CN105601537B - 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法 - Google Patents
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- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Abstract
本发明公开一种2‑(7‑甲氧基‑1‑萘基)乙腈的制备方法，由Wittig反应和芳构化反应两步即制得2‑(7‑甲氧基‑1‑萘基)乙腈，反应路线短，反应总收率较高，尤其是在第二步加入氢受体后，得到的产品收率进一步提高，纯度也较高，且反应条件温和，不会涉及毒性很大的试剂和溶剂等，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及阿戈美拉汀的重要中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的一种新的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀，英文名：agomelatine，商品名：Valdoxan/Thymanax，化学名：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，是法国施维雅公司研制的世界上第一个褪黑激素受体激动剂抗抑郁药。2009年2月24日在欧盟获得了上市批准，欧盟目前批准该药物用于治疗成人抑郁症的治疗。其结构式如下式Ⅱ所示：
它是全球首个褪黑素(MT1、MT2)受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c(5HT2c)受体的拮抗剂。阿戈美拉汀的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物均不同，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)类抗抑郁药是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多副作用，如体重改变，性功能障碍，撤药综合征等。而阿戈美拉汀的化学结构使其可以直接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5HT2c)受体相结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-羟色胺浓度，这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，大为降低了药物副作用的发生几率。
阿戈美拉汀的另外一个作用靶点是褪黑素受体。MT1、MT2受体密集分布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是MT1、MT2受体的激动剂，通过对MT1、MT2受体的激动作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠质量，同时提高患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系，据报道，80％的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题，睡眠质量的改善直接促进了抑郁症患者整体临床状况的改善。
CN201010231757.3公开了一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法，其以7-甲氧基-1-四氢萘满酮为原料，与有机磷类进行wittig反应，再芳构化反应(钯碳或二氯二氰基苯醌)得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，反应路线如下：
该方法的反应不完全，收率较低。
发明内容
为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法。
一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法，反应路线如下：
其包括如下步骤：
(1)Wittig反应：式III化合物与氰甲基磷酸二乙酯通过Wittig反应得到式IV化合物；
(2)芳构化反应：式IV化合物与氢化催化剂通过芳构化反应得到式I化合物，即2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。
步骤(1)中，式III化合物与氰甲基磷酸二乙酯的摩尔比为1:1～1:4，优选为1:1～1:2。
步骤(1)的Wittig反应在碱性条件或中性条件下进行；优选的，步骤(1)的反应在碱和一种或多种有机溶剂存在下进行，所述碱为选自乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、钾氢、丁基锂等，优选为甲醇钠；式III化合物与所述碱的摩尔比为1:1～1:4，优选为1:1～1:2；所述有机溶剂选自四氢呋喃、二甲苯、二氧六环、甲苯、甲醇、乙酸乙酯等，优选为甲苯、甲醇、二甲苯；有机溶剂的总体积与式III化合物的质量之比为1～20ml/g；
步骤(1)的反应温度为-20～200℃，优选为-15～-5℃；反应时间为5-15h。反应结束后碱洗，不需分离出式IV化合物，以其溶液形式直接进入步骤(2)反应。该反应简单，适合于工业化生产。
步骤(2)所述氢化催化剂为钯碳试剂(Pd/C)，钯碳试剂中钯的质量分数为5％～10％。
步骤(2)中的芳构化反应在一种或多种氢受体的存在下进行，所述氢受体选自烯烃类氢受体(如甲基丙烯酸烯丙酯等)、酮类氢受体(如环己酮等)、酯类氢受体(如甲酸苄酯、乙酸苄酯、碳酸二苄酯、原碳酸四乙酯、碳酸丙烯酯等)、无机盐类氢受体(如碳酸钠、碳酸氢钠等)、醚类氢受体(如苯甲醚、苄醚、乙二醇二苄醚等)、缩酮类氢受体(如二乙醇缩丙酮、甘油醇缩丙酮等)、缩醛类氢受体(如苯甲醛缩二甲醇、甘油缩甲醛等)，优选酯类氢受体、无机盐类氢受体和醚类氢受体，进一步优选为原碳酸四乙酯、甲酸苄酯和苄醚中的一种或两种，最优选为原碳酸四乙酯和甲酸苄酯摩尔比3:1～1:3的混合物。所述氢受体与式IV化合物的摩尔比优选为1:1～4:1。
步骤(2)中的芳构化反应在一种或多种有机溶剂回流中进行，选用的有机溶剂没有特别限制，只要能够溶解反应原料就可，如常用的四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、碳酸丙烯酯、苯甲醚或苄醚等，优选甲苯，二甲苯，碳酸丙烯酯、苯甲醚或苄醚；有机溶剂的体积与式III化合物的质量之比为1～20ml/g。
步骤(2)中芳构化反应的反应温度为20～200℃，优选为110～170℃。反应时间以检测反应物消耗完为止。反应结束后按照本领域常规方法进行后处理。该步芳构化反应收率较高，一般稳定在90％左右，所得产品纯度也较高，一般在95％以上。
在上述制备方法中，在步骤(2)之后，还可以包括步骤(3)精制：将步骤(2)得到的式I化合物在精制用溶剂中溶解，抽滤。
所述精制用溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、THF、MTBE、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水、环己烷、甲基环己烷、正己烷中的一种或多种溶剂，优选甲醇和水混合溶剂；其中甲醇与水比例的体积优选为1:1～10:1，精制温度没有特别限制。
经过进一步精制纯度可稳定在99.9％以上，精制收率在95％以上，适合于工业化生产。
本发明所提供的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法，由Wittig反应和芳构化反应两步即制得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，反应路线短，反应总收率较高，得到的产品纯度也较高，且反应条件温和，不会涉及毒性很大的试剂和溶剂等，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整。
实施例1化合物IV的制备
在干燥的反应瓶中投入66.4g甲醇钠、100ml甲苯搅拌，继续投入50g式III化合物(7-甲氧基四氢萘酮)，冰水冷却至-10℃，滴加60.3g氰甲基磷酸二乙酯(放热)，滴加时间约1.5h。控温-15～-5℃保温反应15h，TLC检测式III化合物基本反应完全(展开剂：甲苯)，保温反应结束。在65℃以下，加入50ml水，在55℃下保温搅拌20min。静置分层，甲苯层加入50ml×5的10％氢氧化钠溶液洗涤。甲苯层即为式IV化合物，用于制备2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。
实施例2化合物IV的制备
在干燥的反应瓶中投入66.4g甲醇钠、100ml二甲苯搅拌，继续投入50g式III化合物(7-甲氧基四氢萘酮)，冰水冷却至-10℃，滴加60.3g氰甲基磷酸二乙酯(放热)，滴加时间约1.5h。控温-15～-5℃保温反应15h，TLC检测式III化合物基本反应完全(展开剂：甲苯)，保温反应结束。在65℃以下，加入50ml水，在55℃下保温搅拌20min。静置分层，二甲苯层加入50ml×5的10％氢氧化钠溶液洗涤。二甲苯层即为式IV化合物，用于制备2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。
实施例3 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
在实施例1制得的式IV化合物的甲苯层中投入5％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为5％)5.6g、60.8g苯甲醚，回流脱水反应至原料基本反应完全，约反应18h，冷却至60℃以下，抽滤，蒸除甲苯，投入250ml环己烷升温至60℃，溶清，降温，抽滤得到式I化合物51.0g，纯度：98.0％，以式III化合物计算式I化合物的收率为91.1％。
IRνcm-1:3444、2940、2844、2252、1632、1610、1516、1458、1440、1394、1354、1258、1222、1192。
ESI-MS：[M+H]+198。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25-7.71(m，6H，ArH)，4.44(s，2H，ArCH2)，3.94(s，3H，OCH3)。
实施例4 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
在实施例2制得的式IV化合物的二甲苯层中投入10％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为10％)5.6g，碳酸氢钠23.6g，升温回流脱色反应至原料基本反应完全，约反应7h，冷却至60℃以下，抽滤，滤液投入300ml水洗涤，分出水层，蒸除二甲苯，投入250ml环己烷升温至60℃，溶清，降温，抽滤得到式I化合物49.4g，纯度：97.6％，以式III化合物计算式I化合物的收率为88.3％。
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1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25-7.71(m，6H，ArH)，4.44(s，2H，ArCH2)，3.94(s，3H，OCH3)。
实施例5 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
在实施例1制得的式VI化合物的甲苯层中投入10％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为10％)5.6g，回流脱水反应至原料基本反应完全，约反应10h，冷却至60℃以下，抽滤，投入300ml水洗涤，分出水层，蒸除甲苯，投入250ml环己烷升温至60℃，溶清，降温，抽滤得到式I化合物47.4g，纯度：96.6％，以式III化合物计算式I化合物的收率为84.6％。
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1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25-7.71(m，6H，ArH)，4.44(s，2H，ArCH2)，3.94(s，3H，OCH3)。
实施例6 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
在实施例1制得的式IV化合物的甲苯层中投入10％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为10％)5.6g、58.3g甲酸苄酯，回流脱水反应至原料基本反应完全，约反应10h，冷却至60℃以下，抽滤，投入300ml水洗涤，分出水层，蒸除甲苯，投入250ml环己烷升温至60℃，溶清，降温，抽滤得到式I化合物50.8g，纯度：97.5％，以式III化合物计算式I化合物的收率为90.8％。
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1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25-7.71(m，6H，ArH)，4.44(s，2H，ArCH2)，3.94(s，3H，OCH3)。
实施例7 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的精制
将实施例6得到的式I化合物以质量分数为80％甲醇200ml升温至60℃，溶清，降温至50℃保温1h，继续降温至0-5℃保温2h，抽滤得到高纯度目标化合物I49.6g，纯度99.9％，以式III化合物计算精制的式I化合物的收率为88.6％。熔点：83～84℃。
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1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25-7.71(m，6H，ArH)，4.44(s，2H，ArCH2)，3.94(s，3H，OCH3)。
实施例8 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
在实施例1制得的式IV化合物的甲苯层中投入10％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为10％)5.6g、82.3g原碳酸四乙酯，回流脱水反应至原料基本反应完全，约反应10h，冷却至60℃以下，抽滤，投入300ml水洗涤，分出水层，蒸除甲苯，投入250ml环己烷升温至60℃，溶清，降温，抽滤得到式I化合物50.6g，纯度为98.7％，以式III化合物计算式I化合物的收率为90.4％。
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实施例9 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的精制
将实施例8的式I化合物以质量分数80％乙醇200ml升温至60℃，溶清，降温至50℃保温1h，继续降温至0-5℃保温2h，抽滤得到精制后的高纯度式I化合物49.9g，纯度99.9％。以式III化合物计算式I化合物的收率为89.3％。熔点：83～84℃。
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实施例10 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
在实施例1制得的式IV化合物的甲苯层中投入10％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为10％)5.6g、27.6g原碳酸四乙酯、38.7g甲酸苄酯，回流脱水反应至原料基本反应完全，约反应10h，冷却至60以下，抽滤，投入300ml水洗涤，分出水层，蒸除甲苯，投入250ml环己烷升温至60℃，溶清，降温，抽滤得到式I化合物51.5g，纯度为98.9％，以式III化合物计算式I化合物的收率为92.0％。
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实施例11 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的精制
将实施例10的式I化合物以质量分数80％乙醇200ml升温至60℃，溶清，降温至50℃保温1h，继续降温至0-5℃保温2h，抽滤得到精制后的高纯度式I化合物50.9g，纯度99.9％。以式III化合物计算式I化合物的收率为90.9％。熔点：83～84℃。
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1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25-7.71(m，6H，ArH)，4.44(s，2H，ArCH2)，3.94(s，3H，OCH3)。
实施例12 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
在实施例1制得的式IV化合物的甲苯层中投入10％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为10％)5.6g，碳酸丙烯酯57.9g，回流脱水反应至原料基本反应完全，约反应15h，冷却至60℃以下，抽滤，滤液投入300ml水洗涤，分出水层，蒸除二甲苯，投入250ml环己烷升温至60℃，溶清，降温，抽滤得到式I化合物51.4g，纯度：97.3％，以式III化合物计算式I化合物的收率为91.8％。
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实施例13 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的精制
将实施例12的式I化合物以甲苯80ml升温至60℃，溶清，降温至55℃保温1h，继续降温至0-5℃保温2h，抽滤得到精制后的高纯度式I化合物50.1g，纯度99.9％。以式III化合物计算式I化合物的收率为89.5％。熔点：83～84℃。
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ESI-MS：[M+H]+198。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25-7.71(m，6H，ArH)，4.44(s，2H，ArCH2)，3.94(s，3H，OCH3)。
实施例14 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
在实施例1制得的式IV化合物的甲苯层中投入5％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为5％)5.6g，苄醚111g，回流脱水反应至原料基本反应完全，约反应16h，冷却至60℃以下，抽滤，滤液投入300ml水洗涤，分出水层，蒸除二甲苯，投入250ml环己烷升温至60℃，溶清，降温，抽滤得到式I化合物51.1g，纯度：98.5％，以式III化合物计算式I化合物的收率为91.3％。
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1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25-7.71(m，6H，ArH)，4.44(s，2H，ArCH2)，3.94(s，3H，OCH3)。
实施例15 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的精制
将实施例14的式I化合物以环己烷250ml升温至60℃打浆，降温至45℃保温1h，继续降温至10-15℃保温2h，抽滤得到精制后的高纯度式I化合物50.8g，纯度99.9％。以式III化合物计算式I化合物的收率为90.8％。熔点：83～84℃。
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ESI-MS：[M+H]+198。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25-7.71(m，6H，ArH)，4.44(s，2H，ArCH2)，3.94(s，3H，OCH3)。
实施例16 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
在实施例1制得的式IV化合物的甲苯层中投入10％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为10％)5.6g，甘油醇缩丙酮74g，回流脱水反应至原料基本反应完全，约反应20h，冷却至60℃以下，抽滤，滤液投入300ml水洗涤，分出水层，蒸除二甲苯，投入250ml环己烷升温至60℃，溶清，降温，抽滤得到式I化合物49.8g，纯度：98.8％，以式III化合物计算式I化合物的收率为89.0％。
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实施例17 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的精制
将实施例16的式I化合物以乙酸乙酯70ml升温至60℃，溶清，降温至45℃保温1h，继续降温至0-5℃保温2h，抽滤得到精制后的高纯度式I化合物48.6g，纯度99.9％。以式III化合物计算式I化合物的收率为86.8％。熔点：83～84℃。
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1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25-7.71(m，6H，ArH)，4.44(s，2H，ArCH2)，3.94(s，3H，OCH3)。
实施例18 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
在实施例1制得的式IV化合物的甲苯层中投入10％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为10％)5.6g，苯甲醛缩二甲醇85g，回流脱水反应至原料基本反应完全，约反应20h，冷却至60℃以下，抽滤，滤液投入300ml水洗涤，分出水层，蒸除二甲苯，投入250ml环己烷升温至60℃，溶清，降温，抽滤得到式I化合物50.2g，纯度：97.8％，以式III化合物计算式I化合物的收率为89.7％。
IRνcm-1:3444、2940、2844、2252、1632、1610、1516、1458、1440、1394、1354、1258、1222、1192。
ESI-MS：[M+H]+198。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25-7.71(m，6H，ArH)，4.44(s，2H，ArCH2)，3.94(s，3H，OCH3)。
实施例19 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的精制
将实施例16的式I化合物以以质量分数70％异丙醇200ml升温至60℃，溶清，降温至50℃保温1h，继续降温至0-5℃保温2h，抽滤得到精制后的高纯度式I化合物49.5g，纯度99.9％。以式III化合物计算式I化合物的收率为88.4％。熔点：83～84℃。
IRνcm-1:3444、2940、2844、2252、1632、1610、1516、1458、1440、1394、1354、1258、1222、1192。
ESI-MS：[M+H]+198。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.25-7.71(m，6H，ArH)，4.44(s，2H，ArCH2)，3.94(s，3H，OCH3)。
Claims (7)
1.一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法，其反应路线如下：
其包括如下步骤：
(1)Wittig反应：式III化合物与氰甲基磷酸二乙酯通过Wittig反应得到式XI化合物；
(2)芳构化反应：式XI化合物与氢化催化剂通过芳构化反应得到式I化合物，即2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰；
步骤(2)中的芳构化反应在氢受体的存在下进行，所述氢受体为原碳酸四乙酯和甲酸苄酯摩尔比3:1～1:3的混合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式III化合物与氰甲基磷酸二乙酯的摩尔比为1:1～1:4。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应在碱和有机溶剂存在下进行，所述碱为选自乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、钾氢、丁基锂；所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、甲醇、乙酸乙酯；式III化合物与所述碱的摩尔比为1:1～1:3；有机溶剂的体积与式III化合物的质量之比为1～20ml/g。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为-20～200℃，反应时间为5-15h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述氢化催化剂为钯碳试剂。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氢受体与式XI化合物的摩尔比为1:1～4:1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中芳构化反应的反应温度为20～200℃。
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