CN102875415B - 一种化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种结构式I的化合物，其中R为甲基、乙基、丙基。本发明还公开了结构式I的化合物的制备方法：结构式Ⅱ的化合物在芳构化试剂的存在下，与有机酸反应，即得。同时本发明提供了结构式I在制备结构式IV的阿戈美拉汀关键中间体2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺中的应用。结构式I的化合物在温和条件下（0.3～0.8MPa）经雷尼镍的催化还原即可得到所述阿戈美拉汀的关键中间体2反应副产物少，易于纯化，适合大规模工业生产。

Description

一种化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种新的1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇酯类化合物及其制备方法和应用。
技术背景
阿戈美拉汀（N-[2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺），结构式如III所示，是世界上第一个褪黑素受体激动剂的抗抑郁药，其独特的作用靶点，使患者在治疗抑郁症的同时又提高了睡眠质量。
                                                            
结构式IV的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺和乙酸酐酰化后即可得到阿戈美拉汀，因此其是制备阿戈美拉汀的关键中间体。关于2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的制备方法，已有多篇文献报道，常见的合成路线有以下几种：
路线一：(中国发明专利说明书，授权公告号CN101709036B)
天津药物研究院以结构式V的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺为起始原料，在有机溶媒、还原剂和路易斯酸的存在下，经一步反应，还原得到结构式IV的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，及其盐酸盐。
该专利方法有以下缺点：
（1）对水分要求极高，因为使用的路易斯酸——三氟化硼乙醚在空气中遇湿气立即水解，分解成剧毒的氟化氢烟雾，不利于安全操作。
（2）收率不高，只有72.2%。并且反应各种原料价格较高，不适合工业生产。
路线二：（中国发明专利说明书，授权公告号CN1321106C，以及欧洲专利申请，公开号EP0447285）
法国瑟维尔实验室公开的阿戈美拉汀的制备方法，由结构式VI的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙腈经雷尼镍催化，在氨水，乙醇的存在下经高压加氢还原反应，制得结构式IV的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺。
     
该方法存在的缺陷为：加氢还原反应必须在高压下（3Mpa）进行，对生产设备要求较高，不利于规模工业化生产。并且还伴随着生成如结构式Ⅶ的偶联副产物，其性质与2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺相似，较难纯化。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种新化合物，其在温和条件下经雷尼镍的催化还原即可得到阿戈美拉汀的关键中间体2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，反应副产物少，易于纯化，适合大规模工业生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：
一种结构式I的化合物，
               
其中R为甲基、乙基、丙基。
本发明的一个目的在于，提供所述的结构式I化合物的制备方法：结构式Ⅱ的化合物在芳构化试剂的存在下，与有机酸反应，得到所述结构式I的化合物。
               
优选的，所述芳构化试剂与结构式Ⅱ的化合物的摩尔比为1~10:1，更优选的，所述芳构化试剂与结构式Ⅱ的化合物的摩尔比为2~2.5:1。
优选的，所述芳构化试剂为二氯二氰基苯醌或四氯苯醌；更优选的，所述芳构化试剂为四氯苯醌。
优选的，所述有机酸选自乙酸，丙酸和正丁酸中的一种。
本发明的另一个目的在于，提供结构式I的化合物在制备结构式IV的阿戈美拉汀关键中间体2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺中的应用：所述结构式I的化合物在含氨的乙醇介质中，在雷尼镍的催化下加氢还原，得到所述2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺。
          
优选的，所述加氢还原反应的压力为0.1~2Mpa；更优选的，所述加氢还原反应的压力为0.3~0.8 Mpa。
本发明所述结构式I的化合物，经一步反应得到结构式IV的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，收率高，平均收率在95%以上；反应温和，对压力要求不高，在0.3~0.8Mpa下，即可进行反应；反应产物比较单一，后处理简单，适于大规模工业生产。
本发明涉及的反应路线如下所示：
具体实施方式
下面实施例可以使本领域专业人员更全面地理解本发明，但不能解释为对的本发明限制。
实施例1  1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇乙酸酯的制备
反应瓶中投入四氯苯醌85.30g（0.35mol），冰乙酸600ml，搅拌，加入结构式Ⅱ的化合物30g(0.15mol)，搅拌1小时，加热至回流，反应12小时。冷至室温，减压蒸馏反应液，回收乙酸，残留物加入甲苯200ml，搅拌1小时，过滤，滤液用2×200ml的5%的亚硫酸氢钠水溶液，洗涤2次，再用2×100ml的水，洗涤2次，过滤，甲苯层减压浓缩，残留物加入200ml乙醇，室温搅拌1小时，再冷至0℃，搅拌1小时，过滤，40℃真空干燥，得到目标化合物34.6g，收率90%，GC纯度99.9%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ2.16(s，3H)，4.39（s，3H），7.02(s，1H)， 7.20-7.23(m，，1H)，7.27-7.28(d，J=4.0 Hz，1H)，7.33-7.37(t，J=8.0 Hz，1H)，7.75-7.80(m，2H)，7.85-7.87(d，J=8.0，1H)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3) δ20.45，5.47，61.50，101.43，116.20，119.27，122.85，125.71，128.33，129.42，130.71，131.23，131.51，158.87，169.14。
MS（ESI）：278[M+Na]+。
 实施例2  1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇乙酸酯的应用
高压釜中投入实施例1得到的1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇乙酸酯30.0g（0.118mol），雷尼镍6g，20%氨水40ml，95%乙醇180ml，氮气置换，通入氢气，压力控制在0.3~0.4Mpa，温度为40~50℃，反应7小时后停止反应；反应液冷却至室温，过滤回收雷尼镍，滤液减压浓缩至干，加入甲苯200ml,水100ml洗涤一次,分层，甲苯层加入饱和食盐水100ml，洗涤一次，分层，甲苯层减压浓缩得油状物2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺23.26g,收率98%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ1.80(s，3H)，3.05-3.08（t，J=6.0 HZ，2H），3.12-3.16（t，J=8.0 HZ，2H），7.14-7.16（d，J=8.0 HZ，1H），7.22-7.31（m，3H），7.63-7.65（d, J=8.0 HZ，1H），7.72-7.74（d, J=8.0 HZ，1H）。
实施例3  1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇丙酸酯的制备
反应瓶中投入四氯苯醌185g（0.75mol），丙酸600ml，搅拌，加入结构式Ⅱ的化合物30g(0.15mol)，搅拌1小时，加热至回流，反应12小时。冷至室温，减压蒸馏反应液，回收乙酸，残留物加入甲苯200ml，搅拌1小时，过滤，滤液用2×200ml的5%的亚硫酸氢钠水溶液，洗涤2次，再用2×100ml的水，洗涤2次，过滤，甲苯层减压浓缩，残留物加入200ml乙醇,室温搅拌1小时，再冷至0℃，搅拌1小时，过滤，40℃真空干燥，得到所述目标化合物36.9g，收率91%，GC纯度99.5%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ1.16~1.18（t,3H）,2.01~2.04(m,2H),4.38（s，3H），7.03(s，1H)， 7.21-7.24(m，1H)，7.27-7.28(d，J=4.0 Hz，1H)，7.32-7.36(t，J=8.0 Hz，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.86-7.88(d，J=8.0，1H)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3) δ11.2，27.5， 57.47，66.3，102.43，117.20，120.27，124.85，127.71，131.33，131.72，132.41，133.56，135.1，159.76，173.14。
MS（ESI）：292[M+Na]+。
 实施例4  1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇丙酸酯的应用
高压釜中投入实施例3得到1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇丙酸酯31.7g（0.118mol）, 雷尼镍6g，20%氨水40ml，95%乙醇180ml，氮气置换，通入氢气，压力控制在0.7~0.8Mpa，温度为50~55℃，反应7小时后停止反应，反应液冷却至室温，过滤回收雷尼镍，滤液减压浓缩至干，加入甲苯200ml,水100ml洗涤一次,分层，甲苯层加入饱和食盐水100ml，洗涤一次，分层，甲苯层减压浓缩得油状物（7-甲氧基-1-萘基）乙胺22.94g，收率97%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ1.80(s，3H)，3.05-3.08（t，J=6.0 HZ，2H），3.12-3.16（t，J=8.0 HZ，2H），7.14-7.16（d，J=8.0 HZ，1H），7.22-7.31（m，3H），7.63-7.65（d, J=8.0 HZ，1H），7.72-7.74（d, J=8.0 HZ，1H）。
实施例5  1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇丁酸酯的制备
反应瓶中投入二氯二氰基苯醌272g（1.2mol），正丁酸700ml，搅拌，加入结构式Ⅱ的化合物30g(0.15mol)，搅拌1小时，加热至回流，反应12小时。反应液冷至室温，减压蒸馏反应液，回收乙酸，残留物加入甲苯200ml，搅拌1小时，过滤，滤液用2×200ml的5%的亚硫酸氢钠水溶液，洗涤2次，再用2×100ml的水，洗涤2次，过滤，甲苯层减压浓缩，残留物加入200ml乙醇，室温搅拌1小时，再冷至0℃，搅拌1小时，过滤，40℃真空干燥，得到所述目标化合物38.4g，收率90%，GC纯度99.7%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)0.98~1.01(t,3H)，1.74~1.76(m,2H),2.24~2.26(m,2H),
4.39（s，3H），7.02(s，1H)， 7.21-7.24(m，1H)，7.26-7.27(d，J=4.0 Hz，1H)，7.33-7.37(t，J=8.0 Hz，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.84-7.86(d，J=8.0，1H)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3) δ15.32，20.45，37.58，55.47，67.86，102.43，116.20，120.27，123.13，127.52，130.45，131.47，132.74，133.83，135.45，157.87，173.22
MS（ESI）：306[M+Na]+。
 实施例6  1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇丁酸酯的应用
高压釜中投入实施例5得到1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇丁酸酯33.4g（0.118mol）, 雷尼镍6g，20%氨水40ml，95%乙醇180ml，氮气置换，通入氢气，压力控制在0.5~0.6Mpa,温度为40~45℃，反应8小时后停止反应，反应液冷却至室温，过滤回收雷尼镍，滤液减压浓缩至干，加入甲苯200ml,水100ml洗涤一次,分层，甲苯层加入饱和食盐水100ml，洗涤一次，分层，甲苯层减压浓缩得油状物2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺22.7g,收率96%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ1.80(s，3H)，3.05-3.08（t，J=6.0 HZ，2H），3.12-3.16（t，J=8.0 HZ，2H），7.14-7.16（d，J=8.0 HZ，1H），7.22-7.31（m，3H），7.63-7.65（d, J=8.0 HZ，1H），7.72-7.74（d, J=8.0 HZ，1H）。

Claims (9)

1.一种结构式I的化合物， 
其中R为甲基、乙基、丙基。 
2.权利要求1所述的结构式I化合物的制备方法，其特征在于：结构式Ⅱ的化合物在芳构化试剂二氯二氰基苯醌或四氯苯醌的存在下，与有机酸反应，得到所述结构式I的化合物
。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述芳构化试剂与结构式Ⅱ的化合物的摩尔比为1～10:1。 
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述芳构化试剂与结构式Ⅱ的化合物的摩尔比为2～2.5:1。 
5.根据权利要求2至4任一所述的制备方法，其特征在于：所述芳构化试剂为四氯苯醌。 
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机酸选自乙酸，丙酸和正丁酸中的一种。 
7.权利要求1所述的结构式I的化合物在制备结构式IV的阿戈美拉汀关键中间体2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺中的应用，其特征在于，所述结构式I的化合物在含氨的乙醇介质中，在雷尼镍的催化下加氢还原，得到所述2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺
。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：加氢还原反应的压力为0.1～2MPa。 
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：加氢还原反应的压力为0.3～0.8MPa。 
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Address after: 330700 Fengxin County Industrial Park, Jiangxi, Yichun

Patentee after: Jiangxi with and medicine company limited-liability company

Address before: 330700 Fengxin County Industrial Park, Jiangxi, Yichun

Patentee before: Jiangxi Synergy Pharmaceuticals Co., Ltd.