WO2015109666A1 - 一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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孙继华
梁发香
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    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/40—One oxygen atom attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to the field of propionamide compounds, and more particularly to a novel class of ester-containing aromatic acrylamide compounds, processes for their preparation and uses. Background technique
  • the androgen receptor belongs to the steroid nuclear receptor and is a receptor for nuclear transcription factors induced by ligands.
  • the androgen receptor is an important cytoregulatory protein that plays a vital role in numerous physiological processes through endogenous androgens, including male secondary sexual development and maintenance, including muscle and bone mass. , prostate growth, male hair, and sperm development.
  • Endogenous ⁇ steroidal androgens are commonly referred to as male sex hormones, including testosterone and dihydrotestosterone (DHT).
  • Testosterone is the major steroidal androgen found in male serum, which is mainly secreted by the testes.
  • testosterone can be converted to the more potent androgen dihydrotestosterone (DHT) by 5 ⁇ -reductase.
  • DHT dihydrotestosterone
  • Androgen has been known for decades and it is used to treat diseases caused by androgen deficiency.
  • testosterone and its various derivatives are steroid hormones, all of which have side effects of steroid hormones, especially the side effects of steroidal androgen, such as benign prostatic hyperplasia and prostate cancer, male breast enlargement, hepatotoxicity, and oral bioavailability. Degree difference, etc.
  • Various methods have been tried to overcome the limitations of hormonal drugs, but the effects are limited.
  • testosterone injections, patches, and gels are still in clinical use.
  • Non-steroidal androgen receptor antagonists such as flutamide, nilutamide, and bicalutamide
  • anti-androgens have been widely used clinically as anti-prostate cancer drugs.
  • selective non-steroidal androgen modulators have only recently been reported in the literature.
  • the search for and development of selective non-androgen modulators, as well as their potential for the prevention and/or treatment of various diseases caused by androgen deficiency has generated increasing interest in academia and the pharmaceutical industry.
  • Aromatic propionamide compound which is a compound having the following chemical structure formula (I) ⁇ (III):
  • 1 is dC 18 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, dC 18 alkyloxy, aryloxy, dd ⁇ il alkenyl, dd ⁇ il alkynyl, amino, mono or di dC 18 alkyl Substituted amino, aromatic amine, aryl, heterocyclic aryl or hydroxy and its salts;
  • R 2 is C r C 4 alkyl, C r C 4 haloalkyl, aryl, heterocyclic aryl;
  • R 3 is C r C 7 alkyl ketone, C r C 7 haloalkyl ketone, cycloalkyl ketone, heterocycloalkyl ketone, C r C 7 alkyl ester, C r C 7 l 3 ⁇ 4 alkyl, C r C 7 alkenyl ester group, C r C 7 alkynyl ester group, acylamino group, mono or dialkyl substitute
  • acyl group an alkylsulfonylamino group, an arylsulfonylamino group, a phenyl group, a phenoxy group or a trifluorosulfonyl group
  • W is an oxygen atom, a sulfur atom, an alkyloxy group, a halogenated alkoxy group, a phenoxy group, a substituted benzene group
  • Alkyl groups of oxy, NH or substituent (d) represents hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, ester, carboxylic, cyano, acylamino, substituted keto, alkane
  • an acylamino group, an aryl acylamino group, an alkylsulfonyl group
  • the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyloxy, aryloxy, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclic aromatic groups are contained One or more substituents.
  • the substituent is a facet, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkyloxy group, a haloalkoxy group, an alkyl ester group, an aryl ester group, a hydroxyl group, Carboxyl, cyano, nitro, amino, mono or dialkyl substituted amino, alkylamido, arylamido, substituted keto, alkanoylamino, aryl acylamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl , alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, phenyl or phenoxy.
  • the optical isomer of the compound is a left-handed (S-) optical isomer, a dextrorotatory (R-) optical isomer or a racemic mixture.
  • the L-(S-) optical isomer is a biologically effective isomer.
  • another technical solution adopted by the present invention is to provide a novel method for preparing an ester-containing aromatic propionamide compound, which comprises the following steps: using compound (1) and D-valine (D) -Proline) is the starting material, the proline amide (2) is obtained under the Schottten-Baumann reaction condition, and then converted to the compound (3) bromolactone, and the compound (3) is acid-hydrolyzed to produce the S-isomer.
  • Compound (4) 3-bromo-2-hydroxy-2-substituted-propionic acid, which is then reacted with a substituted aniline (5) to form compound (6), which is reacted with a substituted phenol (7) to give a compound (8).
  • the compound (8) is further reacted with an acid anhydride and an acid chloride compound under basic conditions and in an anhydrous solvent to obtain a structural formula of the (S-) optical isomer.
  • the target compounds shown in (1), (II) and (III) have the following chemical reaction formula:
  • the synthesis reaction of the target compound represented by the structural formulas (1), (II) and (III) is an asymmetric synthesis reaction, with the compound (1) and D-oxime Is the starting material of the reaction, and the target compound of the L- (S-) optical isomer is obtained; the compound (1) and L-valine are used as starting materials to obtain the dextrorotatory (R-) optical isomer.
  • Target compound is an asymmetric synthesis reaction, with the compound (1) and D-oxime Is the starting material of the reaction, and the target compound of the L- (S-) optical isomer is obtained; the compound (1) and L-valine are used as starting materials to obtain the dextrorotatory (R-) optical isomer.
  • R- dextrorotatory
  • the pharmaceutical composition of the invention comprises a pharmaceutically acceptable, or (III) compound
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises any one of the compounds, isomers or derivatives of the formula (1), (II) or (III), the pharmaceutical composition further comprising one or more pharmaceutically acceptable salts , hydrates, nitrogen oxides or substitutes.
  • another technical solution to be used in the present invention is to provide a novel use of an ester-containing aromatic propionamide compound for treating hormones, treating and/or preventing acute or chronic muscle loss, muscle wasting, Muscle atrophy, treatment and/or prevention of bone-related disorders, treatment and/or prevention of muscle loss caused by cancer, AIDS, kidney disease, burn disease, muscle wasting, muscle atrophy, treatment and/or prevention of anemia, obesity, diabetes, senile Changes in mood and cognition, use in exercise and/or body function enhancers or animal feed additives.
  • the hormone therapy is for treating and/or preventing sexual dysfunction caused by androgen deficiency in men, libido, erectile dysfunction, hypogonadism, sarcopenia, osteopenia , osteoporosis, cognitive and emotional changes, depression, fatigue, anemia, hair loss, obesity, benign prostatic hyperplasia or cancer disorders.
  • the hormone therapy is for treating and/or preventing sexual dysfunction caused by androgen deficiency in women, libido, hypogonadism, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis , cognitive and emotional changes, depression, fatigue, muscle weakness, hair loss, obesity, polypseudo-ovarian syndrome, endometriosis, breast cancer, uterine cancer or ovarian cancer disorders.
  • the beneficial effects of the present invention are:
  • the present invention has the function of regulating androgen receptors, and can be used alone or as a composition for treating and/or preventing various androgen-related diseases, such as male and male vaginal deficiency (ADAM).
  • ADAM male and male vaginal deficiency
  • a novel aromatic acrylamide compound is administered to pre-existing male rats for pre-clinical anabolism and androgen pharmacology according to the following method: Effect of the compound on sex hormone levels and organ weight in castrated male rats Name, storage conditions and formulation test name: EG-10 (Example 1), EG-11 (Example 2), EG-13 (Example 3), EG- 15 (Example 4), EG- 16 (Example 5), EG-17 (Example 6), EG-18 (Example 7). Storage conditions of the test substance: sealed, kept at room temperature and in a cool place. Selection of vehicle for test substance preparation: 0.5% sodium carboxymethyl cellulose (0.5% CMC-Na).
  • Preparation method of the test substance After accurately weighing the test object, the grinding and adding solvent in the mortar is arranged to a desired concentration.
  • Preparation frequency of test substance Prepared once every two days. Species, quantity, sex, weight range, source, animal certificate number and issuing unit and feeding condition of the experimental animals: SD rats; Grade: SPF level; Number of animals purchased and sex: 120, male; : The weight at the beginning of the experiment is 120 ⁇ 140g; Animal certificate number: 11400700026415; Source: Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd., Production license number: SCXK (Beijing) 2012-0001.
  • Feeding conditions Breathing environment; Temperature: 20 ⁇ 24 °C, daily temperature difference: 0 ⁇ 4 °C; Relative humidity: 40 - 60%; Temperature and relative humidity are recorded every day during the experiment. Types, sources, batch numbers and quality of animal feed, drinking water and litter. Feed Name: Large, mouse feed; Certificate No.: 41000100000430; Manufacturer: Henan Experimental Animal Center; Address: No. 40, Zhengzhou University Road; License: SCXK (Yu) 2010-0002; Sterilization method: Co60 irradiation; Feeding method: Sufficient supply, free foraging. Types of drinking water: Sterile water, taken from a sterile drinking fountain for experimental animals.
  • Water supply method Put it into a drinking bottle and take it freely.
  • Type of litter high quality shavings
  • Source Henan Experimental Animal Center.
  • Routes, doses and frequency of administration of the test substance and the control substance Oral administration by oral gavage. The dose was administered to a normal control group: 0.5% CMC-Na, and the administration volume was 10 mL 'kg -1 'd -1 .
  • Model control group 0.5% CMC-Na, administration volume 10 mL.kg d
  • Positive control group ⁇ testosterone tablets, 3 mg'kg cT 1 , administration volume 10 mL'kg- 1 , formulated drug concentration 0.03 %.
  • Dosing frequency once daily, 14 ( 1).
  • Experimental methods randomly selected 10 males from 120 male Sprague-Dawley rats as normal control group, and the remaining rats used 12.5% urethane, O mL.lOOg - 1 intraperitoneal injection anesthesia, 75% alcohol disinfection, in the vaginal area longitudinally do about 2cm incision, squeeze the testicles, thread the ligation inside the testis, cut between the testis and the ligature, remove the bilateral testes, suture the incision, Partially coated with iodophor disinfection, daily injection of 20,000 tons of penicillin sodium IHOOg- 1 for 7 consecutive days.
  • 63 out of castrated rats were randomly selected and divided into 9 groups according to body weight, respectively.
  • the rats in the group, the positive control group and the test group were continuously administered for 14 days at the prescribed dose, once a day, and weighed on the 15th day.
  • the rats were anesthetized with urethane.
  • the blood was taken from the abdominal aorta and the serum was separated to measure the serum testosterone value.
  • each test substance can promote the weight gain of ovariectomized male rats.
  • each test article significantly increased the weight of the levator ani muscle (up to 90-116.3 of the normal control group). %), and the weight gain of the prostate (28.6-36.4% in the normal control group) and semen sputum (25.4-40.7% in the normal control group) was not high, and each test substance did not affect the male rats of the castrated rats.
  • Sex hormone levels indicate that EG compounds do not have an androgen-like effect, but have an anabolic hormone-like effect, possibly by promoting protein synthesis, resulting in a significant weight gain in the levator ani muscle.
  • the present invention has the effect of modulating androgen receptors, and can be used alone or as a composition for the treatment and/or prevention of various androgen-related diseases, such as male and male vaginal deficiency (ADAM) disorders, female androgen deficiency (ADIF).
  • ADAM male and male vaginal deficiency
  • ADIF female androgen deficiency
  • the treatment of diseases such as illness, muscle wasting, muscle wasting, muscle wasting, osteoporosis, osteopenia, anemia, obesity, diabetes, and cancer, and also for exercise and/or body function enhancers or animal feed additives.

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Abstract

本发明公开了一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途，提供了新的含酯基芳香丙酰胺化合物的化学结构通式，所述化合物以酰氯化合物和脯氨酸为起始原料制备得到，本发明具有调节雄激素受体作用，能够单独或作为组合物用于治疗和/或预防各种与雄激素相关的疾病，如男性雄素缺乏(ADAM) 的病症，女性雄激素缺乏(ADIF)的病症，肌消耗，肌肉消瘦，肌肉萎缩，骨质疏松，骨质减少，贫血，肥胖，糖尿病，和癌症等疾病的治疗，还能用于运动和/或身体功能增强剂或动物饲料添加剂。

Description

一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途 技术领域 本发明涉及丙酰胺化合物领域， 特别是涉及一类新的含酯基芳香丙酰胺化 合物及其制备方法和用途。 背景技术
雄激素受体属于类固醇核受体， 是由配体诱导的核转录因子的受体。 雄激 素受体是一种重要的细胞调节蛋白， 它通过内源性雄激素在众多的生理过程中 起着至关重要的作用， 包括男性第二性征发育和维护， 包括肌肉和骨骼的质量， 前列腺的生长， 男性毛发， 和精子发育等。 内源性 <甾体雄激素一般被称为男性 性激素， 包括睾酮和二氢睾酮（DHT )。 睾酮是在男性血清中发现的主要的甾体 雄激素，它主要由睾丸分泌的。在许多外周组织，如前列腺和皮肤，睾酮可被 5α- 还原酶转化为更有效的雄激素二氢睾酮 （DHT )。 体雄激素已经被认识几十年了， 它被用于治疗由雄激素缺乏而导致的疾 病。 然而， 睾酮和它的各种衍生物属于类固醇激素， 都有类固醇激素的副作用， 特别是 <甾体雄性激素的副作用， 如前列腺增生及前列腺癌， 男性乳房增大， 肝 毒， 和口服生物利用度差等。 人们已尝试各种方法去克服激素类药物的局限性， 但效果有限。 目前， 睾酮注射剂， 贴片， 和胶剂还在临床中使用。 非<甾体类雄激素受体拮抗剂 （抗雄激素）， 如氟他胺， 尼鲁米特， 和比卡鲁 胺， 已被广泛的应用于临床上作为抗前列腺癌的药物。 可是， 选择性非甾体雄 激素调节剂只在最近才有文献报道。 寻找和研发选择性非 体雄激素调节剂， 以及其潜在的用于预防和 /或治疗由雄激素缺乏导致各种疾病， 引起学术界和制 药界越来越大的兴趣。 在临床上， 人们需要一种可口服， 无肝毒， 无激素副作用， 具有更好的物 理化学， 药代动力学， 和药理特性的选择性非甾体类雄激素受体的调节剂。 因 此这类新的含酯基芳香丙酰胺化合物在选择性非 体类雄激素受体调节剂研究 领域中具有重要地位。 发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其 制备方法和用途， 为解决上述技术问题， 本发明釆用的一个技术方案是： 提供一类新的含酯 基芳香丙酰胺化合物， 它是具有如下化学结构通式（I ) ~ ( III ) 的化合物：
Figure imgf000003_0001
结构通式（Π )
Figure imgf000004_0001
结构通式（ΙΠ )
其中 1^为 d-C18烷基、 环烷基、 杂环烷基、 d-C18烷基氧基、 芳香氧基、 d-d^il烯基、 d-d^il炔基、 氨基， 单或双 d-C18烷基取代氨基、 芳香胺基， 芳香基、 杂环芳香基或羟基及其盐； R2为 CrC4烷基、 CrC4卤代烷基、 芳香基、 杂环芳香基； R3为 CrC7烷基酮基、 CrC7 卤代烷基酮基、 环烷基酮基、 杂环烷 基酮基、 CrC7烷基酯基、 CrC7 l¾代烷基酯基、 CrC7链烯基酯基、 CrC7链炔基 酯基、 酰氨基、 单或双烷基取代酰氨基、 芳基酮基或杂环芳基酮基； 5为 氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 三氟曱基、 d-C4卤代烷基、 羧基、 d-C4烷基酮 基、 d-C4 1¾代烷基酮基、 d-C4烷基酰基胺基、 d-C4 1¾代烷基酰基胺基、 C C4 烷基磺酰基、 d-C4卤代烷基磺酰基、 酰氨基或单或双烷基取代基 (a)的酰氨基， 取代基 (a)表示氢原子、 羟基、 氰基、 d-C4烷基、 d-C4烷氧基或 d-C4烷基磺酰 基； R6为氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 三氟曱基、 羧基、 CrC4烷基酮基、 CrC4 卤代烷基酮基、 d-C4烷基酰基胺基、 d-C4卤代烷基酰基胺基、 d-C4烷基磺酰 基、 CrC4 1¾代烷基磺酰基、 CrC4烷基磺酰胺基、 CrC4 1¾代烷基磺酰胺基、 酰 氨基或单或双烷基取代基 (b)的酰氨基，取代基 (b)表示氢原子、羟基、氰基、 C C4 烷基、 d-C4烷氧基或 C C4烷基磺酰基； X为氧原子、 丽、 CH2、 S(O)0-2或取 代基 (c)的胺基， 取代基 (c)表示羟基、 烷基、 卤代烷基、 烷基氧基、 酯基、 羧酸、 氰基、 酰氨基、 取代酮基、 烷酰基氨基、 芳基酰基氨基、 烷基磺酰基、 芳基磺 酰基、 烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 苯基、 苯氧基或三氟曱磺酰基； W为氧 原子、 硫原子、 烷基氧基、 卤代烷氧基、 苯氧基、 取代苯氧基、 NH或取代基 (d) 的胺基， 取代基 (d)表示羟基、 烷基、 卤代烷基、 烷基氧基、 酯基、 羧酸、 氰基、 酰氨基、 取代酮基、 烷酰基氨基、 芳基酰基氨基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、苯基、 苯氧基或三氟曱磺酰基； n为 0-3的整数。
在本发明一个较佳实施例中， 所述的烷基、 环烷基、 杂环烷基、 烷基氧基、 芳香氧基、 链烯基、 链炔基、 芳香基和杂环芳香基含有一个或多个取代基。 在本发明一个较佳实施例中， 所述的取代基为面素、 烷基、 面代烷基、 烷 基氧基、 面代烷氧基、 烷基酯基、 芳基酯基、 羟基、 羧基、 氰基、 硝基、 氨基、 单或双烷基取代氨基、 烷基酰氨基、 芳基酰氨基、 取代酮基、 烷酰基氨基、 芳 基酰基氨基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 苯基 或苯氧基。
在本发明一个较佳实施例中， 所述的化合物的光学异构体为左旋（S- )光学 异构体、 右旋（R- )光学异构体或外消旋混合物。 在本发明一个较佳实施例中， 所述的左旋（ S- )光学异构体为生物有效的异 构体。
为解决上述技术问题， 本发明釆用的另一个技术方案是： 提供一种新的含 酯基芳香丙酰胺化合物的制备方法， 包括以下步骤： 以化合物（ 1 )和 D-脯氨酸 ( D-Proline )为起始原料，在 Schottenn-Baumann反应条件下得到脯氨酸酰胺（ 2 )， 再转化为具有化合物 （3 ) 溴代内酯， 化合物 （3 ) 经酸水解产生 S-异构体的化 合物 （4 ) 3-溴 -2-羟基 -2-取代-丙酸， 再与取代苯胺（5 )反应生成化合物 （6 )， 化合物 （6 )与取代的苯酚（7 )反应得到化合物（8 )， 化合物 （8 )再和酸酐和 酰氯化合物， 在碱性条件和无水溶剂下进行反应得到（S- )光学异构体结构通式 (1)、 （II)和（III)所示的目标化合物， 其化学反应式如下:
Figure imgf000006_0001
在本发明一个较佳实施例中， 所述的结构通式（1)、 （II)和（III)所示的目 标化合物的合成反应是不对称合成反应， 以化合物（ 1 )和 D-脯氨酸为反应起始 原料， 得到左旋（S-)光学异构体的目标化合物； 以化合物（1)和 L-脯氨酸为 反应起始原料， 得到右旋（R-)光学异构体的目标化合物。
本发明的药物组合物包含制药学上可接受的载体或稀释剂和任何一种上述 结构通式（1)、 （II)或 （III)化合物 ( 本发明的药物组合物包含任何一种结构通式（1 )、 ( II )或（III )化合物、 异 构体或衍生物， 该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的盐、 水合 物、 氮氧化物或代 i 物。
为解决上述技术问题， 本发明釆用的另一个技术方案是： 提供一种新的含酯 基芳香丙酰胺化合物的用途， 在激素治疗， 治疗和 /或预防急性或慢性肌消耗、 肌肉消瘦、 肌肉萎缩， 治疗和 /或预防骨相关病症， 治疗和 /或预防由癌症、 爱滋 病、 肾病、 烧伤疾病引起的肌消耗、 肌肉消瘦、 肌肉萎缩， 治疗和 /或预防贫血、 肥胖、 糖尿病、 老年性情绪和认知的改变， 运动和 /或身体功能增强剂或动物饲 料添加剂中的用途。
在本发明一个较佳实施例中，所述的激素治疗用于治疗和 /或预防男性雄激素 缺乏引起的性功能障碍、 性欲减退、 勃起功能障碍、 性腺功能减退、 少肌症、 骨质减少、 骨质疏松、 认知和情绪的变化、 抑郁症、 疲劳、 贫血、 毛发脱落、 肥胖症、 良性前列腺增生或癌病症。
在本发明一个较佳实施例中， 所述的激素治疗用于治疗和 /或预防女性雄激 素缺乏引起的性功能障碍、 性欲减退、 性腺功能减退、 少肌症、 骨质减少、 骨 质疏松、 认知和情绪的变化、 抑郁症、 疲劳、 肌无力、 毛发脱落、 肥胖症、 多 嚢卵巢综合症、 子宫内膜异位、 乳癌、 子宫癌或卵巢癌病症。
本发明的有益效果是： 本发明具有调节雄激素受体作用， 能够单独或作为 组合物用于治疗和 /或预防各种与雄激素相关的疾病， 如男性雄素缺乏 (ADAM) 的病症， 女性雄激素缺乏 (ADIF)的病症， 肌消耗， 肌肉消瘦， 肌肉萎缩， 骨质 疏松， 骨质减少， 贫血， 肥胖， 糖尿病， 和癌症等疾病的治疗， 还能用于运动 和 /或身体功能增强剂或动物饲料添加剂。 具体实施方式 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述， 显然， 所描 述的实施例仅是本发明的一部分实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中 的实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其 它实施例， 都属于本发明保护的范围。 实施例 1
(S)-l-(4_氰基 _3_ (三氟曱基） 苯胺基 )-3_(4_氰基苯氧基) _2_曱基 -1-氧丙烷基 -2- 乙酸酯， （C21H16F3N304)
Figure imgf000008_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 2.00克， 乙酸酐 1.05克， 无水吡啶 20mL作 为溶剂， 回流， 搅拌， 反应时间 2.5~3.5小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 乙酸乙酯：己烷 =1:1， 产物点比较单一， 无原料点。 反应完成后， 冷却， 抽干， 得到油状物。 硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯 = 98: 2~95:5 )分离， 纯化， 得到白色粉未物质， 哄干， 称重， 得 2.00克， 产率约为 90.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48(s, IH, NH), 8.29(s, IH,
ArH), 8.17(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 8.11(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 7.77(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 7.17(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 4.54(d, J=10.5Hz, IH, CHaH), 4.47(d, J=10.5Hz, IH, CHHb), 2.12(s, 3H, CH3), 1.85(s, 3H, CH3); 质谱： （ESI, positive) m/z [M+H]+ 432.4。 实施例 2 (S)-l-(4_氰基 _3_ (三氟曱基） 苯胺基 )_3_(4-氰基苯氧基) _2_曱基 -1-氧丙烷基 ·2· 苯曱酸酯， （C26H18F3N304)
Figure imgf000009_0001
在 lOOmL园底烧瓶中加入原料 5.00克，苯曱酸酐 14.53克，无水吡啶 35mL 作为溶剂， 回流， 搅拌， 反应时间 9.5 10.5 小时， 点层析板确定终点， 薄层色 谱法： 乙酸乙酯： 己烷 =1:1， 产物点比较单一， 无原料点。 反应完成后， 冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯 = 95:5 )分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得 6.00克，产率约为 96.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59(s, IH, NH), 8.30(s, IH,
ArH), 8.18(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 8.12(d, J=9.0Hz, IH, ArH), 7.97(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.78(d, J=9.0Hz, 2H, ArH), 7.72-7.69(m, IH, ArH), 7.57-7.54(m, 2H, ArH), 7.22(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 4.73(d, J=11.0Hz, IH, CHaH), 4.64(d, J=11.0Hz, IH, CHHb), 1.88(s, 3H, CH3);质谱： （ESI, positive) m/z 516.1 [M+Na] +; Mass (ESI, negative) m/z 491.9 [M-H]-。 实施例 3
(S)-l-(4_氰基 _3_ (三氟曱基） 苯胺基 )_3_(4-氰基苯氧基) _2_曱基 -1-氧丙烷基 ·2· 曱磺酸酯， （C2oH16F3N305S)
Figure imgf000010_0001
在 150mL园底烧瓶中加入原料 1.00克， 无水四氢呋喃 20mL作为溶剂， 温 度降至 0°C， 加入氢化钠 0.22克， 搅拌 2-3小时， 再加入曱磺酰氯 0.60克， 温 度升至室温， 搅拌， 反应时间 4-5小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 二氯 曱烷:乙酸乙酯 = 19:1， 产物点比较单一， 无原料点。 反应完成后， 抽干， 得到油状物， 硅胶柱层析 （二氯曱烷：乙酸乙酯 =9 5:5~9:1 )分离， 纯化， 得到白色粉未物质， 哄干， 称重， 得 1.05克， 产率约为 85.1%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63(s 1H, NH), 8.33(s, 1H, ArH), 8.23(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 8.15(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 7.78(d, J=9.0Hz, 2H, ArH), 7.18(d, J=9.0Hz, 1H, ArH), 4.60(s, 2H, CH2), 3.37(s, 3H, CH3), 1.90(s, 3H, CH3);质谱： （ESI, positive) m/z 490.0 [M+Na]+。 实施例 4
(S)-l-(4_氰基 _3_ (三氟曱基） 苯胺基 )_3_(4-氰基苯氧基) _2_曱基 -1-氧丙烷基 ·2· 苯氧乙酸酯， （C27H2()F3N305)
Figure imgf000010_0002
在 50mL园底烧瓶中加入原料 1.00克，苯氧基乙酸酐 1.47克，无水吡啶 1 OmL 作为溶剂， 回流， 搅拌， 反应时间 3-4小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 乙酸乙酯： 己烷 = 1 :1， 产物点比较单一， 无原料点。 反应完成后， 冷却， 抽干， 得到油状物， 硅胶柱层析（乙酸乙酯： 正己烷 = 2: 1-1:1 )分离， 纯化， 得到白色粉未物质， 哄干， 称重， 得 1.00克， 产率约 为 74.6%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d3) δ 10.58(s, IH, NH), 8.29(s, IH, ArH), 8.18(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 8.15(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 7.78(d, J=9.0Hz, 2H, ArH), 7.19-7.15(m, 4H, ArH), 6.93-6.89(m, 3H, ArH), 4.97-4.89(m, 2H, CHaHb), 4.59(d, J=10.5Hz, IH, CHaH), 4.52(d, J=10.5Hz, IH, CHHb), 1.77(s, 3H, CH3); 质 谱： （ESI, positive) m/z 524.3 [M+H]+。 实施例 5
(S)-l-(4_氰基 _3_ (三氟曱基） 苯胺基 )_3_(4-氰基苯氧基) _2_曱基 -1-氧丙烷基 ·2· 己酸酯， （C25H24F3N304)
Figure imgf000011_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 1.00克， 正己酸酐 1.65克， 无水吡啶 lOmL 作为溶剂， 回流， 搅拌， 反应时间 3-4小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 乙酸乙酯： 己烷 = 1 :1， 产物点比较单一， 无原料点。 反应完成后， 冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯 = 98 : 2~95:5 )分离， 纯化， 得到白色粉未物质， 哄干， 称重， 得 0.92克， 产率 约为 77.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d3) δ 10.45(s, IH, NH), 8.28(s, IH, ArH), 8.18(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 8.12(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 7.77(d, J=9.0Hz, 2H, ArH), 7.17(d, J=9.0Hz, 2H, ArH), 4.58(d, J=10.5Hz, IH, CHaH), 4.48(d, J=10.5Hz, IH, CHHb), 2.40(, t, J=7.5Hz, 2H, CH2), 1.72(s, 3H, CH3), 1.51-1.46(m, 2H, CH2), 1.24-1.14(m, 4H, 2xCH2), 0.76(t, J=7.5Hz, 3H, CH3); 质谱： （ESI, positive) m/z 510.3 [M+Na]+。 实施例 6
(S)-l-(4_氰基 _3_ (三氟曱基） 苯胺基 )_3_(4-氰基苯氧基) _2_曱基 -1-氧丙烷基 ·2· 尼可丁酸酯， （C25H17F3N404)
Figure imgf000012_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 0.66克， 3-吡啶羧酸酐 0.77克，无水吡啶 lOmL 作为溶剂， 回流，搅拌，反应时间 12小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 二 氯曱烷：乙酸乙酯 = 4: 1， 产物点比较单一， 无原料点。 反应完成后， 冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯 = 9:1， 6: 1， 4: 1， 2: 1 )分离， 纯化， 得到白色粉未物质， 哄干， 称重， 得 0.82克， 产率约为 97.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58(s, IH, NH), 9.10(s, IH, ArH), 8.85(d, J=4.5Hz, IH, ArH), 8.31-8.28(m, IH, ArH), 8.27(s, IH, ArH), 8.17(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 8.12(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 7.78(d, J=9.0Hz, 2H, ArH), 7.61-7.59(m, IH, ArH), 7.22(d, J=9.0Hz, 2H, ArH), 4.72(d, J=10.5Hz, IH, CHaH), 4.66(d, J=10.5Hz, IH, CHHb), 1.89(m, 3H, CH3); 质谱： （ESI, positive) m/z 517.1 [M+Na]+。 实施例 7
( S)-l-(4-氰基 -3- (三氟曱基） 苯胺基 )-3-(4-氰基苯氧基) -2-曱基 -1-氧丙烷 -2 氧） -5-氧正戊酸， （C24H2QF3N306)
Figure imgf000013_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 2.00克， 戊二酸酐 1.17克， 无水吡啶 20mL 作为溶剂， 回流， 搅拌， 反应时间 48小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 乙酸乙酯： 己烷 = 1 :1， 产物点比较单一， 无原料点。 反应停止后， 冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯 = 95: 5~90:10 )分离， 纯化， 得到微黄色粉未物质， 哄干， 称重， 得 0.78克， 产 率约为 30.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12(br s, IH, COOH), 10.48(s; IH, NH), 8.29(s, IH, ArH), 8.17(d, J=8.8Hz, IH, ArH), 8.12(d, J=8.8Hz, IH, ArH), 7.77(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 7.17(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 4.57(d, J=10.8Hz, IH, CHaH), 4.49(d, J=10.8Hz, IH, CHHb), 2.47(t, J=7.2Hz, 2H, CH2), 2.23(t, J=7.2Hz, 2H, CH2), 1.72(s, 3H, CH3), 1.70(q, J=7.2Hz, 2H, CH2); 质谱： （ESI, positive) m/z 504.1 [M+H] +, 526.2 [M+Na] +; Mass (ESI, negative) m/z 502.0 [M-H]"0 实施例 8
(S)-l-(4-氰基 -3- (三氟曱基） 苯胺基 )-3-(4-氰基苯氧基) -2-曱基 -1-氧丙烷基 -2-丁酸酯， （C23H20F3N3O4)
Figure imgf000014_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 1.00克， 丁酸酐 0.81克， 无水吡啶 15mL作 为溶剂， 回流， 搅拌， 反应时间 5 小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 乙 酸乙酯： 己烷 = 1:1， 产物点比较单一， 无原料点。 反应完成后， 冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯 =
98: 2~95:5 )分离， 纯化， 得到白色粉未物质， 哄干， 称重， 得 0.94克， 产率 约为 80.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44(s, IH, NH), 8.29(s, IH, ArH), 8.16(d, J=9.0Hz, IH, ArH), 8.11(d, J=9.0Hz, IH, ArH), 7.77d, J=9.0Hz, 2H, ArH), 7.17(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 4.57(d, J=10.5Hz, IH, CHaH), 4.49(d, J=10.5Hz, IH, CHHb), 2.40-2.37(m, 2H, CH2), 1.73(s, 3H, CH3), 1.54-1.48(m, 2H, CH2), 0.88-0.83(m, 3H, CH3); 质谱： （ESI, positive) m/z 482.1 [M+Na] +; Mass (ESI, negative) m/z 457.9 [M-H]-。 实施例 9 (s)-l-(4-氰基 -3- (三氟曱基） 苯胺基 )-3-(4-氰基苯氧基) -2-曱基 -1-氧丙烷基
-2-4-曱基苯横酸酯， （C26H2()F3N305S)
Figure imgf000014_0002
在 50mL园底烧瓶中加入原料 0.50克， 无水四氢呋喃 10mL作为溶剂。 温 度降至 0°C， 加入氢化钠 0.11克， 搅拌 2-3小时， 再加入曱苯横酰氯 0.37克， 温度升至室温， 搅拌， 反应时间 4-5小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 二 氯曱烷：乙酸乙酯 = 9:1， 产物点比较单一， 但仍有原料点。 反应停止后， 抽干， 得到油状物， 硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯 = 95:5~
9:1 )分离， 纯化， 得到淡黄色色粉未物质， 哄干， 称重， 得 0.25克， 产率约为 35.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.77(s, 1H, NH), 8.30(s, 1H, ArH), 8.18-8.14(m, 2H, ArH), 7.78(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 7.72(d, J=8.5Hz, 2H, ArH); 7.30(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 6.98(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 4.58(d, J=10.5Hz, 1H, CHaH), 4.50(d, J=10.5Hz, 1H, CHHb), 2.27(s, 3H, CH3), 1.83(s, 3H, CH3); 质谱： (ESI, positive) m/z 566.1 [M+Na]+。 实施例 10
(S)-l-(4-氰基 -3- (三氟曱基） 苯胺基 )-3-(4-氰基苯氧基) -2-曱基 -1-氧丙烷基 -2-4-氟苯曱酸酯， （C26H17F4N304)
Figure imgf000015_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 1.00克， 无水 DMF20mL作为溶剂。 温度降 至 0°C， 加入氢化钠 0.22克， 搅拌 2-3小时， 再加入对氟苯曱酸酰氯 0.82克， 温度升至室温， 搅拌， 反应时间 5-6小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 二 氯曱烷：乙酸乙酯 = 9:1。 有 2-3个产物点比较， 无原料点。 反应停止后， 抽干， 得到油状物， 硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯 = 19: 1 ) 分离， 纯化， 得到淡黄色粉未物质， 哄干， 称重， 得 0.26克， 产率约为 20.0%。 质谱： （ESI, positive) m/z 512.3 [M+H]+。 实施例 11
(S)-l-(3-氯 -4-氰基苯胺基) -3-(4-氰基苯氧基) -2-曱基 -1-氧丙烷基 -2-苯曱酸 酯， （C25H18C1N304)
Figure imgf000016_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 1.00克， 苯曱酸酐 1.91克， 无水吡啶 10mL 作为溶剂， 回流， 搅拌， 反应时间 8 小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 乙酸乙酯： 己烷 =1:1， 产物点比较单一， 无原料点。 反应完成后， 冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯 =
95:5 )分离，纯化，得到白色粉未物质，哄干，称重，得 1.20克，产率约为 92.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35(s, IH, NH), 8.15(d, J=1.5Hz, IH, ArH), 8.05(dd, Jl=9.0 Hz, J2=1.5Hz, IH, ArH), 7.95(d, J=9.0Hz, IH, ArH), 7.82(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.75-7.71(m, 2H, ArH), 7.58-7.50(m, IH, ArH), 7.46-7.43(m, 2H, ArH), 7.20(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 4.53(d, J=10.5Hz, IH, CHaH), 4.47(d, J=10.5Hz, IH, CHHb), 2.15(s, 3H, CH3), 1.73(s, 3H, CH3);质谱： (ESI, positive) m/z 460.8 [M-H]-。 实施例 12
(S)-l-(3-氯 -4-氰基苯胺基) -3-(4-氰基苯氧基) -2-曱基 -1-氧丙烷基 -2-乙酸酯， (C20H16ClN3O4)
Figure imgf000017_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 2.00克， 乙酸酐 1.15克， 无水吡啶 20mL作 为溶剂， 回流， 搅拌， 反应时间 3 小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 乙 酸乙酯： 己烷 =1:1， 产物点比较单一， 无原料点。 反应完成后， 冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯 =
98: 2-95:5 )分离， 纯化， 得到白色粉未物质， 哄干， 称重， 得 1.90克， 产率 约为 85.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, IH, NH), 8.05(d, J=2.0Hz, IH, ArH), 7.92(d, J=9.0Hz, IH, ArH), 7.80(dd, Jl=9.0Hz, J2=2.0Hz, IH, ArH), 7.78(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.17(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 4.52(d, J=10.5Hz, IH, CHaH), 4.46(d, J=10.5Hz, IH, CHHb), 2.13(s, 3H, CH3), 1.71(s, 3H, CH3); 质 谱： （ESI, positive) m/z 398.8[M+H]+。 实施例 13 (S)-l-(3-氯 -4-氰基苯胺基) -3-(4-氰基苯氧基) -2-曱基 -1-氧丙烷基 -2-丁酸酯，
(C22H20ClN3O4)
Figure imgf000018_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 1.00克， 丁酸酐 0.89克， 无水吡啶 lOmL作 为溶剂， 回流， 搅拌， 反应时间 5 小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 乙 酸乙酯： 己烷 =1:1， 产物点比较单一， 无原料点。 反应完成后， 冷却，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯 = 98: 2~95:5 )分离， 纯化， 得到白色粉未物质， 哄干， 称重， 得 0.98克， 产率 约为 82.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, IH, NH), 8.04(s, IH, ArH), 7.91(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 7.79(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 7.77d, J=9.0Hz, 2H, ArH), 7.17(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 4.56(d, J=10.5Hz, IH, CHaH), 4.47(d, J=10.5Hz, IH, CHHb), 2.17(t, J=7.0Hz, 2H, CH2), 1.71(s, 3H, CH3), 1.54-1.48(m, 2H, CH2), 0.88-0.83(m, 3H, CH3); 质谱： （ESI, positive) m/z 448.1 [M+Na]+。 实施例 14
(S)-N-(4-氰基 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-氰基苯氧基) -N- (二曱基胺酰基 -2-羟 基 -2-曱基丙酰胺， (C22H19F3N404)
Figure imgf000018_0002
在 lOOmL园底烧瓶中加入原料 2.00克， 无水 DMF40mL作为溶剂， 温度降 至 0°C， 加入氢化钠 0.51克， 搅拌 2-3小时， 再加入二曱氨曱酰氯 1.11克， 温 度升至室温， 搅拌， 反应时间 5-6小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 二氯 曱烷:乙酸乙酯乙 = 9:1， 有二个产物点， 一主一次， 无原料点。 反应停止后，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（乙酸乙酯：己烷 = 1:1 )分离， 纯化， 得到白色粉未物质， 哄干， 称重， 得 1.28克， 产率约为 54.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.37(s, 1H, OH), 8.3 l(s, 1H, ArH), 8.17(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 8.11(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 7.78(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 7.17(d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 4.59(d, J=11.0Hz, 1H, CHaH), 4.46(d, J=11.0Hz, 1H, CHHb), 2.89(s, 3H, CH3), 2.75(s, 3H, CH3), 1.70(s, 3H, CH3); 质谱： （ESI, positive) m/z 483.3 [M+Na]+。 实施例 15
5-【5- ( 4-氰基苯氧基曱基) -5-曱基 -2， 4-二氧-噁唑烷 -3-基】 -2-三氟曱基苯 乙氰， （C20H12F3N3O4)
Figure imgf000019_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 1.00克， 特丁氧基曱酸酐 1.68克， 无水吡啶 20mL作为溶剂， 回流， 搅拌， 反应时间 5小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱 法： 乙酸乙酯： 己烷 = 1:1， 产物点比较单一， 无原料点。 反应完成后， 冷却， 抽干， 得到油状物。 硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯 乙 = 98: 2 to 95:5 )分离， 纯化， 得到白色粉未物质， 哄干， 称重， 得 0.96克， 产率约为 90.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (300 MHz, DMSO-d3) δ 8.41(d, J=8.4Hz, IH, ArH), 8.19(s, IH, ArH), 8.09(d, J=8.4Hz, IH, ArH), 7.81(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 4.63(d, J=3.6Hz, 2H, CH2), 1.78(s, 3H, CH3);质谱： （ESI, positive) m/z 416.3 [M+H]+。 实施例 16
( S ) -4-(5-((4-氰基苯氧基)曱基) -5-曱基 -4-氧 -2 (苯氧基亚曱基 ) -噁唑烷 -3- 基】 _2_三氟曱基苯乙氰， （C27H18F3N304)
Figure imgf000020_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 1.00克，苯氧基乙酸酐 1.47克，无水吡啶 10mL 作为溶剂，回流，搅拌，反应时间 3-4小时，点层析板确定终点，薄层色谱法： 乙 酸乙酯：己烷 = 1:1,有一主产物点和以次产物点， 无原料点。 反应完成后， 冷却， 抽干， 得到油状物。 硅胶柱层析（乙酸乙酯： 正己烷 = 2: 1~1:1 )分离次产物点， 纯化， 得到白色粉未物质， 哄干， 称重， 得 0.26克， 产率约为 20.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 8.18(s, IH, ArH), 8.12(d, J=8.5Hz, IH, ArH), 7.77(d, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.24-7.20(m, 4H, ArH), 6.97-6.94(m, 3H, ArH), 5.91(s, IH, CH), 4.53-4.48(m, 2H, CH2), 1.65(s, 3H, CH3); 质谱： （ESI, negative) m/z 504.0 [M-H]"0 实施例 17 碳酸 1 -(4-氰基苯氧曱基 )-2-【（4-氰基 -3-三氟曱基-苯基） 乙氧基羰基胺】 -1- 曱基 -2-氧-乙基酯， （C25H22F3N307)
Figure imgf000021_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 1.00克， 无水吡啶 20mL作为溶剂， 温度降 至 0°C， 在搅拌下加入乙氧基曱酸酐 0.84克， 温度升至室温， 搅拌， 反应时间 5-6小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 二氯曱烷:乙酸乙酯乙 = 9:1， 有二个 主要产物点， 无原料点。 反应停止后，抽干，得到油状物，硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯乙 = 19: 1 ) 分离， 纯化， 得到淡黄色粉未物质， 哄干， 称重， 得 0.68克， 产率约为 50.0%。 核磁共振谱： ¾ NM (500 MHz, DMSO-d3) δ 8.35(s, IH, ArH), 8.30(d, J=8.4Hz, IH, ArH), 8.2 l(d, J=8.4Hz, IH, ArH), 7.79(d, J=7.5Hz, 2H, ArH), 7.13(d, J=7.5Hz, 2H, ArH), 4.47(d, J=10.8Hz, IH, CHaH), 4.40(d, J=10.8Hz, IH, CHHb), 3.89-3.71(m, 2H), 3.63-3.53(m, 2H), 1.58(s, 3H, CH3), 1.18( t， J=7.5Hz, 3H, CH3 ), 1.101(t, J=7.5Hz, 3H, CH3); 质谱： （ESI, positive) m/z 534.3 [M+H]+。 实施例 18
4-氟苯曱酸 l-(4-氰基苯氧曱基 )-2-【（4-氰基 -3-三氟曱基-苯基） - ( 4-氟苯曱 酰）胺】 -1-曱基 -2-氧-乙基酯， (C33H20F5N3O5)
Figure imgf000022_0001
在 50mL园底烧瓶中加入原料 1.00克， 无水 DMF 20mL作为溶剂， 温度降 至 0°C：， 加入氢化钠 0.22克， 搅拌 2-3小时， 再加入对氟苯曱酸酰氯 0.82克。 温度升至室温， 搅拌， 反应时间 5-6小时， 点层析板确定终点， 薄层色谱法： 二 氯曱烷：乙酸乙酯乙 = 9: 1， 有二个主要产物点， 无原料点。 反应停止后，抽干，得到油状物。硅胶柱层析（二氯曱烷:乙酸乙酯乙 = 19: 1 ) 分离， 纯化， 得到淡黄色粉未物质， 哄干， 称重， 得 0.33克， 产率约为 20.0%。 质谱： （ESI, positive) m/z 634.3 [M+H]+。 在本发明中， 新的芳香丙酰胺化合物对去势雄性大鼠临床前合成代谢和雄 激素药理学按照下述方法执行： 该化合物对去势雄性大鼠性激素水平及附性器官重量的影响 受试物的名称、 储存条件及配制 受试物名称： EG-10 (实施例 1 )、 EG- 11 (实施例 2 )、 EG- 13 (实施例 3 )、 EG- 15 (实施例 4 )、 EG- 16 (实施例 5 )、 EG- 17 (实施例 6 )、 EG- 18 (实施例 7 )。 受试物保存条件： 密闭， 室温、 阴凉处保存。 受试物配制 受试物溶媒的选择： 0.5%羧曱基纤维素钠 （0.5%CMC-Na )。 受试物配制方法： 精密称取受试物后， 置研钵中研磨加溶媒配置成所需浓 度。 受试物配制频率： 每两天配制一次。 实验动物的种属、 数量、 性别、 体重范围、 来源、 动物合格证号及签发单 位和饲养条件 种属： SD大鼠； 等级： SPF级； 购入动物数量和性别： 120只， 雄性； 体重： 实验开始时体重为 120~140g; 动物合格证号： 11400700026415; 来源： 北京维通利华实验动物技术有限公司 ， 生产许可证号： SCXK (京) 2012-0001。 饲养条件 饲养室： 屏障环境； 温度： 20 ~ 24°C， 日温差： 0~4°C ; 相对湿度： 40 - 60%; 实验期间每天记录温度、 相对湿度。 动物饲料、 饮水和垫料的种类、 来源、 批号和质量情况 饲料 名称： 大、 小鼠饲料； 合格证号： 41000100000430; 生产厂家： 河南省实验动物中心； 地址： 郑州市大学路 40号； 许可证： SCXK (豫） 2010-0002; 灭菌方法： Co60照射； 给料方法： 足量供给， 自由釆食。 饮水 种类： 无菌水， 取自实验动物无菌饮水器。 供水方法： 装入饮水瓶中， 自由摄取。 垫料 种类： 优质刨花； 来源： 河南省实验动物中心。 实^：动物的分组 动物按体重随机分为正常对照 10只和去势大鼠 110只两个大组。 去势手术 后饲养观察 20天， 选出 63只合格动物， 随机分为模型对照组、 阳性对照组、 EG-10组、 EG-11组、 EG-13组、 EG-15组、 EG-16组、 EG-17组及 EG-18组， 每组 7只。 受试物和对照品的给药途径、 剂量和频率 给药途径： 经口灌胃给药。 给药剂量 正常对照组： 0.5%CMC-Na， 给药容积为 10 mL'kg-1'd-1。 模型对照组： 0.5%CMC-Na， 给药容积为 10 mL.kg d 阳性对照组： 曱睾酮片， 3 mg'kg cT1, 给药容积为 10 mL'kg-1, 配制药物 浓度为 0.03%。 受试物组（EG-N ): S mg-kg^-d"1, 给药容积为 10 mlkg ， 配制药物浓度为 0.05%, 每周称两次体重， 给药量根据最新体重计算。
给药频率： 每日用药一次， 连用 14(1。 实验方法 从 120只雄性 SD大鼠中按体重随机挑选出 10只作为正常对照组， 其余大 鼠用 12.5% 的乌拉坦， O mL.lOOg-1 腹腔注射麻醉， 75%酒精消毒后， 在阴嚢 部位纵行做约 2cm切口， 挤出睾丸， 于睾丸内侧穿线结扎， 在睾丸与结扎线之 间剪断， 取出双侧睾丸， 缝合切口， 局部涂以碘伏消毒， 术后每天注射青霉素 钠 2万 IHOOg-1 , 连续 7天。 术后第 21天从去势大鼠中挑选出 63只， 按体重 随机分成 9组， 分别为模型对照组、 阳性对照组及各受试物组， 按拟定剂量连 续给药 14d， 每日一次， 在第 15d称重， 使用乌拉坦麻醉大鼠， 腹主动脉取血后 分离血清， 测血清睾酮值， 解剖分离并称取大鼠提肛肌、 前列腺及精液嚢的重 量。以提肛肌、前列腺、精液嚢与体重比值算出每 10g体重所占的重量，即 mg.l0g 体重 计算每组的平均值及标准差， 组间比较釆用单因素方差分析， 检验水准 α = 0.05。 实验结果： 在给药第 1、 4天时， 由于去势手术的影响， 各组大鼠体重均低于正常对照 组， 差异有显著性， Ρ < 0.05; 在用药期间， 各受试物组动物体重均呈緩慢增长 趋势， 增长的幅度大于模型组动物， 至用药停止； 解剖当天即第 15天时， EG-11 组、 EG-13组、 EG-15组、 EG-17组与正常对照组无显著差异， 其余各组也均接 近正常对照组。 EG类化合物对大鼠体重的影响结果见表 1， #与正常对照组比较 P < 0.05。 EG类化合物对大鼠血清睾酮值及提肛肌、前列腺、精液嚢重量的影响， 结果见表 2， #与正常对照组比较 P < 0.05; *与模型对照组比较 P < 0.05; 与阳 性对照组比较 P < 0.05; -未检出。 表 1 ( n=7 士 s ) 给药第 1天 给药第 4天 给药第 8天 给药第 11 给药后第 15 体重 （g ) 体重 （g ) 体重 （g ) 天体重 （g ) 天体重 （g ) 正常对照组 346.8±23.8 354. .9±26. .7 375.0±28.7 377.8±32.5 386. 1±34.2 模型对照组 297.4±9.5# 312. .7±10. .0# 315.4±9.7# 341.7±12.7# 356. 9±10.9# 阳性对照组 295.7±11.8# 310. .7±11. 5# 335.7±14.9# 348.7±15.8# 358. 1±18.6#
EG- 10组 290.7±22.3# 309. .7±23. .8# 330.1±27.7# 341.1±27.6# 352. 0±29.1#
EG- 11组 294.7±13.4# 315. .0±15. .2# 336.0±18.3# 353.7±23.4 369. 3±29.5
EG- 13组 288.9±29.9# 310. .3±30. .0# 334.1±33.2# 348.4±31.7# 360. 0±34.0
EG- 15组 293.4±19.6# 313. .7±18. .1# 340.4±26.3# 358.4±30.1 369. 6±29.5
EG- 16组 285.0±22.9# 305. .0±20. .8# 326.0±15.7# 336.9±22.2# 348. 1±19.8#
EG- 17组 291.7±29.3# 310. .9±30. .1# 338.1±30.2# 361.3±34.2 362. 1±34.5
EG- 18组 285.9±23.0# 305. .6±25. .4# 326.7±24.6# 341.0±26.2# 352. 7±28.0#
表 2 ( n=7 X 士 s ) 荸 酮 提肛肌 （mg/10g 前列腺 （ mg/10 精液嚢 （ mg/10
( ng/mL ) 体重） 体重） 体重） 正常对照组 1.25±0.61 6.195±1.487 16.962±4.451 26.730±7.980 模型对照组 2.003±0.534! 2.176±1.338 1.930±1.411 阳性对照组 #*
0.08±0.064 3.184±0.943 1.777±0.64Γ 2.100±0.645
EG- 10组 6.611±2.101 .409±2.843" 9.588±3.735
EG- 11组 6.087±1.491 4.855±2.303 10.877±3.849 EG- 13组 6.789±1.597 .864±2.137 .043±2.880 EG- 15组 6.009±0.620 6.170±2.269 .395±1.963 5.569±1.964*Δ 4.913±2.075! 6.801±2.253!
7.206±1.780*Δ 6.101±2.360! 9.463±3.242;
6.099±0.794*Δ 5.739±2.103! 8.833±2.965!
在本实验条件下， 各受试物均能促进去势雄性大鼠的体重增加， 与正常对 照组相比， 各受试物都显著提高提肛肌的重量（达到正常对照组的 90-116.3% )、 而对前列腺（达到正常对照组的 28.6-36.4% ) 和精液嚢 （达到正常对照组的 25.4-40.7% ) 的重量增加则不高， 各受试物不影响去势雄性大鼠的性激素水平， 表明 EG化合物均不具有雄性激素样作用，但具有同化激素样作用，可能是通过 促进蛋白质的合成， 致使提肛肌明显增重。 本发明具有调节雄激素受体作用， 能够单独或作为组合物用于治疗和 /或预 防各种与雄激素相关的疾病， 如男性雄素缺乏 (ADAM)的病症， 女性雄激素缺乏 (ADIF)的病症， 肌消耗， 肌肉消瘦， 肌肉萎缩， 骨质疏松， 骨质减少， 贫血， 肥胖， 糖尿病， 和癌症等疾病的治疗， 还能用于运动和 /或身体功能增强剂或动 物饲料添加剂。
以上所述仅为本发明的实施例， 并非因此限制本发明的专利范围， 凡是利 用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换， 或直接或间接运用在其 它相关的技术领域， 均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物， 其特征在于， 它是具有如下化学结 构
Figure imgf000028_0001
结构通式（I )
Figure imgf000028_0002
结构通式（ΙΠ )
其中 1^为 d-c18烷基、 环烷基、 杂环烷基、 d-C18烷基氧基、 芳香氧基、 d-d^il烯基、 d-d^il炔基、 氨基， 单或双 d-C18烷基取代氨基、 芳香胺基， 芳香基、 杂环芳香基或羟基及其盐； R2为 CrC4烷基、 CrC4卤代烷基、 芳香基、 杂环芳香基； R3为 CrC7烷基酮基、 CrC7 卤代烷基酮基、 环烷基酮基、 杂环烷 基酮基、 CrC7烷基酯基、 CrC7 l¾代烷基酯基、 CrC7链烯基酯基、 CrC7链炔基 酯基、 酰氨基、 单或双烷基取代酰氨基、 芳基酮基或杂环芳基酮基； 5为 氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 三氟曱基、 d-C4卤代烷基、 羧基、 d-C4烷基酮 基、 d-C4 1¾代烷基酮基、 d-C4烷基酰基胺基、 d-C4 1¾代烷基酰基胺基、 C C4 烷基磺酰基、 d-C4卤代烷基磺酰基、 酰氨基或单或双烷基取代基 (a)的酰氨基， 取代基 (a)表示氢原子、 羟基、 氰基、 d-C4烷基、 d-C4烷氧基或 d-C4烷基磺酰 基； R6为氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 三氟曱基、 羧基、 CrC4烷基酮基、 CrC4 卤代烷基酮基、 CrC4烷基酰基胺基、 CrC4卤代烷基酰基胺基、 CrC4烷基磺酰 基、 CrC4 1¾代烷基磺酰基、 CrC4烷基磺酰胺基、 CrC4 1¾代烷基磺酰胺基、 酰 氨基或单或双烷基取代基 (b)的酰氨基，取代基 (b)表示氢原子、羟基、氰基、 C C4 烷基、 d-C4烷氧基或 C C4烷基磺酰基； X为氧原子、 丽、 CH2、 S(O)0-2或取 代基 (c)的胺基， 取代基 (c)表示羟基、 烷基、 卤代烷基、 烷基氧基、 酯基、 羧酸、 氰基、 酰氨基、 取代酮基、 烷酰基氨基、 芳基酰基氨基、 烷基磺酰基、 芳基磺 酰基、 烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 苯基、 苯氧基或三氟曱磺酰基； W为氧 原子、 硫原子、 烷基氧基、 卤代烷氧基、 苯氧基、 取代苯氧基、 NH或取代基 (d) 的胺基， 取代基 (d)表示羟基、 烷基、 卤代烷基、 烷基氧基、 酯基、 羧酸、 氰基、 酰氨基、 取代酮基、 烷酰基氨基、 芳基酰基氨基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、苯基、 苯氧基或三氟曱磺酰基； n为 0-3的整数。
2、 根据权利要求 1所述的新的含酯基芳香丙酰胺化合物， 其特征在于， 所 述的烷基、 环烷基、 杂环烷基、 烷基氧基、 芳香氧基、 链烯基、 链炔基、 芳香 基和杂环芳香基含有一个或多个取代基。
3、 根据权利要求 2所述的新的含酯基芳香丙酰胺化合物， 其特征在于， 所 述的取代基为面素、 烷基、 面代烷基、 烷基氧基、 面代烷氧基、 烷基酯基、 芳 基酯基、 羟基、 羧基、 氰基、 硝基、 氨基、 单或双烷基取代氨基、 烷基酰氨基、 芳基酰氨基、 取代酮基、 烷酰基氨基、 芳基酰基氨基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰 基、 烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 苯基或苯氧基。
4、 根据权利要求 1 所述的新的含酯基芳香丙酰胺化合物， 其特征在于， 所 述的化合物的光学异构体为左旋（S- )光学异构体、 右旋（R- )光学异构体或外 消旋混合物。
5、 根据权利要求 4所述的新的含酯基芳香丙酰胺化合物， 其特征在于， 所 述的左旋（S- )光学异构体为生物有效的异构体。
6、根据权利要求 1所述的化合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 以化合物 （1 )和 D-脯氨酸（D-Proline ) 为起始原料， 在 Schottenn-Baumann反 应条件下得到脯氨酸酰胺（ 2 )， 再转化为具有化合物（ 3 )溴代内酯，化合物（ 3 ) 经酸水解产生 S-异构体的化合物 （4 ) 3-溴 -2-羟基 -2-取代-丙酸， 再与取代苯胺
( 5 )反应生成化合物（ 6 )，化合物（ 6 )与取代的苯酚（ 7 )反应得到化合物（ 8 )， 化合物（ 8 )再和酸酐和酰氯化合物，在碱性条件和无水溶剂下进行反应得到（ S- ) 光学异构体结构通式（1 )、 （II )和（III ) 所示的目标化合物， 其化学反应式如 下：
Figure imgf000030_0001
7、根据权利要求 6所述的制备方法，其特征在于，所述的结构通式（1)、 (II) 和 （III) 所示的目标化合物的合成反应是不对称合成反应， 以化合物 （1) 和 D-脯氨酸为反应起始原料， 得到左旋（S-) 光学异构体的目标化合物； 以化合 物（ 1 )和 L-脯氨酸为反应起始原料， 得到右旋（ R- )光学异构体的目标化合物。
8、 药物组合物， 其包含制药学上可接受的载体或稀释剂和任何一种权利要 求 1所述的含酯基芳香丙酰胺化合物。
9、 药物组合物， 其包含权利要求 1 所述的任何一种含酯基芳香丙酰胺化合 物、 异构体或衍生物， 该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的盐、 水合物、 氮氧化物或代谢物。
10、 一种权利要求 1所述的含酯基芳香丙酰胺化合物的用途， 其特征在于， 在激素治疗， 治疗和 /或预防急性或慢性肌消耗、 肌肉消瘦、 肌肉萎缩， 治疗和 / 或预防骨相关病症， 治疗和 /或预防由癌症、 爱滋病、 肾病、 烧伤疾病引起的肌 消耗、 肌肉消瘦、 肌肉萎缩， 治疗和 /或预防贫血、 肥胖、 糖尿病、 老年性情绪 和认知的改变， 运动和 /或身体功能增强剂或动物饲料添加剂中的用途。
11、 根据权利要求 10 所述的用途， 其特征在于， 所述的激素治疗用于治疗 和 /或预防男性雄激素缺乏引起的性功能障碍、 性欲减退、 勃起功能障碍、 性腺 功能减退、 少肌症、 骨质减少、 骨质疏松、 认知和情绪的变化、 抑郁症、 疲劳、 贫血、 毛发脱落、 肥胖症、 良性前列腺增生或癌病症。
12、 根据权利要求 10 所述的用途， 其特征在于， 所述的激素治疗用于治疗 和 /或预防女性雄激素缺乏引起的性功能障碍、 性欲减退、 性腺功能减退、 少肌 症、 骨质减少、 骨质疏松、 认知和情绪的变化、 抑郁症、 疲劳、 肌无力、 毛发 脱落、 肥胖症、 多嚢卵巢综合症、 子宫内膜异位、 乳癌、 子宫癌或卵巢癌病症。
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