CN112939897A - 一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2‑氨基‑4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备领域，更具体地，本发明涉及一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法及其应用，所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，包括：在溶剂中，2‑硝基‑4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)苯甲酸叔丁酯在无机碱存在的条件下，与含硫碱金属在5‑100℃反应得到。本申请采用便宜易得的保险粉还原工艺，不仅避免使用管制的危险加氢工艺以及特殊设备，反应条件温和，稳定性好，而且生产成本大大降低，本申请制备工艺环保经济、适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备领域，更具体地，本发明涉及一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法及其应用。
背景技术
恩曲替尼是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性；可以阻断ROS1、ALK和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1、ALK或NTRK基因融合的癌细胞死亡。2019年8月，美国FDA公告罗氏新药Rozlytrek(entrectinib，恩曲替尼)上市，用于治疗NTRK基因融合突变阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。由于恩曲替尼是一种广谱抗癌药，效果十分显著，且适应症不看癌症种类，只看基因突变类型，具有广阔的市场需求，未来有望在国内批准生产和上市。
然而，目前恩曲替尼的价格还十分昂贵，对于中国的老百姓来讲，仍然称得上是天价药品。为了降低恩曲替尼的生产成本，尽早布局中国恩曲替尼原料药市场，开发一条经济环保，适合工业化生产的恩曲替尼合成路线显得尤为重要。
2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯作为制备恩曲替尼的关键中间体，其合成研究至关重要。目前关于2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯合成主要是以2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯为原料经钯碳催化加氢还原制备得到(WO2014/16434,WO9300329，WO2009/13126，WO2012/101239,CN108623576等)：
尽管钯碳催化氢化的还原方法相对来说污染小，但是催化氢化属于危险性管制工艺，安全性差，且需要用到特殊反应设备和价格昂贵的钯催化剂，不仅使得其2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的生产成本大大增加，而且不利于安全工业化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的一些问题，本发明第一个方面提供了一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，包括：在溶剂中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯在无机碱存在的条件下，与含硫碱金属在5-100℃反应得到。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法包括：在溶剂中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯在碱性条件下，与含硫碱金属在25-75℃反应得到。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：(3-10)：(3-10)。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：(4-8)：(4-8)。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述溶剂选自水、醇类、杂环有机溶剂中一种或多种。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述溶剂为水和醇类，其体积比为(0.8-1.5)：1。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述溶剂和2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯重量比为(5-10)：1。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、三乙胺、氨水中一种或多种。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述含硫碱金属为硫化钠和/或保险粉。
本发明第二个方面提供了一种所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法在制备恩曲替尼中的应用。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
(1)本申请采用便宜易得的保险粉还原工艺，不仅避免使用管制的危险加氢工艺以及特殊设备，反应条件温和，稳定性好，而且生产成本大大降低，本申请制备工艺环保经济、适合大规模生产。
(2)在本申请广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备过程中，当2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：(4-8)：(4-8)
时能够获得较高的收率和纯度。
(3)本申请无机碱为氢氧化钠和/或碳酸钠，尤其是碳酸钠，获得2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯纯度高达99wt％，收率高达85wt％。
附图说明
图1为本发明实施例4得到的2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的氢谱图；
图2为本发明实施例4得到的2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的液相图谱；
图3为本发明实施例4得到的2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的质谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式说明本发明，但不局限于以下给出的具体实施例。
本发明第一个方面提供了一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，包括：在溶剂中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯在无机碱存在的条件下，与含硫碱金属在5-100℃反应得到。
在一种实施方式中，所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，包括：在溶剂中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯在碱性条件下，与含硫碱金属在25-75℃反应得到。
优选的，所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，包括：在溶剂中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯在碱性条件下，与含硫碱金属在30-50℃反应得到。
进一步优选的，所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，包括：在溶剂中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯在碱性条件下，与含硫碱金属在40℃反应得到。
在一种实施方式中，所述2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：(3-10)：(3-10)。
优选的，所述2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：(4-8)：(4-8)；更优选的，所述2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：5：5。
在本申请2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备过程中，当2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：(4-8)：(4-8)时能够获得较高的收率和纯度，尤其是2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：5：5时收率和纯度进一步提高。
在一种实施方式中，所述溶剂选自水、醇类、杂环有机溶剂中一种或多种。
优选的，所述溶剂为水和醇类，其体积比为(0.8-1.5)：1；更优选的，所述水和醇类的体积比为1：1。
在一种实施方式中，所述醇类为甲醇和/或乙醇。
优选的，所述醇类为乙醇。
在一种实施方式中，所述杂环有机溶剂为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环。
在一种实施方式中，所述溶剂和2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯重量比为(5-10)：1。
本申请中溶剂和2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯重量比不作特别限定，本领域技术人员可根据本申请中的记载作常规选择。
在一种实施方式中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、三乙胺、氨水中一种或多种。
优选的，所述无机碱为氢氧化钠和/或碳酸钠；更优选的，所述无机碱为碳酸钠。
在本申请2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备过程中，本申请人意外的发现当无机碱为氢氧化钠和/或碳酸钠，尤其是碳酸钠，且当2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：(4-8)：(4-8)时得到的2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯纯度高达99wt％，收率高达85wt％，而使用碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、三乙胺、氨水任一种时，收率和纯度均较低。本申请可能认为的原因是当无机碱为碳酸钠时，在特定的原料配比下，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯参与反应过程中，反应温和，反应体系稳定，能够保护2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯中其他基团发生反应，降低杂质的产生，保护生成的目标产物。
在一种实施方式中，所述含硫碱金属为硫化钠和/或保险粉。
优选的，所述含硫碱金属为保险粉。
在一种实施方式中，所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，包括：将2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯加入反应容器中，使用溶剂溶解，控制反应温度在5-100℃，搅拌下加入无机碱，溶清后分批加入含硫碱金属，加毕后继续反应一段时间，薄层层析(TLC)跟踪反应进程，反应结束后，加水稀释，旋掉溶剂，水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，得到2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯。
本申请中分批加入的含硫碱金属的批次、每批的含量，每批之间加入的时间不作特别限定，本领域技术人员可作常规选择。
在另一种实施方式中，所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，包括：在反应容器中，将2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯和无机碱溶于溶剂中，加热至30-40℃，分批加入含硫碱金属，加热至50-75℃反应，TLC监测，反应结束后，加水稀释，旋掉乙醇，水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯。
本申请中，在广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备过程中，加水稀释时，水的含量不作特别限定；二氯甲烷、无水硫酸钠的加入量不作特别限定，本领域技术人员可作常规选择。
本发明第二个方面提供了一种所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法在制备恩曲替尼中的应用。
实施例
在下文中，通过实施例对本发明进行更详细地描述，但应理解，这些实施例仅仅是示例的而非限制性的。如果没有其它说明，下面实施例所用原料都是市售的。
实施例1
本发明实施例1提供了一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其具体如下：
在2L的三颈瓶中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯(100g，0.311mol)，氢氧化钠(62g，1.55mol)溶于300mL乙醇和300mL水中，加热至30℃，分批加入保险粉(270g，1.55mol)，加热至50℃反应，TLC监测，反应结束后，加水稀释，旋掉乙醇，水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到目标产物2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯61g，收率66％，纯度85％。
实施例2
本发明实施例2提供了一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其具体如下：
在2L的三颈瓶中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯(100g，0.311mol)，氢氧化钠(38g，0.933mol)溶于300mL乙醇和300mL水中，加热至30℃，分批加入保险粉(162g，0.933mol)，加热至50℃反应，TLC监测，反应结束后，加水稀释，旋掉乙醇，水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到目标产物2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯67g，收率74％，纯度97％。
实施例3
本发明实施例3提供了一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其具体如下：
在2L的三颈瓶中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯(100g，0.311mol)，碳酸钠(98g，0.933mol)溶于300mL乙醇和300mL水中，加热至40℃，分批加入保险粉(162g，0.933mol)，加热至50℃反应，TLC监测，反应结束后，加水稀释，旋掉乙醇，水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到目标产物2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯61g，收率68％，纯度95％。
实施例4
本发明实施例4提供了一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其具体如下：
在2L的三颈瓶中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯(100g，0.311mol)，碳酸钠(162g，1.55mol)溶于300mL乙醇和300mL水中，加热至40℃，分批加入保险粉(270g，1.55mol)，加热至50℃反应，TLC监测，反应结束后，加水稀释，旋掉乙醇，水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到目标产物2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯77g，收率85％，纯度99％。
本实施例得到的2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的氢谱图、液相图谱、质谱图分别如图1-3所示，其中1HNMR(400MHz，CDCl3):1.55(9H，s)，2.33(3H，s)，2.52(4H，m)，3.226(4H，m)，5.66(2H，s)，6.01(1H，d)，6.23(1H，dd)，7.69(1H，d)。
实施例5
本发明实施例5提供了一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其具体如下：
在2L的三颈瓶中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯(100g，0.311mol)，溶于300mL乙醇和300mL水中，控制反应温度在50℃，搅拌下加入碳酸钠，溶清后分批加入保险粉(270g，1.55mol)，加毕后继续反应一段时间，薄层层析(TLC)跟踪反应进程，反应结束后，加水稀释，旋掉有机溶剂，水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干溶剂，得到目标产物2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯69g，收率76％，纯度96％。
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。
Claims (10)
1.一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括：在溶剂中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯在无机碱存在的条件下，与含硫碱金属在5-100℃反应得到。
2.根据权利要求1所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括：在溶剂中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯在碱性条件下，与含硫碱金属在25-75℃反应得到。
3.根据权利要求2所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：(3-10)：(3-10)。
4.根据权利要求3所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：(4-8)：(4-8)。
5.根据权利要求3或4所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、醇类、杂环有机溶剂中一种或多种。
6.根据权利要求5所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水和醇类，其体积比为(0.8-1.5)：1。
7.根据权利要求6所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂和2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯重量比为(5-10)：1。
8.根据权利要求7所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、三乙胺、氨水中一种或多种。
9.根据权利要求1-4任一项所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述含硫碱金属为硫化钠和/或保险粉。
10.一种根据权利要求1-9任一项广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法在制备恩曲替尼中的应用。
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