1 -Метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламино]-1-(4-трифторметилфенил)-5-(3-трифторметоксифенил)пирролидин-2-он.
ОСЕЭ
Пример 4. (38,5К)-3-[1-Метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламино]-1-(4-трифторметилфенил)-5-(3-трифторметоксифенил)пирролидин-2-он.
Трифторуксусную кислоту (21,6 мл, 285 ммоль) по каплям добавляли к двухфазной смеси (К)-1-(4трифторметилфенил)-3-((К)-1-фенилэтиламино)-5-(3-трифторметоксифенил)-1,5-дигидропиррол-2-она (28,9 г, 57,1 ммоль) в толуоле (144 мл) и воды (58 мл). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 мин. Наблюдали значительное образование (К)-5-[3-трифторметоксифенил]-1-(4трифторметилфенил)пирролидин-2,3-диона (ЖХМС 85%, время удерживания = 4,27 мин, метод Ό) М8 (т/ζ): 402 (М-1).
Водную фазу отделяли, а фазу в толуоле промывали водой, буфером с рН 7 и насыщенным раствором хлорида натрия. Уксусную кислоту (26,2 мл, 456 ммоль) и 1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3ил)этиламин (23,3 г, 114 ммоль) добавляли к раствору в толуоле, содержащему (К)-5-[3-трифторметоксифенил]-1-(4-трифторметилфенил)пирролидин-2,3-дион. Нагревали до 55°С в течение 18 ч. На
- 11 015745 блюдали значительное образование (К)-3-[1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламино]-5-(3трифторметоксифенил)-1-(4-трифторметилфенил)-1,5-дигидропиррол-2-она (ЖХМС 100%, время удерживания = 5,59 мин, метод Ό, М8 (т/ζ): 590 (М+1). Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли неочищенный (Р)-3-[ 1 -метил-1 -(6-трифторметилпиридин-3 -ил)этиламино]-5-(3-трифторметоксифенил)-1-(4-трифторметилфенил)-1,5-дигидропиррол-2-он в уксусной кислоте (285 мл) и добавляли цианоборгидрид натрия (7,2 г, 114 ммоль). Перемешивали 1,75 ч при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Растворяли остаток в этилацетате и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили раствор на сульфате натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очищали остаток путем хроматографии на силикагеле (10-30% этилацетат-гексан), в результате чего получали (3К,5К)-3-[1-метил-1-(6трифторметилпиридин-3 -ил)этиламино]- 1-(4-трифторметилфенил)-5-(3 -трифторметоксифенил)пирролидин-2-он (18,0 г, 53%) в форме желтого масла и (38,5Я)-3-[1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3ил)этиламино]-1-(4-трифторметилфенил)-5-(3-трифторметоксифенил)пирролидин-2-он (0,92 г, 2,7%) в форме масла.
(3К,5К)-3-[1-метил-1 -(6-трифторметилпиридин-3 -ил)этиламино]-1-(4-трифторметилфенил)-5-(3 трифторметоксифенил)пирролидин-2-он.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,96 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,80 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,57 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,47 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,36 (дд, 1Н, 1=7,8, 7,8 Гц), 7,26 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,21 (с, 1Н), 7,12 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 5,25 (дд, 1Н, 1=9,7, 6,2 Гц), 3,47-3,39 (м, 1Н), 2,89 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 2,70 (ддд, 1Н, 1=13,3, 6,9, 5,2 Гц), 1,65 (дд, 1Н, 1=21,8, 10,4 Гц), 1,48 (с, 3Н), 1,44 (с, 3Н). М8 (т/ζ): 592 (М+1).
Получение соли: тозилат - добавляли 1 экв. паратолуолсульфоновой кислоты и кристаллизовали из изопропанола. Выход 85%, М8 (т/ζ): 592 (М+1).
Получение соли: гидрохлорид - добавляли 1 экв. хлористо-водородной кислоты в диэтиловом эфире, в результате чего образовывалась соль-гидрохлорид, и рекристаллизовали из изопропанола. Выход 63%, М8 (т/ζ): 592 (М+1).
(38,5Я)-3-[1 -Метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламино]-1-(4-трифторметилфенил)-5-(3трифторметоксифенил)пирролидин-2-он.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,92 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,78-7,70 (м, 3Н), 7,64 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,20-7,12 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 5,62 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,50-3,43 (м, 1Н), 2,86 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,43-2,33 (м, 1Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н), М8 (т/ζ): 592 (М+1).
Получение соли: тозилат - добавляли 1 экв. паратолуолсульфоновой кислоты и кристаллизовали из изопропанола-гептана. Выход: 80%, М8 (т/ζ): 592 (М+1).
Функциональные ΐη νϊίΐΌ тесты СВ1 и СВ2
Анализ связывания СТР-у-Ή методом 8РА с иммобилизованными антителами.
На мембранах клеток человека или крысы, экспрессирующих рецептор СВ1 или СВ2, тестировали 4метилбензолсульфонат (3Я,5Я)-3 -[ 1 -метил-1 -(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламино]- 1-(4-трифторметилфенил)-5-(3-трифторметоксифенил)пирролидин-2-она (в настоящем изобретении - примере 2) на активность в качестве антагониста/обратного агониста связывания ГТФ. Измеряли связывание ОТР-у-358 в 96-луночном формате с использованием модифицированной методики иммобилизованного антитела, описанной ранее (БеЬарр е! а1. 1999). Вкратце, инкубировали мембраны клеток СНО или 8Г9, экспрессирующих СВ1 или СВ2 соответственно (Аррйеб Се11 8с1епсек, ОаййегкЬигд, М, США; Регк1пЕ1тег ЫГе δοίепсек, Βοδΐοη, МА, США); приготовленных, как было описано ранее (БеЬарр е! а1., 1999), соединенияпримеры и 500 пМ ОТР-у-358 (РеткшЕ1тег ЫГе 8с1епсек, Βοκΐοη, МА, США) в течение 30 мин при комнатной температуре в буфере для анализа на связывание ГТФ (20 мМ Нерек, 100 мМ ЫаС1, 5 мМ МдС12, рН 7,4). Проводили анализ дозозависимого ответа в присутствии насыщающей дозы полного агониста (метанандамид). В 96-луночные планшеты дополнительно добавляли смесь, содержащую 0,27% детергент ΝοηίώΗ Р40 (Рнске, Iηά^аηарο1^к, ΙΝ, США), анти-0 антитело (конечное разведение 1:300; Сеуапсе, Ртшсекп, N1, США) и 1,25 мг гранул для анализа на близость сцинциллятора к АТ кролика (ОЕ НеаИйсаге, Р1кса1аетау, N1, США), планшеты запечатывали и инкубировали в течение еще 3 ч. Центрифугировали планшеты при 700/д в течение 10 мин на центрифуге Весктап С8-6Р и считывали сигнал в течение 1 мин в каждой лунке на счетчике сцинцилляции \Уа11ас МюгоВей ТпЬих кстШ1а1юп (РегкшЕ1тег, ΒοκЮп, МА, США).
Для анализа данных сначала из всех лунок вычитали фоновое значение. Определяли процентную эффективность агониста путем нормализации результатов ответа на дозу агониста/обратного агониста на ответ полного агониста (метанандамида).
Рассчитывали результат процентного ингибирования антагонистом путем нормализации относительно результатов, полученных с насыщающей концентрацией агониста (метанандамида). Данные анализировали путем аппроксимации по 4-параметрическому логистическому уравнению при помощи программ Асйуйу Ваке и ХЬРй3 (ГОВ8, ЕтегууШе, СА, США). Определяли значения КЬ, используя модифицированную зависимости Сйеηд-Р^икοГГ
КЬ=1С50/(1+[агонист]/ЕС50),
- 12 015745 где КДо определяют путем аппроксимации четырехпараметрическими кривыми, [агонист]=ЕС5о полного агониста, а ЕС50 определяют по четырехпараметрической аппроксимации кривой ответа в зависимости от концентрации полного агониста (СЬспд апб Ргизо1Г 1973). Рассчитывали средние значения Кь как среднее по меньшей мере трех независимых измерений ± стандартная ошибка среднего (8ЕМ).
В табл. 1 сведены свойства антагониста/обратного агониста примера 2 в клетках СНО, экспрессирующих рецепторы СВ| человека или крысы, или клетках 819, экспрессирующих рецепторы СВ2 человека. Можно сделать вывод, что пример 2 демонстрирует эффективный антагонизм в отношении СВ| человека и крысы при отсутствии измеряемого антагонизма в отношении рецептора СВ2 человека. Эти данные указывают на то, что пример 2 является эффективным антагонистом/обратным агонистом рецепторов СВ1 и человека и крысы и не демонстрирует антагонизма в отношении рецепторов СВ2 человека.
В табл. 2 сведены свойства агониста примера 2 в мембранах клеток 819, экспрессирующих рецепторы СВ1 или СВ2 человека. Эти данные указывают на то, что пример 2 является обратным агонистом рецептора СВ1 человека, о чем свидетельствует его отрицательная эффективность в качестве агониста (табл. 2), что указывает на то, что соединение снижает базальную конститутивную активность рецептора СВ1 ίη νίΐτο. Пример 2 не демонстрирует измеримой активности в качестве агониста СВ2 (табл. 2).
Источники.
ИеЕарр Ν.Ψ., ΜοΚίηζίο ЕН., 8атеуег В.И., УапбегдгйТ А., Ра1еопе 1., МсС1иге И. апб Ре1бег С.С. (1999). Ие1егтша1юп о£ [358]§иапо8те-5'-0-(3-£Ыо)1прйо8рйа1е Ьтбтд шеб1а!еб Ьу сйоНпегщс тизсапшс гесер1огз т тетЬгапез 1гот СЫпезе йатз1ег ονа^у се11з апб га! 81па1ит изтд ап апй-О рго!еш зсшйПайоп ргох1Ш1£у аззау. 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 289: 946-955.
СЬепд У.С. апб Ргизо1Г Ψ.Η. 1973. Ке1а1юпзЫр Ье1теееп Фе шЫЬйюп сопз!ап£ (Κί) апб Фе сопсеп£гайоп о£ тФЬйог \\'Ыс11 саизез 50 рег сеп£ шЫЬШоп (150) о£ ап е^утайс геасйоп. Вюсйет РЬагтасо1 22:3099-3108.
Таблица 1 1п νίίΐΌ функциональный тест на активность антагониста/обратного агониста СВ| и СВ2 по связыванию ГТФ для примера 2 в мембранах клеток СНО или 819, экспрессирующих каннабиноидные рецепторы человека или крысы
| Анализ связывания ГТФ (мембраны клеток СНО или 319) | Эффективность обратного агониста [Кь (нМ)] |
| СВ! человека (клетки СНО) | 0,71±0,26 |
| СВ! крысы (клетки СНО) | 1,27±0,20 |
| СВ2 человека (клетки 319) | Измеряемая активность отсутствовала |
Таблица 2 1п νίίΐΌ функциональный тест на активность агониста СВ1 и СВ2 по связыванию ГТФ для соединения 2 в мембранах клеток 819, экспрессирующих каннабиноидные рецепторы человека
| Анализ связывания ГТФ (мембраны 319) | Эффективность агониста ЕС50 (нМ) | Эффективность агониста, % |
| СВ1 человека | 0,58±0,05 | -47,9±4,7 |
| СВ2 человека | Измеряемая активность отсутствовала | 0 |
Тест с принудительным плаванием (Р8Т).
За 7-10 дней до проведения тестов получили самцов мышей ΝΙΗ-8^ίδδ (Наг1ап 8рга§ие-Иате1еу, вес 20-25 г). Содержали по 12 мышей/клетка. Тестировали только тех животных, которые весили 25-30 г. В день тестирования животных переносили в лабораторию по меньшей мере за 1 ч до начала введения соединений. После начала введения дозы вводили с интервалом 6-8 мин между каждыми введениями, причем каждой мыши перорально вводили либо носитель (1% СМС, 0,5% 8Б8, 0,08% повидона, 0,05% противовспенивающего агента или соединения примера 2, р.о. Затем мышей помещали в чистые клетки (4 мыши на клетку). Через 90 мин начинали тестирование после предварительной обработки (90 мин) соединением примера 2 или носителем.
Р8Т с мышами: прозрачные пластиковые цилиндры (диаметр: 10 см; высота: 25 см) с мышами ΝΙΗ8\νΐ88 заполняли до 6 см водой при температуре 22-25°С в течение 6 мин. Регистрировали продолжительность неподвижного состояния в течение последних 4 мин 6-минутного теста. Мышь считали неподвижной, если она плавала на поверхности без движения или осуществляла только движения, необходимые для того, чтобы держать голову над водой. Полученные данные анализировали методом дисперсионного анализа ΑΝΟνΑ, используя критерий роз1-йод Даннета (α=0,05; 1МР). Регистрировали минимальные эффективные дозы (МЭД): самая низкая доза соединения, которая вызывает статистически значимое снижение наблюдаемого времени неподвижного состояния по сравнению с контролем, получавшим носитель.
Биодоступность.
Способы оценки биодоступности хорошо известны в данной области. Например, одним из таких
- 13 015745 источников является Мей1е1па1 Кезеатей Кеу1ешз Уо1. 21, № 5 382-396 (2001).
Таблица 3 Свойства антагонист/обратный агонист, селективности (Б8Т) и биодоступности различных солей (3К,5К)-3-[1-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этиламино]-1-(4-трифторметилфенил)-5-(3трифторметоксифенил)пирролидин-2-она
| Соединение-пример | Эффективность обратного агон связывания СТР- | в качестве иста в анализе γ-3δ5 методом | Биодоступность Крыса | Биодоступность Собака | ЕЗТ (МЭД, мг/кг р.о.) | |
| СВ1 (Кь, нМ)* | СВ2 (Кь, нМ) | |||||
| X | лег· Н,с сн, ОН | 2,7** | Измеримая активность отсутствовала | 65% | 60% | 1 |
| О Пример 2 | о=^=о снэ | |||||
| п£сн, Р на О-СЕ, Пример 3 (соль НС1) | 0,70 | Измеримая активность отсутствовала | НО | НО | НО | |
| лее· сн’ о5& ό | 3,0 | Измеримая активность отсутствовала | НО | НО | НО | |
| у СИ, Пример 4 (соль-тозилат) /=/ И· СИз Ч на О-СЕ, Пример 4 (соль НС1) | 8,8 | Измеримая активность отсутствовала | НО | НО | НО |
*ЙСВ| 8РА СТРу-358 8ί9 Мет 22,7мкг белка/лунка антагонист **!-критерий 8ί9, табл. 3, против СНО табл. 1, р=0,127, НО= не определено
Активация коры: активация еБоз.
Исследовали способность примера 2 активировать экспрессию генов и отток нейрохимических веществ в корковых и подкорковых областях и взаимодействовать с одним из атипичных антипсихотических агентов - клозапином.
Методы: самцов крыс 8ргадие Эаш1еу (155-175 г) содержали в течение 1 недели перед проведением экспериментов. Готовили соединение примера 2 в форме суспензии в носителе 1% натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 0,5% лаурилсульфата натрия, 0,05% противовспенивающего агента, 0,085% повидона и вводили крысам (например, самцам крыс 8ргадие Эаш1еу, 155-175 г) перорально (доза от 1 до 10 мг/кг). Контрольные крысы получали носитель. Через 1 ч подкожно вводили клозапин (81дта) в концентрации 8 мг/мл в растворе-носителе, содержащем 0,4% молочной кислоты при дозе 8 мг/кг. Животных умерщвляли (п=7-8 на группу) путем декапитации через 2 ч после введения клозапина или носителя для клозапина. Быстро извлекали целый мозг и немедленно помещали в изопентан (2-метилбутан) на сухом льду. Делали корональные срезы префронтальной коры (РБС), прилежащих ядер (ЫЛе) и дорсолатерального полосатого тела (0Б-81г) толщиной 14 мкм и проводили иммуногистохимический анализ с Боз. Индекс атипичности оценивали (КоЬег!зоп е! а1., 1994), пользуясь следующей формулой: индекс атипичности = (КЛеЭ - КАеУ) - (ПБ-8!тО - ПБ-8!тУ), где среднее количество нейронов Боз-11 в ЫЛе = прилежащее ядро, Ώ = лекарственное средство, У = носитель, ПБ-81Г = дорсолатеральное полосатое тело. Данные анализировали, используя метод дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) и апостериорный критерий Ноймана-Кейля (Кешпап-КеиГз роз! Ьое !ез!) (Сгарй Рай Рпзт 4.03). Задавали уровень значимости Р<0,05.
Результаты: и клозапин и соединение примера 2 по отдельности проявляют способность или существенно увеличивают реактивность Гоз коры и подкорки. Наблюдали, что соединение примера 2 усиливает действие клозепина в отдельности в концентрациях 1 и 10 мг/кг, р.о.
Заключение: соединение примера 2 усиливает экспрессию еГоз в мозге крыс как в префронтальной коре, так и в подкорковых областях. Демонстрирует спектр активации нейронов, аналогичный клозапи
- 14 015745 ну. Дополнение клозапина соединением примера 2 приводит к росту экспрессии сЕок, стимулируемой клозапином в областях мозга, играющих критическую роль в управлении когнитивной функцией и негативными симптомами. Наблюдали общее влияние примера 2 на клозапин, которое обусловливает большую атипичность нейронного профиля в отношении влияния вентральное - дорсальное полосатое тело.
Стимуляция высвобождения нейротрансмиттеров - моноаминов и обновления в областях мозга, связанных с когнитивной функцией.
Методы: самцам крыс 8ргадие-ОаМеу (260-300 г, Тасошс Еаттк, Ссгтап1о\\'п. Нью-Йорк, США) за 5-7 дней до начала эксперимента имплантировали канюлю (ВА8, ХУеЧ ЬаГауейе, ΙΝ) в префронтальной коре (РЕС). Приблизительно за 16 ч до начала эксперимента вводили через канюлю щуп концентрического типа с 4 мм мембранным наконечником, выступающим ниже канюли, собирали микродиализат из префронтальной коры и анализировали на моноамины и их метаболиты. Рассчитывали все данные микродиализа как процентное изменение относительно исходной (базальной) концентрации в диализате, при этом 100% задавали как среднее по трем конечным значениям перед инъекцией, и каждая группа включала 5-6 крыс. Данные анализировали методом дисперсионного анализа, а затем с применением апостериорного критерия Бонферрони (ВопГеттош).
Результаты: соединение примера 2 обеспечивало увеличение уровня моноамина и метаболитов в коре мозга крыс в дозе 1 мг/кг, р.о.
Поведение, связанное с поиском этанола: 12-часовое потребление этанола у крыс, склонных к употреблению спирта (Р-крысы).
Оценивали способность соединения примера 2 снижать потребление этанола у крыс, которые в результате селекционного разведения имеют склонность к пероральному потреблению больших количеств спирта (Р-крысы). Дополнительно изучали действие соединения примера 2 в условиях, в которых можно оценить влияние соединения на мотивацию или контроль поведения под действием этанола.
Методы: исследовали влияние соединения примера 2 на потребление спирта самками крыс, склонных к потреблению спирта (Р), в условиях свободного доступа. Для сравнения тестировали стандартный антагонист опиоидов налтрексон. Мониторировали добровольное потребление 15% об./об. этилового спирта. Соединение примера 2 суспендировали в носителе (1% СМС, 0,5% 8Ь8, 0,08% повидон, 0,05% противовспенивающий агент Эо\у Сотшпд 1510 ϋδ) и вводили р.о. за 3 ч перед началом темного цикла. Кроме того, следили за двигательной активностью при помощи инфракрасного датчика.
Результаты: в результате перорального введения соединения примера 2 потребление спирта, но не воды, снижалось дозозависимым образом. Налтрексон в более высоких дозах, также проявлял способность снижать потребление алкоголя. Соединение примера 2 не вызывало существенного изменения двигательной активности крыс до дозы 10 мг/кг.
Поведение, связанное с поиском этанола: модель реакции с растущим соотношением, поддерживаемой этанолом.
Исследовали способность соединения примера 2 снижать мотивацию, контролирующую потребление этанола.
Методы: исследовали самок мышей, склонных к употреблению алкоголя (Р) в схеме с растущим соотношением, в которой реакция приводит к получению 15% об./об. этилового спирта. В условиях схемы растущего соотношения требования ответа для получения этанола увеличиваются с 1 до 2, а затем с шагом 2 после получения 3 доз этанола.
Результаты: введение соединения примера 2 снижает поведение, направленное на поиск этанола дозозависимым образом. Соединение примера 2 обеспечивает дозозависимое снижение значения точки прерывания (количество усилий, которое крысе необходимо выполнить, чтобы получить следующую дозу этанола) [Е(4,20)=4,52, р=0,009].
1п у1уо эффективность в модели пищевого поведения.
Методы: соединение примера 2 вводили самцам крыс Ьопд-Еуап с ожирением, вызванным диетой (ΌΙΘ). ΌΙΘ вызывали следующим образом: сосунков без ограничения кормили пищей, содержащей 40% жира, 39% углеводородов и 21% белка по количеству калорий в течение по меньшей мере 12 недель. Эффективность соединения определяли по Т17 (доза, необходимая для достижения разницы по сравнению с группой, получающей носитель, в 17 г). Эта доза соответствует минимальному биологически значимому снижению веса на 3-4% по сравнению с лечением носителем в течение 2 недель.
Результаты: введение соединения примера 2 один раз в день перорально на протяжении 14 дней исследования обеспечивает снижение кумулятивного потребления пищи. В соответствии со снижением потребления пищи наблюдали кумулятивное снижение массы тела после 14 дней лечения соединением примера 2, в дозе по Т17 0,13 мг/кг. Количественный анализа конституции тела методом количественного ядерного магнитного резонанса (КЯМР) показал значительное снижение массы жира при дозах в диапазоне 0,1-10 мг/кг при минимальном изменении безжировой массы в одной из самых высоких доз.
Модель увеличения веса при лечении атипичными антипсихотическими агентами.
Методы: худых взрослых самок крыс 8ргадие-Оает1еу держали в условиях с неограниченным доступом к обычному корму для грызунов Риппа БаЬЭ|е1 5001 (12,3% жира) и воде. Одной группе (п=7) вво
- 15 015745 дили носитель (1% молочной кислоты) в дни 1-14, а остальным вводили оланзапин (2 мг/кг, р.о.). Отслеживали потребление пищи, мониторировали массу тела и изменение жировой массы после двух недель лечения. После 14 дней получения лекарственного средства животных, получавших оланзапин, делили на группы (п=8 на группу), и в течение дней 15-28 одной группе вводили 0,3 мг/кг соединения примера 2 плюс оланзапин, второй группе - 1 мг/кг соединения примера 2 плюс оланзапин, а последней группе носитель плюс оланзапин.
Результаты: при однократном введении оланзапина в течение 14 дней наблюдали увеличение кумулятивного потребления пищи, массы тела и массы жира в результате лечения по сравнению с контролями, получавшими носитель. Добавление соединения примера 2 к лечению оланзапином привело к значительному снижению роста массы жира при обеих дозах соединения примера 2, при этом изменения безжировой массы не наблюдали.
Выводы: значительное снижение массы тела и снижение потребления пищи по сравнению с контролями, получавшими носитель в результате ежедневного введения соединения примера 2 в течение 14 дней самцам крыс Бопд-Еуапз с ожирением, вызванным диетой, которых содержали на высококалорийной диете. Согласно расчетам, эффективная доза (Т17) примера, обеспечивающая изменение массы тела по сравнению с контролем, составила 0,13 мг/кг/день. Анализ изменения конституции тела показал, что снижение массы тела является результатом значительного снижения массы жира при дозах до 10 мг/кг (самая высокая исследованная доза). Согласно оценке, однократное ежедневное введение соединения примера 2 в течение 14 дней самкам крыс 8рга§ие-Иа^1еу, получавшим оланзапин в течение двух недель, способствует обеспечению значительного снижения массы жира по сравнению с контролями, получающими оланзапин.
Claims (8)
1. Соединение формулы
ОСР3 или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
3. Промежуточное соединение формулы
4. Применение соединения по п.1 или 2 в качестве терапевтического средства.
5. Применение соединения по п.1 или 2 для лечения расстройства, выбранного из расстройства пищевого поведения, связанного с чрезмерным потреблением пищи, ожирения, шизофрении, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, злоупотребления психоактивными веществами или алкогольной зависимости, синдрома отмены курения и увеличения веса, наблюдаемого во время лечения атипичным антипсихотическим агентом.
6. Применение соединения по п.1 или 2 в комбинации с антипсихотическим средством одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения расстройства, выбранного из увеличения веса, ожирения, шизофрении, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, злоупотребления психоактивными веществами или алкогольной зависимости, синдрома отмены курения и возникшего в результате лечения увеличения веса, наблюдаемого во время лечения атипичным антипсихотическим
- 16 015745 средством.
7. Применение соединения по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства, выбранного из расстройства пищевого поведения, связанного с чрезмерным потреблением пищи, ожирения, шизофрении, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, злоупотребления психоактивными веществами или алкогольной зависимости, синдрома отмены курения и увеличения веса, наблюдаемого во время лечения атипичным антипсихотическим средством.
8. Применение соединения по любому из пп.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для применения в комбинированной терапии для лечения расстройства, выбранного из увеличения веса, ожирения, шизофрении, когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, злоупотребления психоактивными веществами или алкогольной зависимости, синдрома отмены курения и увеличения веса, наблюдаемого во время лечения атипичным антипсихотическим средством, причем указанное лекарственное средство применяют в сочетании с антипсихотическим средством путем одновременного, раздельного или последовательного введения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86254006P | 2006-10-23 | 2006-10-23 | |
| PCT/US2007/082041 WO2008070305A2 (en) | 2006-10-23 | 2007-10-22 | 1, 5-diphenyl-3-pyridinylamino-1, 5-dihydropyrrolidin-2-one as cbl' receptor modulator |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200970404A1 EA200970404A1 (ru) | 2009-10-30 |
| EA015745B1 true EA015745B1 (ru) | 2011-10-31 |
Family
ID=39386481
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200970405A EA015175B1 (ru) | 2006-10-23 | 2007-10-22 | Соединения, проявляющие активность в отношении рецептора св |
| EA200970404A EA015745B1 (ru) | 2006-10-23 | 2007-10-22 | Соединения, проявляющие активность в отношении св |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200970405A EA015175B1 (ru) | 2006-10-23 | 2007-10-22 | Соединения, проявляющие активность в отношении рецептора св |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7998985B2 (ru) |
| EP (2) | EP2094684B1 (ru) |
| JP (2) | JP5331002B2 (ru) |
| KR (2) | KR101088236B1 (ru) |
| CN (2) | CN101528732B (ru) |
| AR (1) | AR063497A1 (ru) |
| AT (1) | ATE492543T1 (ru) |
| AU (1) | AU2007329808B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0717347A2 (ru) |
| CA (2) | CA2667372C (ru) |
| CL (1) | CL2007003002A1 (ru) |
| CY (1) | CY1111140T1 (ru) |
| DE (1) | DE602007011495D1 (ru) |
| DK (2) | DK2094684T3 (ru) |
| EA (2) | EA015175B1 (ru) |
| ES (2) | ES2398388T3 (ru) |
| MX (2) | MX2009004053A (ru) |
| PE (1) | PE20080926A1 (ru) |
| PL (2) | PL2099784T3 (ru) |
| PT (2) | PT2099784E (ru) |
| SI (2) | SI2099784T1 (ru) |
| TW (1) | TW200825067A (ru) |
| WO (2) | WO2008070306A2 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR063497A1 (es) * | 2006-10-23 | 2009-01-28 | Lilly Co Eli | Compuesto de pirrodinil -2-ona, intermediario para la sintesis del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento |
| DK2280961T3 (da) * | 2008-04-22 | 2012-08-27 | Lilly Co Eli | 1,5-diphenyl-pyrrolidin-2-on-forbindelser som cb-1-ligander |
| JP5539322B2 (ja) * | 2008-04-22 | 2014-07-02 | イーライ リリー アンド カンパニー | Ｃｂ−１リガンドとしての１，５−ジフェニル−ピロリジン−２−オン化合物 |
| WO2010057000A2 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Neuraminidase inhibitors and uses thereof |
| BR112013000841A2 (pt) * | 2010-07-15 | 2016-06-07 | Oleg Lliich Epshtein | composições farmacêuticas, métodos de tratamento da obesidade e distúrbios metabólicos relacionados, de redução da massa corpórea de mamífero, do crescimento da massa corpórea de mamífero, do consumo de comida em mamífero, de trtamento de paciente de adicção de substância psicoativa, de adicção de substância psicoativa e uso de forma ativada-potencializada de anticorpo para receptor de canabinoide humano. |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| WO2022132803A1 (en) * | 2020-12-14 | 2022-06-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cb2 receptor agonists |
| WO2023205180A1 (en) | 2022-04-19 | 2023-10-26 | Nurix Therapeutics, Inc. | Biomarkers for cbl, and compositions and methods for their use |
| US20230414598A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Nurix Therapeutics, Inc. | Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds and antiemetic agents |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005077911A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| WO2005080345A2 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Imidazoline derivatives having cb1-antagonistic activity |
| WO2007020502A2 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060035245A1 (en) * | 2004-04-20 | 2006-02-16 | Ason Brandon L | Modulators of enzymatic nucleic acid elements mobilization |
| AR063497A1 (es) * | 2006-10-23 | 2009-01-28 | Lilly Co Eli | Compuesto de pirrodinil -2-ona, intermediario para la sintesis del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento |
-
2007
- 2007-10-18 AR ARP070104628A patent/AR063497A1/es unknown
- 2007-10-18 CL CL200703002A patent/CL2007003002A1/es unknown
- 2007-10-18 TW TW096139051A patent/TW200825067A/zh unknown
- 2007-10-18 PE PE2007001418A patent/PE20080926A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-10-22 WO PCT/US2007/082042 patent/WO2008070306A2/en active Application Filing
- 2007-10-22 PT PT78711967T patent/PT2099784E/pt unknown
- 2007-10-22 BR BRPI0717347-4A2A patent/BRPI0717347A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-22 CN CN2007800394497A patent/CN101528732B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-22 CN CN2007800394514A patent/CN101528733B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-22 SI SI200731118T patent/SI2099784T1/sl unknown
- 2007-10-22 PL PL07871196T patent/PL2099784T3/pl unknown
- 2007-10-22 DK DK07871197.5T patent/DK2094684T3/da active
- 2007-10-22 AU AU2007329808A patent/AU2007329808B2/en not_active Ceased
- 2007-10-22 KR KR1020097008214A patent/KR101088236B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-10-22 PL PL07871197T patent/PL2094684T3/pl unknown
- 2007-10-22 ES ES07871196T patent/ES2398388T3/es active Active
- 2007-10-22 EP EP07871197A patent/EP2094684B1/en not_active Not-in-force
- 2007-10-22 CA CA2667372A patent/CA2667372C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-22 DE DE602007011495T patent/DE602007011495D1/de active Active
- 2007-10-22 WO PCT/US2007/082041 patent/WO2008070305A2/en active Application Filing
- 2007-10-22 ES ES07871197T patent/ES2356025T3/es active Active
- 2007-10-22 EA EA200970405A patent/EA015175B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-22 CA CA2667210A patent/CA2667210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-22 MX MX2009004053A patent/MX2009004053A/es active IP Right Grant
- 2007-10-22 SI SI200730538T patent/SI2094684T1/sl unknown
- 2007-10-22 PT PT07871197T patent/PT2094684E/pt unknown
- 2007-10-22 EP EP07871196A patent/EP2099784B1/en not_active Not-in-force
- 2007-10-22 US US12/444,692 patent/US7998985B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-22 AT AT07871197T patent/ATE492543T1/de active
- 2007-10-22 DK DK07871196.7T patent/DK2099784T3/da active
- 2007-10-22 MX MX2009004054A patent/MX2009004054A/es active IP Right Grant
- 2007-10-22 JP JP2009533586A patent/JP5331002B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-22 EA EA200970404A patent/EA015745B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-22 JP JP2009533585A patent/JP5331001B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-22 KR KR1020097008216A patent/KR101088229B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-10-22 US US12/441,570 patent/US8168659B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-01-27 CY CY20111100093T patent/CY1111140T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005077911A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| WO2005080345A2 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Imidazoline derivatives having cb1-antagonistic activity |
| WO2007020502A2 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA015745B1 (ru) | Соединения, проявляющие активность в отношении св | |
| ES2311563T3 (es) | Derivados de indolina y su utilizacion como ligandos del receptor de 5-ht2. | |
| ZA200603181B (en) | 3-(4-aminophenyl) thienopyrimid-4-one derivatives as MCH R1 antagonists for the treatment of obesity, diabetes, depression and anxiety | |
| HUE025704T2 (en) | Oxidized triazolyl purine derivatives used as adenosine A2A receptor ligands and their use as medicaments | |
| CN103189359A (zh) | 5-ht2c激动剂的光学活性酸盐 | |
| US11203597B2 (en) | Crystalline spirocyclic compound, a dosage form containing, a method for using in treatment of disease, and a method for recrystallizing | |
| JPH02295924A (ja) | 刺激性アミノ酸拮抗剤 | |
| CN115304593B (zh) | 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用 | |
| JP2023554282A (ja) | 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法 | |
| CN115304590B (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| US9463187B2 (en) | Methylphenidate derivatives and uses of them | |
| JP2012510472A (ja) | （Ｒ）−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびそのための中間体の製造方法 | |
| EA026593B1 (ru) | Арилэтиниловые производные | |
| EP0929550A1 (fr) | DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| EA017817B1 (ru) | 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
| EA025482B1 (ru) | Производные арилэтинила | |
| SK6772001A3 (en) | Benzoxazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient | |
| JP7175878B2 (ja) | 新規ベンズイミダゾロン化合物およびその医薬用途 | |
| KR102014335B1 (ko) | 5-ht7 수용체의 조절제로 작용하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이를 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물 | |
| AU2007329807B2 (en) | 1, 5-diphenyl-3-pyridinylamino-1, 5-dihydropyrrolidin-2-one as CB1 receptor modulator | |
| EA019067B1 (ru) | Соединения 1,5-дифенилпирролидин-2-она как лиганды св-1 | |
| WO2021187997A1 (ru) | Норадренергический и специфически серотонинергический анксиолитик и антидепрессант, способ его получения и применения | |
| ES2426915T3 (es) | Diastereoisómeros de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas | |
| KR20110077015A (ko) | 페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약 | |
| JPH06239742A (ja) | 排尿障害の予防・治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |