JPH08283402A - 新規なポリフェニレンエーテル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 胆汁酸吸着作用を有しコレステロール低下剤
として有用なカチオン樹脂の製造中間体を提供する。 【構成】 一般式 【化１】（式中のＲ^１，Ｒ^２はアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アラルキル基、Ａはアル
キル基、ｐは３〜５の整数、ｎは１０〜１０，０００の
整数である）で示されるポリフェニレンエーテルは、胆
汁酸吸着作用を有しコレステロール低下剤として有用な
カチオン樹脂の製造中間体として有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカチオン樹脂の製造中間
体として有用な新規なポリフェニレンエーテルに関する
ものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は顕著な胆
汁酸吸着作用を有する、一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中のＲ^１，Ｒ^２は同じでも異なってい
てもよく、それぞれ炭素数１〜１２のアルキル基、炭素
数３〜１５のシクロアルキル基、炭素数４〜１５のシク
ロアルキルアルキル基、炭素数９〜１５のアラルキル基
であるか、またはそれらの結合する窒素原子と一緒にな
って、所望によりさらに１つ以上のヘテロ原子を有して
もよい飽和環を形成するものであり、Ｒ^３は炭素数１〜
１２のアルキル基、炭素数３〜１５のシクロアルキル
基、炭素数４〜１５のシクロアルキルアルキル基、炭素
数９〜１５のアラルキル基または水素原子であり、Ａは
炭素数１〜３の低級アルキル基であり、ｐは３〜５の整
数であり、Ｙ⁻は薬理学的に許容される酸残基である）
で示される構造単位および一般式

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中のｑは３〜２０の整数であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｙ⁻およびｐは前記と同じ意味をも
つ）で示される構造単位によって構成され、一般式
（Ｉ）の構造単位が９６モル％以下であり、一般式（Ｉ
Ｉ）の構造単位が６０モル％以下であるカチオン樹脂の
製造中間体として有用な、一般式

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中のｎは１０〜１０，０００の整数で
あり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａおよびｐは前記と同じ意味をも
つ）で示されるポリフェニレンエーテルに関するもので
ある。

【０００９】

【従来の技術】本発明の前記一般式（ＩＩＩ）で表され
るポリフェニレンエーテルと同様にベンゼン環上に含窒
素置換基を有するフェノール誘導体の重合体として、一
般式

【００１０】

【化５】

【００１１】〔式中Ｋ，ＬおよびＭはそれぞれ別々に水
素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、
アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルカリール
またはハロゲンであることができ、さらにＭはまた

【００１２】

【化６】

【００１３】であることができ；Ｒ_１，Ｒ_２およびＲ_３
はそれぞれ別々に低級アルキル、置換低級アルキル、ア
リール、シクロアルキル、アラルキル、アルカリールま
たはＲ_１，Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも２個とこれらが
結合している窒素原子とは置換または非置換Ｎ−含有複
素環式環を構成することができ；そしてＸ⁻はアニオン
である〕の繰返しフェニレンエーテル単位を有する線状
芳香族重合体が知られている（日本特許公告公報 昭６
３−１３５３０号）が、当該重合体は写真フィルムの媒
染剤として有用であることが報告されているのみであ
り、医薬品の中間原料、特にコレステロール低下剤の中
間原料に使用できることは何ら示唆もされていない。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、胆汁酸吸着
作用を示し、医薬品として有用であるカチオン樹脂の製
造中間体として有用なポリマーを提供することである。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、胆汁酸吸
着作用を示し、医薬品として有用であるカチオン樹脂を
開発すべく鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるポリフェニレンエーテルから容易に製造
できる前記のカチオン樹脂が、顕著な胆汁酸吸着作用を
示し、しかも極めて安定性に優れ、アミン部分の分解に
よるアミン臭の発生がないという特徴を有し、医薬品と
して有用であることを見出し本発明を成すに至った。

【００１６】ここで、本発明の上記ポリフェニレンエー
テルにおいて、炭素数１〜１２のアルキル基とはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基等の直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基を示し、炭素数３〜１５のシク
ロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロヘキシル
基、シクロドデシル基等の３員環以上の飽和環式アルキ
ル基を示し、炭素数４〜１５のシクロアルキルアルキル
基とはシクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル
基、２−シクロオクチルエチル基、３−シクロオクチル
プロピル基、３−シクロデシルプロピル基等の３員環以
上の飽和環式アルキル基で置換されたアルキル基を示
し、炭素数９〜１５のアラルキル基とは３−フェニルプ
ロピル基、４−フェニルブチル基、３−ナフチルプロピ
ル基等のアリール基で置換された炭素数３以上のアルキ
ル基を示す。

【００１７】また、Ｒ^１およびＲ^２がそれらの結合する
窒素原子と一緒になって、所望によりさらに１つ以上の
ヘテロ原子を有してもよい飽和環とはピロリジン環、ピ
ペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等を示
す。

【００１８】本発明の前記一般式（ＩＩＩ）で表される
ポリフェニレンエーテルは例えば以下のようにして製造
することができる。即ち、一般式

【００１９】

【化７】

【００２０】（式中のＸはハロゲン原子であり、Ａ、ｐ
およびｎは前記と同じ意味をもつ）で示されるポリフェ
ニレンエーテルに、一般式

【００２１】

【化８】

【００２２】（式中のＲ^１およびＲ^２は前記と同じ意味
をもつ）で示される２級アミンを反応させることにより
製造することができる。

【００２３】また、一般式

【００２４】

【化９】

【００２５】（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ａおよびｐは前記と
同じ意味をもつ）で示されるフェノール誘導体をピリジ
ン中塩化第一銅の存在下にポリマー化することによって
も製造することができる。

【００２６】前記製造方法において、出発原料として用
いられる前記一般式（ＶＩ）で表されるポリフェニレン
エーテルは、例えば、一般式

【００２７】

【化１０】

【００２８】（式中のＡおよびｐは前記と同じ意味をも
つ）で表されるフェノール誘導体をピリジン中塩化第一
銅の存在下にポリマー化して、一般式

【００２９】

【化１１】

【００３０】（式中のＡ、ｐおよびｎは前記と同じ意味
をもつ）で表されるポリフェニレンエーテルを製造し、
次いでこれを塩化チオニル、四臭化炭素・トリフェニル
ホスフィン等のハロゲン化剤により、ハロゲン化するこ
とにより製造することができる。

【００３１】前記製造方法において、出発原料として用
いられる前記一般式（ＶＩ）で表されるポリフェニレン
エーテルのうち、一般式

【００３２】

【化１２】

【００３３】（式中のＡ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味
をもつ）で表されるポリフェニレンエーテルは、一般式

【００３４】

【化１３】

【００３５】（式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表
されるフェノール誘導体をピリジン中塩化第一銅の存在
下にポリマー化することにより、一般式

【００３６】

【化１４】

【００３７】（式中のＡおよびｎは前記と同じ意味をも
つ）で表されるポリフェニレンエーテルを製造したの
ち、このポリフェニレンエーテルをボラン・ＴＨＦ錯体
と反応させ、次いで、水酸化ナトリウム水溶液および過
酸化水素水を反応させることにより、一般式

【００３８】

【化１５】

【００３９】（式中のＡおよびｎは前記と同じ意味をも
つ）で表されるポリフェニレンエーテルを製造し、更に
これを塩化チオニル、四臭化炭素・トリフェニルホスフ
ィン等のハロゲン化剤により、ハロゲン化することによ
っても製造することができる。

【００４０】前記製造方法において、出発原料として使
用する一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）およ
び（ＸＩＩ）で表される化合物は市販品として入手する
か、または公知の方法またはそれと類似の方法により容
易に製造することができる。

【００４１】本発明の一般式（ＩＩＩ）で表されるポリ
フェニレンエーテルから、コレステロール低下剤として
有用な前記のカチオン樹脂を容易に製造することがで
き、本発明の一般式（ＩＩＩ）で表されるポリフェニレ
ンエーテルは医薬品の製造原料として極めて有用であ
る。例えば、本発明の一般式（ＩＩＩ）で表されるポリ
フェニレンエーテルを有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド又はクロロホルムに溶解後、一般式

【００４２】

【化１６】

【００４３】（式中のＸおよびｑは前記と同じ意味をも
つ）で表されるジハライドを加え、水の存在下、必要に
応じ、γ−シクロデキストリンまたはポリビニルピロリ
ドンの存在下、室温〜１００℃、好ましくは４０〜７０
℃で数時間〜数日間反応させ架橋させた後、必要に応
じ、一般式

【００４４】

【化１７】

【００４５】（式中のＲ^４は炭素数１〜１２のアルキル
基、炭素数３〜１５のシクロアルキル基、炭素数４〜１
５のシクロアルキルアルキアル基または炭素数９〜１５
のアラルキル基であり、Ｘは前記と同じ意味をもつ）で
表されるハライドを室温〜１００℃、好ましくは４０〜
７０℃で数時間〜数日間反応させた後、必要に応じ、所
望の酸で対イオン交換することにより医薬品として有用
であるカチオン樹脂を製造することができる。

【００４６】このようにして得られたカチオン樹脂は、
顕著な胆汁酸吸着作用を有し、しかも、ハムスターを用
いた血中コレステロール低下作用確認試験において、従
来よりコレステロール低下剤として用いられているコレ
スチラミンと同等あるいはそれ以上のコレステロール低
下作用を示し、しかも極めて安定でコレステロール低下
剤として極めて有用である。

【００４７】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例及び実施例によ
りさらに詳細に説明する。ただし、これは実施態様を示
したものであり、本発明はこれに限定されるものではな
い。

【００４８】参考例 １ ポリ−２−アリル−６−メチル−１，４−フェニレンエ
ーテル ベンゼン（５Ｌ）にピリジン（１６２ｍｌ）、塩化第一
銅（９．９ｇ）、硫酸マグネシウム（６０．２ｇ）及び
２−アリル−６−メチルフェノール（１４８．２１ｇ）
を加え、１０℃で一晩撹拌した後、メタノール：濃塩酸
＝５：１溶液で再沈させた。ポリマーをクロロホルム
（１Ｌ）に溶解した後、シリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、メタノールで再沈させ、遠心濾過によっ
て濾取後乾燥することにより目的物（１１０ｇ）を得
た。

【００４９】

【００５０】参考例 ２ ポリ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−
１，４−フェニレンエーテル ＴＨＦ（９００ｍｌ）にボラン・ＴＨＦ錯体（９００ｍ
ｌ，１Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加えた溶液に氷冷下、
メカニカルスターラーで撹拌しながらＴＨＦ（９００ｍ
ｌ）に溶解させたポリ−２−アリル−６−メチル−１，
４−フェニレンエーテル（９０ｇ）を滴下した。室温で
一晩撹拌した後、氷冷下２Ｎ−ＮａＯＨ（４１０ｍｌ）
及び３０％過酸化水素水（９３ｍｌ）を加え、さらに室
温で一晩撹拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、遠
心分離した後硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をセ
ライト濾過した後、ヘキサンによって再沈し、濾取、乾
燥することにより目的物（９０ｇ）を得た。

【００５１】

【００５２】参考例 ３ ポリ−２−（３−ブロモプロピル）−６−メチル−１，
４−フェニレンエーテル ＴＨＦ（１．５Ｌ）にポリ−２−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−６−メチル−１，４−フェニレンエーテル（８
２．１ｇ）及び四臭化炭素（３３１．６ｇ）を加え、Ｔ
ＨＦ（５００ｍｌ）に溶解させたトリフェニルホスフィ
ン（１４４．３ｇ）を滴下した。室温で一晩撹拌した後
溶媒を留去し、メタノールで洗浄を繰り返し、濾取乾燥
することにより目的物（１０５．４ｇ）を得た。

【００５３】

【００５４】参考例 ４ ２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチルフェノー
ル 氷冷下、ボラン・ＴＨＦ錯体（１００ｍｌ，１Ｍ ｓｏ
ｌｕｔｉｏｎ）に２−アリル−６−メチルフェノール
（２１ｇ）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、氷冷
下で２Ｎ−ＮａＯＨ（５５ｍｌ）及び３０％過酸化水素
水（１２ｍｌ）を加え、室温でさらに一晩撹拌した。反
応溶液を２Ｎ−ＨＣｌで酸性にして、エーテル抽出した
のち飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。濾過して溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製し乾燥することにより目的物（１５ｇ）
を得た。

【００５５】

【００５６】参考例 ５ ポリ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−
１，４−フェニレンエーテル ピリジン（４０ｍｌ）に塩化第一銅（１１９ｍｇ）、硫
酸マグネシウム（７２４ｍｇ）及び２−（３−ヒドロキ
シプロピル）−６−メチルフェノール（２．００ｇ）を
加え、室温で一晩撹拌した。反応液を蒸留水で再沈洗浄
し、ＴＨＦに溶解させて硫酸マグネシウムで乾燥後ヘキ
サン再沈させ、濾取乾燥することにより目的物（１．４
３ｇ）を得た。

【００５７】

【００５８】参考例 ６ ポリ−２−（３−ブロモプロピル）−６−メチル−１，
４−フェニレンエーテル ＴＨＦ（１０ｍｌ）にポリ−２−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−６−メチル−１，４−フェニレンエーテル
（０．５０ｇ）及び四臭化炭素（２．０２ｇ）を加え、
ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させたトリフェニルホスフィン
（８８０ｍｇ）を滴下した。室温で３時間撹拌した後溶
媒を留去し、メタノールで洗浄を繰り返し、濾取乾燥す
ることにより目的物（５０９ｍｇ）を得た。

【００５９】

【００６０】実施例 １ ポリ−２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
ル］−６−メチル−１，４−フェニレンエーテル ＤＭＦ（２Ｌ）にポリ−２−（３−ブロモプロピル）−
６−メチル−１，４−フェニレンエーテル（８０ｇ）を
加えて溶解させた後に５０％ジメチルアミン水溶液（１
００ｍｌ）を加え、６０℃で２日間撹拌した。水酸化ナ
トリウム（５００ｇ）水溶液（１８Ｌ）に滴下して、析
出物を濾取し、残渣を乳鉢でつぶしながら水洗し、濾取
して乾燥させることにより目的物８４ｇを得た。

【００６１】

【００６２】実施例 ２ ポリ−２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
ル］−６−メチル−１，４−フェニレンエーテル ピリジン（２０ｍｌ）に塩化第一銅（５１ｍｇ）及び２
−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−６−
メチルフェノール（１．０ｇ）を加え、２０℃で４８時
間撹拌した。溶媒を留去して１Ｎ−水酸化ナトリウム
（８０ｍｌ）を加え、よく撹拌し、濾取乾燥させた。メ
タノール（１００ｍｌ）に溶解し、セライト濾過して溶
媒を留去し、メタノール（１０ｍｌ）に溶解して１Ｎ−
水酸化ナトリウム（２５０ｍｌ）で再沈させ、濾取して
水洗し、乾燥することにより目的物（７６２ｍｇ）を得
た。

【００６３】

【００６４】実施例 ３ ポリ−２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
ル］−６−メチル−１，４−フェニレンエーテル ピリジン（２０ｍｌ）に塩化第一銅（５１ｍｇ）、硫酸
マグネシウム（０．６２ｇ）及び２−［３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）プロピル］−６−メチルフェノール
（１．０ｇ）を加え、２０℃で４８時間撹拌した。溶媒
を留去して１Ｎ−水酸化ナトリウム（８０ｍｌ）を加
え、よく撹拌し、濾取乾燥させた。メタノール（１００
ｍｌ）に溶解し、セライト濾過して溶媒を留去し、メタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解して１Ｎ−水酸化ナトリウム
（２５０ｍｌ）で再沈させ、濾取して水洗し、乾燥する
ことにより目的物（７０２ｍｇ）を得た。

【００６５】

【００６６】実施例 ４ ポリ−２−［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピル］−６−メチル−１，４−フェニレンエ
ーテル ピリジン（２０ｍｌ）に塩化第一銅（５１ｍｇ）、硫酸
マグネシウム（０．６０ｇ）及び２−［３−（Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル］−６−メチ
ルフェノール（１．０ｇ）のピリジン（５ｍｌ）溶液を
加え、２０℃で４８時間撹拌した。溶媒を留去して１Ｎ
−水酸化ナトリウム（７０ｍｌ）を加え、よく撹拌し、
濾取乾燥させた。エタノール（１００ｍｌ）に溶解し、
セライト濾過して溶媒を留去し、エタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解して１Ｎ−水酸化ナトリウム（２５０ｍｌ）
で再沈させ、濾取して水洗して乾燥したのちエーテル洗
浄して、乾燥することにより目的物（７５ｍｇ）を得
た。

【００６７】

【００６８】参考例 ７ クロロホルム（５００ｍｌ）にポリ−２−［３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−６−メチル−１，４
−フェニレンエーテル（５０ｇ）を加え、次いで水（２
５０ｍｌ）、１，８−ジヨードオクタン（７．７ｇ）の
クロロホルム（３０ｍｌ）溶液を加え６０℃で２日間撹
拌した。１０Ｌのメタノールに反応溶液を注ぎ析出物を
濾取した。これを乳鉢でメタノールを加えてよくすりつ
ぶしてから濾取し、再び乳鉢で１Ｎ−ＨＣｌを加えてよ
くすりつぶして濾取した。その後、２Ｎ−ＨＣｌ（１
Ｌ）で洗浄した後、水、メタノール、エーテルの順で洗
浄して乾燥し、カチオン樹脂（３６．３ｇ）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野中 義功 長野県南安曇郡豊科町大字豊科4951−２ フレグランス花みずきＣ−202 (72)発明者 市原 光洋 長野県南安曇郡豊科町大字豊科5289−２ フレグランスハイブリッジ201 (72)発明者 草間 ▲寛▼ 長野県松本市寿台２−８−13 (72)発明者 佐藤 文康 長野県松本市筑摩２−12−３

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲ^１，Ｒ^２は同じでも異なっていてもよく、そ
   れぞれ炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数３〜１
   ５のシクロアルキル基、炭素数４〜１５のシクロアルキ
   ルアルキル基または炭素数９〜１５のアラルキル基であ
   るか、またはそれらの結合する窒素原子と一緒になっ
   て、所望によりさらに１つ以上のヘテロ原子を有しても
   よい飽和環を形成するものであり、Ａは炭素数１〜３の
   低級アルキル基であり、ｐは３〜５の整数であり、ｎは
   １０〜１０，０００の整数である）で示されるポリフェ
   ニレンエーテル。