JP6928986B2 - キナーゼ活性を阻害するためのインダゾール系化合物、その組成物および使用 - Google Patents
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Description
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30およびR31は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され;
追加条件は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30およびR31の少なくとも1つが重水素化されたものまたは重水素である、
置換インダゾール系化合物。
薬学的に許容される担体と、
上記の置換インダゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ或いは同位体バリアントと、を含む医薬組成物を開示する。
薬学的に許容される担体と、
前記のような式(I)的化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、立体異性体、プロドラッグあるいは同位体バリアントと、を混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
本発明は、式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、結晶形、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30およびR31は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され;
追加条件は、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30およびR31の少なくとも1つが重水素化されたものまたは重水素である。
本発明の化合物(その塩を含む)は、既知の有機合成技術で調製され、以下のスキームのような様々な可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製する反応は、有機合成分野の技術者によって容易に選択される適切な溶媒中で実施される。適切な溶媒は、反応が行われる温度(例えば、溶媒の凍結温度から沸点までの範囲の温度)で、出発物質(反応物)、中間体または生成物と実質的に反応しない。所定の反応は、1種の溶媒または複数の溶媒の混合物で行われる。当業者は、特定の反応工程に応じて、特定の反応工程用の溶媒を選択することができる。
他の様態では、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本発明の化合物は、ヒトまたは非ヒトプロテインキナーゼの失調による癌の治療に有用である。特定の実施形態において、前記のプロテインキナーゼは、ALK、ROS1、TRK1、TRK2、およびTRK3からなる群から選択される。
以下、本発明の式(I)で表れる化合物の調製方法をより詳細に説明するが、本発明は、これらの特定の方法に限定されない。本発明の化合物は、本明細書に記載の様々な合成方法または当技術分野における既知の方法を組み合わせることにより便利に調製され、このような組み合わせは、当業者によって容易に行われる。
一般的に、調製プロセスにおいて、各反応は、通常、室温から還流温度までの温度(例えば、0℃〜100℃、好ましくは0℃〜80℃)で不活性溶媒中で行われる。反応時間は、通常0.1〜60時間、好ましくは0.5〜24時間である。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた250mLの三つ口フラスコに、トルエン(100mL)、化合物1(5g,30.30mmol)、化合物2(6.9g,33.33mmol)およびK3PO4(12.8g,60.60mmol)を順次に加え、真空にして窒素ガスで置換し、Pd(PPh3)4(770mg,0.67mmol)を添加し、再び真空にして窒素ガスで3回置換し、110℃に昇温して温度を保持しながら5h撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL)を添加し、得られた固体を濾過し、濾液を濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率72.2%で白い固体5.4gを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43−7.39(m,2H),7.18(t,J=8.8Hz, 1H),6.73−6.66(m,3H),3.96(s,2H).
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた100mL一つ口フラスコに、n−ブタノール(550mL)、化合物3(5.4g,21.86mmol)及びヒドラジン水和物(5.47g,109.3mmol)を順次に加え、混合物を120℃に昇温し、温度を保持しながら一晩撹拌した。室温まで冷却し、反応液を濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率60.1%で白い固体3.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=260.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 11.32(s,1H),7.53(s,1H),7.18−7.11(m,2H),7.05−7.00(m,1H),6.95−6.92(m,2H),5.25(br s,2H),4.00(s,2H).
磁気撹拌しながら、4−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(10g,54mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、Boc2O(23.6g,108mmol)およびDMAP(2g,16.3mmol)を順次に加え、室温で30分間反応を攪拌し、tert−ブタノール(40g,540mmol)を添加し、混合物を撹拌し、室温で一晩反応させた。水100mLを加え、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を1M HCl(40mL)、飽和食塩水(40mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、収率53.7%で白い固体7gを得た。LC−MS(APCI):m/z=242.1(M+1)+.
磁気撹拌しながら化合物6(2g,8.3mmol)のDMF(10mL)溶液にピペラジン(928mg,10.8mmol)を加え、混合物を攪拌して室温で一晩反応させた。水50mLを加え、20分間攪拌し、大量の固体が析出し、濾過し、水(20mL)で洗浄し、乾燥させて収率74.5%で黄色の固体1.9gを得た。LC−MS(APCI):m/z=208.1(M+1−100)+,308.1(M+1)+.
磁気撹拌しながら、化合物8(1.9g,6.19mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)に、TsOMe−d3(1.75g,9.28mmol)およびK2CO3(2.56g,18.6mmol)を順次に加え、混合物を攪拌して室温で一晩反応させた。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、水(20mL)および酢酸エチル(30mL)を添加し、有機層を分離し、酢酸エチル(30mLx2)で水層を抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率79.8%で黄色の固体1.6gを得た。LC−MS(APCI):m/z=225.1(M+1−100)+,325.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.71(d,J=8.8Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.94(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),3.35(t,J=4.2Hz,4H),2.54(t,J=4.2Hz,4H),1.51(s,9H).
磁気撹拌しながら化合物9(1.6g,4.94mmol)のメタノール溶液(20mL)にPd−C(160mg,10%wt)を加え、真空にして水素ガスで3回置換し、水素バルーン下で室温で反応を一晩攪拌した。触媒を濾別し、無水メタノール(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮して、収率96.3%で無色の油状物1.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=195.1(M+1−100)+,295.1(M+1)+.
磁気撹拌しながら、化合物10(1.4g,4.76mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)に、化合物11(571mg,5.71mmol)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を順次に加え、N2雰囲気下、室温で反応1.5時間を攪拌し、さらに、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド(1.88g,7.14mmol)を加え、室温で反応を一晩攪拌した。水(20mL)を添加し、有機層を分離し、水相ジクロロメタン(20mLx2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率77.7%で無色の油状物1.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=279.1(M+1−100)+,379.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.91(d,J=7.0Hz,1H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),6.15(dd,J=9.0Hz,J=3.0Hz,1H),6.02(d,J=3.0Hz,1H),4.02−3.98(m,2H),3.59−3.54(m,3H),3.29(t,J=5.0Hz,4H),2.54(t,J=5.0Hz,4H),2.06−2.03(m,2H),1.68−1.61(m,2H),1.55(sa,9H).
0℃で磁気撹拌しながら、化合物12(1.4g,3.7mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)にトリエチルアミン(0.85mL,5.92mmol)を加え、TFAA(1.4mL,4.81mmol)をゆっくりと滴下し、室温で反応4hを攪拌した。水(20mL)添加し、有機層を分離し、水相ジクロロメタンで抽出し(20mLx2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率57.0%で無色の油状物1.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=375.1(M+1−100)+,475.1(M+1)+.
0℃で磁気撹拌しながら化合物13(1.0g,2.11mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジエチルエーテル(20mL)を加え、20分間攪拌し、大量の白い固体が析出し、濾過してジエチルエーテルで濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて収率83.8%で白い固体940mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=419.2(M+1)+.
N2雰囲気下0℃で磁気撹拌しながら、化合物14(940mg,1.77mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(10mL)に、乾燥したDMF(3滴)を加え、塩化オキサリル(4.4mL,8.8mmol,2Mジクロロメタン溶液)をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで2回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた。別の50mLの二つ口フラスコに、化合物4(219mg,0.85mmol)および乾燥したテトラヒドロフラン(5mL)を加え、攪拌して溶解させ、N2雰囲気下でDIPEA(437mg,3.38mmol)を加え、0℃まで冷却させ、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率56.5%で白い固体0.66gを得た。LC−MS(APCI):m/z=660.3(M+1)+.
磁気撹拌しながら16(0.66g,1.0mmol)のメタノール/水溶液(11mL,10/1)に炭酸カリウム(0.42g,3.0mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。水(30mL)を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水(10mL)で洗浄し、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率71.0%で白い固体0.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=564.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.52(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),6.72−6.69(m,2H),6.64−6.59(m,1H),6.23(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.05(s,2H),4.01−3.95(m,2H),3.60−3.52(m,3H),3.35(t,J=4.8Hz,4H),2.62(t,J=4.8Hz,4H),2.05−2.01(m,2H).
磁気撹拌しながら化合物6(2g,8.3mmol)のDMF(10mL)溶液に化合物17(928mg,10.8mmol)を加え、混合物を攪拌して室温で一晩反応させた。水50mLを加え、20分間攪拌し、大量の固体が析出し、濾過し、水(20mL)で洗浄し、乾燥させて、収率74.5%で黄色の固体1.9gを得た。LC−MS(APCI):m/z=213.1(M+1−100)+,313.1(M+1)+.
磁気撹拌しながら、化合物18(1.9g,6.19mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)に、TsOMe(1.75g,9.28mmol)およびK2CO3(2.56g,18.6mmol)を順次に加え、混合物を攪拌して室温で一晩反応させた。減圧下で蒸アセトニトリルを発させ、水(20mL)および酢酸エチル(30mL)を添加し、有機層を分離し、酢酸エチル(30mLx2)で水層を抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率79.8%で黄色の固体1.6gを得た。LC−MS(APCI):m/z=230.1(M+1−100)+,330.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.71(d,J=8.8Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.94(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),2.35(s,3H),1.51(s,9H).
磁気撹拌しながら化合物19(1.6g,4.94mmol)のメタノール溶液(20mL)にPd−C(160mg,10%wt)を加え、真空にして水素ガスで3回置換し、水素バルーン下で室温で反応を一晩攪拌した。触媒を濾別し、無水メタノール(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮して、収率96.3%で無色の油状物1.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=200.1(M+1−100)+,300.1(M+1)+.
磁気撹拌しながら、化合物20(1.4g,4.76mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)に、化合物11(571mg,5.71mmol)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を順次に加え、N2雰囲気下、室温で反応を1.5時間攪拌し、さらに、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド(1.88g,7.14mmol)を加え、室温で反応を一晩攪拌した。水(20mL)を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン(20mLx2)で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率77.7%で無色の油状物1.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=284.1(M+1−100)+,384.1(M+1)+.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ : 7.91(d,J=7.0Hz,1H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),6.15(dd,J=9.0Hz,J=3.0Hz,1H),6.02(d,J=3.0Hz,1H),4.02−3.98(m,2H),3.59−3.54(m,3H),2.35(s,3H),2.06−2.03(m,2H),1.68−1.61(m,2H),1.55(s,9H).
0℃で磁気撹拌しながら化合物21(1.4g,3.7mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)にトリエチルアミン(0.85mL,5.92mmol)を加え、TFAA(1.4mL,4.81mmol)をゆっくりと滴下し、室温で反応を4h攪拌した。水(20mL)を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン(20mLx2)で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率57.0%で無色の油状物1.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=380.1(M+1−100)+,480.1(M+1)+.
0℃で磁気撹拌しながら化合物22(1.0g,2.11mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジエチルエーテル(20mL)を加え、20分間攪拌し、大量の白い固体が析出し、濾過し、ジエチルエーテルで濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて、収率83.8%で白い固体940mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=424.2(M+1)+.
N2雰囲気下、0℃で磁気撹拌しながら、化合物23(940mg,1.77mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(10mL)に乾燥したDMF(3滴)を加え、塩化オキサリル(4.4mL,8.8mmol,2Mジクロロメタン溶液)をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで2回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた。別の50mLの二つ口フラスコに、化合物4(219mg,0.85mmol)および乾燥したテトラヒドロフラン(5mL)を加え、攪拌して溶解させ、N2雰囲気下でDIPEA(437mg,3.38mmol)を加え、0℃まで冷却させ、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率56.5%で白い固体0.66gを得た。LC−MS(APCI):m/z=665.3(M+1)+.
磁気撹拌しながら化合物25(0.66g,1.0mmol)のメタノール/水溶液(11mL,10/1)に炭酸カリウム(0.42g,3.0mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。水(30mL)を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水(10mL)で洗浄し、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率71.0%で白い固体0.4gを得た。LC−M(APCI):m/z=569.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO−D6) δ : 12.66(s,1H),10.11(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.26(dd,J=8.8Hz,J=1.6Hz,1H),7.02−6.98(m,3H),6.24(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),6.14(d,J=2.8Hz,1H),4.05(s,2H),3.84−3.80(m,2H),3.73−3.68(m,1H),3.50(t,J=9.6Hz,2H),2.30(s,3H),1.98−1.93(m,2H),1.40−1.33(m,2H).
磁気撹拌しながら、化合物18(0.85g,3.1mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)に、TsOMe−d3(0.88g,4.62mmol)およびK2CO3(1.28g,9.3mmol)を順次に加え、混合物を攪拌して室温で一晩反応させた。減圧下でアセトニトリルを蒸発させ、水(20mL)および酢酸エチル(30mL)を添加し、有機層を分離し、酢酸エチル(30mLx2)で水層を抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率79.8%で黄色の固体0.8gを得た。LC−MS(APCI):m/z=233.1(M+1−100)+,333.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.71(d,J=8.8Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.94(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),1.51(s,9H).
磁気撹拌しながら化合物26(0.8g,2.48mmol)のメタノール溶液(10mL)にPd−C(80mg,10%wt)を加え、真空にして水素ガスで3回置換し、水素バルーン下、室温で反応を一晩攪拌した。触媒を濾別し、無水メタノール(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮して、収率96.3%で無色の油状物0.7gを得た。LC−MS(APCI):m/z=200.1(M+1−100)+,300.1(M+1)+.
磁気撹拌しながら化合物27(0.7g,2.88mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に化合物11(236mg,2.36mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)を順次に加え、N2雰囲気下、室温で反応を1.5時間攪拌し、さらに、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド(0.94g,3.57mmol)を加え、室温で反応を一晩攪拌した。水(20mL)を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン(20mLx2)で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率77.7%で無色の油状物0.7gを得た。LC−MS(APCI):m/z=287.1(M+1−100)+,387.1(M+1)+.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.91(d,J=7.0Hz,1H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),6.15(dd,J=9.0Hz,J=3.0Hz,1H),6.02(d,J=3.0Hz,1H),4.02−3.98(m,2H),3.59−3.54(m,3H),2.06−2.03(m,2H),1.68−1.61(m,2H),1.55(s,9H).
氷水浴で磁気撹拌しながら化合物28(0.7g,1.85mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリエチルアミン(0.47mL,2.97mmol)を加え、TFAA(0.7mL,2.42mmol)をゆっくりと滴下し、室温で反応を4時間攪拌した。水(20mL)を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン(20mLx2)で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率57.0%で無色の油状物0.5gを得た。LC−MS(APCI):m/z=383.1(M+1−100)+,483.1(M+1)+.
0℃で磁気撹拌しながら化合物29(0.5g,1.06mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)にトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジエチルエーテル(20mL)を加え、20分間攪拌し、大量の白い固体が析出し、濾過し、ジエチルエーテルで濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて、収率83.8%で白い固体470mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=427.2(M+1)+.
N2雰囲気下、氷水浴で磁気撹拌しながら化合物30(470mg,0.88mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(6mL)に乾燥したDMF(2滴)を加え、塩化オキサリル(2.2mL,4.4mmol,2Mジクロロメタン溶液)をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで2回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。別の50mLの二つ口フラスコに化合物4(110mg,0.43mmol)および乾燥したテトラヒドロフラン(5mL)を加え、攪拌して溶解させ、N2雰囲気下、DIPEA(220mg,1.70mmol)を加え、冰水浴で冷却し、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率56.5%で白い固体0.33gを得た。LC−MS(APCI):m/z=668.3(M+1)+.
磁気撹拌しながら化合物32(0.33g,0.5mmol)のメタノール/水溶液(6mL,10/1)に炭酸カリウム(0.21g,1.5mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。水(30mL)を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水(10mL)で洗浄し、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率71.0%で白い固体0.2gを得た。LC−MS(APCI):m/z=572.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO−D6) δ 12.66(s,1H),10.11(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.26(dd,J=8.8Hz,J=1.6Hz,1H),7.02−6.98(m,3H),6.24(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),6.14(d,J=2.8Hz,1H),4.05(s,2H),3.84−3.80(m,2H),3.73−3.68(m,1H),3.50(t,J=9.6Hz,2H),1.98−1.93(m,2H),1.40−1.33(m,2H).
マグネチックスターラーを備えた50mL一つ口フラスコに化合物6(10g,42.32mmol)およびN−メチルピペラジン(12.8g,124.43mmol)を加え、混合物を攪拌して室温で一晩反応させた。LC−MS(APCI):m/z=322.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.71(d,J=8.8Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.94(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),3.35(t,J=4.2Hz,4H),2.54(t,J=4.2Hz,4H),2.35(s,3H),1.51(s,9H).
磁気撹拌しながら化合物34(6.0g,18.7mmol)のメタノール溶液(20mL)にPd−C(600mg,10%wt)を加え、真空にして水素ガスで3回置換し、水素バルーン下、室温で反応を一晩攪拌した。触媒を濾別し、無水メタノール(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮して、収率90.0%で無色の油状物4.9gを得た。LC−MS(APCI):m/z=292.1(M+1)+。
磁気撹拌しながら化合物35(1.4g,4.76mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)に化合物11(571mg,5.71mmol)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を順次に加え、N2雰囲気下、室温で反応を1.5時間攪拌し、さらに、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド(1.88g,7.14mmol)を加え、室温で反応を一晩攪拌した。水(20mL)を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン(20mLx2)で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率77.7%で無色の油状物1.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=376.1(M+1)+。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.91(d,J=7.0Hz,1H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),6.15(dd,J=9.0Hz,J=3.0Hz,1H),6.02(d,J=3.0Hz,1H),4.02−3.98(m,2H),3.59−3.54(m,3H),3.29(t,J=5.0Hz,4H),2.54(t,J=5.0Hz,4H),2.35(s,3H),2.06−2.03(m,2H),1.68−1.61(m,2H),1.55(s,9H).
氷水浴で磁気撹拌しながら化合物36(1.4g,3.7mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)にトリエチルアミン(0.85mL,5.92mmol)を加え、TFAA(1.4mL,4.81mmol)をゆっくりと滴下し、室温で反応を4時間攪拌した。水(20mL)を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン(20mLx2)で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率57.0%で無色の油状物1.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=472.1(M+1)+。
0℃下,磁気撹拌しながら化合物37(1.0g,2.11mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジエチルエーテル(20mL)を加え、20分間攪拌し、大量の白い固体が析出し、濾過し、ジエチルエーテルで濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて、収率83.8%で白い固体940mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=416.2(M+1)+。
N2雰囲気下、0℃で磁気撹拌しながら化合物38(940mg,1.77mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(10mL)に乾燥したDMF(3滴)を加え、塩化オキサリル(4.4mL,8.8mmol,2Mジクロロメタン溶液)をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで2回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。別の50mLの二つ口フラスコに化合物4(219mg,0.85mmol)および乾燥したテトラヒドロフラン(5mL)を加え、攪拌して溶解させ、N2雰囲気下、DIPEA(437mg,3.38mmol)を加え、冰水浴で冷却し、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率56.5%で白い固体0.66gを得た。LC−MS(APCI):m/z=657.3(M+1)+。
磁気撹拌しながら化合物40(0.66g,1.0mmol)のメタノール/水溶液(11mL,10/1)に炭酸カリウム(0.42g,3.0mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。水(30mL)を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水(10mL)で洗浄し、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率71.0%で白い固体0.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=561.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.52(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),6.72−6.69(m,2H),6.64−6.59(m,1H),6.23(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.05(s,2H),4.01−3.95(m,2H),3.60−3.52(m,3H),3.35(t,J=4.8Hz,4H),2.62(t,J=4.8Hz,4H),2.40(s,3H),2.05−2.01(m,2H).
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた50mL一つ口フラスコに、化合物41(112mg,0.2mmol)、CH3COOD(8mL)を順次に加え、攪拌しながら亜鉛粉末(56mg,1mmol)を加え、真空にしてN2で3回置換し、70℃に昇温し、温度を保持しながら2時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)を添加し、未反応の亜鉛粉末を濾別し、濾液を濃縮乾固させ、飽和NaHCO3溶液(10mL)を添加し、酢酸エチル(15mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率71.4%で白い固体80mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=563.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO−D6) δ 12.64(s,1H),10.09(s,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.25(dd,J=8.8Hz,J=1.6Hz,1H),7.02−6.98(m,3H), 4.04(s,2H),3.84−3.80(m,2H),3.73−3.68(m,1H),3.50(t,J=9.6Hz,2H),3.26(t,J=4.8Hz,4H),2.44(t,J=4.8Hz,4H),2.30(s,3H),1.98−1.93(m,2H),1.40−1.33(m,2H).
マグネチックスターラーを備えた50mL一つ口フラスコに、化合物42(1.73g,10mmol)および無水テトラヒドロフラン(20mL)を加え、窒素ガス保護下で0℃まで冷却させ、重水素化アルミニウムリチウム(0.42g,10mmol)をゆっくりと加え、0℃で反応を1h攪拌した。固体の硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと加えて、泡立ちがなくなるまで反応をクエンチし、ジクロロメタン(40mL)を添加し、濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、収率82.2%で白い固体1.2gを得た。LC−MS(APCI):m/z=147.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.90−6.85(m,2H),6.74−6.68(m,1H),2.12(s,1H).
磁気撹拌しながら50mL一つ口フラスコに化合物43(3.93g, 26.9mmol)およびブロモトリメチルシラン(4.53g,29.6mmol)を順次に加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を2時間攪拌した。酢酸エチル(50mL)を添加し、水(10mL)で洗浄し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、収率78.6%で無色の油状物4.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=209.0(M+1)+.
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた250mL三つ口フラスコに、トルエン(50mL)、化合物1(2.5g,15.15mmol)、化合物44(3.9g,16.65mmol)およびK3PO4(6.4g,30.30mmol)を順次に加え、真空にして窒素ガスで置換し、Pd(PPh3)4(385mg,0.33mmol)を加え、再び真空にして窒素ガスで3回置換し、110℃に昇温し、温度を保持しながら5時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)を添加し、得られた固体を濾過し、濾液を濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率72.2%で白い固体2.7gを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm) 7.43−7.39(m,2H),7.18(t,J=8.8Hz,1H),6.73−6.66(m,3H).
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた100mL一つ口フラスコに、n−ブタノール(275mL)、化合物45(2.7g,15.96mmol)およびヒドラジン水和物(2.74g,54.8mmol)を順次に加え、混合物を120℃に昇温し、温度を保持しながら一晩撹拌した。室温まで冷却し、反応液を濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率60.1%で白い固体1.7gを得た。LC−MS(APCI): m/z=262.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm)11.32(s,1H),7.53(s,1H),7.18−7.11(m,2H),7.05−7.00(m,1H),6.95−6.92(m,2H),5.25(br s,2H).
N2雰囲気下、0℃で磁気撹拌しながら、化合物39(940mg,1.77mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(10mL)に、乾燥したDMF(3滴)を加え、塩化オキサリル(4.4mL,8.8mmol,2Mジクロロメタン溶液)をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで2回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。別の50mLの二つ口フラスコに化合物46(219mg,0.85mmol)および乾燥したテトラヒドロフラン(5mL)を加え、攪拌して溶解させ、N2雰囲気下、DIPEA(437mg,3.38mmol)を加え、0℃まで冷却し、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率56.5%で白い固体0.66gを得た。LC−MS(APCI):m/z=659.3(M+1)+.
磁気撹拌しながら化合物47(0.66g,1.0mmol)のメタノール/水溶液(11mL,10/1)に炭酸カリウム(0.42g,3.0mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。水(30mL)を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水(10mL)で洗浄し、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率71.0%で白い固体0.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=561.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.52(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),6.72−6.69(m,2H),6.64−6.59(m,1H),6.23(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.01−3.95(m,2H),3.60−3.52(m,3H),3.35(t,J=4.8Hz,4H),2.62(t,J=4.8Hz,4H),2.40(s,3H),2.05−2.01(m,2H).
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた50mL一つ口フラスコに、酢酸(30mL)、化合物35(3.0g,10.31mmol)、化合物48(2.69g,15.46mmol)および亜鉛粉末(2.68g,41.22mmol)を順次に加え、混合物を100℃に昇温し、窒素ガス雰囲気下、温度を保持しながら一晩撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル(40mL)を添加し、濾過し、酢酸エチル(10mL)で濾過ケーキを洗浄し、有機相を合わせて、濃縮乾固して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(40mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率44.32%で無水油状物2.0gを得た。LC−MS(APCI): m/z=450.3(M+1)+.
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた50mL一つ口フラスコに、無水テトラヒドロフラン(20mL)および化合物49(2.0g,4.45mmol)を加え、窒素ガス保護下で0℃まで冷却し、重水素化アルミニウムリチウム(0.37g,8.91mmol)をゆっくりと加え、0℃で反応を10分間攪拌した。固体の硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと加えて、泡立ちがなくなるまで反応をクエンチし、ジクロロメタン(40mL)を添加し、濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、収率45.6%で無色の油状物847mgを得た。LC−MS(APCI): m/z=398.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.75−7.70(m,2H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),6.14(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H),3.97−3.89(m,1H),3.32(t,J=4.2Hz,3H),2.55(t,J=4.2Hz,4H),2.35(s,3H),1.85−1.81(m,4H),1.55(s,9H).
マグネチックスターラーを備えた50mL一つ口フラスコに、化合物50(847mg,2.03mmol)、ジクロロメタン(5mL)、DMF(5mL)およびトリエチルアミン(308mg,3.04mmol)を順次に加え、冷水浴で冷却し、p−トルエンスルホニルクロリド((387mg,2.03mmol))のジクロロメタン溶液(5mL)をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を一晩攪拌した。ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率70.2%で無色の油状物770mgを得た。LC−MS(APCI): m/z=552.3(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた25mL一つ口フラスコに、化合物51(770mg,1.4mmol)および無水THF(10mL)を順次に加え、窒素ガス雰囲気下、0℃まで冷却し、NaH(84mg,2.1mmol,60%鉱油)をゆっくりと滴下し、滴下後、徐々に室温まで昇温し、3h反応させた。水(10mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(15mLx3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率49.0%で白い固体260mgを得た。LC−MS:m/z=380.3(M+1)+.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.91(d,J=7.0Hz,1H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),6.15(dd,J=9.0Hz,J=3.0Hz,1H),6.02(d,J=3.0Hz,1H),3.29(t,J=5.0Hz,4H),2.54(t,J=5.0Hz,4H),2.35(s,3H),2.05−2.01(m,2H),1.68−1.61(m,2H),1.55(s,9H).
0℃で磁気撹拌しながら化合物52(260mg,0.686mmol)のジクロロメタン溶液(8mL)にトリエチルアミン(111mg,1.1mmol)を加え、TFAA(0.25mL,0.892mmol)をゆっくりと滴下し、室温で反応を4時間攪拌した。水(10mL)を添加し、有機層を分離し、ジクロロメタン(10mLx2)で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率98.2%で無色の油状物420mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=476.1(M+1)+.
0℃で磁気撹拌しながら化合物53(420mg,0.884mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジエチルエーテル(20mL)を加え、20分間攪拌し、大量の白い固体が析出し、濾過し、ジエチルエーテルで濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて、収率70.0%で白い固体330mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=420.2(M+1)+.
N2雰囲気下、0℃で磁気撹拌しながら化合物54(330mg,0.62mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(6mL)に乾燥したDMF(2滴)を加え、塩化オキサリル(1.6mL,3.2mmol,2Mジクロロメタン溶液)をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで2回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。別の50mLの二つ口フラスコに、化合物4(145mg,0.59mmol)および乾燥したテトラヒドロフラン(3mL)を加え、攪拌して溶解させ、N2雰囲気下、DIPEA(320mg,2.48mmol)を加え、0℃まで冷却し、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率67.7%で白い固体0.28gを得た。LC−MS(APCI): m/z=661.3(M+1)+.
磁気撹拌しながら化合物56(0.28g,0.42mmol)のメタノール/水溶液(11mL,10/1)に炭酸カリウム(0.18g,1.27mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。水(30mL)を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水(10mL)で洗浄し、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率69.6%で白い固体165mgを得た。LC−MS(APCI): m/z=565.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.52(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),6.72−6.69(m,2H),6.64−6.59(m,1H),6.23(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.05(s,2H),3.35(t,J=4.8Hz,4H),2.62(t,J=4.8Hz,4H),2.40(s,3H),2.05−2.01(m,2H).
N2雰囲気下、0℃で磁気撹拌しながら化合物14(940mg,1.77mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(10mL)に乾燥したDMF(3滴)を加え、塩化オキサリル(4.4mL,8.8mmol,2Mジクロロメタン溶液)をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで2回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。別の50mLの二つ口フラスコに、化合物46(219mg,0.85mmol)および乾燥したテトラヒドロフラン(5mL)を加え、攪拌して溶解させ、N2雰囲気下、DIPEA(437mg,3.38mmol)を加え、0℃まで冷却し、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率56.5%で白い固体0.66gを得た。LC−MS(APCI):m/z=662.3(M+1)+.
磁気撹拌しながら化合物57(0.66g,1.0mmol)のメタノール/水溶液(11mL,10/1)に炭酸カリウム(0.42g,3.0mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。水(30mL)を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水(10mL)で洗浄し、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率71.0%で白い固体0.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=566.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.52(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),6.72−6.69(m,2H),6.64−6.59(m,1H),6.23(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.01−3.95(m,2H),3.60−3.52(m,3H),3.35(t,J=4.8Hz,4H),2.62(t,J=4.8Hz,4H),2.05−2.01(m,2H).
N2雰囲気下、0℃で磁気撹拌しながら化合物24(940mg,1.77mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(10mL)に乾燥したDMF(3滴)を加え、塩化オキサリル(4.4mL,8.8mmol,2Mジクロロメタン溶液)をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで2回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。別の50mLの二つ口フラスコに、化合物46(219mg,0.85mmol)および乾燥したテトラヒドロフラン(5mL)を加え、攪拌して溶解させ、N2雰囲気下、DIPEA(437mg,3.38mmol)を加え、0℃まで冷却し、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率56.5%で白い固体0.66gを得た。LC−MS(APCI):m/z=667.3(M+1)+.
磁気撹拌しながら化合物58(0.66g,1.0mmol)のメタノール/水溶液(11mL,10/1)に炭酸カリウム(0.42g,3.0mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を3時間攪拌した。水(30mL)を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水(10mL)で洗浄し、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率71.0%で白い固体0.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=566.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.52(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),6.72−6.69(m,2H),6.64−6.59(m,1H),6.23(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.01−3.95(m,2H),3.60−3.52(m,3H),2.44(s,3H),2.05−2.01(m,2H),1.65−1.60(m,2H).
(1)キナーゼ阻害実験。
化合物の調製:被検化合物をDMSOに溶解して、20mMのストック溶液を調製した。使用前に、DMSOで化合物を0.1mM(100倍最終濃度の希釈液)に希釈し、3倍の濃度勾配で11つの濃度に希釈した。投与する際に、緩衝液で化合物を4倍最終濃度の希釈液に希釈した。
Ba/F3、Ba/F3 EML−ALK、Ba/F3 EML−ALKL1196M、KM12(TPM3−TRKA)、およびHCC−78(SLC34A2−ROS1)細胞の細胞生存率(viability)に対する実施例化合物の阻害効果を測定した。
ミクロソーム実験:ヒト肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;ラット肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;補酵素(NADPH/NADH):1mM,Sigma Life Science;塩化マグネシウム:5mM,100mMリン酸塩緩衝剤(pH7.4)。
実験の目的:受検化合物をラットに投与した後、本発明の化合物の薬物動態学的挙動を調査した。
実験動物:
種および系統:SDラットグレード:SPFグレード
性別および数量:オス、6匹
体重範囲:180〜220g(実際の体重範囲:187〜197g)
供給元:Shanghai Sippr BK Laboratory Animals ltd
実験室および動物の資格証明書:SCXK(Shanghai)2013−0016
血液サンプルを採取する前に、予め20μLの2Mフッ化ナトリウム溶液(エステラーゼ阻害剤)をEDTA−K2抗凝固剤チューブに添加し、80℃のオーブンで乾燥させた後、4℃の冷蔵庫に保存した。
[請求項1]
式(I)で表されるインダゾール化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、結晶形、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物である、置換インダゾール系化合物であって、
[化1]
但し、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 22 、R 23 、R 24 、R 25 、R 26 、R 27 、R 28 、R 29 、R 30 およびR 31 は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され;
追加条件は、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 22 、R 23 、R 24 、R 25 、R 26 、R 27 、R 28 、R 29 、R 30 およびR 31 の少なくとも1つが重水素化されたものまたは重水素である、
置換インダゾール系化合物。
[請求項2]
R 2 、R 3 、R 9 、R 23 、R 24 、R 25 、R 26 およびR 27 は水素であることを特徴とする、請求項1に記載の置換インダゾール系化合物。
[請求項3]
R 1 は重水素であることを特徴とする、請求項2に記載の置換インダゾール系化合物。
[請求項4]
R 4 およびR 5 は重水素であることを特徴とする、請求項2に記載の置換インダゾール系化合物。
[請求項5]
R 28 、R 29 、R 30 およびR 31 は重水素であることを特徴とする、請求項2に記載の置換インダゾール系化合物。
[請求項6]
R 10 およびR 11 は重水素であることを特徴とする、請求項2〜5のいずれか一項に記載の置換インダゾール系化合物。
[請求項7]
R 20 、R 21 およびR 22 は重水素であることを特徴とする、請求項2〜6のいずれか一項に記載の置換インダゾール系化合物。
[請求項8]
R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 およびR 19 は重水素であることを特徴とする、請求項2〜7のいずれか一項に記載の置換インダゾール系化合物。
[請求項9]
以下の化合物から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の置換インダゾール系化合物。
[化2]
[化3]
[化4]
[化5]
[請求項10]
薬学的に許容される担体と、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の置換インダゾール系化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、結晶形、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物と、を含む医薬組成物。
[請求項11]
請求項1〜9のいずれか1項に記載のインダゾール系化合物またはその薬学的に許容される塩、或いは、請求項10に記載の医薬組成物を、プロテインキナーゼ活性の失調による関連癌の治療に使用する方法。
[請求項12]
前記のプロテインキナーゼは、ALK、ROS1、TRK1、TRK2またはTRK3から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
[請求項13]
前記の癌は、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、結腸直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、胆管癌、胃癌、海綿芽細胞腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌から選択されることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
Claims (13)
-
R1 、R 4、R5 、R 12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22 、R 28、R29、R30およびR31は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R 2 、R 3 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 23 、R 24 、R 25 、R 26 およびR 27 は、水素であり;
追加条件は、R1 、R 4、R5 、R 12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22 、R 28、R29、R30およびR31の少なくとも1つが重水素である、
式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。 - R1は重水素であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
- R4およびR5は重水素であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
- R28、R29、R30およびR31は重水素であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
- R20、R21およびR22は重水素であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
- R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は重水素であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
- 薬学的に許容される担体と、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物と、を含む医薬組成物。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物の、プロテインキナーゼ活性の失調による関連癌を治療する薬物の調製への使用であって、前記の癌は、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、結腸直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、胆管癌、胃癌、海綿芽細胞腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌、および甲状腺乳頭癌からなる群から選択されることを特徴とする、使用。
- 前記のプロテインキナーゼは、ALK、ROS1、TRK1、TRK2およびTRK3からなる群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項10に記載の使用。
- 請求項9に記載の医薬組成物の、プロテインキナーゼ活性の失調による関連癌を治療する薬物の調製への使用であって、前記の癌は、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、結腸直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、胆管癌、胃癌、海綿芽細胞腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌、および甲状腺乳頭癌からなる群から選択されることを特徴とする、使用。
- 前記のプロテインキナーゼは、ALK、ROS1、TRK1、TRK2およびTRK3からなる群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
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