CN102531956B - 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法 - Google Patents
用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102531956B CN102531956B CN201010615618.0A CN201010615618A CN102531956B CN 102531956 B CN102531956 B CN 102531956B CN 201010615618 A CN201010615618 A CN 201010615618A CN 102531956 B CN102531956 B CN 102531956B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- reaction
- compound shown
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *OC[C@]1C=C(C(CCOC(C(F)(F)F)O)=CC=C2)C2=CC1 Chemical compound *OC[C@]1C=C(C(CCOC(C(F)(F)F)O)=CC=C2)C2=CC1 0.000 description 2
Abstract
本发明涉及羧酸酰胺的制备方法技术领域,尤其涉及阿戈美拉汀及其中间体制备方法技术领域。具体为阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法,上述制备方法是以1-卤-7-烷氧基萘为原料经烷基化反应得到式(2)化合物,所得到的式(2)化合物进行格式反应得到式(3)化合物,所得到的式(3)化合物与三氟乙酸酐进行反应得到式(4)化合物,式(4)化合物为合成阿戈美拉汀及其衍生物的新的中间体化合物。同时式(4)化合物与叠氮化钠反应可以得到式(5)化合物,式(5)化合物也是合成阿戈美拉汀及其衍生物的新的中间体化合物。式(5)化合物经氢化还原、亲电取代等简单类型反应,即可得到适合工艺化生产的阿戈美拉汀及其衍生物,其中R1为烷基,X为F,Cl,Br,I。
Description
技术领域
本发明涉及羧酸酰胺的制备方法技术领域,尤其涉及阿戈美拉汀及其中间体制备方法技术领域。
背景技术
褪黑激素受体激动剂抗抑郁药阿戈美拉汀于2009年2月19日在欧盟获得了上市批准,其商品名为阿戈美拉汀(Agomelatine),化学名为:N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,是由法国施维雅公司研发的一种褪黑素1,2(MT1MT2)受体的激动剂,同时也是五羟色胺2c(5HT2c)受体的拮抗剂,临床上主要用于治疗成人抑郁症。
关于阿戈美拉汀制备,目前已经开展了很多的研究工作。已有的合成路线中,每条路线各有独到之处,同时也都存在一定的缺点。目前国内外常见的合成路线主要有以下几种。
路线一:法国施维雅公司在欧洲获得的授权专利EP447285中公开的合成路线如下:
此路线缺点为①在制备式VIII化合物时,使用毒性较大的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂,反应温度高达200℃以上,操作难度较大。由式II化合物经过Reformatsky反应生成式III化合物会得到内型异构体化合物式III′。
由此得到的混合物,内型异构体化合物式III′需要剧烈的芳构化,其后继步骤往往是不完全的;②由式VIII化合物合成式IX化合物氢化压力高,专利中报道压力为300atm;③反应步骤过长,平均收率不到30%。
路线二:法国瑟维尔实验室在中国的授权专利CN101041629公布路线如下:
此路线缺点为在制备式VIII化合物时,使用毒性较大的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂,反应温度高达200℃以上,操作难度较大。
路线三:华东师范大学的专利申请CN101792400公布路线如下:
此路线缺点为①制备式B化合物时使用易燃的正丁基锂,且需要使用-70℃的超低温,操作难度较大;②制备式VIII化合物时需要使用价格昂贵的二氯二氰基苯醌(DDQ)作为脱化剂,且DDQ对环境污染较大,不利于环境保护;③制备式IX化合物时使用易燃的四氢铝锂作为还原剂,不利于工业化。
路线四:法国瑟维尔实验室随后在中国申请的专利CN101643434公布路线如下:
此路线缺点为①合成式b化合物时,使用价格昂贵的三氟甲磺酸酐,生产成本较大;②制备式c化合物过程中,使用价格昂贵的四三苯基膦钯,不利于工业化。
鉴于阿戈美拉汀良好的药物应用前景,需要开发一种原料廉价易得、操作安全性高、反应试剂成本低、易于工业化的工艺路线。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术中起始原料价格昂贵、不易实现工业化等缺点,提供两种新的用于制备阿戈美拉汀的中间体化合物及相关制备方法。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案之一为:提供了一种用于制备阿戈美拉汀的中间体化合物,其结构式如下:
其中:R1为烷基。
所述烷基优选为C1~C20的直链或支链烷基,更优选为C1~C8的直链或支链烷基。
所述烷基具体可为甲基,乙基,丙基,异丙基,正丁基,叔丁基,异丁基。
本发明采用的技术方案之二为:提供了一种用制备式6化合物的方法,包括如下步骤:
下列的式5化合物经过氢化还原得到下式的式6化合物。
其中R1与上述定义相同。
所述氢化还原所用催化剂优选为钯碳,金属铂,金属铂的氧化物或雷尼镍,更优选为钯碳。
所述式5化合物与所述氢化还原催化剂的质量用量比优选为1∶(0.01~0.1)更优选为1∶(0.1~0.5)。
所述反应所用溶剂优选为醇类或醚类,或其任意混合物。所述醇类溶剂优选为甲醇,乙醇,异丙醇,正丙醇,正丁醇或其任意两种或两种以上的混合物。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃,甲基四氢呋喃。所用溶剂用量为式5化合物的20~80倍,优选30~50倍。
所述反应的反应温度为0~200℃,优选为25~100℃。反应时间为0.5~48小时,优选为5~12小时。
反应过程中所用氢气压力优选0.1~10Mpa;更优选1.0~1.5Mpa。
本发明采用的技术方案之三为:提供了另一种用于制备阿戈美拉汀的中间体化合物,其结构式如下:
其中R1与上述定义相同。
本发明采用的技术方案之四为:提供了一种用于制备下列式5化合物的方法,包括如下步骤:
下列的式4化合物在叠氮化钠作用下,生成下列的式5化合物,
其中R1与上述定义相同。
所述式4化合物与所述叠氮化钠的摩尔用量比优选为1∶(1~5)更优选为1∶(1.05~1.5)。
所述反应所用溶剂优选为酰胺类或醚类,或其任意混合物。所述酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基乙酰胺。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃,甲基四氢呋喃。所用溶剂用量为式4化合物的1~50倍,优选5~15倍。
所述反应的反应温度为0~85℃,优选为40~65℃。反应时间为5~24小时,优选为7~12小时。
本发明采用的技术方案之五为:提供了一种用于制备式4化合物的方法,包括如下步骤:
下列的式3化合物,在三氟乙酸酐作用下,生成所述的式4化合物,
其中R1与上述定义相同。
所述的式4化合物与所述三氟乙酸酐的摩尔用量比优选为1∶(1~5)更优选为1∶(1.0~1.5)。
所述反应所用溶剂优选为卤代烃类或芳香卤代烃类。卤代烃类优选为二氯甲烷,氯仿,二氯乙烷;芳香卤代烃类优选为苯,甲苯,乙苯,氯苯,溴苯。所用溶剂用量为式3化合物的5~50倍,优选5~20倍。
所述反应的反应温度优选为0~45℃,更优选为15~25℃。反应时间优选为0~10小时,更优选为0.5~2小时。
其中上述式3化合物由如下方法制备得到:
(a)下列的式2化合物在碱金属单质和引发剂的作用下,生成下式的式2′化合物
(b)上述的式2′化合物与环氧乙烷反应,得到上述的式3化合物。
所述步骤(a)中,所述碱金属单质优选为镁,更优选为镁丝,镁条,镁粉或镁屑。
所述步骤(a)中,所述式2化合物与碱金属单质的摩尔用量比为1∶(1~10)优选为1∶(1~2)
所述步骤(a)中,所述引发剂优选为碘、碘代烷或溴代烷烃。所述碘代烷的实例包括碘甲烷,所述溴代烷烃的实施例包括溴乙烷,二溴乙烷或其任意两种以上的混合物。
所述步骤(a)中,所述反应溶剂优选为醚类,芳烃类,或其任意两种或两种以上的混合溶剂;醚类溶剂优选为乙醚,四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃。芳烃类溶剂优选为苯,甲苯,或其任意两种或两种以上的混合溶剂。
所述步骤(a)中,所述溶剂用量为所述式2化合物的1~50倍,优选为5~30倍;反应温度为-10~35℃,优选0~25℃,反应时间0.5~18小时,优选2~4小时。
所述步骤(b)中,所述的式2′化合物与环氧乙烷的摩尔用量比为1∶(1~5)优选为1∶(1.01~2);反应温度为-20~35℃,优选20~30℃。反应时间0.5~10小时。
其中上述的式2化合物由如下方法制备得到:
下列的式1化合物在碱和相转移催化剂存在下与烷基化试剂反应得到上述的式2化合物,
其中X为F,Cl,Br,I;R1与上述定义相同。
X优选为Br,I。
所述碱优选为无机碱,所述无机碱具体可以为碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钾,碳酸氢钠,氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化铷或氢氧化铯。
所述相转移催化剂优选为鎓盐类或磷盐类,所述鎓盐类优选为四丁基溴化铵,四丙基溴化铵,四乙基溴化铵或四甲基溴化铵。
所述烷基化试剂优选为碘代烷、碳酸二烷烃酯或硫酸二烷烃酯。
所述式1化合物与所述无机碱的摩尔比优选为1∶(1~10),更优选为1∶(3~6)。
所述式1化合物与所述相转移催化剂的摩尔比优选为1∶(0.01~0.1),优选为1∶(0.02~0.06)。
所述式1化合物与所述甲基化试剂的摩尔比优选为1∶(1~10),更优选为1∶(3~6)。
所述溶剂优选为苯类,卤代烃类或醚类,所述苯类优选为苯,甲苯;所述卤代烃类优选为二氯甲烷,氯仿,1,1-二氯乙烷;所述醚类优选为四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃。
所述溶剂用量为所述式1化合物的5~50倍,优选为20~40倍;反应温度为-100~100℃,优选15~60℃,反应时间0.5~10小时,优选2~4小时。
本发明给出的制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法,反应原料1-卤-7-烷氧基萘的获得可参考Helvetica Chimica Acta,53(6),1294-1305;1970中的方法简便制得。简言之,可以用1-氨基-7-萘酚在亚硝酸钠和卤化铜存在下进行反应得到1-卤-7-萘酚。本发明避免了使用剧毒的甲基丙烯酸烯丙酯,各步骤不需柱层析纯化,即可得到高纯度的产品,总收率可达40%~50%。因此,本发明在制备阿戈美拉汀及其衍生物方面,能够有效的降低生产成本,且具有反应操作简易、反应条件缓和、产品收率高等特点,具有很高的工业应用价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容,下面结合具体实施例来做进一步的说明,但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1:1-溴-7-甲氧基萘的制备
250ml四颈圆底烧瓶中依次加入1-溴-7-萘酚(5.6g,0.025mol),100ml甲苯,硫酸二甲酯(15.8g,0.125mol)和四甲基溴化铵(0.25g,0.0015mol),启动机械搅拌。25~40℃滴入50%KOH水溶液14.0g。滴毕,继续反应。TLC监测反应,直至原料1-溴-7-萘酚转化完全。反应毕加入10ml水,升温至55~60℃,保温1小时。分层,取上层有机相,弃下层水相。有机相依次用5%的氢氧化钠水溶液和5%的氯化钠水溶液洗涤。蒸干溶剂,得5.39g无色蜡状固体物质1-溴-7-甲氧基萘,收率90.94%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.94(s,3H),7.27-7.31(m,2H),7.43(s,1H),7.85(d,1H,J=7.2Hz),7.90-7.94(m,2H).
MS(EI+):236[M+]
实施例2:1-溴-7-甲氧基萘的制备
1000ml四颈圆底烧瓶中依次加入1-溴-7-萘酚(22.3g,0.10mol),400ml甲苯,硫酸二甲酯(63.2g,0.125mol)和四丁基溴化铵(1.0g,0.003mol)启动机械搅拌。10~15℃滴入50%KOH水溶液56.0g。滴毕,继续反应。TLC监测反应,直至原料1-溴-7-萘酚转化完全。反应毕加入100ml水,升温至55~60℃,保温1小时。分层,取上层有机相,弃下层水相。有机相依次用5%的氢氧化钠水溶液和5%的氯化钠水溶液洗涤。蒸干溶剂,得无色蜡状固体1-溴-7-甲氧基萘22.52g,收率95.0%。
实施例3:1-溴-7-丙氧基萘的制备
250ml四颈圆底烧瓶中依次加入1-溴-7-萘酚(5.6g,0.025mol),100ml甲苯,硫酸二丙酯(22.8g,0.125mol)和四丙基溴化铵(0.4g,0.0015mol),启动机械搅拌。25~40℃滴入50%KOH水溶液14.0g。滴毕,继续反应。TLC监测反应,直至原料1-溴-7-萘酚转化完全。反应毕加入10ml水,升温至55~60℃,保温1小时。分层,取上层有机相,弃下层水相。有机相依次用5%的氢氧化钠水溶液和5%的氯化钠水溶液洗涤。蒸干溶剂,得6.08g无色蜡状固体物质1-溴-7-丙氧基萘,收率91.83%。
MS(EI+):264[M+]
实施例4:1-溴-7-异戊氧基萘的制备
按照实施例1的方法同法操作,取1-溴-7-萘酚(5.6g,0.025mol)反应,制得6.34g无色蜡状固体物质1-溴-7-异戊氧基萘,收率86.56%。
MS(EI+):292[M+]
实施例5:1-氯-7-甲氧基萘的制备
按照实施例1的方法同法操作,取1-氯-7-萘酚(4.45g,0.025mol)反应,制得4.31g无色蜡状固体物质1-氯-7-甲氧基萘,收率89.28%。
MS(EI+):192[M+]
实施例6:7-甲氧基-1-萘乙醇的制备
500ml四颈圆底烧瓶中加入镁丝(5.5g,0.229mol),氮气置换烧瓶内的空气后,加入100ml四氢呋喃,1粒碘和0.3ml 1,2-二溴乙烷,20~25℃搅拌。待碘的颜色褪去后,滴加1-溴-7-甲氧基萘(40.17g,0.169mol)的四氢呋喃(200ml)溶液。体系温度明显上升时,停止滴加,冷却至30℃以下。之后,于25~30℃继续滴加其余1-溴-7-甲氧基萘的四氢呋喃溶液。滴毕,20~25℃保温2小时。
向另一只1000ml四颈圆底烧瓶中加入250ml无水四氢呋喃,氮气保护下降温至0℃,加入环氧乙烷(9.06g,0.21mol)。0~5℃滴加上述制备好的格式试剂,约3小时滴完。滴加完毕,0~5℃保温16小时。反应毕,将105g 8%的稀盐酸加入反应料液中,减压蒸馏,回收四氢呋喃。蒸馏完成,用250ml×2的乙酸乙酯萃取,200ml 5%氯化钠水溶液洗涤、5.0g无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂,残留物中加入200ml正庚烷和50ml乙酸乙酯,20~25℃打浆3小时,抽滤。滤饼于40℃减压烘干,最终得25.1g固体7-甲氧基-1-萘乙醇,收率73.61%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.27-3.30(t,J=6.4Hz,2H),3.92(s,3H),3.98(t,J=6.0Hz,2H),7.14-7.17(m,1H),7.24-7.33(m,3H),7.67(d,1H,J=8.0Hz),7.75(d,1H,J=8.8Hz).
MS(EI+):202[M+],184[M-H2O]+.
实施例7:7-乙氧基-1-萘乙醇的制备
按照实施例6的方法同法操作,取1-溴-7-乙氧基萘(4.5g,0.017mol)反应,制得2.47g7-乙氧基-1-萘乙醇,收率67.13%。
实施例8:7-丙氧基-1-萘乙醇的制备
按照实施例6的方法同法操作,取1-溴-7-丙氧基萘(4.5g,0.015mol)反应,制得2.11g7-丙氧基-1-萘乙醇,收率61.24%。
实施例9:7-异戊氧基-1-萘乙醇的制备
按照实施例6的方法同法操作,取1-氯-7-甲氧基萘(4.5g,0.023mol)反应,制得3.18g7-甲氧基-1-萘乙醇,收率53.61%。
实施例10:2,2,2-三氟乙酸-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酯的制备
三颈圆底烧瓶中加入7-甲氧基-1-萘乙醇(5.0g,0.025mmol)和100ml二氯甲烷,启动磁力搅拌。降温至0℃~5℃,在此温度下滴加三氟乙酸酐(10.4g,0.049mmol)。滴毕,升温至20℃~25℃,继续反应10小时。TLC监测反应,直至原料7-甲氧基-1-萘乙醇转化完全。反应毕,先后用30ml8%碳酸氢钠水溶液和30ml5%氯化钠水溶液洗涤料液。蒸干溶剂,得7.0g无色透明油状2,2,2-三氟乙酸-2-(-7-甲氧基-1-萘基)乙酯,收率95.01%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.37(t,2H,J=7.6Hz),3.91(s,3H),3.27(t,2H,J=7.6Hz),7.13-7.16(m,1H),7.21-7.27(m,2H),7.30(d,1H,J=2.4Hz),7.65-7.67(m,1H),7.71(d,1H,J=9.2Hz)。
19F NMR(375MHz,CDCl3)-74.0。
MS(EI+):298[M+]。
实施例11:2,2,2-三氟乙酸-2-(7-乙氧基-1-萘基)乙酯的制备
按照实施例10的方法同法操作,取7-乙氧基-1-萘乙醇(5g,0.023mol)反应,制得6.48g无色透明油状2,2,2-三氟乙酸-2-(7-乙氧基-1-萘基)乙酯,收率:90.31%。
MS(EI+):312[M+]。
实施例12:2,2,2-三氟乙酸-2-(7-丙氧基-1-萘基)乙酯的制备
按照实施例10的方法同法操作,取7-丙氧基-1-萘乙醇(5g,0.022mol)反应,制得6.11g无色透明油状2,2,2-三氟乙酸-2-(7-丙氧基-1-萘基)乙酯,收率:85.27%。
MS(EI+):326[M+]。
实施例13:2,2,2-三氟乙酸-2-(7-异戊氧基-1-萘基)乙酯
按照实施例10的方法同法操作,取7-异戊氧基-1-萘乙醇(5g,0.019mol)反应,制得4.91g无色透明油状2,2,2-三氟乙酸-2-(7-异戊氧基-1-萘基)乙酯,收率:72.94%。
MS(EI+):354[M+]。
实施例14:1-(2-叠氮乙基)-7-甲氧基萘的制备
250ml单颈圆底烧瓶中加入2,2,2-三氟乙酸-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酯(5.0g,0.017mol)和150mlN,N-二甲基甲酰胺,升温至30℃~35℃,滴入叠氮化钠(4.45g,0.068mol)水溶液10ml。滴毕,升温至55℃~60℃,保温反应8小时。反应毕,将反应料液倒入200ml水中,150ml×2的乙酸乙酯萃取,合并有机相。有机相用150ml 5%的氯化钠水溶液洗涤后,蒸干溶剂,得3.86g无色透明油状1-(2-叠氮乙基)-7-甲氧基萘,产率100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.45(t,2H,J=7.6Hz),3.66(t,2H,J=7.6Hz),3.98(s,3H),7.20-7.23(m,1H),7.27-7.38(m,2H),7.73(d,1H,J=8.0Hz),7.81(d,1H,J=8.8Hz).
MS(EI+):227[M+]。
实施例15:1-(2-叠氮乙基)-7-乙氧基萘的制备
按照实施例14的方法同法操作,取2,2,2-三氟乙酸-2-(7-乙氧基-1-萘基)乙酯(5g,0.016mol)反应,制得3.85g无色透明油状1-(2-叠氮乙基)-7-乙氧基萘,收率:100%。
MS(EI+):241[M+]。
实施例16:1-(2-叠氮乙基)-7-丙氧基萘的制备
按照实施例14的方法同法操作,取2,2,2-三氟乙酸-2-(7-丙氧基-1-萘基)乙酯(5g,0.015mol)反应,制得3.91g无色透明油状1-(2-叠氮乙基)-7-丙氧基萘,收率:100%。
MS(EI+):255[M+]。
实施例17:1-(2-叠氮乙基)-7-异戊氧基萘的制备
按照实施例14的方法同法操作,取2,2,2-三氟乙酸-2-(7-异戊氧基-1-萘基)乙酯(5g,0.014mol)反应,制得4.0g无色透明油状1-(2-叠氮乙基)-7-异戊氧基萘,收率:100%。
MS(EI+):283[M+]。
实施例18:2-(7-甲氧基萘基)乙胺的制备
100ml不锈钢高压釜中加入1-(2-叠氮乙基)-7-甲氧基萘(5.0g,22mmol))、0.5g 5%Pd-C催化剂和50ml甲醇,氢气置换烧瓶内的空气后,密封设备。15℃~20℃加压加氢,氢压P=1~1.5Mpa。反应8小时。反应毕,过滤,回收Pd-C催化剂。滤液减压蒸干,得4.42g无色透明油状2-(7-甲氧基萘基)乙胺,收率99.77%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.08-3.18(m,4H),3.91(s,3H),7.14-7.16(m,1H).7.24-7.30(m,3H),7.65(d,1H,J=4.0Hz),7.73-7.76(m,1H).
MS(EI+):201[M+]。
实施例19:2-(7-乙氧基萘基)乙胺的制备
按照实施例17的方法同法操作,取1-(2-叠氮乙基)-7-乙氧基萘(3g,0.012mol),制得2.55g无色透明油状2-(7-乙氧基萘基)乙胺,收率:98.89%。
MS(EI+):215[M+]。
实施例20:2-(7-丙氧基萘基)乙胺的制备
按照实施例17的方法同法操作,取1-(2-叠氮乙基)-7-丙氧基萘(3g,0.012mol),制得2.62g无色透明油状2-(7-丙氧基萘基)乙胺,收率:97.11%。
MS(EI+):229[M+]。
实施例21:2-(7-异戊氧基萘基)乙胺的制备
按照实施例17的方法同法操作,取1-(2-叠氮乙基)-7-异戊氧基萘(3g,0.011mol),制得2.52g无色透明油状2-(7-异戊氧基萘基)乙胺,收率:92.33%。
MS(EI+):257[M+]。
实施例22:N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的制备
500ml三颈圆底烧瓶中加2-(7-甲氧基萘基)乙胺(10.0g,0.05mol),加入2500ml二氯甲烷利三乙胺(7.5g,0.0745mol),启动搅拌。氮气保护下降温至0℃~5℃。于0℃~5℃滴加乙酰氯(5.9g,0.00745mol)。滴毕,升温至20℃~25℃,继续反应10小时直至原料完全转化。反应毕,蒸干溶剂。残留物中加入50%乙醇水溶液100ml重结晶,过滤,烘干,得11.3g白色固体N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,收率92.89%,HPLC≥99.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)1.93(s,3H),3.23(t,2H,J=7.6Hz),3.56-3.61(m,2H),3.98(s,3H),5.86(bs,1H),7.15-7.18(m,1H),7.24-7.27(m,2H),7.48(d,1H,J=1.6Hz),7.66-7.68(m,1H),7.74(d,1H,J=9.2Hz).
MS(EI+):243[M+]。
实施例23:N-[2-(7-乙氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的制备
按照实施例22的方法同法操作,取2-(7-乙氧基萘基)乙胺(2g,0.009mol),制得2.08g白色固体N-[2-(7-乙氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,收率:90.13%
MS(EI+):257[M+]。
实施例24:N-[2-(7-丙氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的制备
按照实施例22的方法同法操作,取2-(7-丙氧基萘基)乙胺(2g,0.009mol),制得2.03g白色固体N-[2-(7-丙氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,收率:86.01%
MS(EI+):271[M+]。
实施例25:N-[2-(7-异戊氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的制备
按照实施例22的方法同法操作,取2-(7-异戊氧基萘基)乙胺(2g,0.008mol),制得1.69g白色固体N-[2-(7-异戊氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,收率:72.62%
MS(EI+):299[M+]。
综上所述,本发明涉及阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法,上述制备方法是以1-卤-7-烷氧基萘为原料经烷基化反应得到式2化合物,所得到的式2化合物进行格式反应得到式3化合物,所得到的式3化合物与三氟乙酸酐进行反应得到式4化合物,式4化合物为合成阿戈美拉汀及其衍生物的新的中间体化合物。同时式4化合物与叠氮化钠反应可以得到式5化合物,式5化合物也是合成阿戈美拉汀及其衍生物的新的中间体化合物。式5化合物经氢化还原、亲电取代等简单类型反应,即可得到适合工业化生产的阿戈美拉汀及其衍生物。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理,在阅读了本发明的上述内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围,这些等价形式同样落在本发明的范围内。
Claims (9)
1.一种具有如下式(5)结构的化合物:
其中:R1为烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法,其特征在于,由下列的式(4)化合物在叠氮化钠作用下制备得到,
其中R1的定义与权利要求1的定义相同。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,其中所述相转移催化剂为鎓盐类或磷盐类。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,其中所述烷基化试剂为碘代烷、碳酸二烷烃酯或硫酸二烷烃酯。
8.根据权利要求1所述的化合物的用途,其特征在于,可用于制备阿戈美拉汀。
9.一种具有如下式(6)结构化合物的制备方法,其特征在于,由下列的式(5)化合物经过氢化还原制备得到,
其中R1的定义与权利要求1的定义相同。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010615618.0A CN102531956B (zh) | 2010-12-21 | 2010-12-21 | 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010615618.0A CN102531956B (zh) | 2010-12-21 | 2010-12-21 | 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410060403.5A Division CN103833553B (zh) | 2010-12-21 | 2010-12-21 | 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102531956A CN102531956A (zh) | 2012-07-04 |
CN102531956B true CN102531956B (zh) | 2014-07-09 |
Family
ID=46340137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201010615618.0A Active CN102531956B (zh) | 2010-12-21 | 2010-12-21 | 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102531956B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018051042A1 (fr) * | 2016-09-19 | 2018-03-22 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106588644B (zh) * | 2016-11-16 | 2019-03-29 | 杭州师范大学 | 一种羧酸酯类化合物的合成方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0447285B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-05-12 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP1564202A1 (fr) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
CN101638376A (zh) * | 2008-07-29 | 2010-02-03 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 |
CN101643431A (zh) * | 2008-08-05 | 2010-02-10 | 瑟维尔实验室 | 合成阿戈美拉汀的新方法 |
CN101643434A (zh) * | 2008-08-05 | 2010-02-10 | 瑟维尔实验室 | 合成阿戈美拉汀的新方法 |
CN101709036A (zh) * | 2009-12-17 | 2010-05-19 | 天津药物研究院 | 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备 |
-
2010
- 2010-12-21 CN CN201010615618.0A patent/CN102531956B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0447285B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-05-12 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP1564202A1 (fr) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
CN101638376A (zh) * | 2008-07-29 | 2010-02-03 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 |
CN101643431A (zh) * | 2008-08-05 | 2010-02-10 | 瑟维尔实验室 | 合成阿戈美拉汀的新方法 |
CN101643434A (zh) * | 2008-08-05 | 2010-02-10 | 瑟维尔实验室 | 合成阿戈美拉汀的新方法 |
CN101709036A (zh) * | 2009-12-17 | 2010-05-19 | 天津药物研究院 | 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018051042A1 (fr) * | 2016-09-19 | 2018-03-22 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102531956A (zh) | 2012-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103570580B (zh) | 一种高纯度碘普罗胺的制备方法 | |
CN106365986B (zh) | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
CN110950765A (zh) | 一种硫酸特布他林的制备方法 | |
CN102712572B (zh) | 一种用于获得 3,3-二苯基丙胺的方法 | |
CN102531956B (zh) | 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法 | |
CN101654419A (zh) | 马来酸氟伏沙明的制备方法 | |
CN106565510A (zh) | 反式4-氨基-环己基乙酸酯衍生物的制备方法 | |
CN103833553B (zh) | 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法 | |
CN103896795B (zh) | 甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途 | |
CN104628577A (zh) | 盐酸溴己新的合成方法 | |
CN104803861B (zh) | 一种合成盐酸他喷他多的方法 | |
CN102942501B (zh) | 一种氢化制备阿戈美拉汀的生产方法 | |
CN110483274A (zh) | 一种盐酸环喷托酯中间体的制备方法 | |
CN101973897B (zh) | 一种合成阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺的方法 | |
EP2921473A1 (en) | 1-cyan-1-(7-methoxyl-1-naphtyl) methanol ester compound and preparation method and use thereof | |
CN103508898B (zh) | 一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法 | |
CN101503625B (zh) | 1,2-二芳基乙炔液晶的制备方法 | |
CN102875415B (zh) | 一种化合物及其制备方法和应用 | |
CN103288650A (zh) | 一种盐酸1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备方法 | |
CN108084077B (zh) | 一种扎鲁司特中间体的合成方法 | |
CN106748966A (zh) | 一种雷米普利关键中间体的合成方法 | |
CN106278914A (zh) | 一种增产胺的合成工艺 | |
CN111100042A (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
CN104513162A (zh) | 一种丙烯酸羟乙酯的制备方法 | |
CN110818677A (zh) | 环己烷衍生物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230529 Address after: 317016 No. 18 Nanyang Third Road, Linhai Park, Zhejiang Chemical Raw Material Drug Base, Linhai City, Taizhou City, Zhejiang Province Patentee after: ZHEJIANG RAYBOW PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: Jiaojiang District of Taizhou City, Zhejiang province 318000 road outside No. 99 Patentee before: ZHEJIANG JIUZHOU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
TR01 | Transfer of patent right |