JP4840948B2 - フェニル基含有シクロヘキシルアミン誘導体及び中枢神経障害を伴う疾患の治療薬 - Google Patents

フェニル基含有シクロヘキシルアミン誘導体及び中枢神経障害を伴う疾患の治療薬 Download PDF

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Description

本発明は、新規シグマ受容体リガンドとして有用な新規フェニル基含有シクロヘキシルアミン誘導体及び該化合物を有効成分とする中枢神経障害を伴う疾患の治療薬に関し、詳細には、新規フェニル基含有シクロヘキシルアミン誘導体及び該化合物を有効成分とする該症状の治療又は予防のための医薬組成物、並びに、該有効成分を投与する中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防方法に関する。
シグマ受容体リガンドは、中枢神経細胞等に存在するシグマ受容体に作用することにより様々な生理学的機能を果たすことが知られている。シグマ受容体には、現在、２つのサブタイプの存在が知られており、そのうちシグマ１受容体は、薬理学的研究、行動学的研究等から、主に中枢神経系に関連することが知られている。近年においてはシグマ１受容体は、統合失調症、認知症、うつ病等をはじめとする様々な中枢神経障害に関与していることが知られている。そして、シグマ受容体に対して強い親和性を有する化合物は、中枢神経障害を伴う疾患（例えば、統合失調症、認知症、うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、等）等の治療剤として有用であることが期待されている。
一方、最近の研究によれば、シグマ受容体が関連する薬理作用は、シグマ受容体が関連して神経組織の再生・成熟化を促進することによるものであるとの知見が得られるようになってきた。すなわち、例えば、特許文献１は、中大脳動脈を結紮して血流を止めて、人工的に作り出した脳梗塞モデルラットにおいては、シグマ受容体が脳神経障害からの運動機能回復に関与することを示唆し、シグマ受容体に対して強い親和性を示す化合物は、脳梗塞、脳挫傷、脊髄損傷等に伴う中枢神経障害の治療剤として有用であり得ることも示されている。
ところで、Ｎ−（メチル、エチル、又は、プロピル）−Ｎ−置換シクロヘキシルアミン誘導体の一種がシグマ受容体リガンドとして作用することは知られており、このような化合物として、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）シクロヘキシルアミン誘導体（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニルエチル）］−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシルアミン等）が特許文献２に記載されている。これらの化合物は、Ｎ置換シクロヘキシルアミン環に１−ピロリジニル基が結合した構造を持っている。特許文献２は、しかしながら、フェニルチオ基を有するシクロヘキシルアミン誘導体も、シクロヘキシル環に結合するアミン構造を一つだけ有するフェニル基含有シクロヘキシルアミン誘導体も、開示していない。また、シグマ受容体に対する高い親和性を有し、しかも、中枢神経細胞の再生・成熟化を促進することができる公知の化合物は多くはない。
米国特許出願公開第２００５／００２０４８３号明細書 米国特許第５７３９１５８号明細書
上述の現状に鑑みて、本発明の課題は、新規シグマ受容体リガンドとして有用な新規フェニル基含有シクロヘキシルアミン誘導体及び該化合物を有効成分とする中枢神経障害を伴う疾患の治療薬を提供することである。特に、シグマ受容体に対する高い親和性を有し、かつ、中枢神経細胞の再生、成熟化を促進することができる新規化合物、及び、治療又は予防方法を提供することである。
本発明者は、上記課題を解決するために、鋭意、化合物の探索を行った結果、シグマ受容体アゴニストと考えられる、フェニル基及びシクロヘキシルアミン基又はその誘導基に該当する構造を含有するという共通の特徴を持つ一連の新規化合物を発見した。すなわち、本発明は、下記一般式［１］で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩である。
Figure 0004840948
式中、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ジハロメチル基、モノハロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜３のアルコキシル基又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ複数ある場合は、それぞれ、同一でも異なっていてもよい。Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、又は、炭素数２〜４の、シクロヘキシル環の、窒素原子と結合している炭素以外の炭素と結合して環を形成する、アルキレン基を表す。ｎは２〜６の整数である。Ｚは、イオウ原子、炭素原子又は酸素原子を表す。
本発明の一態様においては、上記化合物は、下記［２］〜［１２］のいずれかの化合物（それぞれ、化合物［２］、化合物［１２］等ともいう）又は薬理学的に許容されるその塩である。
［２］Ｎ−（２−（フェニルチオ）エチル）−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
［３］Ｎ−（２−フェニルチオ）エチルデカヒドロキノリン
［４］Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン
［５］Ｎ−［２−（３−ジフルオロメチル）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン
［６］Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン
［７］Ｎ−［２−（４−フルオロフェニルチオ）エチル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン
［８］Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン
［９］Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン
［１０］Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン
［１１］Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］シクロヘキシルアミン
［１２］Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）シクロヘキシルアミン
本発明はまた、下記一般式［１’］で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種を有効成分として含有する中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物である。
Figure 0004840948
本発明の一態様においては、特に、［２］、［３］、［５］及び［８］の化合物並びに薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種を有効成分として含有する。
本発明の別の態様においては、上記一般式［１］で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種の、中枢神経障害を伴う疾患の治療的又は予防的有効量を、治療又は予防を必要とする被験者に投与することを特徴とする、中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防方法である。
本発明のさらに別の態様においては、上記一般式［１］で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種の、有効成分としての、中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造への使用である。
本発明の化合物及び薬理学的に許容されるその塩（以下、単に本発明の化合物ともいう）は、シグマ受容体、特にシグマ１受容体、に対する高い親和性を有する。また本発明の化合物は、中枢神経細胞の神経突起伸展促進作用を有する。このような薬理学的作用から、本発明の化合物は、中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物として、特に、神経再生又は神経保護に有効な医薬組成物として、例えば、脳神経障害を伴う疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管障害による脳神経障害後遺症、認知症、頭部傷害による脳神経障害を伴う疾患、脊髄傷害による運動機能障害を伴う疾患、脊髄損傷等）の治療薬として適用可能である。
化合物を無添加の場合（Ａ）と化合物［２］（最終濃度１μＭ）を添加した場合（Ｂ）の４８時間培養したラット大脳皮質神経細胞の図面代用写真である。 本発明の化合物［２］（最終濃度０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）をそれぞれ添加し４８時間培養したラット大脳皮質神経細胞における、細胞体直径の２倍以上の長さの突起を有する細胞の同一視野内の全細胞数に対する割合（％）を示すグラフである。
上記一般式［１］で表される化合物において、式中、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ジハロメチル基、モノハロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜３のアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ複数ある場合は、それぞれ、同一でも異なっていてもよい。Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル等）、又は、炭素数２〜４の、シクロヘキシル環の、窒素原子と結合している炭素以外の炭素と結合して環を形成する、アルキレン基を表す。ｎは１〜５の整数である。
上記ハロゲン原子、トリハロメチル基、ジハロメチル基、モノハロメチル基において、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はアスタチンであってよく、典型的にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素であり、より好ましくはフッ素である。
上記アルキレン基としては、シクロヘキシル環とともに表記した下記一般式（ａ）（ｍは２〜４の整数。）で表されるもの、例えば、下記式（ｂ）で表されるもの、下記式（ｃ）で表されるもの、等が挙げられる。
Figure 0004840948
上記式［１］で表される化合物としては特に限定されず、例えば、式中、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数１〜３のアルキル基を表す化合物、例えば、上記式［１’］で表される化合物を挙げることができる。
上記式［１］、該当する場合は式［１’］中、Ｘ、Ｙとしては、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はメトキシ基が好ましく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ水素原子が好ましい。より好ましくは、Ｘは水素原子又はメトキシ基であり、Ｙは、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はメトキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ水素原子であり、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基、又は、炭素数２〜４の、シクロヘキシル環の、窒素原子と結合している炭素以外の炭素と結合して環を形成する、アルキレン基である。また、Ｘ、Ｙの置換位置としては、芳香環の２〜６位であり、とくに、３〜５位、さらには３又は４位である。
このような化合物としては、具体的には、例えば、Ｚは、イオウ原子、炭素原子又は酸素原子を表し、下記表１、表２に挙げる基をそれぞれ有する化合物が挙げられる。表１、２中、ＭｅＯ−はメトキシ基を、アルキル基は、メチル、エチル又はプロピルを、アルキレンは、上記（ｂ）であらわされるもの又は上記（ｃ）であらわされるものを、それぞれ表す。
Figure 0004840948
Figure 0004840948
このような化合物をより具体的に例示すれば、例えば、上記［２］〜［１２］の化合物が好ましく挙げられる。より好ましくは上記［２］、［３］、［５］及び［８］の化合物である。
薬理学的に許容される塩としては特に限定されず、例えば、硫酸、塩酸、燐酸等の無機酸との塩、酢酸、蓚酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、好ましくは塩酸塩又は酒石酸塩である。
本発明の化合物の合成方法としては、例えば、Ｚがイオウ原子である上記［２］の化合物を例にとれば、以下のスキーム１の方法を挙げることができる。
Figure 0004840948
この方法は、式［Ｉ］の化合物である（フェニルチオ）酢酸又はその誘導体を出発物質とし、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び水溶性カルボジイミド存在下、N−エチルシクロヘキシルアミンを反応させ、式［ＩＩ］の化合物とし（工程Ｒ１）、これを水素化アルミニウムリチウムで処理し、［２］の化合物を導くものである（工程Ｒ２）。
上記工程Ｒ１の反応は、反応に不活性な溶媒（例えば、無水アセトニトリル、無水ジクロロメタン、無水クロロホルム、無水ベンゼン、無水トルエン、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、無水ジメチルスルホキシド等）中、室温〜６０℃、好ましくは室温で、５〜３６時間、好ましくは１２〜２４時間、攪拌下に行うことができる。また、上記工程Ｒ２の反応は、反応に不活性な溶媒（例えば、無水ジエチルエーテル、無水テトラヒドロフラン、無水１，２−ジメトキシエタン、無水ジグライム等）中、−７０〜６０℃、好ましくは０〜５０℃で、２〜３６時間、好ましくは１２〜２４時間、攪拌下に行うことができる。
また、上記［３］〜［７］の化合物も同様にして得ることができ、上記［４］の化合物を得るには、上記方法において、式［Ｉ］の化合物に代えて、（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）酢酸と反応させればよく、上記［６］の化合物を得るには、式［Ｉ］の化合物に代えて、（３，４−ジメトキシフェニルチオ）酢酸と反応させればよく、上記［７］の化合物を得るには、式［Ｉ］の化合物に代えて、（４−フルオロフェニルチオ）酢酸と反応させればよい。さらに、上記［３］の化合物を得るには、上記方法において、N−エチルシクロヘキシルアミンに代えて、デカヒドロキノリンと式［Ｉ］の化合物を反応させればよい。なお、上記［５］の化合物は、上記［４］の化合物を得る際の上記工程Ｒ２において、（３−ジフルオロメチルフェニルチオ）酢酸を用いることにより得ることができるが、上記［４］の化合物を得る工程を経てからシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより上記［４］の化合物と上記［５］の化合物をそれぞれ分離精製することにより得ることもできる。
また、（フェニルチオ）酢酸又はその誘導体のかわりに（フェニルチオ）プロピオン酸又はその誘導体を用いてｎが２でありＺがイオウ原子である化合物を製造することができる。同様にして、ブタン酸誘導体、ペンタン酸誘導体、ヘキサン酸誘導体等を用いてｎが３〜５である化合物も製造することができる。N−エチルシクロヘキシルアミンのかわりに、Ｎ−プロピルシクロヘキシルアミン等を用いて対応する本発明の化合物を製造することができる。
本発明の化合物のうち、Ｚが炭素原子である化合物は、（フェニルチオ）酢酸又はその誘導体のかわりに３−フェニルプロピオン酸又はその誘導体を用いて製造することができ、例えば、上記［８］〜［１０］の化合物（下記スキーム２ではこれらをまとめて化合物［Ａ］と表記する）を例にとれば、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミンと３−フェニルプロピオン酸誘導体［ＩＩＩ］（式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ又はＦを表す。）とを反応させた後、還元することにより合成することができる。下記にスキーム２を示す。
Figure 0004840948
すなわち、３−フェニルプロピオン酸誘導体（式［ＩＩＩ］）と、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミンを縮合させて、アミド化合物（式［ＩＶ］）とし、次いで還元することにより化合物［Ａ］を得る。
また、３−フェニルプロピオン酸誘導体のかわりにフェニルブタン酸又はその誘導体を用いてｎが２である対応する本発明の化合物を製造することができる。同様にして、ｎが３、４、５である化合物も製造することができる。N−エチルシクロヘキシルアミンのかわりに、Ｎ−プロピルシクロヘキシルアミン等を用いて対応する本発明の化合物を製造することができる。
本発明の化合物のうち、Ｚが酸素原子である化合物は、（フェニルチオ）酢酸又はその誘導体のかわりに、例えば、１−（２−ハロエトキシ）ベンゼン又はその誘導体を用いて製造することができ、例えば、上記［１１］〜［１２］の化合物を例にとれば、１−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン誘導体とＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミン又はシクロヘキシルアミンとを反応させ、必要に応じて還元することにより、上述の方法を参照しつつ合成することができる。具体的には、実施例に記載された方法を参照して合成することができる。
また、１−（２−ハロエトキシ）ベンゼン又はその誘導体のかわりに１−（２−ハロプロポキシ）ベンゼン又はその誘導体を用いてｎが２である対応する本発明の化合物を製造することができる。同様にして、ｎが３、４、５である化合物も製造することができる。
上記の方法で得られた化合物は、常法により種々の塩類とすることができる。
なお、一般式［１］で表される化合物には光学異性体が存在することがあるが、それらはすべて本発明に含まれる。
本発明の医薬組成物の製剤化方法
本発明の医薬組成物は、一般式［１’］で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩、例えば、化合物［２］〜［１２］及び薬理学的に許容されるその塩、特に化合物［２］、［３］、［５］、［８］及び薬理学的に許容されるその塩、のうちの少なくとも１種を有効成分として含有し、その投与に用いる剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤等を挙げることができる。これらの剤型は、通常の製剤方法として汎用されている技術を用いて製造することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて乳糖、デンプン、結晶セルロール、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜剤、シロップ剤、懸濁液、注射用精製水等を用いて、上記有効成分を製剤化することができる。
上記有効成分の投与単位量としては、例えば、カプセル剤の場合、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ等を、例えば、粉体形態で含有させ、必要に応じて上記増量剤等を、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ等を配合すればよく、錠剤の場合は、上記有効成分を、例えば、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ等と上記増量剤等を、例えば、２０〜１５０ｍｇ配合すればよく、注射剤の場合は、上記有効成分を、例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ等を蒸留水等に配合すればよい。
本発明の医薬組成物の投与方法
本発明の医薬組成物の投与方法としては、経口（例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤等の剤型による投与）、非経口（例えば、注射剤等による投与）のいずれでもよい。これらの投与方法及び剤型は、治療又は予防を必要とする投与すべき被験者の症状、年齢、治療目的等に応じて適宜選択することができる。
本発明の医薬組成物において、有効成分の治療的又は予防的有効量としては、症状、年齢、剤型、投与経路、治療目的等により適宜選択されるが、ヒト成人の場合は、通常、１日あたり０．０１〜１００ｍｇ／個体であり、患者の症状、年齢、体重、人種、治療目的等に応じて適宜増減することができる。有効成分の治療的又は予防的有効量を１日１〜数回に分けて投与する。一回あたりの投与量としては、ヒト成人の場合は、例えば、好ましくは０．０１〜４０ｍｇ／個体、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／個体を投与する。有効成分の治療的又は予防的有効量としては、好ましくは、神経再生又は神経保護に有効な量である。ここに神経保護とは、神経細胞の再生・成熟化、好ましくはその促進、により、神経の傷害を治療又は防止することをいうものと了解すべきである。従って、例えば、高濃度ではむしろ神経細胞の再生・成熟化を促進する効果が低下する化合物の場合は、最適濃度を検討すべきである。例えば、神経再生又は神経保護に有効な量は、神経突起伸展促進作用等の薬理効果の濃度依存性を調べることにより知ることができる。この量は、化合物により異なり、上記有効成分の場合は、後述の評価により薬理作用の濃度依存性が判明するので、当業者は容易に設定することができる。なお、シグマ受容体への親和性が高い化合物であっても、神経突起伸展促進作用を有するとは限らない。
本発明の医薬組成物は、中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防に適用できるものである。中枢神経障害を伴う疾患としてはとくに限定されないが、典型的には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管障害による脳神経障害後遺症、認知症、頭部傷害による脳神経障害を伴う疾患、脊髄傷害による運動機能障害を伴う疾患等が挙げられる。治療又は予防を必要とする被験者としては、通常、ヒトを対象とするが、治療又は予防を必要とする非ヒト動物（哺乳類、例えば、サル、ゴリラ、チンパンジー等の非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ等の小動物、ウシ、ウマ、ヒツジ等の家畜。）に適用することも可能である。
以下実施例により本発明を更に説明するが本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１
N−（２−フェニルチオ）エチル−N−エチルシクロヘキシルアミン塩酸塩の合成
Figure 0004840948
アルゴン気流下、（フェニルチオ）酢酸５．０５ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）、N−エチルシクロヘキシルアミン１．４０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４．８７ｇ（３６．０ｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６．８９ｇ（３５．９ｍｍｏｌ）を無水N，N−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、室温にて一晩攪拌した。次いで、氷水２００ｍＬに反応液を加えた後、１ｍｏｌ／ｍＬの塩酸にてｐＨを４とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下、溶媒を留去することでN−シクロヘキシル−N−エチル−（フェニルチオ）酢酸アミドの粗生成物を得た。
得られた粗N−シクロヘキシル−N−エチル−（フェニルチオ）酢酸アミド６．３７ｇをアルゴン気流下、無水テトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム８．７ｇ（２２９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温に戻し、さらに４０℃まで加温し、一晩攪拌した。次いで、氷冷下、硫酸ナトリウム１０水和物５０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温にて４時間攪拌した後、反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。容器内の結晶を濾去し、溶媒を減圧下留去することで、N−シクロヘキシル−N−（２−フェニルチオ）エチル−N−エチルアミンの粗生成物を得た。この粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）の混合溶媒に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ−ＨＣｌ／酢酸エチル４．５ｍＬ（１８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の混合溶媒にて洗浄し乾燥することで目的のN−（２−フェニルチオ）エチル−N−エチルシクロヘキシルアミン塩酸塩の粗生成物を灰白色の結晶性粉末として得た。この粗生成物を酢酸エチルから再結晶することで、N−（２−フェニルチオ）エチル−N−エチルシクロヘキシルアミン塩酸塩を白色の結晶性粉末として得た（２．６８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、全収率８１．３％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．００〜１．４３（８Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），２．９５〜３．２２（５Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ）１０．７０（１Ｈ，ｂｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９４８，２７５０〜２３５０，１４６０，１４４５，１４００，１０４０，１０２２，７３９，６９２
実施例２
Ｎ−（２−フェニルチオ）エチルデカヒドロキノリン塩酸塩の合成
Figure 0004840948
アルゴン気流下、（フェニルチオ）酢酸５．０ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）、デカヒドロキノリン４．６ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物４．８ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６．８ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）を無水N，N−ジメチルホルムアミド７０ｍＬに溶解し、室温にて一晩攪拌した。次いで、氷水を反応混合液に加えた後、１０％塩酸にてｐＨを４とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下、溶媒を留去することでN−［（フェニルチオ）アセチル］デカキノリンの粗生成物を淡黄色油状物として得た。
得られた粗N−（チオフェノキシアセチル）デカキノリン５．５ｇをアルゴン気流下、無水テトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム７．２ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後室温に戻し、さらに４０℃まで加温し、一晩攪拌した。次いで、氷冷下、硫酸ナトリウム１０水和物４２ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温にて４時間攪拌した後、反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。容器内の結晶を濾去し、溶媒を減圧下留去することで、N−（２−フェニルチオ）エチルデカヒドロキノリンの粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、得られたN−（２−フェニルチオ）エチルデカヒドロキノリンを酢酸エチル１０ｍＬに溶解した後、４ｍｏｌ／Ｌ−ＨＣｌ／酢酸エチル１．０ｍＬ（３．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ｎ−ヘキサン１０ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し乾燥することで目的のN−（２−フェニルチオ）エチルデカヒドロキノリン塩酸塩を白色結晶として得た（０．９９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、全収率１０．７%）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２〜１．３８（５Ｈ，ｍ），１．５４〜１．９７（８Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９３〜３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２３〜３．５２（４Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９４８，２８５２，２５００〜２２５０，１４７９，１４５０，７４８，６９２
実施例３
Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンの合成
Figure 0004840948
アルゴン気流下、（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）酢酸５．３ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン３．１ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物３．６ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５．２ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７８ｍＬに溶解し、室温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合液を氷水に加えた後、１０％塩酸にてｐＨを４とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から５：１）にて精製することで、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）酢酸アミドを黄色油状物として得た（４．４ｇ，１２．７ｍｍｏｌ：収率５６．８％）。
得られたＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）酢酸アミド４．４ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下、無水テトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム４．８ｇ（１２７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温に戻し、一晩攪拌した。次いで、氷冷下、硫酸ナトリウム１０水和物２８ｇ（８６．９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温にて３時間攪拌した後、反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。容器内の結晶を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて目的とする化合物を含む分画について、溶媒を留去した後、酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ−ＨＣｌ／酢酸エチル１．０ｍＬ（３．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取し乾燥することで目的のＮ−［２−（３−トリフルオロメチル）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン（０．３３ｇ，０．８９７ｍｍｏｌ；収率７．０％）を白色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２〜１．４５（８Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），３．０９〜３．３８（５Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｍ），９．５２（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５０，２８７５，２７００〜２４００，１５００〜１４１８，１３００，１７８０，１１８８，１１６２，１１２０，１０７８，８０２，７０２
実施例４
Ｎ−［２−（３−ジフルオロメチル）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンの合成
Figure 0004840948
（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）酢酸の代わりに、（３−ジフルオロメチル）チオフェノキシ酢酸を用いて、実施例３と同様にして、目的化合を白色結晶として得た（０．７５ｇ，２．１９ｍｍｏｌ；収率１７．２％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９９〜１．４９（８Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），３．０６〜３．３２（５Ｈ，ｍ）３．５５（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｍ）７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ）１０．４２（１Ｈ，ｂｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５４，２８９０，２７８０〜２４３０，１４７４，１４５４，１３７４，１２３８，１１０２，１０８８，１０３６，８０８，７３０，７１０
実施例５
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンL−酒石酸塩の合成
Figure 0004840948
アルゴン気流下、（３，４−ジメトキシフェニルチオ）酢酸４．８ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン２．９ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物３．４ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４．８ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、室温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合液を氷水に加えた後、１０％塩酸にてｐＨを４とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、減圧下、溶媒を留去することでＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−（３，４−ジメトキシフェニルチオ）酢酸アミドの粗生成物を淡黄色油状物として得た。
次に、得られた粗Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−（３，４−ジメトキシフェニルチオ）酢酸アミドをアルゴン気流下、無水テトラヒドロフラン３５０ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム７．３ｇ（１９３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温に戻し、さらに４０℃まで加温し、一晩攪拌した。次いで、氷冷下、硫酸ナトリウム１０水和物４３ｇ（１３３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温にて4時間攪拌した後、反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。容器内の結晶を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル２５ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ−ＨＣｌ／酢酸エチル２．６ｍＬ（１０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、ｎ−ヘキサン２５ｍＬを加え一晩攪拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残査を水１５ｍＬに溶解した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液にて中和（ｐＨ１０〜１１）した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧下留去することで、Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ）フェニルチオ）エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンを得た（０．７６ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）。これをエタノールに溶解し、L−酒石酸０．３５ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。L−酒石酸が溶解した後、溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。次いで、溶媒を除いた後、乾燥することで目的とするＮ−（２−（３，４−ジメトキシ）フェニルチオ）エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンL−酒石酸塩を淡黄色結晶として得た（０．７ｇ，１．４８ｍｍｏｌ；全収率７．０７％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４〜１．２４（８Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７１（４Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ）３．４０（ｂｒ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，２），６．９３（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３６５０〜３１８０，３０２５〜２８２０，１７８０〜１７００，１６５８〜１５６０，１５０５，１２５５，１２３０，１０１０，８１０，７６６，６８２，６０８
実施例６
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニルチオ）エチル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンの合成
Figure 0004840948
アルゴン気流下、（４−フルオロフェニルチオ）酢酸４．８７ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン３．５ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物４．１ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５．８ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、室温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合液を氷水に加えた後、１０％塩酸にてｐＨを４とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、減圧下、溶媒を留去することでＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−（４−フルオロフェニルチオ）酢酸アミドの粗生成物を淡黄色油状物として得た。
次に、得られた粗Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−（４−フルオロフェニルチオ）酢酸アミドをアルゴン気流下、無水テトラヒドロフラン３５０ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム９．０ｇ（２３７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温に戻し、さらに４０℃まで加温し、一晩攪拌した。次いで、氷冷下、硫酸ナトリウム１０水和物５２ｇ（１６１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温にて4時間攪拌した後、反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。容器内の結晶を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、得られたＮ−［２−（４−フルオロフェニルチオ）エチル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンを酢酸エチル３７ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ−ＨＣｌ／酢酸エチル４．２ｍＬ（１６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、ｎ−ヘキサン３７ｍＬを加え、一晩攪拌した。析出した結晶を濾取した後、中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：１％塩酸＝３：７）にて精製した。次いで、凍結乾燥後、酢酸エチル−エーテル混合溶媒にて結晶化し、乾燥することで目的とするＮ−［２−（４−フルオロフェニルチオ）エチル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン塩酸塩を白色結晶として得た（０．９６ｇ，３．０２ｍｍｏｌ；全収率１１．２％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９８〜１．４６（８Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），３．００〜３．３０（５Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），１０．２０（１Ｈ，ｂｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９４０，２８７５，２６００〜２３４５，１４９４，１４５８，１２１８，８３５，６２０
実施例７
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンの合成
Figure 0004840948
アルゴン気流下、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミン４．６６ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピオン酸５．０５ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物５．４４ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩７．６６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍLに溶解し、室温下、一晩撹拌した。反応混合物を氷水２００ｍLに加え、１Ｎ塩酸でｐＨを４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−（３−フェニルプロピオン酸）アミドを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１０及び１．１３（ｔｏｔａｌ３Ｈ，各ｔ，各Ｊ＝９．５Ｈｚ，９．３Ｈｚ），１．２２〜１．３７及び１．５７〜１．８５（１０Ｈ，ｍ），２．５６〜２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８８〜３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１４及び３．２８（ｔｏｔａｌ２Ｈ，各ｑ，各Ｊ＝９．５Ｈｚ，９．３Ｈｚ），３．３１〜３．４９及び４．３１〜４．４１（ｔｏｔａｌ１Ｈ，各ｍ），７．１９〜７．３２（５Ｈ，ｍ）
アルゴン気流下、粗Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−（３−フェニルプロピオン酸）アミド４．４９ｇを無水テトラヒドロフラン２５０ｍLに溶解し、氷水冷下、水素化リチウムアルミニウム６．６ｇ（１７４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷冷し、硫酸ナトリウム１０水和物４０ｇ（１２４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温に戻し、さらに４時間撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物を無色油状物として得た（１．６４ｇ，６．６８ｍｍｏｌ；全収率１９．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．００（３Ｈ，ｔ，各Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０４〜１．１．２５（５Ｈ，ｍ），１．５９〜１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７１〜１．７９（６Ｈ，ｍ），２．４３〜２．６３（７Ｈ，ｍ）７．１５〜７．２９（５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）；３０８５，３０６２，３０２６，２９２８，２８５３，２８０７，１６０４，１４９６，１４５１，１３７７，１３４５，１３０１，１２６１，１１９５，１１７４，１１２０，１０７７，１０３１，８９０，７４５，６９８，４９７
実施例８
Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンの合成
Figure 0004840948
アルゴン気流下、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミン３．８４ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４．８４ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物４．３０ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６．２０ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、室温下、一晩撹拌した。反応混合物を氷水２００ｍＬに加え、１Ｎ塩酸でｐＨを４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−［３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸］アミド（６．８４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０８〜１．１４（３Ｈ，ｍ），１．２１〜１．８５（１０Ｈ，ｍ），２．５４〜２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８８〜２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１４及び３．２７（ｔｏｔａｌ２Ｈ，各ｑ，各Ｊ＝７．１Ｈｚ，７．１Ｈｚ），３．４１〜３．４９及び４．３１〜４．４１（ｔｏｔａｌ１Ｈ，各ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ）６．８１〜６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１３〜７．１６（２Ｈ，ｍ）
アルゴン気流下、粗Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−［３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸］アミド（６．８０ｇ）を無水テトラヒドロフラン３００ｍLに溶解し、氷水冷下、水素化リチウムアルミニウム８．８ｇ（２３２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷冷し、硫酸ナトリウム１０水和物５３ｇ（１６４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温に戻し、さらに４時間撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とする化合物を微黄色油状物として得た（３．３３ｇ，１２．１ｍｍｏｌ；全収率４５．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．００（３Ｈ，ｔ，各Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０４〜１．１．２３（５Ｈ，ｍ），１．５８〜１．６５（１Ｈ，ｍ），１．６９〜１．８１（６Ｈ，ｍ），２．４３〜２．５９（７Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｍ），６．８１〜６．８３（２Ｈ，ｍ），７．０９〜７．１２（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）；３０６０，３０３０，２９２８，２８５３，２８３３，２８０５，１６１２，１５８４，１５１２，１４６５，１４５０，１３７５，１３４５，１３００，１２４６，１１７５，１１２１，１０３９，８９０，８２３，８０６，６９９，５５８，５２０
実施例９
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンの合成
Figure 0004840948
アルゴン気流下、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミン３．９０ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸４．５８ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物４．４０ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６．３０ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、室温下、一晩撹拌した。反応混合物を氷水２００ｍＬに加え、１Ｎ塩酸でｐＨを４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸］アミド（５．３０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０６〜１．１３（４Ｈ，ｍ），１．２２〜１．２８（１Ｈ，ｍ），１．３３〜１．４９（３Ｈ，ｍ），１．５９〜１．６６（３Ｈ，ｍ），１．７９〜１．８２（２Ｈ，ｍ），２．５５〜２．６１（２Ｈ，ｍ），２．９３〜３．００（２Ｈ，ｍ），３．１４及び３．２７（ｔｏｔａｌ２Ｈ，各ｑ，各Ｊ＝７．１Ｈｚ，７．１Ｈｚ），３．４１〜３．４９及び４．３１〜４．４１（ｔｏｔａｌ１Ｈ，各ｍ），６．９４〜６．９９（２Ｈ，ｍ）７．１６〜７．２０（２Ｈ，ｍ）
アルゴン気流下、粗Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸］アミド（５．００ｇ）を無水テトラヒドロフラン３００ｍLに溶解し、氷水冷下、水素化リチウムアルミニウム６．８ｇ（１７９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷冷し、硫酸ナトリウム１０水和物４０ｇ（１２４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温に戻し、さらに４時間撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とする化合物を無色油状物として得た（４．０２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ；全収率５６．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８〜１．２５（８Ｈ，ｍ），１．５８〜１．６５（１Ｈ，ｍ），１．６８〜１．７８（６Ｈ，ｍ），２．４４〜２．６０（７Ｈ，ｍ），６．９３〜６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１１〜７．１５（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）；３０３８，２９６４，２９２７，２８５４，２８０７，１６０１，１５０９，１４４９，１３７５，１３４５，１２６１，１２２２，１１９７，１１７４，１１５６，１１２１，１０９１，１０１６，８９０，８４６，８２２，７００，５４６，４１８
実施例１０
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］シクロヘキシルアミンの合成
Figure 0004840948
工程１：シクロヘキシルアミン５０．０ｇ（０．５ｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン７７ｇ（０．７５ｍｏｌ）を加え、−３０℃に冷却した後、アセチルクロリド６０ｇ（０．７５ｍｏｌ）を、−３０℃に保ちつつ滴下した。滴下終了後、室温下２時間撹拌した。次いで、不要物を濾去した後、減圧濃縮して得られた結晶を、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１から再結晶することにより、N−シクロヘキシルアセトアミド（化合物−０１）を得た（４９．６ｇ、０．３５ｍｏｌ、収率６９％）。
氷水冷下、水素化リチウムアルミニウム１５．０ｇ（０．４０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍＬに縣濁し、Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド２７．８ｇ（０．２０ｍｏｌ）を徐々に加えた後、加熱還流下、１２時間撹拌した。次いで、室温に戻した後、氷水冷下、反応混合物に水３．６ｍＬ、及び１０％水酸化ナトリウム水溶液２７ｍＬを順次加えた後、不溶物を濾去した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下、溶媒を留去し、残渣に、塩化水素ガスを通じることにより生じた結晶を濾取することで、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（化合物−０２）の塩酸塩を得た（１４．０ｇ、９ｍｍｏｌ、収率５６％）。
工程２：１，２−ジブロモエタン１１２ｇ（０．６０ｍｏｌ）及び４−フルオロフェノール１６．８ｇ（０．１５ｍｏｌ）の混合物に、２２．５％水酸化ナトリウム水溶液５５ｍＬを加え、加熱還流下、５時間撹拌した。さらに、水酸化ナトリウム３．０ｇ（７５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、５時間撹拌した。反応終了後、室温に戻し、ジクロロメタン１００ｍＬで３回抽出した。全有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、１−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベンゼン（化合物−０３）を得た（２９．７ｇ、０．１３６ｍｏｌ、収率９０％）。
１−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベンゼン２５．５ｇ（０．１１６ｍｏｌ）及びＮ−エチルシクロヘキシルアミン塩酸塩２８．５ｇ（０．１７４ｍｏｌ）をエタノール４００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム４８．７ｇ（０．３５ｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム４４．１ｇ（０．２３２ｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下、４８時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、得られた油状物に塩化水素ガスを通じることにより生じた結晶を濾取することで、目的とするＮ−エチル−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］シクロヘキシルアミン塩酸塩を得た（５．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、収率２４％）。
実施例１１
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェノキシ）エチルシクロヘキシルアミンの合成
Figure 0004840948
フェノール３０．０ｇ（０．３２ｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン２３７ｇ（１．２８ｍｏｌ）の混合物に、２２．５％水酸化ナトリウム水溶液１３５ｍＬを加え、加熱還流下、５時間撹拌した。室温に戻した後、ジクロロメタン１００ｍＬで３回抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（化合物−０１）を得た（４３．０ｇ、０．２１５ｍｏｌ、収率６７％）。
（２−ブロモエトキシ）ベンゼン４３．０ｇ（０．２１５ｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン５３．０ｇ（０．５４ｍｏｌ）をエタノール４００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１００．０ｇ（０．７２ｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム３０．０ｇ（０．１６ｍｏｌ）を加え、加熱還流下、１２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、Ｎ−（２−フェノキシエチル）シクロヘキシルアミン（化合物−０２）を得た（３２．０ｇ、０．１５ｍｏｌ、収率６８％）。
Ｎ−（２−フェノキシエチル）シクロヘキシルアミン１１．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン７．６ｇ（７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、−３０℃に冷却した後、アセチルクロリド６ｇ（７５ｍｍｏｌ）を−３０℃にてゆっくりと加え、２時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）アセトアミド（化合物−０３）を得た（１２．１ｇ、４６ｍｍｏｌ、収率９２．４％）。
氷水冷下、水素化リチウムアルミニウム３．５ｇ（８２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍＬに縣濁した後、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）アセトアミド１１．０ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温下、１２時間撹拌した。次いで、室温に戻した後、氷水冷下、反応混合物に水１．６ｍＬ及び１０％水酸化ナトリウム水溶液３．５ｍＬを加えた後、不溶物を濾去した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、目的とするＮ−エチル−Ｎ−（２−フェノキシ）エチルシクロヘキシルアミンを得た（５．８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、収率５６％）。
本発明の医薬組成物の有効成分の薬理試験
１．シグマ受容体に対する親和性評価
測定系としては、シグマレセプターとしてモルモット全脳から得られた膜標品を用い、放射性リガンドとしては、［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシンを用い、陽性物質として（＋）−ペンタゾシンを用い、緩衝液には５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いた。また、被験物質として、化合物［２］〜化合物［１２］を用いた。試料調製は、それぞれの被験物質、参照化合物又は陽性物質を秤量し、それぞれの被験物質、参照化合物（ＳＡ４５０３）、陽性物質（ハロペリドール）ともに、以下に示す最終濃度になるように緩衝液を用いて調節した。
濃度（ｍｏｌ／Ｌ）：１×１０−６、１×１０−７、１×１０−８、１×１０−９、１×１０−１０、１×１０−１１
なお、比較検討用の参照化合物についても測定した。
レセプター結合実験から被験物質、参照化合物及び陽性物質の阻害率及びＩＣ５０を以下の方法により求めた。以下の放射能量の測定は、２５℃で６０分間結合反応させた後、常法に従って行った。
阻害率は、「１００−結合率」の式から求めた。結合率は下記式：
［（Ｂ−Ｎ）／（Ｂ０−Ｎ）］×１００（％）
で表される。式中、Ｂは被験物質、参照化合物又は陽性物質と放射性リガンドとの存在下での膜標品への結合放射能量、Ｂ０は放射性リガンドのみを添加し、被験物質も参照化合物も陽性物質も非存在下での膜標品への結合放射能量（平均値）、Ｎは非特異的結合放射能量（平均値）である。
被験物質のＩＣ５０はＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅカーブに対する回帰式から算出した。すなわち、まず、被験物質存在下での特異的結合放射能量である（Ｂ−Ｎ）の値と被験物質非存在下での特異的結合放射能量である（Ｂ０−Ｎ）の値との比ｙ＝（Ｂ−Ｎ）／（Ｂ０−Ｎ）をｌｏｇｉｔ変換した後、被験物質濃度の常用対数に対してプロットしたｌｏｇｉｔ−ｌｏｇモデルに当てはめてＤｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅカーブを作成した。参照化合物及び陽性物質についても同様にしてＩＣ５０を求めた。Ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅカーブに対する回帰式は以下を用いた。
Ｙ＝ａＸ＋ｂ
ここで、Ｙ＝ｌｏｇｉｔｙ＝ｌｎ（ｙ／（１−ｙ））、Ｘ＝ｌｏｇｘ、ａ及びｂは定数である。ただしｘは被験物質の溶質濃度である。化合物［３］〜［７］の結果を表３に示す。
Figure 0004840948
つぎに、陽性物質濃度のそれぞれについて、被験物質濃度をＩＣ５０を含む範囲で変化させて反応速度を測定し、Ｄｉｘｏｎプロットを作成して、それらの直線の交点を与える被験物質濃度からＫｉを算出した。結果を表４に示した。
２．中枢神経細胞の神経突起伸展促進作用評価
被験物質によるラット大脳皮質神経細胞の神経突起伸展促進効果を以下の方法で評価した。妊娠１８日のＷｉｓｔａｒラットを使用し、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌの方法に準じて大脳皮質神経細胞を単離した。すなわち、エーテル麻酔下、妊娠ラットの子宮から１８日目の胎児ラットを取り出し、ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ社製）を入れた氷上のシャーレに移した。実体顕微鏡下で大脳皮質を切り出した。切り出した大脳皮質を神経細胞分散液（住友ベークライト社製）を用いて分散させることにより、ラットの大脳皮質細胞を調製した。
得られた大脳皮質細胞を細胞培養した。培養液はＮｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂｃｏ社製）にＢ２７ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｇｉｂｃｏ社製；Ｆｉｎ．２％ｖ／ｖ）、Ｌ−グルタミン（ＩＢＣＯ社製；Ｆｉｎ．０．５ｍＭ）及びＧｌｕｔａＭａｘ Ｉ（Ｇｉｂｃｏ社製；Ｆｉｎ．０．５ｍＭ）を添加したものを用いた。培養条件は５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ、湿度１００％、３７℃とした。細胞は、ポリリジンコートの８ウェルスライド（ＩＷＡＫＩ社製）に約２×１０４細胞／ウェルとなるように播種した。
細胞播種約３時間後、培養液中にそれぞれの被験物質として化合物［２］、化合物［３］、化合物［４］、化合物［５］、化合物［６］、化合物［７］、化合物［８］、化合物［９］、化合物［１０］、化合物［１１］、化合物［１２］（最終濃度０．３μＭ及び１．０μＭ）を添加し、無添加を対照とした。
添加後４８時間経ってから４％パラホルムアルデヒド（和光純薬社製）を用いて室温で約３０分間処理することで固定し、微小管タンパク質を認識する抗α−Ｔｕｂｕｌｉｎ抗体（Ａｎｔｉ−α−Ｔｕｂｕｌｉｎ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を用いて室温で１時間インキュベートした。洗浄後は核酸染色剤ＤＡＰＩにより全細胞の核を染色した。細胞を蛍光顕微鏡下で倍率２０倍にて観察し、染色された細胞像及び同視野の核染色像をコンピュータに画像として取り込んた。コンピュータに取り込んだ画像は画像解析ソフト（ＭｅｔｈａＭｏｒｐｈ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｓｅｓ）を用いて、各視野内の個々の細胞における最も長い突起の長さである「最長突起長」を測定した。突起形成作用は，「最長突起長」が６０μｍ以上の長さを有した細胞を「突起形成細胞」と定義し、同視野内の細胞数に対する「突起形成細胞」の占める割合で評価した。すなわち、次の式を用いて、突起形成細胞率を求めることにより評価した。
突起形成細胞率＝［突起形成細胞数／同視野内総細胞数］×１００
結果を表４に示した。数値は平均±標準誤差を表す。また、化合物［２］の結果を図１、２に示した。
図１の結果から、本発明の化合物［２］（最終濃度１μＭ）を添加し４８時間培養したラット大脳皮質神経細胞は、樹状突起が伸展している細胞の割合が明らかに無添加の場合に比べて高いことが観察された。
図２の結果から、本発明の化合物［２］（最終濃度０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）をそれぞれ添加し４８時間培養したラット大脳皮質神経細胞は、細胞体直径の２倍以上の長さの突起を有する細胞の割合が、有意に増加していることが判明し、神経突起伸展促進作用を有することが明らかであった。
Figure 0004840948
表４の結果から、これらの本発明の化合物は、いずれも、シグマ受容体リガンドである参照化合物と比較しても、非常に低濃度で放射性リガンドのシグマ受容体への特異的結合を阻害することが明らかであった。
また、これらの本発明の化合物をそれぞれ添加し４８時間培養したラット大脳皮質神経細胞は、長さ６０μｍ以上の突起を有する細胞の割合が、有意に増加していることが判明し、神経突起伸展促進作用を有することが明らかであった。
本発明の医薬組成物の経口剤及び注射剤の一般的な製剤例を以下に示す。
製剤例１
錠剤
本発明の化合物［２］ １ｍｇ
乳糖 ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン ３０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
合計 １００ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得ることができる（以下の処方の錠剤も同じ）。また、他の本発明化合物を使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
製剤例２
カプセル剤
本発明化合物［２］ ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
また、他の本発明化合物を使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
製剤例３
注射剤
本発明化合物［２］ １０ｍｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
水酸化ナトリウム（又は塩酸） 適量
滅菌精製水 適量
合計 １０ｍｌ
また、他の本発明化合物を使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる。

Claims (4)

  1. 下記［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］及び［１２］の化合物並びに薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種を有効成分として含有する中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物：
    ［２］Ｎ−（２−（フェニルチオ）エチル）−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［３］Ｎ−（２−フェニルチオ）エチルデカヒドロキノリン、
    ［４］Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［５］Ｎ−［２−（３−ジフルオロメチル）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［６］Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［７］Ｎ−［２−（４−フルオロフェニルチオ）エチル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［８］Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［９］Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［１０］Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［１１］Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］シクロヘキシルアミン、
    ［１２］Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）シクロヘキシルアミン。
  2. 下記［２］、［３］、［５］及び［８］の化合物並びに薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種を有効成分として含有する請求項１記載の医薬組成物：
    ［２］Ｎ−（２−（フェニルチオ）エチル）−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［３］Ｎ−（２−フェニルチオ）エチルデカヒドロキノリン、
    ［５］Ｎ−（２−（３−（ジフルオロメチル）フェニルチオ）エチル）−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［８］Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン。
  3. 中枢神経障害を伴う疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管障害による脳神経障害後遺症、認知症、頭部傷害による脳神経障害を伴う疾患及び脊髄傷害による運動機能障害を伴う疾患からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
  4. 下記［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］及び［１２］の化合物並びに薬理学的に許容されるその塩のうちの少なくとも１種の、有効成分としての、中枢神経障害を伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造への使用：
    ［２］Ｎ−（２−（フェニルチオ）エチル）−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［３］Ｎ−（２−フェニルチオ）エチルデカヒドロキノリン、
    ［４］Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［５］Ｎ−［２−（３−ジフルオロメチル）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［６］Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ）フェニルチオ］エチル−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［７］Ｎ−［２−（４−フルオロフェニルチオ）エチル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［８］Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［９］Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［１０］Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、
    ［１１］Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］シクロヘキシルアミン、
    ［１２］Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）シクロヘキシルアミン。
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