CN102712572B - 一种用于获得 3，3-二苯基丙胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于获得通式（I）的3，3-二苯基丙胺的方法，特别地弗斯特罗定，及其对映异构体、溶剂化物和盐，包含酸性基团与通式（V）化合物中的酯基团化学选择性还原反应，其中R1是C1-C8烷基；R3和R4彼此独立地代表H或C1-C8烷基，或与其结合的氮原子共同形成3-7元环。本发明还涉及通式（V）的化合物，及其对映异构体、溶剂化物和盐。

Description

一种用于获得 3,3-二苯基丙胺的方法
技术领域
本发明涉及一种用于获得3，3-二苯基丙胺(特别是弗斯特罗定(Fesoterodine)，及其对映异构体、溶剂化物和盐)的方法。
技术背景
已知3，3-二苯基丙胺作为毒蕈碱的受体拮抗剂，用于尿失禁和尿膀胱过度活动症的其它症状的治疗。所述化合物包括N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲苯基)-3-苯丙胺，其(R)对映异构体已知为托特罗定。
另一种具有类似结构的化合物是5-羟甲基托特罗定，其为托特罗定的主要代谢物(Nilvebrant等，Pharmacol.Toxicol，1997，81(4)，169-172)，一种有效的毒蕈碱受体拮抗剂(WO 94/11337)。
WO 99/058478公开了所述托特罗定的主要代谢物的酚基酯的治疗用途，尤其异丁酸2-((R)-3-N，N-二异丙基氨基-1-苯丙基)-4-(羟甲基)苯基酯，已知为弗斯特罗定。所述文献也公开了其盐的形成，特别地弗斯特罗定延胡索酸盐的形成。
弗斯特罗定
在文献WO 94/11337中对弗斯特罗定合成的所述合成方法包括在反应图示1中所描述的。所述方法包括在酸性介质中通过结合形成二氢香豆素中间体，发生一种低产率的转变；接着通过溴衍生物与有机镁化合物的反应引入羟甲基基团，接着还原羟基：
反应图示1
先前的方法具有许多缺点，因为它有冗长和昂贵的合成过程，此外其使用难以处理的试剂如有机镁化合物和Ni-Raney。
在专利申请WO 99/58478中描述了一种用于获得弗斯特罗定的可选择的方法，如反应图示2和3中所示。所述方法包含手性酰胺的形成，酰胺基团水解后，在其上添加苯基镁化合物以产生二苯基丙酸的手性衍生物，其通过叔酰胺的形成和之后的还原反应产生3，3-二苯丙基氨基衍生物中间体(反应图示2)。
反应图示2
通过金属化、碳化和紧着还原所获得的羧基的方法将溴衍生物转化为羟甲基。最后，通过苯甲基基团的氢化作用脱保护酚和其后的酯化反应来产生弗斯特罗定(反应图示3)。
反应图示3
这种合成再次使用大量的合成步骤并使用手性试剂，其通常成本高，使得所述方法难以用于工业化应用。
该相同的专利申请WO 99/58478也描述了一种合成方法，其使用较少的反应步骤产生弗斯特罗定。所述方法包括Heck反应和在Michael型加成中加成苯基-锂。然而，2-溴苯甲醚衍生物不是一种容易取得的原料，此外必须使用钯试剂使它更难实现工业化。此外，通用方法具有低或中等的产率(反应图示4)。
反应图示4
欧洲专利EP 1289929 B1描述了一种不同的方法，通过一种合成路径，在所述合成路径中首先在酸性介质中进行结合，形成作为消旋中间体的二氢香豆素。然后通过立体选择性分辨方法由所述中间体获得合适的对映异构体。随后后者还原为内半缩醛衍生物，其中通过还原性胺化引入二异烷基胺。尽管所述方法简短，但仍需要很多合成步骤。此外，叔丁醇铝作为还原剂使用有相当大的毒性问题并增加了所述方法的成本(反应图示5)。
反应图示5
WO 2007/138440描述了一种通过形成二氢香豆素中间体的合成路径，其通过需要在甲苯和甲苯/盐酸中回流一长段时间且产率低的反应的方式实现(反应图示6)。
反应图示6
因此必需解决属于目前技术背景的方法的相关问题，以及提供一种用于获得弗斯特罗定和3，3-二苯丙胺类似物的可选择的方法，其使用具成本效益的试剂和原料改良了合成方法，其进一步允许减少获得它们的合成路径的步骤的数量。有利地，所述方法必须可应用在工业领域并且必须提供具有高产率和质量的所需产品。
发明简述
本发明面对提供一种用于获得3，3-二苯基丙胺，特别地弗斯特罗定的可选择的方法的难题，所述方法克服所有或部分存在于现有技术中的不同的上述合成的问题。
本发明提供的解决方法是基于这样的事实，令人吃惊地，发明人观察到通过酸性基团与在通式(V)化合物(如下定义)中的酯基团的化学选择性还原反应，可能有效获得通式(I)的3，3-二苯基丙胺(如下定义)，其对映异构体、溶剂化物或盐。此外，所述通式(V)的化合物可以通过酯化反应来合适地获得。
同样地，本发明也提供一种用于从商业或易得的产品获得通式(I)的3，3-二苯基丙胺(如下定义)，其对映异构体、溶剂化物或盐的方法，其包括：首先，在通式(II)化合物(如下定义)和通式(III)化合物(如下定义)之间的Friedel-Crafts型亲电芳香取代反应，由此获得通式(IV)化合物(如下定义)；如果必要，水解通式(IV)化合物产生通式(IV’)的酸(如下定义)；然后，使在前述步骤中所获得的化合物进行羟基的酯化反应产生通式(V)化合物；最后，使通式(V)化合物进行化学选择性还原反应产生通式(I)化合物，其中包括了弗斯特罗定。在反应图示7中示出了如上所述的转化过程。
反应图示7
其中
R1是C1-C8烷基；
R2选自CN、COOR5和CONR6R7；其中
R5选自H、Cl和C1-C8烷基；和
R6和R7，彼此独立地选自H和C1-C8烷基；
R3和R4，彼此独立地选自H和C1-C8烷基，或与其结合的氮原子一起形成3-7元环。
总体上，如本发明所提供的方法具有以下优点：能够显著减少现有技术方法的合成步骤，同时以非常简单的步骤获得高的产量。此外，所述方法无毒并允许始于便宜和无害的反应物，其以良好的产率和药学质量提供3，3-二苯基丙胺，特别地弗斯特罗定。所有这些都有助于减少所述方法的整体成本，使它具有商业吸引力并允许在工业水平实施。
因此，一方面，本发明涉及一种用于获得通式(I)的3，3-二苯基丙胺，其对映异构体、溶剂化物或盐的方法，包括使通式(V)化合物的酸性基团与酯基进行化学选择性还原反应。在特别优选的实施例中，所述方法旨在获得弗斯特罗定。
另一方面，如上所述，本发明涉及一种用于从所述通式(II)和(III)的化合物获得通式(I)的3，3-二苯基丙胺(如下定义)，其对映异构体、溶剂化物或盐的方法。
另一个额外的方面，本发明涉及通式(V)的化合物，其对映异构体、溶剂化物或盐，用于获得通式(I)的3，3-二苯基丙胺。在优选的实施例中，本发明涉及通式(Va)化合物(如下定义)，其对映异构体、溶剂化物或盐，特别地用于获得弗斯特罗定。
发明详述
定义
如本文所使用的，术语“C1-C8烷基”涉及衍生自1-8个碳原子的线性或支链烷烃的基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基等。
本发明也提供在本说明书中描述的化合物的“盐”。举例而言，所述盐可以是酸加成盐，碱加成盐或金属盐，可以借助于本领域技术人员所知的常规的化学方法从包含碱性或酸性基团的母体化合物来合成。这种盐通常是例如通过在水、有机溶剂或两者的混合物中用化学当量合适的碱或酸来与化合物中的游离酸或碱基反应来制备。非水介质通常优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、异丙酮或乙腈。所述酸加成盐的说明性例子包括无机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。有机酸加成盐如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等。碱加成盐的说明性例子包括无机碱盐如铵盐和有机碱盐如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺、谷氨酰胺、氨基酸碱性盐等。金属盐的说明性例子包括例如钠、钾、钙、镁、铝和锂盐。
所述盐可以是药学上可接受的或不可接受的。药学上不可接受的盐可以作为获得药学上可接受的盐的工具。
同样，在本说明书中描述的化合物可以游离碱、酸或可选地以盐的形式来获得。在两种情况下它们都可以以结晶形式获得，如游离化合物或溶剂化物(例如水化物、乙醇化物等)，两种形式都包括在本发明的范围内。所述溶剂化方法是通常在本领域技术中已知的。
当由相同的原子通过相同的键序列结合形成，但是具有不同的不可互换的三维结构(例如对映异构体或非对映异构体)时，化合物是“立体异构体”。
如先前的图示中可以看到的，通式(IV)、(IV’)、(V)、(Va)和(I)的化合物包括至少一个不对称的中心并因此可以立体构型(R)或(S)产生对映异构体。所有的所述化合物的单独的对映异构体以及其混合物，如其外消旋混合物都包括在本发明的范围内。可以借助于常规的技术分离单独的对映异构体。虽然本发明可以使用通式(IV)、(IV′)、(V)、(Va)和(I)的化合物的对映异构体的混合物来进行，如其外消旋的混合物，但在实践中优选获得通式(I)的单个对映异构体。因此，所述方法优选地包含一个来自混合物的对映异构体的分离；所述分离可以发生在所述[通式(IV)、(IV)、(V)或(Va)的化合物]方法或最终产品[通式(I)的化合物]的中间体的任一处出现。
同样，取决于取代基，通式(IV)、(IV’)、(V)、(Va)和(I)的化合物可以具有超过一个不对称的中心，并因此产生非对映异构体。所有所述化合物的单独的非对映异构物以及它们的混合物，如其外消旋的混合物都包括在本发明的范围内。可以借助于常规的技术来分离单独的非对映异构体。
术语“药学上可接受的”涉及分子实体和组合物，当施用于人体时，其是生理学可承受的并通常不引起过敏反应或类似的副作用，如胃不适、头晕等。优选地，如在本说明书中使用，术语“药学上可接受的”意味着经过政府的管理机构审批或在美国药典或另一种公知药典中列出用于动物或更特别地人体。药学上可接受的盐可以从那些不是药学上可接受的盐中获得。
除非另外说明，本发明的化合物也包括那些在一个或多个同位素富集原子不同的化合物。举例说明，具有本文定义的结构的化合物除至少一个氢用氘或氚取代，或至少一个碳用在13C或14C富集的碳取代，或至少一个氮用在15N富集的氮取代之外都在本发明的范围内。
获得通式(IV)的化合物
通式(II)的化合物可以容易地通过下列申请WO 2007/017544的实施例1或现有技术中描述的方法获得，如：Chemistry Letters，1995，1121-2；Organic Chemistry and Biochemistry，1995，40(3)，190-5和Tetrahedron，2000，56，4893-4905。
通式(III)的化合物是已知和商业上可获得的。
通式(II)的丙烯苯胺与通式(III)的双取代的芳烃反应是一种通式(III)的化合物中的所述芳环的邻位的Friedel-Crafts型亲电子取代作用反应，并在反应介质中进行，所述反应介质包含作为所述Friedel-Crafts类亲电子的芳香族取代反应的催化剂的酸。事实上可以使用任何类型的酸。该反应通常以高产率发生，典型地包括在70％和90％之间，因此当它从通式(II)和(III)的所述化合物进行时，有助于本发明提供的用于获得通式(I)的方法的高的总产率。
在一个特殊的实施例中，所述酸是无机酸。可以使用的无机酸非限制性说明性的例子包括氢溴酸、高氯酸、硫酸、盐酸、磷酸等及其混合物。所述无机酸可以使用溶液或水混悬液的形式。
在另一个特殊的实施例中，所述酸是有机酸，有利地，强有机酸。可以使用的有机酸非限制性说明性的例子包括磺酸，如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醚甲磺酸、三氟醚乙酸等及其混合物。
在另一个特殊的实施例中，所述反应介质包含一种或多种无机酸和一种或多种有机酸。在一个更特殊的实施例中，所述反应介质包含无机酸，所述无机酸选自由氢溴酸、高氯酸、硫酸、盐酸、磷酸及其混合物所组成的组，和有机酸，如醋酸、三氟醋酸、甲磺酸等及其混合物。
在合适的反应介质中进行所述反应。在特殊的实施例中，所述反应介质除所述酸充当催化剂外，还包含溶剂，例如醋酸或醇，如1～5个碳原子的醇。
在特殊的实施例中，所述反应介质包含醋酸作为溶剂和硫酸作为催化剂。在另一个特殊的实施例中，所述反应介质包含作为溶剂的醇，例如乙醇或异丙醇，和作为催化剂的硫酸。
在通式(II)的化合物和通式(III)的化合物之间亲电子的芳香族取代反应是在不同的条件下进行。
因此，在特殊的实施例中，在通式(II)的化合物和通式(III)的化合物之间亲电子的芳香族取代反应是使用每份通式(II)的化合物比1-6份通式(III)的化合物进行，在包含无机酸，例如高氯酸、硫酸、盐酸、磷酸及其混合物，优选硫酸的反应介质中，在80℃和回流温度之间，优选地在回流温度的温度下，存在溶剂的情况下，如醇(例如乙醇或异丙醇)，或优选醋酸进行。
在另一个特殊的实施例中，在通式(II)的化合物和通式(III)的化合物之间亲电子的芳香族取代反应是使用每份通式(II)的化合物比1-6份通式(III)的化合物进行，在包含有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醚甲磺酸等，优选三氟醚甲磺酸，和溶剂如醋酸，在60℃和回流温度之间，优选地在60℃和90℃之间的温度下进行。
通式(IV)的化合物具有手性碳原子，因此可以以它的分离的(R)或(S)对映异构体的形式或以所述对映异构体的混合物的形式存在。如在本说明书中使用的，术语“对映异构体的混合物”或“对映异构体混合物”包括外消旋的混合物和任一种对映异构体富集的混合物。如果需要，可以通过常规的用于对映异构体的混合物的分解法，分离获得通式(IV)的化合物的(R)和(S)对映异构体，例如借助于分步结晶，常规的色谱方法等。在特殊的实施例中，借助于本发明所提供的方法获得的通式(IV)的化合物可以以对映异构体的混合物的形式获得，例如以外消旋的混合物的形式。因此，如果需要，获得的对映异构体的混合物可以分解为它的相应对映异构体来获得所需的对映异构体。在特殊的实施例中，所述对映异构体是对映异构体2-[(1R)-3-N，N-二异丙基胺-1-苯丙基]-4-羧基酚((R)-IV’a)：
对映异构体的混合物的拆分可以优选地借助于通过利用有光学活性的酸来进行，所述酸能够与存在于通式(IV)的化合物中的氨基形成盐，因为所形成的盐是非立体异构的，它们可以具有不同于彼此的溶解度，容许它们通过结晶分离，随后通过过滤所述析出的非对映异构体的盐和在碱性或酸性介质中中和来回收所需的对映异构体，或通过从母液中回收的方式(如果与目的的对映异构体形成的盐是留在溶液中的那个)，然后中和。
理论上，可以使用任何能够与通式(IV)的胺形成非对映异构体的盐且具有光学活性的酸。所述酸的非限制性说明性的例子包括例如L-酒石酸、D-10-樟脑磺酸、D-二甲苯酰酒石酸、(R)-(-)-乙酸苯基乙酸等的使用。
在某些情况下，通式(II)和(III)化合物之间的反应发生了R2取代基的水解。因此起始于通式(III)化合物是可能的，其中R2是COOR5，其中R5是Cl或C1-C8烷基，或R2是CONR6R7，其中R6和R7，彼此独立地可以是H或C1-C8烷基，来产生通式(IV)化合物，其中R2是羧酸基团(COOH)。起始于通式(III)化合物也是可能的，其中R2是CN，来产生通式(IV)的产品，其中R2是羧酸基团或伯酰胺，其取决于反应条件。
获得通式(IV’)的化合物
通式(IV)的化合物，其中R2是CN或COOR5基团，其中R5是Cl或C1-C8烷基，或其中R2是CONR6R7，其中R6和R7，彼此独立地可以是H或C1-C8烷基，需要初始转变为一种化合物，其中R2是COOH基团，作为在上述酯化反应前的一个步骤。在碱性或酸性水解条件下，这些化合物是易于转化为相应的通式(IV’)的化合物(通式(IV)化合物，其中R2是COOH)。
碱性水解条件包括，通过非限制性说明性的方式，使用的碱如NaOH或KOH，在水性介质或在包含水/溶剂混合物的介质中，其中所述溶剂可以是醇类，例如1-5个碳原子的醇，如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)等，乙二醇(比如乙烯乙二醇等)，醚，如四氢呋喃(THF)等，在室温(大约18-22℃)和所选择溶剂的回流温度之间的温度下。
酸水解条件包括，通过非限制性说明性的方式，使用的酸如盐酸、硫酸等，在水性介质或在包含水/溶剂混合物的介质中，其中所述溶剂可以是醇类，例如1-5个碳原子的醇，如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)等，醚类如四氢呋喃(THF)等，和通常任何与水完全或易溶的溶剂和不具有易被水解的基团的溶剂，在室温和所选择溶剂的回流温度之间的温度下。
获得通式(V)的化合物
通式(IV)的化合物，其中R2是COOH，即通式(IV’)的化合物可以进行酯化反应来产生通式(V)的化合物。该酯化反应可以在酸性介质或碱性介质中通过本领域技术人员所知的常规方法来进行。
所述酯化反应可以使用羧酸、酯、酰基氯、酸酐或其他的活性酸衍生物，其与酚基反应来产生酯。通过非限制性说明性的方式，可用于所述酯化反应的试剂包括下述那些：
其中
R1和R’，彼此独立地是C1-C8烷基；和
X是离去基团如Cl、Br、咪唑并、硫代衍生物等。
在酸性介质中的酯化反应包含，例如使用羧酸、催化剂如对甲苯磺酸，和允许通过蒸馏、溶剂、脱水剂如硫酸钠、分子筛等去除反应期间形成的水的溶剂。所述反应通常在溶剂的回流温度下发生。
该酯化反应优选地在碱性介质下进行，其使用有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等，在活性酸如酰基氯、酐等存在的情况下，在有机非质子溶剂如卤代烃[如二氯甲烷(DCM)等]、醚(如THF等)、芳烃(如甲苯等)等等。
在优选的实施例中，该酯化反应是与三乙胺和酰基氯进行，在DCM中在室温下，其中使用1～3倍酰基氯的量。
另一个优选的酯化反应的形式包含使用无机碱，如NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾等，在非质子的极性溶剂如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、THF等，和酰基氯，也在室温下。
反应期间，可以检测需寻求的通式(V)的酯和另外的衍生物，该衍生物是酯与羟基所形成，以及酐与羧基所形成的。后者酯-酐型中间体在水性条件下整体演变为通式(V)的酯。
通式(V)的化合物具有手性碳原子，因此可以以它的分离的(R)或(S)对映异构体的形式或以所述对映异构体的混合物的形式存在。如果需要，可以通过常规的用于对映异构体的混合物的分离法，分离获得的通式(V)的化合物的(R)和(S)对映异构体，例如借助于分步结晶，常规的色谱方法等。在一个特殊的实施例中，借助于本发明所提供的方法获得的通式(V)的化合物可以以对映异构体的混合物的形式获得，例如以外消旋的混合物的形式，或可选地，以所述对映异构体中一种富集的混合物的形式。因此，如果需要，获得的对映异构体的混合物可以分解为它的相应对映异构体来获得所需的对映异构体。在特殊的实施例中，所述对映异构体是对映异构体2-[(1R)-3-N，N-二异丙基胺-1-苯丙基]-4-羧基苯酚异丁酸盐((R)-Va)：
可以通过本领域技术人员所知的常规方法进行对映异构体的混合物的拆分，优选地借助于通过利用旋光活性的酸来进行，所述酸能够与存在于通式(V)的化合物中的氨基形成盐；因为所形成的盐是非立体异构的，所以它们可以具有不同于彼此的溶解度，容许它们通过结晶分离；随后通过过滤所述析出的非对映异构体的盐和在碱性或酸性介质中中和来回收所需的对映异构体，或通过从母液中回收的方式(如果与目的对映异构体形成的盐是留在溶液中的那个)，然后中和。
理论上，可以使用任意能够与通式(V)的胺形成非对映异构体的盐的旋光活性酸。所述酸的非限制性说明性的例子包括例如L-酒石酸、D-10-樟脑磺酸、D-二甲苯酰酒石酸、(R)-(-)-乙酸苯基乙酸等的使用。
获得通式(I)的化合物
通式(V)的化合物可以借助于使用还原剂进行化学选择性还原反应产生通式(I)的化合物，所述还原剂能够(也就是有效的用于)选择性地还原存在于通式(V)的化合物中的羧基(-COOH)。
通式(V)的化合物包含容许被还原剂还原的羧基(-COOH)基团和酯(R1-C(O)O-)基团。通式(V)的化合物产生通式(I)的化合物的还原反应必须是化学选择性的，因此优选地还原羧基，而基本上不影响酯基团。因此，一种用于获得通式(I)的3，3二苯基丙胺的方法，以相对于目前技术水平中描述的那些合成步骤更少的合成步骤实现。
因此，在本说明书中使用的含义中，当所述还原剂相对于酯基团优选地还原羧基，还原反应是化学选择性的；用说明性的方式，还原剂对羧基的选择性等于或大于80％，有利地等于或大于85％，优选地等于或大于90％，更优选等于或大于95％，再优选等于或大于96％、97％、98％或99％。
该化学选择性还原反应可以用不同的还原剂进行，其包括氢化物，如氢化铝(AlH3)等，或优选硼烷(硼和氢的化合物)，其衍生物或前体；所述硼烷衍生物非限制性说明性的例子包括乙硼烷(B2H6)、硼烷-四氢呋喃(BH3·THF)复合物[N.M.Yoon，C.S.Pak，H.C.Brown，S.Krishnamurthy，和T.P.Stocky，J.Org.Chem.，38，2786(1973)]，硼烷-二甲基硫化物(BH3·Me2S)复合物[L.M.Braun，R.A.Braun，H.R.Crissman，M.Opperman，和R.M.Adams，J.Org.Chem.，36，2388(1971)]等。同样，硼烷前体的非限制性说明性的例子包括在反应介质中产生硼烷或二硼烷的化合物，如NaBH4/I2、NaBH4/BF3(OEt)2、NaBH4/HCl等。简言之，任意在反应介质中产生硼烷或二硼烷的还原剂。
所述化学选择性还原反应是在合适的溶剂中适当地进行，如醚，例如脂族醚(比如乙二醇二甲醚(DME)等)、环醚(比如四氢呋喃(THF)、甲基-THF、二氧六环等)、芳香族溶剂(比如甲苯等)，或这些溶剂的混合物，如醚与芳香族的溶剂的混合物(比如THF/甲苯等)。
所述化学选择性还原反应可以在包括-75℃和66℃之间的温度下，在等于或大于15分钟的时间下进行，代表性地包括在30分钟和12小时之间。在有选择性的进行的羧基的还原反应中结合的这些条件，基本上不影响存在于通式(V)的化合物的酯基团。
在优选的实施例中，所述化学选择性还原反应使用NaBH4/I2，THF作为溶剂，在0℃的起始温度和随后加热反应混合物到室温或回流温度下进行。
通式(I)的化合物具有手性碳原子，因此可以以它的分离的(R)或(S)对映异构体的形式或以所述对映异构体的混合物的形式存在。如果需要，可以通过常规的用于对映异构体的混合物的分离法，分离获得的通式(I)的化合物的(R)和(S)对映异构体，例如借助于分步结晶，常规的色谱方法等。在特殊的实施例中，借助于本发明所提供的方法获得的通式(I)的化合物可以以对映异构体的混合物的形式获得，例如以外消旋的混合物的形式，或可选地，以对映异构体中一种富集的混合物的形式。因此，如果需要，获得的对映异构体的混合物可以分解为它的相应对映异构体来获得所需的对映异构体。在特殊的实施例中，所述对映异构体是对映异构体R-(+)-2-(3-二异丙基氨基-1-苯丙基)-4-羟基甲苯基异丁酸盐，已知为弗斯特罗定。
对映异构体的混合物的拆分可以通过本领域技术人员所知的常规方法进行，优选地借助于通过利用旋光活性的酸来进行，所述酸能够与存在于通式(I)的化合物中的氨基形成盐，因为所形成的盐是非立体异构的，所以它们可以具有不同于彼此的溶解度，其能够使它们通过结晶分离，随后通过过滤所述析出的非对映异构体的盐和在碱性或酸性介质中中和它们来回收所需的对映异构体，或通过从母液中回收的方式(如果与目的对映异构体形成的盐是留在溶液中的那个)；然后中和。
理论上，可以使用任意能够与通式(I)的胺形成非对映异构体的盐的旋光活性的酸。所述酸的非限制性说明性的例子包括例如L-酒石酸、D-10-樟脑磺酸、D-二甲苯酰酒石酸、(R)-(-)-乙酸苯基乙酸等的使用。
弗斯特罗定延胡索酸盐是根据本发明的所述方法的优选的通式(I)的化合物。
根据本发明的所述方法的特殊的实施例，R1是C1-C4烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；优选地R1是异丙基。
根据另外的本发明的方法的特殊的实施例，R2是-COOR5，其中R5选自H、Cl和C1～C8烷基；优选地R5是H。
根据本发明的所述方法另外的特殊实施例，R3和R4彼此独立地选自H和C1～C4烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；优选地R3和R4是异丙基。
根据优选的实施例，本发明涉及一种用于获得弗斯特罗定的方法：
其溶剂化物或盐，其包括：
a)使通式(IIa)的化合物与通式(III)的化合物反应
其中
R2选自CN、COOR5和CONR6R7；其中
R5选自H、Cl和C1-C8烷基；和
R6和R7彼此独立地选自H和C1-C8烷基；
来产生通式(IVa)的化合物
其中R2具有先前指明的含义；
b)如果需要，从通式(IVa)的化合物的对映异构体混合物中分离(R)对映异构体；
c)如果在通式(IVa)化合物中R2不是COOH，使所述通式(IVa)化合物水解来产生通式(IV’a)化合物
d)如果需要，从通式(IV’a)化合物的对映异构体混合物中分离(R)对映异构体；
e)使在之前步骤中获得化合物进行羟基的酯化反应来产生化合物(Va)
f)如果需要，从通式(Va)化合物的对映异构体混合物中分离(R)对映异构体；
g)使所述通式(Va)化合物进行化学选择性还原反应来产生弗斯特罗定；和
h)如果需要，从弗斯特罗定的对映异构体混合物中分离(R)对映异构体，将弗斯特罗定转变为它的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明涉及通式(V)的化合物
其中
R1是C1-C8烷基；
R3和R4，彼此独立地选自H和C1-C8烷基，或与其结合的氮原子共同形成3～7元环；
其对映异构体、溶剂化物或盐。
通式(V)的化合物用于获得通式(I)的化合物。
在通式(V)的化合物的特殊的实施例中，R1是C1-C4烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；优选地R1是异丙基。
在另一通式(V)的化合物的特殊的实施例中，R3和R4彼此独立地选自H和C1-C4烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔-丁基；优选地R3和R4是异丙基。
通式(Va)的化合物[2-(3-N，N-二异丙基胺-1-苯丙基)-4-羧基苯酚异丁酸盐]
可以用于弗斯特罗定的制备并是本发明一个额外的方面。
在特殊的实施例中，通式(Va)的化合物具有空间结构(R)[即它是对映异构体R-(+)-2-(3-N，N-二异丙基氨基-1-苯丙基)-4-羧基苯酚异丁酸盐]。
下列例子举例说明本发明，而必然不认为是对于本发明意义的限定。
具体实施例
实施例1：获得2-(3-N，N-二异丙基胺-1-苯丙基)-4-羧基苯酚(IV’a)
将二异丙基胺(2.77l，19.65mol)和碘化钠(16.95g，0.13mol)在20/25℃下加入乙醇中(3l/kg)的肉桂酰氯(1kg，6.55mol)溶液中。在内部温度80-85℃下加热混合物，维持反应条件3-4小时直到反应结束。
冷却混合物到40-45℃，并蒸馏到内体积为1.3l。然后冷却混合物到20-25℃，添加水4l)和甲苯(3l)，并调节pH值到1.0～1.5。移出水相并加入二氯甲烷(4l)到水相中，再次调节pH值到11.5～12.0。移出水相，并用水冲洗有机相。一旦移出水相，在大气压下蒸馏有机相到1.3l的内体积以随后加入庚烷(0.5l)。再次，蒸馏到1.3l，并加入庚烷(2l)。
通过预先的层过滤所获得的混悬液，其用庚烷冲洗(0.5l)。在大气压下蒸馏过滤后的有机相到1.3l的内体积。
通过反应混合物的电位滴定来测定其胺含量。
加入乙酸(1.2l/kg胺)、4-羟基苯甲酸(0.63kg/kg胺，1等份)，然后加入硫酸(1.1l/kg胺，4.5等份)到混合物中。在内部温度80-85℃下加热混合物，维持所述反应条件5-6小时直到反应结束。
冷却混合物到35-40℃，加入水(10l/kg胺)和乙基醋酸盐(10l/kg胺)。移出水相，用水冲洗有机相(5l/kg)。合并水相；加入甲苯(5l/kg胺)，移出水相，加入正丁醇(10l/kg胺)到水相中，调节pH值到7，并移出水相。
蒸馏有机相到1.5-2.0l/kg的内部胺的量，然后加入庚烷(8l/kg胺)。冷却结晶的产物到5-10℃，过滤，用庚烷(5l/kg胺)冲洗。然后在具有空气循环的烘箱中干燥所述产品10-12小时，获得总40％的摩尔产率和纯度大于90％的产品。
NMR(1H)二甲亚砜：H8：双重峰0.8-0.9ppm 12H，H5：多重峰2.0-2.1ppm 2H，H6：多重峰2.3ppm 2H，H7：多重峰2.8-3.0ppm 2H，H4：三重峰4.3ppm 1H，H1：双重峰6.8ppm 1H，H11：多重峰7.1ppm1H，H10-9：多重峰7.1-7.3ppm 4H，H2：双重峰7.5ppm 1H，H3：单峰7.8ppm 1H。
NMR(13C)二甲亚砜：20.52；20.57；30.74；36.11；39.72；48.04；114.35；125.56；126.43；128.59；128.68；129.02；129.47；129.77，145.34；157.76；169.90。
实施例2：获得2-(3-N，N-二异丙基胺-1-苯丙基)-4-羧基苯酚异丁 酸盐(Va)
加入三乙胺(0.80l，2.05等份)到在实施例1中获得的氨基酸(IV′a)(1kg)在二氯甲烷(5l)中的混悬液。然后，反应温度不超过25-30℃，加入异丁酰氯(0.32l，1.1等份)。维持反应条件直到反应结束(1-2小时)。冷却反应混合物并加入NH4Cl溶液(10％)(5l)，调节pH值到7。浓缩产品到干，获得具有纯度大于85％和摩尔产率95～100％的残留物。
NMR(1H)二甲亚砜：H10：双重峰0.9-1.1ppm 12H，H1：dd 1.2-1.3ppm 6H，H7：多重峰2.2-2.4ppm 2H，H8：多重峰2.6ppm 2H，H2：heptuplet 2.9ppm 1H，H9：多重峰3.2ppm 2H，H6：三重峰4.2ppm 1H，H3：双重峰7.1ppm 1H，H13：多重峰7.2ppm 1H，H11-12：多重峰7.2-7.3ppm 4H，H4：双重峰7.8ppm 1H，H5：单峰8.1ppm 1H。
NMR(13C)二甲亚砜：18.65；18.79；19.08；19.25；33.47；34.22；40.75；43.54；50.14；122.50；126.37；127.71；128.27，128.47；128.98；132.55；135.90；143.19；150.59；167.80；174.60。
实施例3：获得异丁酸2-(3-N，N-二异丙基氨基-1-苯丙基)-4-(羟 基甲基)苯基酯(Ia)
在20-25℃下，缓慢加入2M硼烷的THF溶液(2.4l，2.0等份)到实施例2获得的酯(Va)(1kg)的THF(5l)混悬液中。一旦结束加入，提高反应温度到60-65℃，维持所述条件直到反应结束(3-5小时)。冷却反应混合物并加入NH4Cl的溶液(10％)(5l)，调节pH值到7。然后加入乙基醋酸盐(5l)并移入其他容器。浓缩有机相至干，获得具有纯度大于85％和摩尔产率95～100％的残留物。

Claims (18)

1.一种用于获得通式（I）的化合物及其对映异构体或盐的方法
（I）
其中
R1是C1-C8 烷基；和
R3和R4彼此独立地选自H和C1-C8烷基，或与其结合的氮原子共同形成3~7元环；
该方法包含使通式（V）的化合物进行化学选择性还原反应
（V）
其中
R1 R3和R4具有之前指明的含义。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学选择性还原反应用还原剂进行，所述还原剂为硼烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述述化学选择性还原反应应用还原剂进行，所述还原剂选自由AlH3、 BH3·THF、BH3·Me2S、NaBH4/I2、NaBH4/BF3（OEt）2和NaBH4/HCl组成的组中。
4.根据前述权利要求1-3中任一项所述方法，其额外包括使通式（IV’）化合物与羧酸、酯、酰基氯、酸酐或任何其它的合适的羧化衍生物进行羟基的酯化反应，来获得如权利要求1中定义的通式（V）化合物，
（IV’）
    其中
R3和R4 具有权利要求1中限定的含义。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述酯化反应是在包含碱性介质的反应介质中进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱性介质包含三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述酯化反应是在包含三乙胺、酰基氯和二氯甲烷的反应介质中进行。
8.根据权利要求4所述的方法，其额外地包含使通式（IV）化合物进行水解反应，来获得如权利要求4中定义的通式（IV’）的化合物
（IV）
其中 
R2选自CN、COOR5和CONR6R7；其中
R5选自 C1-C8 烷基；和
R6和R7彼此独立地选自H和C1-C8 烷基； 和
R3和R4具有权利要求1中限定的含义。
9.根据权利要求8所述的方法，其额外地包含使通式（II）的化合物与通式（III）的化合物反应来产生如权利要求8中定义的通式（IV）的化合物
  
（II）
其中
R3和R4 具有权利要求1中限定的含义；
（III）
其中
R2具有权利要求8中限定的含义。
10.根据前述权利要求1所述的方法，其额外的包含分别分离通式（V）或（I）的化合物的对映异构体。
11.根据权利要求4所述的方法，其额外的包括分离通式（IV’）的化合物的对映异构体。
12. 根据权利要求8所述的方法，其额外的包括分离通式（IV）的化合物的对映异构体。
13. 根据权利要求10所述的方法，其中所述对映异构体是（R）对映异构体。
14. 根据权利要求11所述的方法，其中所述对映异构体是（R）对映异构体。
15. 根据权利要求12所述的方法，其中所述对映异构体是（R）对映异构体。
16.一种用于获得弗斯特罗定或盐的方法
其包含：
a） 使通式（IIa）的化合物与通式（III）的化合物反应来产生通式（IVa）的化合物
（IIa）
（III）
其中 
R2 选自CN、COOR5和CONR6R7；其中
R5选自C1-C8 烷基；和
R6和R7彼此独立地选自H和C1-C8 烷基；
          
                         （IVa）
其中 R2具有先前指明的含义；
b）如果需要，从通式（IVa）的化合物的对映异构体混合物中分离（R）对映异构体；
c）如果在通式（IVa）化合物中R2不是COOH，使所述通式（IVa）化合物水解来产生通式（IV’a）化合物
（IV’a）
d） 如果需要，从通式（IV’a）化合物的对映异构体混合物中分离（R）对映异构体；
e） 使在之前步骤中获得的所述化合物进行羟基的酯化反应来产生化合物 （Va）
（Va）
f） 如果需要，从通式（Va）化合物的对映异构体混合物中分离（R）对映异构体；
g） 使所述通式（Va）化合物进行化学选择性还原反应来产生通式（Ia）化合物；
（Ia）
 和
h） 如果需要，从弗斯特罗定的对映异构体混合物中分离（R）对映异构体，并将弗斯特罗定转变为其盐。
17.一种通式（V）化合物及其对映异构体或盐
（V）
其中
R1是C1-C8 烷基；
R3和R4，彼此独立地选自H和C1-C8烷基，或与其结合的氮原子共同形成3-7元环。
18.一种根据权利要求13的通式（Va）化合物及其对映异构体或盐
（Va）。
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