KR20110077015A - 페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약 - Google Patents

페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약 Download PDF

Info

Publication number
KR20110077015A
KR20110077015A KR1020117011872A KR20117011872A KR20110077015A KR 20110077015 A KR20110077015 A KR 20110077015A KR 1020117011872 A KR1020117011872 A KR 1020117011872A KR 20117011872 A KR20117011872 A KR 20117011872A KR 20110077015 A KR20110077015 A KR 20110077015A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
ethyl
ethylcyclohexylamine
atom
carbon
Prior art date
Application number
KR1020117011872A
Other languages
English (en)
Inventor
시로 미타
나오유키 고바야시
Original Assignee
가부시키가이샤 에무스사이엔스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시키가이샤 에무스사이엔스 filed Critical 가부시키가이샤 에무스사이엔스
Publication of KR20110077015A publication Critical patent/KR20110077015A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

신규 시그마 수용체 리간드로서 유용한 신규 페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 그 화합물을 유효 성분으로 하는 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약을 제공한다. 그 치료약은 하기 일반식［1］로 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유한다.
Figure pct00035

(식 중, X, Y 는 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 디할로메틸기, 모노할로메틸기, 메톡시기, 하이드록실기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를, R1, R2, R3, R4 는 수소 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 ∼ 3 의 알콕실기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를, R5 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬기, 또는 탄소수 2 ∼ 4 의, 시클로헥실 고리의 질소 원자와 결합하고 있는 탄소 이외의 탄소와 결합하여 고리를 형성하는 알킬렌기를, n 은 1 ∼ 5 의 정수를, Z 는 황 원자, 탄소 원자 또는 산소 원자를 나타낸다)

Description

페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약{CYCLOHEXYLAMINE DERIVATIVE CONTAINING PHENYL GROUP, AND THERAPEUTIC AGENT FOR DISEASES ACCOMPANIED BY CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS}
본 발명은 신규 시그마 수용체 리간드로서 유용한 신규 페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 그 화합물을 유효 성분으로 하는 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약에 관한 것으로, 상세하게는 신규 페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 그 화합물을 유효 성분으로 하는 그 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물, 그리고 그 유효 성분을 투여하는 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
시그마 수용체 리간드는 중추 신경 세포 등에 존재하는 시그마 수용체에 작용함으로써 다양한 생리학적 기능을 하는 것이 알려져 있다. 시그마 수용체에는 현재 2 가지 서브 타입의 존재가 알려져 있으며, 그 중 시그마 1 수용체는 약리학적 연구, 행동학적 연구 등으로부터, 주로 중추 신경계에 관련하는 것이 알려져 있다. 최근에는 시그마 1 수용체는 통합 실조증, 인지증, 우울증 등을 비롯한 다양한 중추 신경 장해에 관여하고 있는 것이 알려져 있다. 그리고, 시그마 수용체에 대하여 강한 친화성을 갖는 화합물은 중추 신경 장해를 수반하는 질환 (예를 들어, 통합 실조증, 인지증, 우울증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 등) 등의 치료제로서 유용할 것으로 기대되고 있다.
한편, 최근의 연구에 따르면, 시그마 수용체가 관련하는 약리 작용은, 시그마 수용체가 관련하여 신경 조직의 재생·성숙화를 촉진시키는 것에 의한 것이라는 지견이 얻어지게 되었다. 즉, 예를 들어, 특허문헌 1 은, 중대뇌동맥을 결찰 (結紮) 해 혈류를 멈추게 하여, 인공적으로 만들어 낸 뇌경색 모델 래트에 있어서는, 시그마 수용체가 뇌신경 장해로부터의 운동 기능 회복에 관여하는 것을 시사하며, 시그마 수용체에 대하여 강한 친화성을 나타내는 화합물은 뇌경색, 뇌좌상, 척수 손상 등에 수반되는 중추 신경 장해의 치료제로서 유용할 수 있다는 것도 개시하고 있다.
그런데, N-(메틸, 에틸, 또는 프로필)-N-치환 시클로헥실아민 유도체의 일종이 시그마 수용체 리간드로서 작용하는 것은 알려져 있으며, 이와 같은 화합물로서, 예를 들어, N-에틸-N-(2-페닐에틸)시클로헥실아민 유도체 (예를 들어, N-에틸-N-[2-(3,4-디클로로페닐에틸)]-2-(1-피롤리디닐)시클로헥실아민 등) 가 특허문헌 2 에 기재되어 있다. 이들 화합물은 N 치환 시클로헥실아민 고리에 1-피롤리디닐기가 결합된 구조를 갖고 있다. 특허문헌 2 는, 그러나, 페닐티오기를 갖는 시클로헥실아민 유도체도, 시클로헥실 고리에 결합되는 아민 구조를 하나만 갖는 페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체도 개시하고 있지 않다. 또, 시그마 수용체에 대한 높은 친화성을 갖고, 게다가 중추 신경 세포의 재생·성숙화를 촉진시킬 수 있는 공지된 화합물은 많지 않다.
미국 특허출원공개 제2005/0020483호 명세서 미국 특허 제 5739158호 명세서
상기 서술한 현 상황을 감안하여, 본 발명의 과제는 신규 시그마 수용체 리간드로서 유용한 신규 페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 그 화합물을 유효 성분으로 하는 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약을 제공하는 것이다. 특히, 시그마 수용체에 대한 높은 친화성을 갖고, 또한 중추 신경 세포의 재생, 성숙화를 촉진시킬 수 있는 신규 화합물, 및 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 화합물의 탐색을 실시한 결과, 시그마 수용체 아고니스트로 사료되는, 페닐기 및 시클로헥실아민기 또는 그 유도기에 해당하는 구조를 함유한다는 공통적인 특징을 갖는 일련의 신규 화합물을 발견하였다. 즉, 본 발명은 하기 일반식 [1] 로 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
식 중, X, Y 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 디할로메틸기, 모노할로메틸기, 메톡시기, 하이드록실기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R1, R2, R3, R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 ∼ 3 의 알콕실기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R1, R2 가 각각 복수 있는 경우에는, 각각 동일해도 되고 상이해도 된다. R5 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬기, 또는 탄소수 2 ∼ 4 의, 시클로헥실 고리의 질소 원자와 결합하고 있는 탄소 이외의 탄소와 결합하여 고리를 형성하는 알킬렌기를 나타낸다. n 은 1 ∼ 5 의 정수이다. Z 는 황 원자, 탄소 원자 또는 산소 원자를 나타낸다.
본 발명의 일 양태에 있어서는, 상기 화합물은 하기 [2] ∼ [12] 중 어느 화합물 (각각 화합물 [2], 화합물 [12] 등이라고도 한다) 또는 약리학적으로 허용되는 그 염이다.
[2] N-(2-(페닐티오)에틸)-N-에틸시클로헥실아민,
[3] N-(2-페닐티오)에틸데카하이드로퀴놀린
[4] N-[2-(3-트리플루오로메틸)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민
[5] N-[2-(3-디플루오로메틸)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민
[6] N-[2-(3,4-디메톡시)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민
[7] N-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]-N-에틸시클로헥실아민
[8] N-(3-페닐프로필)-N-에틸시클로헥실아민
[9] N-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-N-에틸시클로헥실아민
[10] N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-N-에틸시클로헥실아민
[11] N-에틸-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]시클로헥실아민
[12] N-에틸-N-(2-페녹시에틸)시클로헥실아민
본 발명은 또, 하기 일반식 [1'] 로 나타내는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염 중 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물이다.
[화학식 2]
Figure pct00002
본 발명의 일 양태에 있어서는, 특히 [2], [3], [5] 및 [8] 의 화합물 그리고 약리학적으로 허용되는 그 염 중 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유한다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 상기 일반식 [1] 로 나타내는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염 중 적어도 1 종의, 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료적 또는 예방적 유효량을, 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서는, 상기 일반식 [1] 로 나타내는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염 중 적어도 1 종의, 유효 성분으로서의, 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조에 대한 사용이다.
본 발명의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염 (이하, 간단히 본 발명의 화합물이라고도 한다) 은 시그마 수용체, 특히 시그마 1 수용체에 대한 높은 친화성을 갖는다. 또 본 발명의 화합물은 중추 신경 세포의 신경 돌기 신전 촉진 작용을 갖는다. 이와 같은 약리학적 작용으로부터, 본 발명의 화합물은, 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물로서, 특히 신경 재생 또는 신경 보호에 유효한 의약 조성물로서, 예를 들어, 뇌신경 장해를 수반하는 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌혈관 장해에 의한 뇌신경 장해 후유증, 인지증, 두부 상해에 의한 뇌신경 장해를 수반하는 질환, 척수 상해에 의한 운동 기능 장해를 수반하는 질환, 척수 손상 등) 의 치료약으로서 적용할 수 있다.
도 1 은 화합물을 무첨가한 경우 (A) 와 화합물 [2] (최종 농도 1 μM) 를 첨가한 경우 (B) 의 48 시간 배양한 래트 대뇌 피질 신경 세포의 도면 대용 사진이다.
도 2 는 본 발명의 화합물 [2] (최종 농도 0.1 μM, 1 μM, 10 μM) 를 각각 첨가하여 48 시간 배양한 래트 대뇌 피질 신경 세포에 있어서의, 세포체 직경의 2 배 이상의 길이의 돌기를 갖는 세포의 동일 시야 내의 전체 세포수에 대한 비율 (％) 을 나타내는 그래프이다.
상기 일반식 [1] 로 나타내는 화합물에 있어서, 식 중, X, Y 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 디할로메틸기, 모노할로메틸기, 메톡시기, 하이드록실기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R1, R2, R3, R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 ∼ 3 의 알콕실기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R1, R2 가 각각 복수 있는 경우에는, 각각 동일해도 되고 상이해도 된다. R5 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등), 또는 탄소수 2 ∼ 4 의, 시클로헥실 고리의 질소 원자와 결합하고 있는 탄소 이외의 탄소와 결합하여 고리를 형성하는 알킬렌기를 나타낸다. n 은 1 ∼ 5 의 정수이다.
상기 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 디할로메틸기, 모노할로메틸기에 있어서, 할로겐으로는, 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 아스타틴이어도 되고, 전형적으로는 불소, 염소, 브롬, 요오드이고, 바람직하게는 불소, 염소이고, 보다 바람직하게는 불소이다.
상기 알킬렌기로는, 시클로헥실 고리와 함께 표기한 하기 일반식 (a) (m 은 2 ∼ 4 의 정수) 로 나타내는 것, 예를 들어, 하기 식 (b) 로 나타내는 것, 하기 식 (c) 로 나타내는 것 등을 들 수 있다.
[화학식 3]
Figure pct00003
상기 식 [1] 로 나타내는 화합물로는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 식 중, X, Y 는 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 모노플루오로메틸기, 메톡시기, 하이드록실기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타내는 화합물, 예를 들어, 상기 식 [1'] 로 나타내는 화합물을 들 수 있다.
상기 식 [1], 해당하는 경우에는 식 [1'] 중, X, Y 로는, 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 메톡시기가 바람직하고, R1, R2, R3, R4 는 각각 수소 원자가 바람직하다. 보다 바람직하게는, X 는 수소 원자 또는 메톡시기이고, Y 는 수소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 메톡시기이고, R1, R2, R3, R4 는 각각 수소 원자이고, R5 는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기, 또는 탄소수 2 ∼ 4 의, 시클로헥실 고리의 질소 원자와 결합하고 있는 탄소 이외의 탄소와 결합하여 고리를 형성하는 알킬렌기이다. 또, X, Y 의 치환 위치로는, 방향 고리의 2 ∼ 6 위이며, 특히 3 ∼ 5 위치, 나아가서는 3 또는 4 위치이다.
이와 같은 화합물로는, 구체적으로는, 예를 들어, Z 는 황 원자, 탄소 원자 또는 산소 원자를 나타내고, 하기 표 1, 표 2 에 예시하는 기를 각각 갖는 화합물을 들 수 있다. 표 1, 2 중, MeO- 는 메톡시기를, 알킬기는 메틸, 에틸 또는 프로필을, 알킬렌은 상기 (b) 로 나타내는 것 또는 상기 (c) 로 나타내는 것을 각각 나타낸다.
Figure pct00004
Figure pct00005
이와 같은 화합물을 보다 구체적으로 예시하면, 예를 들어, 상기 [2] ∼ [12] 의 화합물을 바람직하게 들 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 [2], [3], [5] 및 [8] 의 화합물이다.
약리학적으로 허용되는 염으로는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 황산, 염산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있고, 바람직하게는 염산염 또는 타르타르산염이다.
본 발명의 화합물의 합성 방법으로는, 예를 들어, Z 가 황 원자인 상기 [2] 의 화합물을 예로 들면, 이하의 스킴 1 의 방법을 들 수 있다.
[화학식 4]
Figure pct00006
이 방법은 식 [Ⅰ] 의 화합물인 (페닐티오)아세트산 또는 그 유도체를 출발 물질로 하고, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 수용성 카르보디이미드 존재하에서 N-에틸시클로헥실아민을 반응시켜, 식 [Ⅱ] 의 화합물로 하고 (공정 R1), 이것을 수소화알루미늄리튬으로 처리하여, [2] 의 화합물을 유도하는 것이다 (공정 R2).
상기 공정 R1 의 반응은 반응에 불활성인 용매 (예를 들어, 무수 아세토니트릴, 무수 디클로로메탄, 무수 클로로포름, 무수 벤젠, 무수 톨루엔, 무수 N,N-디메틸포름아미드, 무수 디메틸술폭사이드 등) 중, 실온 ∼ 60 ℃, 바람직하게는 실온에서 5 ∼ 36 시간, 바람직하게는 12 ∼ 24 시간 교반하에 실시할 수 있다. 또, 상기 공정 R2 의 반응은 반응에 불활성인 용매 (예를 들어, 무수 디에틸에테르, 무수 테트라하이드로푸란, 무수 1,2-디메톡시에탄, 무수 디글라임 등) 중, -70 ∼ 60 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 에서 2 ∼ 36 시간, 바람직하게는 12 ∼ 24 시간 교반하에 실시할 수 있다.
또, 상기 [3] ∼ [7] 의 화합물도 동일하게 하여 얻을 수 있으며, 상기 [4] 의 화합물을 얻으려면, 상기 방법에 있어서, 식 [Ⅰ] 의 화합물 대신에 (3-트리플루오로메틸페닐티오)아세트산과 반응시키면 되고, 상기 [6] 의 화합물을 얻으려면, 식 [Ⅰ] 의 화합물 대신에 (3,4-디메톡시페닐티오)아세트산과 반응시키면 되고, 상기 [7] 의 화합물을 얻으려면, 식 [Ⅰ] 의 화합물 대신에 (4-플루오로페닐티오)아세트산과 반응시키면 된다. 또한, 상기 [3] 의 화합물을 얻으려면, 상기 방법에 있어서, N-에틸시클로헥실아민 대신에 데카하이드로퀴놀린과 식 [Ⅰ] 의 화합물을 반응시키면 된다. 또한, 상기 [5] 의 화합물은, 상기 [4] 의 화합물을 얻을 때의 상기 공정 R2 에 있어서, (3-디플루오로메틸페닐티오)아세트산을 사용함으로써 얻을 수 있는데, 상기 [4] 의 화합물을 얻는 공정을 거치고 나서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 [4] 의 화합물과 상기 [5] 의 화합물을 각각 분리 정제함으로써 얻을 수도 있다.
또, (페닐티오)아세트산 또는 그 유도체 대신에 (페닐티오)프로피온산 또는 그 유도체를 사용하여 n 이 2 이고 Z 가 황 원자인 화합물을 제조할 수 있다. 동일하게 하여, 부탄산 유도체, 펜탄산 유도체, 헥산산 유도체 등을 사용하여 n 이 3 ∼ 5 인 화합물도 제조할 수 있다. N-에틸시클로헥실아민 대신에 N-프로필시클로헥실아민 등을 사용하여 대응하는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 중, Z 가 탄소 원자인 화합물은 (페닐티오)아세트산 또는 그 유도체 대신에 3-페닐프로피온산 또는 그 유도체를 사용하여 제조할 수 있고, 예를 들어, 상기 [8] ∼ [10] 의 화합물 (하기 스킴 2 에서는 이들을 합쳐 화합물 [A] 라고 표기한다) 을 예로 들면, N-시클로헥실-N-에틸아민과 3-페닐프로피온산 유도체 [Ⅲ] (식 중, R1 은 H, OH 또는 F 를 나타낸다) 을 반응시킨 후, 환원시킴으로써 합성할 수 있다. 하기에 스킴 2 를 나타낸다.
[화학식 5]
Figure pct00007
즉, 3-페닐프로피온산 유도체 (식 [Ⅲ]) 와 N-시클로헥실-N-에틸아민을 축합시켜, 아미드 화합물 (식 [Ⅳ]) 로 하고, 이어서 환원시킴으로써 화합물 [A] 를 얻는다.
또, 3-페닐프로피온산 유도체 대신에 페닐부탄산 또는 그 유도체를 사용하여 n 이 2 인 대응하는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 동일하게 하여, n 이 3, 4, 5 인 화합물도 제조할 수 있다. N-에틸시클로헥실아민 대신에 N-프로필시클로헥실아민 등을 사용하여 대응하는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 중, Z 가 산소 원자인 화합물은, (페닐티오)아세트산 또는 그 유도체 대신에, 예를 들어, 1-(2-할로에톡시)벤젠 또는 그 유도체를 사용하여 제조할 수 있고, 예를 들어, 상기 [11] ∼ [12] 의 화합물을 예로 들면, 1-(2-브로모에톡시)벤젠 유도체와 N-시클로헥실-N-에틸아민 또는 시클로헥실아민을 반응시키고, 필요에 따라 환원시킴으로써, 상기 서술한 방법을 참조하면서 합성할 수 있다. 구체적으로는, 실시예에 기재된 방법을 참조하여 합성할 수 있다.
또, 1-(2-할로에톡시)벤젠 또는 그 유도체 대신에 1-(2-할로프로폭시)벤젠 또는 그 유도체를 사용하여 n 이 2 인 대응하는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 동일하게 하여, n 이 3, 4, 5 인 화합물도 제조할 수 있다.
상기의 방법으로 얻어진 화합물은 통상적인 방법에 의해 다양한 염류로 할 수 있다.
또한, 일반식 [1] 로 나타내는 화합물에는 광학 이성체가 존재하는 경우가 있는데, 그것들은 전부 본 발명에 포함된다.
본 발명의 의약 조성물의 제제화 방법
본 발명의 의약 조성물은 일반식 [1'] 로 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염, 예를 들어, 화합물 [2] ∼ [12] 및 약리학적으로 허용되는 그 염, 특히 화합물 [2], [3], [5], [8] 및 약리학적으로 허용되는 그 염 중 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하고, 그 투여에 사용하는 제형으로는, 예를 들어, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 시럽제, 현탁제, 주사제 등을 들 수 있다. 이들 제형은 통상적인 제제 방법으로서 범용되고 있는 기술을 사용하여 제조할 수 있고, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제 등의 경구제는 필요에 따라 유당, 전분, 결정 셀룰로오스, 식물유 등의 증량제, 스테아르산마그네슘, 탤크 등의 활택제, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕괴제, 하이드록시프로필셀룰로오스, 마크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 젤라틴 피막제, 시럽제, 현탁액, 주사용 정제수 등을 사용하여, 상기 유효 성분을 제제화할 수 있다.
상기 유효 성분의 투여 단위량으로는, 예를 들어 캡슐제의 경우, 예를 들어 10 ㎎, 20 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎ 등을, 예를 들어 분체 형태로 함유시키고, 필요에 따라 상기 증량제 등을, 예를 들어 10 ㎎, 20 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎ 등을 배합하면 되며, 정제의 경우에는, 상기 유효 성분을, 예를 들어 0.1 ㎎, 1 ㎎, 2 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎ 등과 상기 증량제 등을, 예를 들어 20 ∼ 150 ㎎ 배합하면 되고, 주사제의 경우에는, 상기 유효 성분을, 예를 들어 10 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎ 등을 증류수 등에 배합하면 된다.
본 발명의 의약 조성물의 투여 방법
본 발명의 의약 조성물의 투여 방법으로는, 경구 (예를 들어, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 시럽제, 현탁제 등의 제형에 의한 투여), 비경구 (예를 들어, 주사제 등에 의한 투여) 중 어느 것이어도 된다. 이들 투여 방법 및 제형은 치료 또는 예방을 필요로 하는 투여해야 할 피험자의 증상, 연령, 치료 목적 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 유효 성분의 치료적 또는 예방적 유효량으로는, 증상, 연령, 제형, 투여 경로, 치료 목적 등에 따라 적절히 선택되는데, 인간 성인인 경우에는, 통상적으로 1 일당 0.01 ∼ 100 ㎎/개체이며, 환자의 증상, 연령, 체중, 인종, 치료 목적 등에 따라 적절히 증감시킬 수 있다. 유효 성분의 치료적 또는 예방적 유효량을 1 일 1 ∼ 수 회로 나누어 투여한다. 1 회당의 투여량으로는, 인간 성인인 경우에는, 예를 들어, 바람직하게는 0.01 ∼ 40 ㎎/개체, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎/개체를 투여한다. 유효 성분의 치료적 또는 예방적 유효량으로는, 바람직하게는, 신경 재생 또는 신경 보호에 유효한 양이다. 여기에 신경 보호란, 신경 세포의 재생·성숙화, 바람직하게는 그 촉진에 의해, 신경의 상해를 치료 또는 방지하는 것을 말하는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, 고농도에서는 오히려 신경 세포의 재생·성숙화를 촉진시키는 효과가 저하되는 화합물인 경우에는, 최적 농도를 검토해야 한다. 예를 들어, 신경 재생 또는 신경 보호에 유효한 양은 신경 돌기 신전 촉진 작용 등의 약리 효과의 농도 의존성을 조사함으로써 알 수 있다. 이 양은 화합물에 따라 상이하며, 상기 유효 성분의 경우에는, 후술하는 평가에 의해 약리 작용의 농도 의존성이 판명되므로, 당업자는 용이하게 설정할 수 있다. 또한, 시그마 수용체에 대한 친화성이 높은 화합물이어도, 신경 돌기 신전 촉진 작용을 갖는다고는 할 수 없다.
본 발명의 의약 조성물은 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료 또는 예방에 적용할 수 있는 것이다. 중추 신경 장해를 수반하는 질환으로는 특별히 한정되지 않지만, 전형적으로는, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌혈관 장해에 의한 뇌신경 장해 후유증, 인지증, 두부 상해에 의한 뇌신경 장해를 수반하는 질환, 척수 상해에 의한 운동 기능 장해를 수반하는 질환 등을 들 수 있다. 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험자로는, 통상적으로 인간을 대상으로 하지만, 치료 또는 예방을 필요로 하는 비인간 동물 (포유류, 예를 들어, 원숭이, 고릴라, 침팬지 등의 비인간 영장류, 개, 고양이, 쥐 등의 작은 동물, 소, 말, 양 등의 가축) 에 적용할 수도 있다.
실시예
이하 실시예에 의해 본 발명을 추가로 설명하는데 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
N-(2-페닐티오)에틸-N-에틸시클로헥실아민염산염의 합성
[화학식 6]
Figure pct00008
아르곤 기류하에서 (페닐티오)아세트산 5.05 g (29.7 m㏖), N-에틸시클로헥실아민 1.40 g (11.0 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 4.87 g (36.0 ㏖) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드염산염 6.89 g (35.9 m㏖) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 얼음물 200 ㎖ 에 반응액을 첨가한 후, 1 ㏖/㎖ 의 염산으로 pH 를 4 로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압하에서 용매를 증류 제거함으로써 N-시클로헥실-N-에틸-(페닐티오)아세트산아미드의 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 N-시클로헥실-N-에틸-(페닐티오)아세트산아미드 6.37 g 을 아르곤 기류하에서 무수 테트라하이드로푸란 300 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화알루미늄리튬 8.7 g (229 m㏖) 을 서서히 첨가한 후, 실온으로 되돌리고, 다시 40 ℃ 까지 가온시켜 하룻밤 교반하였다. 이어서, 빙랭하에서 황산나트륨 10 수화물 50 g (155 m㏖) 을 서서히 첨가하여 실온에서 4 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용기 내의 결정을 여과 제거하고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, N-시클로헥실-N-(2-페닐티오)에틸-N-에틸아민의 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 n-헥산/아세트산에틸 (3 : 1) 의 혼합 용매에 용해시키고, 4 ㏖/ℓ-HCl/아세트산에틸 4.5 ㎖ (18.0 m㏖) 를 적하하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 결정을 n-헥산/아세트산에틸 (1 : 1) 의 혼합 용매로 세정하고 건조시킴으로써 목적으로 하는 N-(2-페닐티오)에틸-N-에틸시클로헥실아민염산염의 미정제 생성물을 회백색 결정성 분말로서 얻었다. 이 미정제 생성물을 아세트산에틸로부터 재결정함으로써, N-(2-페닐티오)에틸-N-에틸시클로헥실아민염산염을 백색 결정성 분말로서 얻었다 (2.68 g, 8.94 m㏖, 전체 수율 81.3 ％).
Figure pct00009
실시예 2
N-(2-페닐티오)에틸데카하이드로퀴놀린염산염의 합성
[화학식 7]
Figure pct00010
아르곤 기류하에서 (페닐티오)아세트산 5.0 g (29.7 m㏖), 데카하이드로퀴놀린 4.6 g (32.7 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 4.8 g (35.7 m㏖) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드염산염 6.8 g (35.7 m㏖) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 70 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 얼음물을 반응 혼합액에 첨가한 후, 10 ％ 염산으로 pH 를 4 로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 감압하에서 용매를 증류 제거함으로써 N-[(페닐티오)아세틸]데카퀴놀린의 미정제 생성물을 담황색 유상물로서 얻었다.
얻어진 미정제 N-(티오페녹시아세틸)데카퀴놀린 5.5 g 을 아르곤 기류하에서 무수 테트라하이드로푸란 200 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화알루미늄리튬 7.2 g (190 m㏖) 을 서서히 첨가한 후 실온으로 되돌리고, 다시 40 ℃ 까지 가온시켜 하룻밤 교반하였다. 이어서, 빙랭하에서 황산나트륨 10 수화물 42 g (130 m㏖) 을 서서히 첨가하여 실온에서 4 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용기 내의 결정을 여과 제거하고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, N-(2-페닐티오)에틸데카하이드로퀴놀린의 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸 ＝ 1 : 1) 로 정제하고, 얻어진 N-(2-페닐티오)에틸데카하이드로퀴놀린을 아세트산에틸 10 ㎖ 에 용해시킨 후, 4 ㏖/ℓ-HCl/아세트산에틸 1.0 ㎖ (3.99 m㏖) 를 적하하였다. 이어서, n-헥산 10 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여 건조시킴으로써 목적으로 하는 N-(2-페닐티오)에틸데카하이드로퀴놀린염산염을 백색 결정으로서 얻었다 (0.99 g, 3.17 m㏖, 전체 수율 10.7 ％).
Figure pct00011
실시예 3
N-[2-(3-트리플루오로메틸)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민의 합성
[화학식 8]
Figure pct00012
아르곤 기류하에서 (3-트리플루오로메틸페닐티오)아세트산 5.3 g (22.4 m㏖), N-에틸시클로헥실아민 3.1 g (24.7 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 3.6 g (26.9 m㏖) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드염산염 5.2 g (26.9 m㏖) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 78 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 반응 혼합액을 얼음물에 첨가한 후, 10 ％ 염산으로 pH 를 4 로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸 ＝ 10 : 1 내지 5 : 1) 로 정제함으로써, N-시클로헥실-N-에틸-(3-트리플루오로메틸페닐티오)아세트산아미드를 황색 유상물로서 얻었다 (4.4 g, 12.7 m㏖ : 수율 56.8 ％).
얻어진 N-시클로헥실-N-에틸-(3-트리플루오로메틸페닐티오)아세트산아미드 4.4 g (12.7 m㏖) 을 아르곤 기류하에서 무수 테트라하이드로푸란 200 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화알루미늄리튬 4.8 g (127 m㏖) 을 서서히 첨가한 후, 실온으로 되돌려 하룻밤 교반하였다. 이어서, 빙랭하에서 황산나트륨 10 수화물 28 g (86.9 m㏖) 을 서서히 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용기 내의 결정을 여과 제거하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸 ＝ 1 : 1) 로 목적으로 하는 화합물을 함유하는 분획에 대해, 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸에 용해시키고, 4 ㏖/ℓ-HCl/아세트산에틸 1.0 ㎖ (3.99 m㏖) 를 적하하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취하여 건조시킴으로써 목적으로 하는 N-[2-(3-트리플루오로메틸)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민 (0.33 g, 0.897 m㏖ ; 수율 7.0 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00013
실시예 4
N-[2-(3-디플루오로메틸)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민의 합성
[화학식 9]
Figure pct00014
(3-트리플루오로메틸페닐티오)아세트산 대신에 (3-디플루오로메틸)티오페녹시아세트산을 사용하고, 실시예 3 과 동일하게 하여, 목적 화합을 백색 결정으로서 얻었다 (0.75 g, 2.19 m㏖ ; 수율 17.2 ％).
Figure pct00015
실시예 5
N-[2-(3,4-디메톡시)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민 L-타르타르산염의 합성
[화학식 10]
Figure pct00016
아르곤 기류하에서 (3,4-디메톡시페닐티오)아세트산 4.8 g (20.9 m㏖), N-에틸시클로헥실아민 2.9 g (23.0 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 3.4 g (25.1 m㏖) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드염산염 4.8 g (25.1 m㏖) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 반응 혼합액을 얼음물에 첨가한 후, 10 ％ 염산으로 pH 를 4 로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거함으로써 N-시클로헥실-N-에틸-(3,4-디메톡시페닐티오)아세트산아미드의 미정제 생성물을 담황색 유상물로서 얻었다.
다음으로, 얻어진 미정제 N-시클로헥실-N-에틸-(3,4-디메톡시페닐티오)아세트산아미드를 아르곤 기류하에서 무수 테트라하이드로푸란 350 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화알루미늄리튬 7.3 g (193 m㏖) 을 서서히 첨가한 후, 실온으로 되돌리고, 다시 40 ℃ 까지 가온시켜 하룻밤 교반하였다. 이어서, 빙랭하에서 황산나트륨 10 수화물 43 g (133 m㏖) 을 서서히 첨가하여 실온에서 4 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용기 내의 결정을 여과 제거하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸 25 ㎖ 에 용해시키고, 4 ㏖/ℓ-HCl/아세트산에틸 2.6 ㎖ (10.4 m㏖) 를 적하하였다. 적하 종료 후, n-헥산 25 ㎖ 를 첨가하여 하룻밤 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 물 15 ㎖ 에 용해시킨 후, 10 ％ 수산화나트륨 수용액으로 중화 (pH 10 ∼ 11) 시켰다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 제거한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, N-(2-(3,4-디메톡시)페닐티오)에틸-N-에틸시클로헥실아민을 얻었다 (0.76 g, 2.35 m㏖). 이것을 에탄올에 용해시키고, L-타르타르산 0.35 g (2.35 m㏖) 을 첨가하여 교반하였다. L-타르타르산이 용해된 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 이어서, 용매를 제거한 후, 건조시킴으로써 목적으로 하는 N-(2-(3,4-디메톡시)페닐티오)에틸-N-에틸시클로헥실아민 L-타르타르산염을 담황색 결정으로서 얻었다 (0.7 g, 1.48 m㏖ ; 전체 수율 7.07 ％).
Figure pct00017
실시예 6
N-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]-N-에틸시클로헥실아민의 합성
[화학식 11]
Figure pct00018
아르곤 기류하에서 (4-플루오로페닐티오)아세트산 4.87 g (26.9 m㏖), N-에틸시클로헥실아민 3.5 g (29.5 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 4.1 g (32.2 m㏖) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드염산염 5.8 g (32.2 m㏖) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 반응 혼합액을 얼음물에 첨가한 후, 10 ％ 염산으로 pH 를 4 로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거함으로써 N-시클로헥실-N-에틸-(4-플루오로페닐티오)아세트산아미드의 미정제 생성물을 담황색 유상물로서 얻었다.
다음으로, 얻어진 미정제 N-시클로헥실-N-에틸-(4-플루오로페닐티오)아세트산아미드를 아르곤 기류하에서 무수 테트라하이드로푸란 350 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화알루미늄리튬 9.0 g (237 m㏖) 을 서서히 첨가한 후, 실온으로 되돌리고, 다시 40 ℃ 까지 가온시켜 하룻밤 교반하였다. 이어서, 빙랭하에서 황산나트륨 10 수화물 52 g (161 m㏖) 을 서서히 첨가하여 실온에서 4 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용기 내의 결정을 여과 제거하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸 ＝ 1 : 1) 로 정제하고, 얻어진 N-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]-N-에틸시클로헥실아민을 아세트산에틸 37 ㎖ 에 용해시키고, 4 ㏖/ℓ-HCl/아세트산에틸 4.2 ㎖ (16.8 m㏖) 를 적하하였다. 적하 종료 후, n-헥산 37 ㎖ 를 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취한 후, 중압 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세토니트릴 : 1 ％ 염산 ＝ 3 : 7) 로 정제하였다. 이어서, 동결 건조 후, 아세트산에틸-에테르 혼합 용매로 결정화하고, 건조시킴으로써 목적으로 하는 N-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]-N-에틸시클로헥실아민염산염을 백색 결정으로서 얻었다 (0.96 g, 3.02 m㏖ ; 전체 수율 11.2 ％).
Figure pct00019
실시예 7
N-(3-페닐프로필)-N-에틸시클로헥실아민의 합성
[화학식 12]
Figure pct00020
아르곤 기류하에서 N-시클로헥실-N-에틸아민 4.66 g (36.6 m㏖) 및 3-페닐프로피온산 5.05 g (36.6 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 5.44 g (40.3 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 7.66 g (40.0 m㏖) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 200 ㎖ 에 첨가하고, 1 N 염산으로 pH 를 4 로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켜, 미정제 N-시클로헥실-N-에틸-(3-페닐프로피온산)아미드를 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00021
아르곤 기류하에서 미정제 N-시클로헥실-N-에틸-(3-페닐프로피온산)아미드 4.49 g 을 무수 테트라하이드로푸란 250 ㎖ 에 용해시키고, 빙수냉각하에서 수소화리튬알루미늄 6.6 g (174 m㏖) 을 서서히 첨가한 후, 40 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭시키고, 황산나트륨 10 수화물 40 g (124 m㏖) 을 서서히 첨가한 후, 실온으로 되돌리고, 다시 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적으로 하는 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (1.64 g, 6.68 m㏖ ; 전체 수율 19.9 ％).
Figure pct00022
실시예 8
N-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-N-에틸시클로헥실아민의 합성
[화학식 13]
Figure pct00023
아르곤 기류하에서 N-시클로헥실-N-에틸아민 3.84 g (30.2 m㏖), 3-(4-메톡시페닐)프로피온산 4.84 g (26.9 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 4.30 g (31.8 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 6.20 g (32.3 m㏖) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 200 ㎖ 에 첨가하고, 1 N 염산으로 pH 를 4 로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켜, 미정제 N-시클로헥실-N-에틸-[3-(4-메톡시페닐)프로피온산]아미드 (6.84 g) 를 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00024
아르곤 기류하에서 미정제 N-시클로헥실-N-에틸-[3-(4-메톡시페닐)프로피온산]아미드 (6.80 g) 를 무수 테트라하이드로푸란 300 ㎖ 에 용해시키고, 빙수냉각하에서 수소화리튬알루미늄 8.8 g (232 m㏖) 을 서서히 첨가한 후, 40 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭시키고, 황산나트륨 10 수화물 53 g (164 m㏖) 을 서서히 첨가한 후, 실온으로 되돌리고, 다시 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적으로 하는 화합물을 미황색 유상물로서 얻었다 (3.33 g, 12.1 m㏖ ; 전체 수율 45.0 ％).
Figure pct00025
실시예 9
N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-N-에틸시클로헥실아민의 합성
[화학식 14]
Figure pct00026
아르곤 기류하에서 N-시클로헥실-N-에틸아민 3.90 g (30.7 m㏖), 3-(4-플루오로페닐)프로피온산 4.58 g (27.2 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 4.40 g (32.6 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 6.30 g (32.9 m㏖) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖ 에 용해시키고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 200 ㎖ 에 첨가하고, 1 N 염산으로 pH 를 4 로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켜, 미정제 N-시클로헥실-N-에틸-[3-(4-플루오로페닐)프로피온산]아미드 (5.30 g) 를 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00027
아르곤 기류하에서 미정제 N-시클로헥실-N-에틸-[3-(4-플루오로페닐)프로피온산]아미드 (5.00 g) 를 무수 테트라하이드로푸란 300 ㎖ 에 용해시키고, 빙수냉각하에서 수소화리튬알루미늄 6.8 g (179 m㏖) 을 서서히 첨가한 후, 40 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭시키고, 황산나트륨 10 수화물 40 g (124 m㏖) 을 서서히 첨가한 후, 실온으로 되돌리고, 다시 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적으로 하는 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (4.02 g, 15.3 m㏖ ; 전체 수율 56.3 ％).
Figure pct00028
실시예 10
N-에틸-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]시클로헥실아민의 합성
[화학식 15]
Figure pct00029
공정 1 : 시클로헥실아민 50.0 g (0.5 ㏖) 을 디클로로메탄 500 ㎖ 에 용해시키고, 트리에틸아민 77 g (0.75 ㏖) 을 첨가하고 -30 ℃ 로 냉각시킨 후, 아세틸클로라이드 60 g (0.75 ㏖) 을 -30 ℃ 로 유지하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 실온하에서 2 시간 교반하였다. 이어서, 불용물을 여과 제거한 후, 감압 농축시켜 얻어진 결정을 헥산/아세트산에틸 ＝ 2 : 1 로부터 재결정함으로써, N-시클로헥실아세트아미드 (화합물-01) 를 얻었다 (49.6 g, 0.35 ㏖, 수율 69 ％).
빙수냉각하에서 수소화리튬알루미늄 15.0 g (0.40 ㏖) 을 테트라하이드로푸란 300 ㎖ 에 현탁하고, N-시클로헥실아세트아미드 27.8 g (0.20 ㏖) 을 서서히 첨가한 후, 가열 환류하에서 12 시간 교반하였다. 이어서, 실온으로 되돌린 후, 빙수냉각하에서 반응 혼합물에 물 3.6 ㎖, 및 10 ％ 수산화나트륨 수용액 27 ㎖ 를 순차 첨가한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에 의해 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 염화수소 가스를 통과시킴으로써 생성된 결정을 여과 채취하는 것으로 N-에틸-N-시클로헥실아민 (화합물-02) 의 염산염을 얻었다 (14.0 g, 9 m㏖, 수율 56 ％).
공정 2 : 1,2-디브로모에탄 112 g (0.60 ㏖) 및 4-플루오로페놀 16.8 g (0.15 ㏖) 의 혼합물에 22.5 ％ 수산화나트륨 수용액 55 ㎖ 를 첨가하고, 가열 환류하에서 5 시간 교반하였다. 다시 수산화나트륨 3.0 g (75 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온으로 되돌리고, 디클로로메탄 100 ㎖ 로 3 회 추출하였다. 전체 유기층을 Na2SO4 에 의해 건조 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 아세트산에틸 ＝ 10 : 1) 로 정제함으로써, 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠 (화합물-03) 을 얻었다 (29.7 g, 0.136 ㏖, 수율 90 ％).
1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠 25.5 g (0.116 ㏖) 및 N-에틸시클로헥실아민염산염 28.5 g (0.174 ㏖) 을 에탄올 400 ㎖ 에 용해시키고, 탄산칼륨 48.7 g (0.35 ㏖) 및 요오드화나트륨 44.1 g (0.232 ㏖) 을 첨가한 후, 가열 환류하에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 불용물을 여과 제거하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 아세트산에틸 ＝ 6 : 1) 로 정제하고, 얻어진 유상물에 염화수소 가스를 통과시킴으로써 생성된 결정을 여과 채취하는 것으로 목적으로 하는 N-에틸-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]시클로헥실아민염산염을 얻었다 (5.3 g, 17.6 m㏖, 수율 24 ％).
실시예 11
N-에틸-N-(2-페녹시)에틸시클로헥실아민의 합성
[화학식 16]
Figure pct00030
페놀 30.0 g (0.32 ㏖) 및 1,2-디브로모에탄 237 g (1.28 ㏖) 의 혼합물에 22.5 ％ 수산화나트륨 수용액 135 ㎖ 를 첨가하고, 가열 환류하에서 5 시간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 디클로로메탄 100 ㎖ 로 3 회 추출하고, 전체 유기층을 무수 황산나트륨에 의해 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 아세트산에틸 ＝ 10 : 1) 로 정제함으로써, (2-브로모에톡시)벤젠 (화합물-01) 을 얻었다 (43.0 g, 0.215 ㏖, 수율 67 ％).
(2-브로모에톡시)벤젠 43.0 g (0.215 ㏖) 및 시클로헥실아민 53.0 g (0.54 ㏖) 을 에탄올 400 ㎖ 에 용해시키고, 탄산칼륨 100.0 g (0.72 ㏖) 및 요오드화나트륨 30.0 g (0.16 ㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 불용물을 여과 제거하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 아세트산에틸 ＝ 10 : 1) 로 정제함으로써, N-(2-페녹시에틸)시클로헥실아민 (화합물-02) 을 얻었다 (32.0 g, 0.15 ㏖, 수율 68 ％).
N-(2-페녹시에틸)시클로헥실아민 11.0 g (50.0 m㏖) 및 트리에틸아민 7.6 g (75 m㏖) 을 디클로로메탄 100 ㎖ 에 용해시키고, -30 ℃ 로 냉각시킨 후, 아세틸클로라이드 6 g (75 m㏖) 을 -30 ℃ 에서 천천히 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 여과 제거하고, 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 아세트산에틸 ＝ 5 : 1) 로 정제하여, N-시클로헥실-N-(2-페녹시에틸)아세트아미드 (화합물-03) 를 얻었다 (12.1 g, 46 m㏖, 수율 92.4 ％).
빙수냉각하에서 수소화리튬알루미늄 3.5 g (82.0 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 150 ㎖ 에 현탁한 후, N-시클로헥실-N-(2-페녹시에틸)아세트아미드 11.0 g (42.0 m㏖) 을 서서히 첨가한 후, 실온하에서 12 시간 교반하였다. 이어서, 실온으로 되돌린 후, 빙수냉각하에서 반응 혼합물에 물 1.6 ㎖ 및 10 ％ 수산화나트륨 수용액 3.5 ㎖ 를 첨가한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에 의해 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거함으로써, 목적으로 하는 N-에틸-N-(2-페녹시)에틸시클로헥실아민을 얻었다 (5.8 g, 24.0 m㏖, 수율 56 ％).
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분의 약리 시험
1. 시그마 수용체에 대한 친화성 평가
측정계로는, 시그마 리셉터로서 모르모트 (guinea pig) 전체 뇌로부터 얻어진 막 표품을 사용하고, 방사성 리간드로는, [3H](+)-펜타조신을 사용하고, 양성 물질로서 (+)-펜타조신을 사용하고, 완충액에는 50 mM 트리스염산 완충액 (pH 7.4) 을 사용하였다. 또, 피험 물질로서 화합물 [2] ∼ 화합물 [12] 를 사용하였다. 시료 조제는 각각의 피험 물질, 참조 화합물 또는 양성 물질을 칭량하고, 각각의 피험 물질, 참조 화합물 (SA4503), 양성 물질 (할로페리돌) 모두, 이하에 나타내는 최종 농도가 되도록 완충액을 사용하여 조절하였다.
농도 (㏖/ℓ) : 1 × 10-6, 1 × 10-7, 1 × 10-8, 1 × 10-9, 1 × 10-10, 1 × 10-11
또한, 비교 검토용 참조 화합물에 대해서도 측정하였다.
리셉터 결합 실험으로부터 피험 물질, 참조 화합물 및 양성 물질의 저해율 및 IC50 을 이하의 방법에 의해 구하였다. 이하의 방사능량 측정은, 25 ℃ 에서 60 분간 결합 반응시킨 후, 통상적인 방법에 따라 실시하였다.
저해율은「100 － 결합률」의 식으로부터 구하였다. 결합률은 하기 식 :
[(B － N)/(B0 － N)] × 100 (％)
으로 나타낸다. 식 중, B 는 피험 물질, 참조 화합물 또는 양성 물질과 방사성 리간드의 존재하에서의 막 표품에 대한 결합 방사능량, B0 은 방사성 리간드만을 첨가하고, 피험 물질도 참조 화합물도 양성 물질도 비존재하에서의 막 표품에 대한 결합 방사능량 (평균값), N 은 비특이적 결합 방사능량 (평균값) 이다.
피험 물질의 IC50 은 Dose-response 커브에 대한 회귀식으로부터 산출하였다. 즉, 먼저 피험 물질 존재하에서의 특이적 결합 방사능량인 (B － N) 의 값과 피험 물질 비존재하에서의 특이적 결합 방사능량인 (B0 － N) 의 값과의 비 y ＝ (B －N)/(B0 － N) 을 logit 변환시킨 후, 피험 물질 농도의 상용 로그에 대하여 플롯한 logit-log 모델에 적용시켜 Dose-response 커브를 작성하였다. 참조 화합물 및 양성 물질에 대해서도 동일하게 하여 IC50 을 구하였다. Dose-response 커브에 대한 회귀식은 이하를 사용하였다.
Y ＝ aX ＋ b
여기서, Y ＝ logity ＝ ln(y/(1 － y)), X ＝ logx, a 및 b 는 상수이다. 단 x 는 피험 물질의 용질 농도이다. 화합물 [3] ∼ [7] 의 결과를 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00031
다음으로, 양성 물질 농도 각각에 대해, 피험 물질 농도를 IC50 을 함유하는 범위에서 변화시키며 반응 속도를 측정하여, Dixon 플롯을 작성하고, 그들 직선의 교점을 부여하는 피험 물질 농도로부터 Ki 를 산출하였다. 결과를 표 4 에 나타냈다.
2. 중추 신경 세포의 신경 돌기 신전 촉진 작용 평가
피험 물질에 의한 래트 대뇌 피질 신경 세포의 신경 돌기 신전 촉진 효과를 이하의 방법으로 평가하였다. 임신 18 일의 Wistar 래트를 사용하고, Springer Neuroscience Lab Manual 의 방법에 준하여 대뇌 피질 신경 세포를 단리하였다. 즉, 에테르 마취하에서 임신 래트의 자궁으로부터 18 일째의 태아 래트를 꺼내어, HBSS (Gibco 사 제조) 를 넣은 얼음 위의 샬레로 옮겼다. 실체 현미경하에서 대뇌 피질을 잘라냈다. 잘라낸 대뇌 피질을 신경 세포 분산액 (스미토모 베이크라이트사 제조) 을 사용하여 분산시킴으로써, 래트의 대뇌 피질 세포를 조제하였다.
얻어진 대뇌 피질 세포를 세포 배양하였다. 배양액은 Neurobasal medium (Gibco 사 제조) 에 B27 Supplement (Gibco 사 제조 ; Fin. 2 ％v/v), L-글루타민 (IBCO 사 제조 ; Fin. 0.5 mM) 및 GlutaMax I (Gibco 사 제조 ; Fin. 0.5 mM) 를 첨가한 것을 사용하였다. 배양 조건은 5 ％ CO2, 95 ％ Air, 습도 100 ％, 37 ℃ 로 하였다. 세포는 폴리리신 코트의 8 웰 슬라이드 (IWAKI 사 제조) 에 약 2 × 104 세포/웰이 되도록 파종하였다.
세포 파종 약 3 시간 후, 배양액 중에 각각의 피험 물질로서 화합물 [2], 화합물 [3], 화합물 [4], 화합물 [5], 화합물 [6], 화합물 [7], 화합물 [8], 화합물 [9], 화합물 [10], 화합물 [11], 화합물 [12] (최종 농도 0.3 μM 및 1.0 μM) 를 첨가하고, 무첨가를 대조로 하였다.
첨가 후 48 시간 경과한 다음 4 ％ 파라포름알데히드 (와코 준야쿠사 제조) 를 사용하여 실온에서 약 30 분간 처리함으로써 고정시키고, 미소관 단백질을 인식하는 항 α-Tubulin 항체 (Anti-α-Tubulin Alexa Fluor 488 conjugate) 를 사용하여 실온에서 1 시간 인큐베이트하였다. 세정 후에는 핵산 염색제 DAPI 에 의해 전체 세포의 핵을 염색하였다. 세포를 형광 현미경하에서 배율 20 배로 관찰하여, 염색된 세포 이미지 및 동일 시야의 핵 염색 이미지를 컴퓨터에 화상으로서 불러왔다. 컴퓨터에 불러온 화상은 화상 해석 소프트 (MethaMorph (등록 상표), Molecular Devises) 를 사용하여, 각 시야 내의 개개의 세포에 있어서의 가장 긴 돌기의 길이인 「최장 돌기 길이」를 측정하였다. 돌기 형성 작용은, 「최장 돌기 길이」가 60 ㎛ 이상인 길이를 가진 세포를 「돌기 형성 세포」라고 정의하고, 동일 시야 내의 세포수에 대한 「돌기 형성 세포」가 차지하는 비율로 평가하였다. 즉, 다음의 식을 사용하여 돌기 형성 세포율을 구함으로써 평가하였다.
돌기 형성 세포율 ＝ [돌기 형성 세포수/동일 시야 내 총 세포수] × 100
결과를 표 4 에 나타냈다. 수치는 평균 ± 표준 오차를 나타낸다. 또, 화합물 [2] 의 결과를 도 1, 2 에 나타냈다.
도 1 의 결과로부터, 본 발명의 화합물 [2] (최종 농도 1 μM) 를 첨가하여 48 시간 배양한 래트 대뇌 피질 신경 세포는, 수상 돌기가 신전되어 있는 세포의 비율이 분명히 무첨가의 경우에 비해 높은 것이 관찰되었다.
도 2 의 결과로부터, 본 발명의 화합물 [2] (최종 농도 0.1 μM, 1 μM, 10 μM) 를 각각 첨가하여 48 시간 배양한 래트 대뇌 피질 신경 세포는, 세포체 직경의 2 배 이상 길이의 돌기를 갖는 세포의 비율이 유의하게 증가한 것이 판명되어, 신경 돌기 신전 촉진 작용을 갖는 것이 분명하였다.
Figure pct00032
표 4 의 결과로부터, 이들 본 발명의 화합물은 모두 시그마 수용체 리간드인 참조 화합물과 비교해도, 매우 저농도로 방사성 리간드의 시그마 수용체에 대한 특이적 결합을 저해하는 것이 분명하였다.
또, 이들 본 발명의 화합물을 각각 첨가하여 48 시간 배양한 래트 대뇌 피질 신경 세포는, 길이 60 ㎛ 이상의 돌기를 갖는 세포의 비율이 유의하게 증가한 것이 판명되어, 신경 돌기 신전 촉진 작용을 갖는 것이 분명하였다.
본 발명의 의약 조성물의 경구제 및 주사제의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
제제예 1
정제
본 발명의 화합물 [2] 1 ㎎
유당 55 ㎎
옥수수 전분 30 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10 ㎎
하이드록시프로필셀룰로오스 3 ㎎
스테아르산마그네슘 1 ㎎
합계 100 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제 (예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘 수지 등 통상적인 코팅제) 2 ㎎ 을 사용하여 코팅을 실시하여, 목적으로 하는 코팅정을 얻을 수 있다 (이하의 처방의 정제도 동일하다). 또, 다른 본 발명 화합물을 사용하거나 첨가물의 양을 적절히 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수 있다.
제제예 2
캡슐제
본 발명 화합물 [2] 5 ㎎
유당 145 ㎎
합계 150 ㎎
또, 다른 본 발명 화합물을 사용하거나 첨가물의 양을 적절히 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
제제예 3
주사제
본 발명 화합물 [2] 10 ㎎
염화나트륨 0.9 g
수산화나트륨 (또는 염산) 적량
멸균 정제수 적량
합계 10 ㎖
또, 다른 본 발명 화합물을 사용하거나 첨가물의 양을 적절히 변경함으로써, 원하는 주사제를 얻을 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화합물 : 하기 일반식 [1] 로 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    [화학식 1]
    Figure pct00033

    (식 중, X, Y 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 디할로메틸기, 모노할로메틸기, 메톡시기, 하이드록실기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R1, R2, R3, R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 ∼ 3 의 알콕실기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R1, R2 가 각각 복수 있는 경우에는, 각각 동일해도 되고 상이해도 된다. R5 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬기, 또는 탄소수 2 ∼ 4 의, 시클로헥실 고리의 질소 원자와 결합하고 있는 탄소 이외의 탄소와 결합하여 고리를 형성하는 알킬렌기를 나타낸다. n 은 1 ∼ 5 의 정수이다. Z 는 황 원자, 탄소 원자 또는 산소 원자를 나타낸다)
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 [1] 중, X, Y 는 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 모노플루오로메틸기, 메톡시기, 하이드록실기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n 은 1 또는 2 인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    일반식 [1] 중, X, Y 는 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 메톡시기를 나타내고, R1, R2, R3, R4 는 각각 수소 원자를 나타내고, R5 는 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬기, 또는 탄소수 2 ∼ 4 의, 시클로헥실 고리의 질소 원자와 결합하고 있는 탄소 이외의 탄소와 결합하여 고리를 형성하는 알킬렌기를 나타내고, n 은 1 인 화합물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    일반식 [1] 중, X 는 수소 원자 또는 메톡시기이고, Y 는 수소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 메톡시기를 나타내고, R1, R2, R3, R4 는 각각 수소 원자를 나타내고, R5 는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기, 또는 탄소수 2 ∼ 4 의, 시클로헥실 고리의 질소 원자와 결합하고 있는 탄소 이외의 탄소와 결합하여 고리를 형성하는 알킬렌기를 나타내는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    하기 [2] ∼ [12] 중 어느 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염인 화합물 :
    [2] N-(2-(페닐티오)에틸)-N-에틸시클로헥실아민,
    [3] N-(2-페닐티오)에틸데카하이드로퀴놀린,
    [4] N-[2-(3-트리플루오로메틸)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민,
    [5] N-[2-(3-디플루오로메틸)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민,
    [6] N-[2-(3,4-디메톡시)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민,
    [7] N-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]-N-에틸시클로헥실아민,
    [8] N-(3-페닐프로필)-N-에틸시클로헥실아민,
    [9] N-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-N-에틸시클로헥실아민,
    [10] N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-N-에틸시클로헥실아민,
    [11] N-에틸-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]시클로헥실아민,
    [12] N-에틸-N-(2-페녹시에틸)시클로헥실아민.
  7. 하기 일반식 [1'] 로 나타내는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염 중 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
    [화학식 2]
    Figure pct00034

    (식 중, X, Y 는 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 모노플루오로메틸기, 메톡시기, 하이드록실기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R1, R2, R3, R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 ∼ 3 의 알콕실기 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기를 나타낸다. R5 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬기, 또는 탄소수 2 ∼ 4 의, 시클로헥실 고리의 질소 원자와 결합하고 있는 탄소 이외의 탄소와 결합하여 고리를 형성하는 알킬렌기를 나타낸다. Z 는 황 원자, 탄소 원자 또는 산소 원자를 나타낸다)
  8. 제 7 항에 있어서,
    일반식 [1'] 중, X 는 수소 원자 또는 메톡시기이고, Y 는 수소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 메톡시기를 나타내고, R1, R2, R3, R4 는 각각 수소 원자를 나타내고, R5 는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기, 또는 탄소수 2 ∼ 4 의, 시클로헥실 고리의 질소 원자와 결합하고 있는 탄소 이외의 탄소와 결합하여 고리를 형성하는 알킬렌기를 나타내는 의약 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    하기 [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11] 및 [12] 의 화합물 그리고 약리학적으로 허용되는 그 염 중 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 :
    [2] N-(2-(페닐티오)에틸)-N-에틸시클로헥실아민,
    [3] N-(2-페닐티오)에틸데카하이드로퀴놀린,
    [4] N-[2-(3-트리플루오로메틸)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민,
    [5] N-[2-(3-디플루오로메틸)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민,
    [6] N-[2-(3,4-디메톡시)페닐티오]에틸-N-에틸시클로헥실아민,
    [7] N-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]-N-에틸시클로헥실아민,
    [8] N-(3-페닐프로필)-N-에틸시클로헥실아민,
    [9] N-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-N-에틸시클로헥실아민,
    [10] N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-N-에틸시클로헥실아민,
    [11] N-에틸-N-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]시클로헥실아민,
    [12] N-에틸-N-(2-페녹시에틸)시클로헥실아민.
  10. 제 9 항에 있어서,
    하기 [2], [3], [5] 및 [8] 의 화합물 그리고 약리학적으로 허용되는 그 염 중 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 :
    [2] N-(2-(페닐티오)에틸)-N-에틸시클로헥실아민,
    [3] N-(2-페닐티오)에틸데카하이드로퀴놀린,
    [5] N-(2-(3-(디플루오로메틸)페닐티오)에틸)-N-에틸시클로헥실아민,
    [8] N-(3-페닐프로필)-N-에틸시클로헥실아민.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    중추 신경 장해를 수반하는 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌혈관 장해에 의한 뇌신경 장해 후유증, 인지증, 두부 상해에 의한 뇌신경 장해를 수반하는 질환 및 척수 상해에 의한 운동 기능 장해를 수반하는 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 의약 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염 중 적어도 1 종의, 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료적 또는 예방적 유효량을, 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료 또는 예방 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    중추 신경 장해를 수반하는 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌혈관 장해에 의한 뇌신경 장해 후유증, 인지증, 두부 상해에 의한 뇌신경 장해를 수반하는 질환 및 척수 상해에 의한 운동 기능 장해를 수반하는 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염 중 적어도 1 종의, 유효 성분으로서의, 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조에 대한 사용.
KR1020117011872A 2008-10-27 2009-10-26 페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약 KR20110077015A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2008-276045 2008-10-27
JP2008276045 2008-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110077015A true KR20110077015A (ko) 2011-07-06

Family

ID=42128797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117011872A KR20110077015A (ko) 2008-10-27 2009-10-26 페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20110257225A1 (ko)
EP (1) EP2357165A1 (ko)
JP (1) JP4840948B2 (ko)
KR (1) KR20110077015A (ko)
CN (1) CN102197017A (ko)
AU (1) AU2009310926A1 (ko)
CA (1) CA2741646A1 (ko)
WO (1) WO2010050435A1 (ko)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK368687A (da) * 1986-11-21 1988-05-22 Cheminova As Aminoalkylerede hydroxyforbindelser og deres anvendelse som fungicider
US5256698A (en) * 1987-02-17 1993-10-26 University Of Iowa Research Foundation Treatment of psychosis using cyclohexyl-phenyl-lower alkyl amine derivatives
PL164665B1 (pl) * 1990-08-01 1994-09-30 Politechnika Szczecinska Sposób wytwarzania nowych soli 2-/arylotlo/etyloamonlowych
US5387614A (en) * 1993-07-27 1995-02-07 University Of Iowa Research Foundation Use of sigma receptor ligands as salivary gland stimulants
JPH08283402A (ja) * 1995-04-08 1996-10-29 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なポリフェニレンエーテル
US6476208B1 (en) * 1998-10-13 2002-11-05 Genset Schizophrenia associated genes, proteins and biallelic markers
WO2004110389A2 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Agy Therapeutics, Inc. Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
CL2008000468A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de heterociclos, inhibidores de leucotrina a4 hidrolasa (lta4h), utiles para tratar o prevenir la dermatitis, acne, infarto al miocardio, dolor, picazon, gingivitis, cancer, artritis, entre otras.

Also Published As

Publication number Publication date
CN102197017A (zh) 2011-09-21
US20110257225A1 (en) 2011-10-20
EP2357165A4 (en) 2011-08-17
AU2009310926A2 (en) 2011-09-01
WO2010050435A1 (ja) 2010-05-06
JPWO2010050435A1 (ja) 2012-03-29
CA2741646A1 (en) 2010-05-06
AU2009310926A1 (en) 2010-05-06
JP4840948B2 (ja) 2011-12-21
EP2357165A1 (en) 2011-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202045478A (zh) 用於治療腦機能障礙的n-取代吲哚及其他雜環
EP1506196A2 (en) Pyrazolopyrimidines
CZ304702B6 (cs) (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití
CN1311773A (zh) 神经肽y5受体拮抗剂
KR20010014279A (ko) 뮤 오피오이드 화합물의 호흡 저하 및 수반되는 부작용을감소시키기 위한 조성물 및 그 방법
CA2822453A1 (en) Novel morphinans useful as analgesics
KR101449348B1 (ko) Ｋｖ７ 칼륨 채널 개방제로서의 피페리디닐 피리미딘 아미드
EA015745B1 (ru) Соединения, проявляющие активность в отношении св
TWI736519B (zh) 治療神經退化性疾病之組合物及方法
JP2008179541A (ja) 神経因性疼痛治療薬
WO2000061558A1 (fr) Remedes pour douleurs neurogenes
US20230339967A1 (en) Solid forms of an s1p-receptor modulator
US20050202412A1 (en) Serotonergic agents with long-acting in vivo effects
EP3204374B1 (en) Isoindoline derivatives
WO2021127459A1 (en) Gpr139 receptor modulators
CA3213396A1 (en) Compositions and methods for treating anemia associated with a ribosomal disorder
KR20110077015A (ko) 페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약
JP2009517483A (ja) 一酸化窒素シンターゼの二量化の抑制剤としてのイミダゾール誘導体
SI9300217A (sl) Farmacevtiki, ki vsebujejo ariloksialkilamino in ariltioalkilamino derivate
JP2002534421A (ja) １−フェニル−４−（１−［２−アリール］シクロプロピル）メチルピペラジン：ドーパミン受容体リガンド
KR20110076993A (ko) 피페리딘 유도체 및 피페라진 유도체 그리고 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
JPWO2006082820A1 (ja) 性器ヘルペス治療剤
JPH10503214A (ja) アミノメチル アリール化合物；ドーパミンレセプター亜型選択性リガンド
US20080299217A1 (en) Deuterium-enriched bifeprunox

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid